JP2019034164A - HIFU treatment device - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ＨＩＦＵ治療装置に関する。 The present invention relates to HIFU therapeutic devices.
高密度焦点式超音波治療法（High Intensity Focused Ultrasound）（以下、ＨＩＦＵともいう）は癌の治療法の一つである。ＨＩＦＵは、超音波を癌病巣へピンポイントに照射することにより高温（９０℃程度）を発生させ癌病巣を破壊する治療法である。
癌の治療効果を高めるため、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法も行われている（非特許文献１）。
High Intensity Focused Ultrasound (hereinafter also referred to as HIFU) is one of the treatments for cancer. HIFU is a treatment that generates high temperature (about 90 ° C.) and destroys cancerous lesions by irradiating ultrasonic waves to the cancerous lesions pinpointed.
In order to enhance the therapeutic effect of cancer, combination therapy of HIFU and anticancer drug therapy is also performed (Non-patent Document 1).
超音波を用いるＨＩＦＵでは、放射線療法で懸念される放射線被曝の恐れがない。また、超音波を癌病巣へピンポイントで照射するＨＩＦＵは、外科手術よりも組織侵襲が小さい。
しかしながら、超音波の照射強度によっては、病巣部以外の組織の損傷（例えば、皮膚の熱傷）といった副作用が生じることがある。
また抗癌剤療法においても、用量によっては副作用が生じることがある。
そこで、副作用を抑制しつつ癌を治療できる新しい治療法の開発が望まれていた。
With HIFU using ultrasound, there is no risk of radiation exposure that is a concern for radiation therapy. In addition, HIFU, which irradiates ultrasound to cancerous lesions at a pinpoint, has less tissue invasion than surgery.
However, depending on the irradiation intensity of the ultrasonic waves, side effects such as damage to tissues other than the lesion (for example, skin burns) may occur.
Also in anticancer drug therapy, side effects may occur depending on the dose.
Therefore, development of a new therapeutic method capable of treating cancer while suppressing side effects has been desired.
本発明者等は上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法（以下、単に「併用療法」ともいう）において、特定の照射強度を用いたＨＩＦＵと、特定の抗癌剤を特定の用量で用いる抗癌剤治療とを組み合わせると、副作用を抑制しつつ癌を治療できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、下記に関するものである。
１．３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2の照射強度での高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法において、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量でアントラサイクリンが癌患者に投与されるように用いられることを特徴とする、アントラサイクリンを含有する抗癌剤。
２．アントラサイクリンがミセル化ナノ粒子内に封入されている、前記１に記載の抗癌剤。
３．アントラサイクリンがエピルビシンである、前記１又は２に記載の抗癌剤。
４．癌患者がヒトである、前記１〜３のいずれかに記載の抗癌剤。
５．抗癌剤が、高密度焦点式超音波治療法の前後に癌患者へ投与される、前記１〜４のいずれかに記載の抗癌剤。
６．前記１に記載の抗癌剤と共に用いられる、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2の照射強度で超音波を照射可能なＨＩＦＵ治療装置であって、
超音波画像を表示可能なモニターと、
このモニターに表示されている超音波画像に基づいて超音波の照射を停止させる安全装置とを備える、ＨＩＦＵ治療装置。
７．正常運転時に、前記モニターには、当該モニター上に表示されているフォーカスポイントに向けて収束する超音波を示す超音波領域と、超音波領域の両側に隣接し、実質的に超音波が照射されていない無音波領域とが表示され、
前記安全装置は、前記無音波領域内に２０００Ｗ／ｃｍ2以上の超音波が照射されたときに、前記超音波の照射を停止させる、前記６に記載のＨＩＦＵ治療装置。
The inventors of the present invention conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, in combination therapy of HIFU and anticancer drug therapy (hereinafter, also simply referred to as "combination therapy"), HIFU using a specific irradiation intensity and The present inventors have found that cancer can be treated while suppressing the side effects by combining the anticancer agent using an anticancer agent of the present invention at a specific dose, and the present invention has been accomplished.
That is, the present invention relates to the following.
Anthracycline is given to cancer patients at a dose of 0.5 to 7.5 mg / kg body weight in a combination of high-intensity focused ultrasound and anticancer drug therapy at an irradiation intensity of 1.320 to 700 W / cm 2 Anthracycline-containing anticancer agent, characterized in that it is used as it is.
2. The anticancer agent according to 1 above, wherein the anthracycline is encapsulated in the micelle forming nanoparticle.
3. The anticancer agent according to the above 1 or 2, wherein the anthracycline is epirubicin.
4. The anticancer agent according to any one of the above 1 to 3, wherein the cancer patient is a human.
5. The anticancer agent according to any one of the above 1 to 4, wherein the anticancer agent is administered to a cancer patient before or after high intensity focused ultrasound treatment.
6. A HIFU treatment apparatus capable of irradiating ultrasound with an irradiation intensity of 320 to 700 W / cm 2 , which is used together with the anticancer agent according to 1 above,
A monitor that can display ultrasound images,
And a safety device for stopping the irradiation of the ultrasonic wave based on the ultrasonic image displayed on the monitor.
7. During normal operation, the monitor is irradiated with ultrasonic waves substantially adjacent to both sides of the ultrasonic area, the ultrasonic area showing ultrasonic waves converging toward the focus point displayed on the monitor. The soundless area is displayed.
The HIFU treatment apparatus according to 6, wherein the safety device stops the irradiation of the ultrasonic wave when the ultrasonic wave of 2000 W / cm 2 or more is irradiated in the silent area.
後述の実施例で示されるように、本発明の抗癌剤は、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法へ用いたときに、副作用を抑制しつつ癌を治療することができる。したがって、本発明は、患者に対する侵襲性が低い優れた癌治療方法を提供することができる。 As shown in the following examples, the anticancer agent of the present invention can treat cancer while suppressing side effects when used in combination therapy of HIFU and anticancer drug therapy. Therefore, the present invention can provide an excellent cancer treatment method with low invasiveness to a patient.
アントラサイクリンを含有する抗癌剤
本発明の抗癌剤は有効成分としてアントラサイクリンを含有する。
アントラサイクリン（anthracycline）は、ストレプトマイセス属微生物（Streptomyces peucetius）に由来する抗腫瘍性抗生物質である。アントラサイクリンはアントラサイクリン系抗癌剤とも称される物質である。
アントラサイクリンは、ＤＮＡ及びＲＮＡの生合成阻害、ＤＮＡの転写及び複製の阻害や酸素ラジカル発生によるＤＮＡ損傷等により抗癌作用を発揮する。
一方、アントラサイクリンには、心毒性や嘔吐等の副作用があることも知られている。
本発明では、後述する用量で用いることにより、副作用を抑制しつつ、治療効果を発揮することができる。
Anticancer Agents Containing Anthracycline The anticancer agents of the present invention contain anthracycline as an active ingredient.
Anthracyclines (anthracyclines) are antineoplastic antibiotics derived from Streptomyces peucetius. Anthracycline is a substance also called anthracycline anticancer agent.
Anthracycline exerts an anticancer effect by inhibiting biosynthesis of DNA and RNA, inhibiting transcription and replication of DNA, DNA damage due to generation of oxygen radical, and the like.
On the other hand, anthracyclines are also known to have side effects such as cardiotoxicity and vomiting.
In the present invention, therapeutic effects can be exhibited while suppressing side effects by using the dose described later.
アントラサイクリンの具体例としては、エピルビシン、ダウノルビシンやドキソルビシン等が挙げられる。これらの中では、エピルビシンが特に好ましい。 Specific examples of anthracyclines include epirubicin, daunorubicin and doxorubicin. Of these, epirubicin is particularly preferred.
エピルビシンは下記の構造を有する化合物である。
本発明では、１種類のアントラサイクリンを単独で用いてもよく、複数種類のアントラサイクリンを組み合わせて用いてもよい。 In the present invention, one type of anthracycline may be used alone, or two or more types of anthracycline may be used in combination.
アントラサイクリンは医薬的に許容できる塩（例えば、エピルビシン塩酸塩）であってもよい。
アントラサイクリンは天然物であってもよく、合成物であってもよい。
アントラサイクリンは公知物質であり、市場において容易に入手することができるか、又は、調製可能である。
The anthracycline may be a pharmaceutically acceptable salt (eg, epirubicin hydrochloride).
Anthracyclines may be natural or synthetic.
Anthracyclines are known substances and can be readily obtained or prepared on the market.
本発明の抗癌剤では、アントラサイクリンはミセル化ナノ粒子内に封入されていることが好ましい。ミセル化ナノ粒子内に封入すると、アントラサイクリンを癌病巣へ局所的に送達することができ、結果として、副作用をより抑制しつつ、より強力な抗癌効果を発揮させることができる。
ミセル化ナノ粒子の平均直径は、好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍ、より好ましくは８０〜１２０ｎｍである。平均直径が５０〜２００ｎｍであると、アントラサイクリンを癌病巣へより局在化させることができる（腫瘍組織は正常組織よりも血管透過性が著しく亢進しているため（ＥＰＲ効果）、前記直径のミセル化ナノ粒子は癌組織に蓄積しやすくなる）。
アントラサイクリンをミセル化ナノ粒子内へ封入する方法は公知であり、例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０４７９４８号や国際公開第ＷＯ２００６／１１５２９３号に記載の方法を用いることができる。
In the anticancer agent of the present invention, it is preferable that the anthracycline be encapsulated in the micelled nanoparticle. When encapsulated in micellarized nanoparticles, anthracycline can be locally delivered to a cancerous lesion, and as a result, a more potent anticancer effect can be exerted while more suppressing side effects.
The average diameter of the micelled nanoparticles is preferably 50 nm to 200 nm, more preferably 80 to 120 nm. When the average diameter is 50 to 200 nm, anthracycline can be more localized to the cancerous lesion (the tumor tissue has significantly enhanced vascular permeability than normal tissue (EPR effect). Micellarized nanoparticles are more likely to accumulate in cancer tissues).
Methods for encapsulating anthracyclines in micellar nanoparticles are known, and for example, methods described in International Publication WO 2008/047948 and International Publication WO 2006/115293 can be used.
本発明の抗癌剤におけるアントラサイクリンの含量は、後述する高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法において、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重のアントラサイクリンを癌患者に投与することができる量であれば特に制限されない。 The content of anthracycline in the anticancer agent of the present invention is to administer 0.5 to 7.5 mg / kg body weight of anthracycline to cancer patients in the combination therapy of high-intensity focused ultrasound treatment and anticancer agent treatment described later. There is no particular limitation as long as the amount of
本発明の抗癌剤は、有効成分であるアントラサイクリンの他、医薬的に許容しうる担体を含んでいてもよい。医薬的に許容しうる担体は、アントラサイクリンを含む抗癌剤に使用可なものであれば特に制限されない。医薬的に許容しうる担体としては、例えばＰＢＳ、蒸留水や生理食塩水等が挙げられる。 The anticancer agent of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the active ingredient anthracycline. The pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it can be used as an anticancer agent containing anthracycline. Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include PBS, distilled water and physiological saline.
本発明の抗癌剤の剤型は、後述する本発明の併用療法へ適用可能なものを特に制限なく用いることができる。例えば、液剤、油剤、エマルジョン剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤、錠剤、顆粒剤や、固形剤等を任意に選択可能である。
ミセル化ナノ粒子内に封入したアントラサイクリンを用いる場合には、エマルジョン剤であることが好ましい。
製剤化は、製薬分野で公知の方法を用いて行うことができる。
As the dosage form of the anticancer agent of the present invention, one applicable to the combination therapy of the present invention described later can be used without particular limitation. For example, solutions, oils, emulsions, soft capsules, hard capsules, tablets, granules, solid agents and the like can be arbitrarily selected.
When using anthracycline encapsulated in micellarized nanoparticles, an emulsifying agent is preferred.
Formulation can be carried out using methods known in the pharmaceutical art.
高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法
本発明の抗癌剤は、高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法で使用する。
（１）高密度焦点式超音波治療法
高密度焦点式超音波治療法（ＨＩＦＵ）は、超音波を癌病巣へピンポイントに照射することにより高温（９０℃程度）を発生させ癌病巣を破壊する公知の癌治療法である。
超音波を用いるＨＩＦＵでは、放射線療法で懸念される放射線被曝の恐れがない。また、超音波を癌病巣へピンポイントで照射するＨＩＦＵは、外科手術よりも組織侵襲が小さい。
一方、超音波の照射強度によっては、病巣部以外の組織における損傷（例えば、皮膚の熱傷）といった副作用が生じることがある。
本発明では、後述する照射強度で超音波照射を行うことにより、副作用を抑制しつつ治療効果を発揮することができる。
Combination Therapy of High-Intensity Focused Ultrasound Therapy and Anti-Cancer Therapy The anti-cancer agent of the present invention is used in combination therapy of high-density-focus ultrasound therapy and anti-cancer agent therapy.
(1) High-intensity focused ultrasound therapy High-intensity focused ultrasound (HIFU) generates high temperature (about 90 ° C) by irradiating ultrasound to pinpoint cancerous lesions and destroys cancerous lesions Is a known cancer treatment.
With HIFU using ultrasound, there is no risk of radiation exposure that is a concern for radiation therapy. In addition, HIFU, which irradiates ultrasound to cancerous lesions at a pinpoint, has less tissue invasion than surgery.
On the other hand, depending on the irradiation intensity of the ultrasonic waves, side effects such as damage to the tissue other than the lesion (for example, skin burns) may occur.
In the present invention, the treatment effect can be exhibited while suppressing the side effects by performing the ultrasonic irradiation with the irradiation intensity described later.
本発明のＨＩＦＵで用いる超音波の照射強度は、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2、好ましくは３２０〜５００Ｗ／ｃｍ2、より好ましくは３５０〜４５０Ｗ／ｃｍ2である。照射強度が３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2であると、副作用を抑制しつつ癌治療効果を得ることができる。
なお、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2という照射強度は、ＨＩＦＵ単独で治療を行う場合に用いられている照射強度の約１／５〜約１／２である。そして、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2という照射強度は、ＨＩＦＵ単独で治療を行った場合に、副作用は発生しないが、治療効果もほとんどないことが当該技術分野で認識されている照射強度である。
The irradiation intensity of ultrasonic waves used in HIFU of the present invention is 320 to 700 W / cm 2 , preferably 320 to 500 W / cm 2 , and more preferably 350 to 450 W / cm 2 . When the irradiation intensity is 320 to 700 W / cm 2 , cancer treatment effects can be obtained while suppressing the side effects.
The irradiation intensity of 320 to 700 W / cm 2 is about 1/5 to about 1/2 of the irradiation intensity used when HIFU alone is treated. And, the irradiation intensity of 320 to 700 W / cm 2 is an irradiation intensity recognized in the art that there is no side effect when treating with HIFU alone, but there is almost no therapeutic effect.
上述の照射強度を除く照射条件、例えば周波数や照射時間等は、公知のＨＩＦＵで採用されているものを特に制限なく本発明に用いることができる。
ＨＩＦＵでは、超音波の照射強度を瞬間的に挙げるトリガー照射を行ってもよい。トリガー照射の条件、例えばトリガー強度、トリガー時間及びトリガーデューティ比等は、例えば、後述の実施例に記載される条件を用いることができる。
With regard to the irradiation conditions other than the above-described irradiation intensity, for example, the frequency, the irradiation time, etc., those employed in known HIFU can be used in the present invention without particular limitation.
In HIFU, trigger irradiation may be performed to momentarily increase the irradiation intensity of ultrasonic waves. As conditions for trigger irradiation, such as trigger intensity, trigger time, trigger duty ratio, etc., for example, the conditions described in the examples described later can be used.
なお、本発明におけるＨＩＦＵの実施は、公知のＨＩＦＵ治療装置を用いて行うことができるが、以下に説明する、安全装置を備えたＨＩＦＵ治療装置を用いることにより、より治療の安全性を高めることができる。 In addition, although implementation of HIFU in this invention can be performed using a well-known HIFU treatment apparatus, improving the safety of treatment more by using the HIFU treatment apparatus provided with the safety device demonstrated below Can.
図１は、ＨＩＦＵ治療装置の概要を示す図である。ＨＩＦＵ治療装置は、高密度焦点式超音波治療法において用いられるような、収束性を有する超音波を、治療箇所と重なる焦点に向けて照射する超音波照射装置１と、超音波照射装置１から照射されている超音波をモニタリングするための超音波モニタリング装置３とを備えている。超音波モニタリング装置３は、プローブ５から照射された超音波をモニタリング対象物７に当て、プローブ５によって超音波の反射を検出して検出結果を画像化する装置によって構成されている。超音波モニタリング装置３は、プローブ５の検出結果を画像化する画像化処理装置９と、画像化処理装置９で作成された画像をリアルタイムで表示するためのモニター１１とを備えている。 FIG. 1 is a schematic view of the HIFU treatment apparatus. The HIFU treatment apparatus comprises an ultrasonic wave irradiation apparatus 1 for irradiating focused ultrasonic waves toward a focal point overlapping with a treatment site, as used in high-intensity focused ultrasound treatment, and an ultrasonic wave irradiation apparatus 1 And an ultrasonic monitoring device 3 for monitoring the ultrasonic waves being irradiated. The ultrasonic monitoring device 3 is configured of a device that applies the ultrasonic wave emitted from the probe 5 to the monitoring target object 7, detects the reflection of the ultrasonic wave by the probe 5, and images the detection result. The ultrasound monitoring device 3 includes an imaging processor 9 for imaging the detection result of the probe 5 and a monitor 11 for displaying the image created by the imaging processor 9 in real time.
図２は、超音波照射装置１を作動させているときに、超音波モニタリング装置３のモニター１１に表示される画面の一例を示す。図２に示すように、超音波照射装置１によって対象物７に超音波を照射すると、モニター１１には、超音波照射装置１から照射されている超音波が可視化されて表示される。 FIG. 2 shows an example of a screen displayed on the monitor 11 of the ultrasonic monitoring device 3 when the ultrasonic irradiation device 1 is operated. As shown in FIG. 2, when the object 7 is irradiated with the ultrasonic wave by the ultrasonic wave irradiation apparatus 1, the ultrasonic wave irradiated from the ultrasonic wave irradiation apparatus 1 is visualized and displayed on the monitor 11.
図２は、モニター１１に表示される画像の一例を示す。例えばコンベックス型のプローブ５を用いた場合、モニター１１には、扇型の全体領域１３内に、超音波を可視化した超音波領域１５が示される。超音波領域１５は、全体領域１３の上下方向に延びる無数の線によって構成されており、超音波照射装置１から照射された超音波が、患部と重複するように調整されているフォーカスポイント１７に収束していることを示す。そして、超音波照射装置１が正常に稼働し、適正な量の超音波がプローブ５から照射されている場合には、超音波領域１５の両側に、実質的に超音波が照射されていない無音波領域１９が表示される。この無音波領域１９は、適正な量の超音波がプローブ５から照射されている場合には、上方に向けて先細る台形状又は三角形状であり、無音波領域１９内には、実質的に超音波が存在しないか、存在したとしても３０Ｗ／ｃｍ2以下となる。 FIG. 2 shows an example of an image displayed on the monitor 11. For example, when the convex type probe 5 is used, the monitor 11 shows an ultrasonic area 15 in which the ultrasonic waves are visualized in the whole fan-shaped area 13. The ultrasonic area 15 is constituted by an infinite number of lines extending in the vertical direction of the entire area 13, and the focus point 17 is adjusted so that the ultrasonic wave irradiated from the ultrasonic wave irradiation device 1 overlaps the affected area. Indicates convergence. Then, when the ultrasonic wave irradiation apparatus 1 operates normally and ultrasonic waves of an appropriate amount are irradiated from the probe 5, both sides of the ultrasonic wave area 15 are not substantially irradiated with ultrasonic waves. A sound wave area 19 is displayed. The soundless area 19 has a trapezoidal or triangular shape that tapers upward when an appropriate amount of ultrasonic waves are irradiated from the probe 5, and the soundless area 19 is substantially in the soundless area 19. The ultrasound does not exist, or if it does, it becomes 30 W / cm 2 or less.
また、超音波モニタリング装置３は、無音波領域１９内に２０００Ｗ／ｃｍ2以上の超音波が照射されたときに、プローブ５からの超音波の照射を停止させるように構成されている。即ち、超音波照射装置１が正常に稼働している場合には、無音波領域１９内では、実質的に超音波が検出されないが、超音波照射装置１に何らかのトラブルが生じ、超音波照射装置１から照射される超音波の量が増えた場合には、図３に示すように、無音波領域１９内でも超音波が検出されるようになる。従って、超音波モニタリング装置３は、超音波照射装置１に何らかのトラブルが生じて超音波照射装置１から照射される超音波の量が増えたときに、モニター１１の超音波画像に基づいて無音波領域１９内の超音波の増加を検出し、超音波照射装置１からの超音波の照射を停止させるように構成されている。 In addition, the ultrasonic monitoring device 3 is configured to stop the irradiation of the ultrasonic wave from the probe 5 when the ultrasonic wave of 2000 W / cm 2 or more is irradiated in the soundless area 19. That is, when the ultrasonic wave irradiator 1 is operating normally, the ultrasonic wave is not detected substantially in the soundless area 19, but some troubles occur in the ultrasonic wave irradiator 1, and the ultrasonic wave irradiator When the amount of the ultrasonic waves irradiated from 1 increases, as shown in FIG. 3, the ultrasonic waves are detected also in the non-sound area 19. Therefore, when the ultrasonic wave monitoring device 3 causes some trouble in the ultrasonic wave irradiation device 1 and the amount of the ultrasonic waves irradiated from the ultrasonic wave irradiation device 1 increases, no sound is generated based on the ultrasonic image of the monitor 11 An increase in ultrasonic waves in the area 19 is detected, and the irradiation of the ultrasonic waves from the ultrasonic wave irradiation device 1 is stopped.
無音波領域１９内での超音波の増加を検出するための手段としては、例えば、画像解析の手段を用いることができる。 As a means for detecting an increase in ultrasound in the soundless area 19, for example, a means of image analysis can be used.
（２）抗癌剤療法
本発明の併用療法における抗癌剤治療は、前述の抗癌剤を用いて行われる。
抗癌剤療法における抗癌剤の投与は、アントラサイクリンの癌患者への用量（投与量）が０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは２．０〜４．０ｍｇ／ｋｇ体重となるように行われる。用量が０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重であると、副作用を抑制しつつ癌治療効果を得ることができる。
なお、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重という用量は、抗癌剤療法単独で治療を行う場合に用いられている用量の約１／３０〜１／６である。そして、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重という用量は、抗癌剤療法単独で治療を行った場合に、副作用は発生しないが、治療効果も発揮しないことが当該技術分野で認識されている用量である。
(2) Anticancer drug therapy The anticancer drug treatment in the combination therapy of the present invention is performed using the above-mentioned anticancer drug.
Administration of an anticancer drug in anticancer drug therapy is carried out at a dose (dose) of anthracycline to cancer patients of 0.5 to 7.5 mg / kg body weight, preferably 1.0 to 5.0 mg / kg body weight, more preferably 2. It is performed to be 0 to 4.0 mg / kg body weight. When the dose is 0.5 to 7.5 mg / kg body weight, cancer therapeutic effects can be obtained while suppressing side effects.
The dose of 0.5 to 7.5 mg / kg body weight is about 1/30 to 1/6 of the dose used for treatment with anticancer drug therapy alone. And a dose of 0.5-7.5 mg / kg body weight does not cause any side effects when treated with anticancer drug treatment alone, but it is recognized in the art that no therapeutic effect is exerted. is there.
抗癌剤の投与回数及び投与間隔は、前述のアントラサイクリン用量を達成できるものであれば特に制限されるものではなく、治療対象となる癌の種類、癌病巣の位置や患者の状態等に応じて適宜設定することができる。 The administration frequency and administration interval of the anticancer agent are not particularly limited as long as the above-mentioned anthracycline dose can be achieved, and it is appropriately determined according to the type of cancer to be treated, the position of cancerous lesion, patient's condition, etc. It can be set.
抗癌剤の投与時期は、ＨＩＦＵの前、ＨＩＦＵの間、ＨＩＦＵの後のいずれであってもよい。ＨＩＦＵの前に抗癌剤を投与しておくと、ＨＩＦＵの超音波照射によりアントラサイクリンからの酸素ラジカル（酸素ラジカルはがん病巣を破壊する）の発生が多くなり、より高い治療効果が得られるので好ましい。また、抗癌剤の投与前にＨＩＦＵを行った場合も、ＨＩＦＵにより癌組織（腫瘍組織）の血管透過性（ＥＰＲ効果）が高まり、抗癌剤が癌組織へより蓄積しやすくなり、より高い治療効果が得られるので好ましい。 The administration time of the anticancer agent may be before HIFU, during HIFU, or after HIFU. If an anticancer agent is administered prior to HIFU, it is preferable because the generation of oxygen radicals from anthracycline (oxygen radicals destroy cancerous lesions) is increased by ultrasound irradiation of HIFU, and higher therapeutic effects can be obtained. . Also, if HIFU is performed before administration of an anticancer drug, HIFU increases vascular permeability (EPR effect) of the cancer tissue (tumor tissue), and the anticancer drug is more easily accumulated in the cancer tissue, and a higher therapeutic effect is obtained. Because it is
抗癌剤の投与経路は、アントラサイクリンを含有する抗癌剤の投与に適用可能なものを特に制限なく用いることができる。具体例としては、全身投与（例えば、経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等）や、癌病巣への局所投与等が挙げられる。
投与経路は、治療対象となる癌の種類、癌病巣の位置や患者の状態等に応じて適宜設定することができる。
With regard to the administration route of the anticancer agent, any one applicable to the administration of the anthracycline-containing anticancer agent can be used without particular limitation. Specific examples include systemic administration (for example, oral administration, intraperitoneal administration, intravenous administration, intraarterial administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, etc.), local administration to a cancerous lesion, and the like.
The administration route can be appropriately set according to the type of cancer to be treated, the position of the cancerous lesion, the condition of the patient, and the like.
（３）適応疾患
本発明の適応疾患は癌である。適応となる癌には、ＨＩＦＵ及びアントラサイクリンによる抗癌剤治療が適用可能なあらゆる癌が含まれる。具体例としては、直腸癌、膵臓癌、乳癌や肝臓癌等が挙げられる。これらの中でも、乳癌や膵臓癌に対して本発明を好適に適用することができる。
(3) Adaptive Disease The adaptive disease of the present invention is cancer. Indications include all cancers for which anti-cancer drug treatment with HIFU and anthracycline is applicable. Specific examples include rectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer and liver cancer. Among these, the present invention can be suitably applied to breast cancer and pancreatic cancer.
（４）適応対象
本発明の併用療法の対象となる患者は、癌に罹患しているあらゆる動物が含むが、好ましくは哺乳動物、特に好ましくはヒトである。
(4) Indications Subjects to be targeted for the combination therapy of the present invention include all animals suffering from cancer, preferably mammals, particularly preferably humans.
次に、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
本実施例では、腫瘍皮下移植マウスモデルを用いて、腫瘍体積を指標に、高密度焦点式超音波治療法（ＨＩＦＵ）におけるエピルビシンの併用効果の検討を行った。
Next, the effects of the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited to the examples.
In this example, using a tumor subcutaneous implant mouse model, the combined effect of epirubicin in high intensity focused ultrasound (HIFU) was examined using the tumor volume as an index.
試験方法
マウス直腸癌由来細胞株であるColon-26（分譲元：RIKEN Bio Resource Center。登録番号：RCB2657）を、6週齢の雄CD2F1/Crljマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の腹側部皮下に移植した（細胞移植量： 1×106 cells/100 μL/animal）。
移植の15日後に、マウスを1群8匹の6群に群分けした。
各群に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はエピルビシンを内包したエピルビシンミセル化ナノ粒子（平均直径：９１nm）をＰＢＳで希釈した薬剤（エピルビシン含量：4.25 mg/mL））を単回静脈内投与（i.v.）した（用量：2.5mg/kg体重）。
続いて投与の約24時間後に腫瘍部への集束超音波照射を実施した（照射強度：0（照射なし）、270 W/cm2又は360 W/cm2）。腫瘍部への照射は複数回（13回）行った。１回の照射時間は30秒であった。複数回照射は照射終了直後に照射位置をずらし次の照射を行った（１回の照射における照射領域の直径は2.5mm）。照射条件の詳細は以下の通りである。
集束超音波照射条件1（照射強度270W/cm2）
周波数：1.09MHz
照射強度：270W/cm2
照射時間：30秒間/回
トリガー強度：2kW/cm2
トリガー時間：20msec/s
トリガーデューティ比：2%
集束超音波照射条件2（照射強度360W/cm2）
周波数：1.09MHz
照射強度：360W/cm2
照射時間：30秒間/回
トリガー強度：2kW/cm2
トリガー時間：20msec/s
トリガーデューティ比：2%
Test method Mouse rectal cancer-derived cell line Colon-26 (part number: RIKEN Bio Resource Center, registration number: RCB 2657), the abdominal side of a 6-week-old male CD2F1 / Crlj mouse (Japan Charles River Co., Ltd.) The cells were implanted subcutaneously (cell transplantation volume: 1 × 10 6 cells / 100 μL / animal).
Fifteen days after transplantation, mice were grouped into six groups of eight.
In each group, phosphate buffered saline (PBS) or epirubicin micellar nanoparticles containing epirubicin (average diameter: 91 nm) diluted with PBS (epirubicin content: 4.25 mg / mL)) were administered as a single intravenous injection. Administration (iv) (dose: 2.5 mg / kg body weight).
Subsequently, focused ultrasound was applied to the tumor site about 24 hours after administration (irradiation intensity: 0 (no irradiation), 270 W / cm 2 or 360 W / cm 2 ). Irradiation of the tumor site was performed multiple times (13 times). One irradiation time was 30 seconds. A plurality of irradiations were performed by shifting the irradiation position immediately after the completion of the irradiation and performing the next irradiation (the diameter of the irradiation area in one irradiation was 2.5 mm). The details of the irradiation conditions are as follows.
Focused ultrasound irradiation condition 1 (irradiation intensity 270 W / cm 2 )
Frequency: 1.09 MHz
Radiation intensity: 270 W / cm 2
Irradiation time: 30 seconds / time Trigger strength: 2 kW / cm 2
Trigger time: 20msec / s
Trigger duty ratio: 2%
Focused ultrasound irradiation condition 2 (irradiation intensity 360 W / cm 2 )
Frequency: 1.09 MHz
Radiation intensity: 360 W / cm 2
Irradiation time: 30 seconds / time Trigger strength: 2 kW / cm 2
Trigger time: 20msec / s
Trigger duty ratio: 2%
各試験群の処置内容を表１に示す。 The treatment contents of each test group are shown in Table 1.
表１
Table 1
超音波照射実施後、経日的に腫瘍体積を測定した。
腫瘍体積の測定は、動物にイソフルラン麻酔を施した後、腫瘍の長径及び短径を電子ノギス（株式会社ミツトヨ、#CD67-S15PM）を用いて測定し、次の式を用いて腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)2×0.5
After ultrasonication, tumor volume was measured daily.
To measure the tumor volume, give the animal isoflurane anesthesia, measure the major axis and minor axis of the tumor using an electronic caliper (Mitsutoyo Co., Ltd., # CD67-S15PM), and calculate the tumor volume using the following formula did.
Tumor volume (mm 3 ) = long diameter (mm) × short diameter (mm) 2 × 0.5
試験結果
（１）腫瘍体積
物質投与開始日以降の各測定日の腫瘍体積について、各群の平均値と標準誤差を計算した。
有意差検定は、下記群間で、One-way ANOVA with Dunnett's post tests（多群間）或いはStudent's t-test（2群間）により実施した。検定にはGraphPad Prism 5を使用し、有意水準は5%（両側）とした。
第1群 vs 第2群
第1群 vs 第3、5群
第2群 vs 第4、6群
第3群 vs 第4群
第5群 vs 第6群
各測定日における各群の平均値及び標準誤差を表２に示す。表３に統計解析（検定）結果を示す。また、表２の結果を図４に示す。
Test Results (1) Tumor Volume The mean and standard error of each group were calculated for the tumor volume on each measurement day after the substance administration start day.
The significant difference test was performed by one-way ANOVA with Dunnett's post tests (between multiple groups) or Student's t-test (between two groups) between the following groups. GraphPad Prism 5 was used for the test, and the significance level was 5% (both sides).
First group vs second group first group vs third and fifth group second group vs fourth and sixth group third group vs fourth group fifth group vs sixth group
The mean value and standard error of each group on each measurement day are shown in Table 2. Table 3 shows the results of statistical analysis (test). Moreover, the result of Table 2 is shown in FIG.
表２．腫瘍体積の平均値の経日変化
Table 2. Daily variation of mean tumor volume
表３．統計解析（検定）
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Table 3. Statistical analysis (test)
* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001
第1群（コントロール群）
観察期間を通じて腫瘍増殖がみられ、物質投与10日後(移植25日後)には投与開始時(移植15日後)して約4.6倍に増殖した。
第2群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵなし）
コントロール群（第1群）と比較して、腫瘍増殖の抑制は全くみられなかった。
第3群（エピルビシン投与なし、ＨＩＦＵあり（照射強度：270W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較して、照射後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられたものの、有意差は示されなかった。
第4群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵあり（照射強度：270W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較すると、投与開始後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられた。しかしながら、第2群との間にも、また第3群との間にも有意差は認められなかった。
第5群（エピルビシン投与なし、ＨＩＦＵあり（照射強度：360W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較して、照射後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられたものの、有意差は示されなかった。
第6群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵあり（照射強度：360W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較して、投与・照射後から腫瘍増殖の抑制がみられ、物質投与6日後(移植21日後)には腫瘍の退縮傾向もみられた。第2群との間にも、また第5群との間にも有意差が認められた。
First group (control group)
Tumor growth was observed throughout the observation period, and grew about 4.6 times at the start of administration (15 days after transplantation) 10 days after substance administration (25 days after transplantation).
Group 2 (with epirubicin, without HIFU)
There was no suppression of tumor growth as compared to the control group (group 1).
Group 3 (without epirubicin, with HIFU (irradiation intensity: 270 W / cm 2 ))
Although a tendency toward suppression of tumor growth was observed after irradiation as compared to the control group (group 1), no significant difference was shown.
Group 4 (with epirubicin and HIFU (irradiation intensity: 270 W / cm 2 ))
As compared with the control group (group 1), the tumor growth tended to be suppressed after the start of administration. However, no significant difference was found between the second group and the third group.
Group 5 (without epirubicin administration, with HIFU (irradiation intensity: 360 W / cm 2 ))
Although a tendency toward suppression of tumor growth was observed after irradiation as compared to the control group (group 1), no significant difference was shown.
Group 6 (with epirubicin, HIFU (irradiation intensity: 360 W / cm 2 ))
Compared with the control group (group 1), suppression of tumor growth was observed after administration and irradiation, and a tendency of tumor regression was also observed 6 days after substance administration (21 days after transplantation). A significant difference was also found between the second group and the fifth group.
（２）体重
マウスの体重を指標に、ＨＩＦＵとエピルビシンの併用による副作用の検討を行った。
体重測定は、プリンター接続電子天秤（メトラートレド社、XP6002SDR）を用いて行った。物質投与日は投与前に測定した。
第6群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵあり（照射強度：360W/cm2））の平均体重の経時変化を以下に示す。
表４．第6群の平均体重（ｇ）の経時変化
(2) Body weight Using the body weight of the mouse as an index, we examined the side effects of the combination of HIFU and epirubicin.
Weight measurement was performed using a printer connected electronic balance (METTLER TOLEDO, XP6002 SDR). The substance administration day was measured before administration.
The time-dependent change of the average weight of the 6th group (with epirubicin administration, with HIFU (irradiation intensity: 360 W / cm 2 )) is shown below.
Table 4. Temporal change of average weight (g) of group 6
第6群では、超音波照射の2日後（物質投与3日後）まで体重減少がみられたが、その後、体重は増加傾向であった。体重減少は一過性であったので、ＨＩＦＵとエピルビシンの併用による重篤な副作用は生じなかったと判断した。 In the sixth group, weight loss was observed until 2 days after ultrasonic irradiation (3 days after substance administration), but thereafter, body weight tended to increase. Because weight loss was transient, it was determined that the severe side effects of the combination of HIFU and epirubicin did not occur.
上記の試験結果は、本発明の抗癌剤が、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法において副作用を抑制しつつ癌を治療できることを示している。 The above test results show that the anticancer agent of the present invention can treat cancer while suppressing the side effects in the combination therapy of HIFU and anticancer drug therapy.
本発明の抗癌剤は、副作用を抑制しつつ癌を治療することができる。したがって、本発明は癌治療分野で利用することが可能である。 The anticancer agent of the present invention can treat cancer while suppressing side effects. Thus, the present invention can be utilized in the field of cancer treatment.
Claims (3)
前記超音波照射装置から照射された治療超音波をモニタリングする超音波モニタリング装置と、を備えたＨＩＦＵ治療装置であって、
前記超音波モニタリング装置により検出された治療超音波の量が所定値以上となった場合に、前記超音波照射装置からの治療超音波の照射を停止させる、ことを特徴とするＨＩＦＵ治療装置。 An ultrasonic irradiator for irradiating therapeutic ultrasonic waves;
An ultrasonic monitoring device for monitoring therapeutic ultrasonic waves emitted from the ultrasonic irradiation device;
The HIFU treatment apparatus is characterized in that the irradiation of the treatment ultrasonic wave from the ultrasonic wave irradiation device is stopped when the amount of the treatment ultrasonic wave detected by the ultrasonic wave monitoring device becomes equal to or more than a predetermined value.
前記超音波モニタリング装置がモニタリングする全体領域のうちの所定の領域における治療超音波の量が２０００Ｗ／ｃｍ2以上となった場合に、前記超音波照射装置からの治療超音波の照射を停止させる、ことを特徴とする請求項１記載のＨＩＦＵ治療装置。 The HUFU treatment device
When the amount of therapeutic ultrasonic waves in a predetermined region of the entire region monitored by the ultrasonic monitoring device is 2000 W / cm 2 or more, the irradiation of therapeutic ultrasonic waves from the ultrasonic radiation device is stopped. The HIFU treatment device according to claim 1, characterized in that:
前記所定の領域は、前記全体領域のうちの、前記超音波照射装置が正常に稼働して適正な量の超音波が照射されている部分を除いた部分である、ことを特徴とする請求項２記載のＨＩＦＵ治療装置。 The ultrasonic irradiator irradiates the therapeutic ultrasonic wave so as to converge on a focus point,
The said predetermined area | region is a part except the part to which the said ultrasonic irradiation apparatus operate | moves normally, and the appropriate amount of ultrasonic waves are irradiated among the said whole area | regions. 2. The HIFU treatment device according to 2.
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