JP6691403B2 - 尿検体中の分析対象物量の予測方法 - Google Patents
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Description
本発明は、尿検体中の分析対象物量の予測方法に関する。
有害金属は、食物、水、空気中に含まれる排気ガス等を通じて、日常的に生体に取り込まれる。そして、前記有害金属の生体への蓄積により、様々な病気や、様々な不定愁訴が引き起こされると考えられている。そこで、前記有害金属とキレートするキレート剤を前記生体に投与することにより、前記生体内の前記有害金属を排出することが行われている（非特許文献１）。また、前記キレート剤投与の効果を確認するため、前記キレート剤投与後の尿中に含まれる前記有害金属の濃度の測定が行われている。
しかしながら、前記尿中の有害金属の濃度は、採尿時間により変化するため、前記有害金属の濃度の測定にあたっては、例えば、前記キレート剤投与後６時間等、長時間にわたり尿を採取および蓄積し、前記蓄積した尿について前記有害金属の濃度を測定する必要があった。このため、被検者は長時間にわたり継続的に尿を採取する必要があり、前記被検者の負担が大きいという問題があった。
Jon B. Pangborn, "MECHANISMS OF DETOXICATION AND PROCEDURES FOR DEXTOXIFICATION", DOCTOR’S DATA INC.,1994, p126-142
そこで、本発明は、キレート剤投与後の目的時間帯における尿検体中の分析対象物量を簡便に予測できる予測方法を提供することを目的とする。
前記本発明の課題を解決するために、本発明の尿検体中の分析対象物量の予測方法（以下、「予測方法」ともいう。）は、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、相関関係に基づき、前記キレート剤投与後の目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測する予測工程を含み、
前記相関関係が、前記所定時間帯の尿検体における前記分析対象物の測定量と、前記目的時間帯の尿検体における分析対象物の測定量との相関関係であることを特徴とする。
前記相関関係が、前記所定時間帯の尿検体における前記分析対象物の測定量と、前記目的時間帯の尿検体における分析対象物の測定量との相関関係であることを特徴とする。
本発明の予測方法によれば、キレート剤投与後の目的時間帯における尿検体中の分析対象物量を簡便に予測できる。
＜尿検体中の分析対象物の予測方法＞
本発明の尿検体中の分析対象物量の予測方法は、前述のように、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、相関関係に基づき、前記キレート剤投与後の目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測する予測工程を含み、前記相関関係が、前記所定時間帯の尿検体における前記分析対象物の測定量と、前記目的時間帯の尿検体における分析対象物の測定量との相関関係であることを特徴とする。本発明の予測方法は、前記相関関係として、前記所定時間帯の尿検体における前記分析対象物の測定量と、前記目的時間帯の尿検体における分析対象物の測定量との相関関係を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。
本発明の尿検体中の分析対象物量の予測方法は、前述のように、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、相関関係に基づき、前記キレート剤投与後の目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測する予測工程を含み、前記相関関係が、前記所定時間帯の尿検体における前記分析対象物の測定量と、前記目的時間帯の尿検体における分析対象物の測定量との相関関係であることを特徴とする。本発明の予測方法は、前記相関関係として、前記所定時間帯の尿検体における前記分析対象物の測定量と、前記目的時間帯の尿検体における分析対象物の測定量との相関関係を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。
一般的に、尿検体中の分析対象物を分析するためには、例えば、前記先行技術文献のように、キレート剤投与後、約６時間の長時間にわたり尿を採取および蓄積する。そして、前記蓄積した尿（蓄尿）について前記分析対象物量を測定し、その「長時間の蓄尿の測定値」をもって、評価が行われていた。すなわち、長時間の蓄尿の測定値が、現在における評価基準とされている。しかしながら、本発明者らは、前記キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（以下、「所定時間帯の測定量」ともいう。）と、前記キレート剤投与後の目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（以下、「目的時間帯の測定量」ともいう。）とが相関することを見出した。このため、本発明によれば、所定期間（例えば、短時間）の尿を測定することでも、目的時間帯（例えば、長時間）の測定量を予測することができる。このため、本発明によれば、例えば、長時間にわたる尿の採取および蓄積が不要である。
本発明において、前記分析対象物は、特に制限されず、例えば、金属、化学物質等があげられる。前記金属は、特に制限されず、例えば、アルミニウム（Ａｌ）、アンチモン（Ｓｂ）、ヒ素（Ａｓ）、バリウム（Ｂａ）、ベリリウム（Ｂｅ）、ビスマス（Ｂｉ）、カドミウム（Ｃｄ）、セシウム（Ｃｓ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、鉛（Ｐｂ）、水銀（Ｈｇ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、テルル（Ｔｅ）、タリウム（Ｔｌ）、トリウム（Ｔｈ）、スズ（Ｓｎ）、タングステン（Ｗ）、ウラン（Ｕ）等の金属があげられる。前記化学物質は、例えば、試薬、農薬または化粧品等があげられる。前記化学物質は、例えば、前記キレート剤にキレートされる化学物質があげられる。前記分析対象物は、例えば、１種類であってもよいし、２種類以上であってもよい。
本発明において、前記キレート剤は、特に制限されず、例えば、前記分析対象物に応じて適宜決定できる。前記キレート剤は、例えば、ジチゾン、チオプロニン、メソ−２，３−ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸ナトリウム（ＤＭＰＳ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン-N,N'-ジコハク酸（ＥＤＤＳ）、αリポ酸、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ペニシラミン、ジメルカプロール、グルタチオン、フィチン酸、キトサン、クエン酸、ケルセチン、アスコルビン酸等があげられ、好ましくは、ＥＤＴＡ、チオプロニン、ＤＭＳＡ、ＤＭＰＳである。前記キレート剤は、例えば、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。前記キレート剤と前記分析対象物との組合せは、特に制限されず、例えば、ＥＤＴＡと水銀および鉛との組合せ、チオプロニンと水銀との組合せ、ＤＭＳＡと水銀、カドミウムおよび鉛の組合せ等があげられる。前記組合せにおいて、前記キレート剤は、前記組合せにおける１種類の分析対象物と組合せて使用してもよいし、前記組合せにおける２種類以上の分析対象物と組合せて使用してもよい。
本発明において、前記所定時間帯は、前記目的時間帯（時間の範囲）と異なる時間である。前記所定時間帯は、例えば、前記目的時間帯と一致していなければよく、例えば、前記所定時間帯の一部が、前記目的時間帯と重複していてもよい。前記所定時間帯は、特に制限されず、例えば、前記分析対象物、前記キレート剤に応じて適宜設定できる。前記所定時間帯は、例えば、尿検体採取の負担を軽減できることから、好ましくは、前記キレート剤投与後０〜６時間、０〜３時間、０〜２時間、０〜１．５時間、０〜１時間、０〜０．５時間である。また、前記所定時間帯は、例えば、分析対象物量の予測精度がより向上することから、好ましくは、前記キレート剤投与後０〜０．５時間、０〜１時間、０〜１．５時間、０〜２時間、０〜３時間、０〜６時間である。
前記分析対象物、前記キレート剤および前記所定時間帯の組合せは、特に制限されず、例えば、前記分析対象物が金属であり、前記キレート剤が、ＥＤＴＡである場合、前記所定時間帯は、例えば、前記キレート剤投与後０〜０．５時間、０〜１時間、１〜１．５時間、０〜２時間である。前記分析対象物が金属であり、前記キレート剤が、チオプロニンである場合、前記所定時間帯は、例えば、前記キレート剤投与後０〜０．５時間、０〜１時間、１〜１．５時間、０〜２時間である。前記分析対象物が金属であり、前記キレート剤が、ＤＭＳＡである場合、前記所定時間帯は、例えば、前記キレート剤投与後０〜０．５時間、０〜１時間、１〜１．５時間、０〜２時間である。
本発明において、前記目的時間帯は、特に制限されず、例えば、前記分析対象物量を予測したい時間があげられる。前記目的時間帯は、例えば、前記キレート剤投与後０〜２４時間、０〜１２時間、０〜６時間である。前記目的時間帯は、例えば、時間の範囲である。前記目的時間帯は、例えば、前記キレート剤投与後に前記尿検体における前記分析対象物の測定量を評価する際の一般的な基準となる時間（以下、「基準時間」ともいう。）であってもよい。具体的には、前記分析対象物が金属である場合、前記基準時間は、例えば、前記キレート剤投与後０〜２４時間、０〜１２時間、０〜６時間である。
前記所定時間帯は、例えば、尿検体採取の負担を軽減できることから、前記目的時間帯より短い時間が好ましい。前記目的時間帯（Ｐ）と前記所定時間帯（Ｓ）との比（Ｐ：Ｓ）は、特に制限されず、例えば、１：０．００４２〜０．１２５、１：０．００４２〜０．２５、１：０．００４２〜０．５であり、好ましくは、１：０．０８３〜０．５である。前記目的時間帯と前記所定時間帯との組合せは、特に制限されず、前記目的時間帯が０〜６時間である場合、前記所定時間帯は、例えば、０〜１時間、０〜０．５時間、０．５〜１時間、０．１〜３時間、０．５〜３時間、１〜２時間である。また、前記目的時間帯が０〜１２時間である場合、前記所定時間帯は、例えば、０．１〜３時間である。前記目的時間帯が０〜２４時間である場合、前記所定時間帯は、例えば、０．１〜３時間である。
本発明の予測方法は、さらに、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を測定する測定工程を含んでもよい。前記キレート剤の投与対象は、特に制限されず、例えば、ヒト、非ヒト動物等があげられ、前記非ヒト動物は、例えば、ヒトを除く哺乳類等があげられる。
前記キレート剤の投与量、投与回数および投与方法は、前記キレート剤、前記投与対象等に応じて、適宜設定できる。前記投与方法は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、皮内注射、経口投与、経皮投与、直腸投与、腹腔内投与、局所投与等があげられる。具体的に、前記キレート剤がＥＤＴＡであり、前記投与対象がヒトである場合、前記投与量は、例えば、１〜３ｇであり、投与方法は、静脈注射または経口投与である。前記キレート剤がチオプロニンであり、前記投与対象がヒトである場合、前記投与量は、例えば、１００〜５００ｍｇであり、投与方法は、経口投与である。前記キレート剤がＤＭＳＡであり、前記投与対象がヒトである場合、前記投与量は、例えば、１００〜５００ｍｇであり、投与方法は、経口投与である。
前記尿検体の採取方法は、特に制限されず、例えば、公知の採尿方法が使用できる。前記尿検体は、例えば、前記投与対象の排尿を採取してもよいし、カテーテル等の医療器具を使用し、前記投与対象の膀胱等から採取してもよい。また、採取した尿をそのまま前記尿検体として用いてもよいし、採取した尿に、蓄尿バック等に添加されている防腐剤を添加し、これを前記尿検体として用いてもよい。
前記所定時間帯において、前記尿検体を採取する回数（以下、「所定時間帯の採取回数」ともいう。）は、特に制限されず、例えば、前記尿検体の採取方法に応じて、適宜設定できる。前記所定時間帯の採取回数は、例えば、１回でもよいし、２回以上でもよい。後者の場合、例えば、各回の尿検体について、それぞれを別個の尿検体として測定に供してもよいし、各回の尿検体を混合し、１つの尿検体（以下、「蓄尿」ともいう。）として測定に供してもよい。前記排尿を採取する場合、前記所定時間帯の採取回数は、前記投与対象の排尿回数に応じて、適宜設定できる。前記所定時間帯の採取回数は、例えば、前記排尿が１回である場合、１回である。また、前記所定時間帯の採取回数は、前記排尿が２回以上の場合、１回であってもよいし、２回以上でもよいし、全てであってもよい。
前記尿検体における前記分析対象物の測定方法は、特に制限されず、例えば、前記分析対象物の種類に応じて、適宜決定できる。前記分析対象物が金属である場合、前記分析対象物の測定方法は、例えば、原子吸光法、プラズマ発光分光分析法、プラズマ質量分析法、キレート滴定法等があげられる。前記分析対象物が化学物質の場合、前記分析対象物の測定方法は、例えば、吸光光度法、ＨＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー）等があげられる。
前記分析対象物の測定量は、特に制限されず、例えば、前記分析対象物の測定方法により測定した測定値、前記測定値から算出される値等があげられる。後者は、例えば、前記分析対象物の重量、前記分析対象物の濃度、分析対象物の採尿時間当たりの分析対象物の重量等があげられる。
前記尿検体が前記別個の尿検体である場合、前記分析対象物の測定量は、例えば、２つ以上の尿検体における分析対象物の測定量の平均値を、前記分析対象物の測定量としてもよいし、いずれか１つの尿検体における前記分析対象物の測定量を、前記分析対象物の測定量としてもよい。
前記分析対象物の測定量は、前記尿検体における内部標準で補正した分析対象物の測定量であってもよい。前記内部標準は、特に制限されず、例えば、クレアチニン、前記尿検体の比重等があげられる。前記内部標準を用いた補正は、特に制限されず、例えば、前記内部標準の重量、濃度等を基準とした値への補正等があげられる。
そして、前記予測工程において、前記相関関係に基づき、前記キレート剤投与後の目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測する。前記相関関係は、例えば、前記所定時間帯の尿検体における分析対象物の測定量と前記目的時間帯の分析対象物の測定量とから作成された相関式等があげられる。以下、本発明の予測方法により間接的に予測する前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を「推定分析対象物の測定量」といい、前記先行技術文献の方法により測定する前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を「真の分析対象物の測定量」といい、前記相関式を作成し、前記分析対象物量を予測する場合について説明する。前記相関式は、例えば、以下のように作成できる。具体的には、予め複数の投与対象について、真の分析対象物の測定量を前記先行技術文献の方法により測定する。他方、同じ投与対象について、前記キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を前述の測定方法により測定する。そして、両者の測定量を解析することにより、前記相関式を作成できる。そして、作成した前記相関式に、投与対象における所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を代入することにより、間接的に推定分析対象物の測定量を予測できる。
前記分析対象物量は、特に制限されず、例えば、前記分析対象物の重量、前記分析対象物の濃度、分析対象物の採尿時間当たりの分析対象物の重量等があげられる。前記分析対象物量の単位は、前記分析対象物の測定量の単位と同じであってもよいし、異なってもよい。また、前記分析対象物量は、前記尿検体における内部標準で補正した前記分析対象物量であってもよい。
＜分析対象物の排出の可能性の評価方法＞
本発明の分析対象物の排出の可能性の評価方法（以下、「評価方法」ともいう。）は、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を分析対象物の排出マーカーとし、前記排出マーカーと基準値とを比較することにより、前記分析対象物の排出の可能性を評価する（評価工程）ことを特徴とする。本発明の分析対象物の排出の可能性の評価方法は、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を分析対象物の排出マーカーとし、前記排出マーカーと基準値とを比較することにより、前記分析対象物の排出の可能性を評価することを特徴とし、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の評価方法は、例えば、前記本発明の予測方法の説明を援用できる。
本発明の分析対象物の排出の可能性の評価方法（以下、「評価方法」ともいう。）は、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を分析対象物の排出マーカーとし、前記排出マーカーと基準値とを比較することにより、前記分析対象物の排出の可能性を評価する（評価工程）ことを特徴とする。本発明の分析対象物の排出の可能性の評価方法は、キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量を分析対象物の排出マーカーとし、前記排出マーカーと基準値とを比較することにより、前記分析対象物の排出の可能性を評価することを特徴とし、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の評価方法は、例えば、前記本発明の予測方法の説明を援用できる。
前述のように、分析対象物の排出の評価は、長時間の蓄尿の測定値をもって、評価が行われていた。しかしながら、前述のように、本発明者らは、前記所定時間帯の測定量と、前記目的時間帯の測定量とが相関することを見出した。このため、例えば、前記目的時間帯の測定量（例えば、前記長時間の蓄尿の測定値）ではなく、前記所定時間帯の測定量に基づき、前記分析対象物の排出を評価することができることがわかった。このため、本発明の評価方法によれば、例えば、所定期間（例えば、短時間）の尿を測定することでも、前記分析対象物の排出の可能性を評価できる。このため、本発明の評価方法によれば、前記分析対象物の排出の可能性を簡便に評価できる。
前記基準値は、特に制限されず、例えば、前記複数の尿検体における前記分析対象物の測定量に基づき設定してもよいし、公知の基準時間に採取した尿検体における分析対象物の測定量に使用される指標値に基づき設定してもよい。後者の場合、例えば、前記指標値から、前記基準時間に採取した尿検体における分析対象物の測定量と前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量との相関関係に基づき、前記基準値を算出できる。
前記評価工程において、前記分析対象物の排出の評価方法は、特に制限されず、例えば、前記尿検体における前記排出マーカーが、前記基準値以上の場合、前記分析対象物は排出されている可能性がある、または可能性が高いと評価できる。また、前記尿検体における前記排出マーカーが、前記基準値より有意に低い場合、前記分析対象物は排出されていない可能性がある、または排出されている可能性が低いと評価できる。
つぎに、本発明の実施例について説明する。なお、本発明は、下記の実施例により制限されない。
［実施例１］
キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（実施例１−１）
ＥＤＴＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
ＥＤＴＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（１）尿検体の採取
５名の被検者に、２ｇ ＥＤＴＡカルシウムを含む点滴剤（ブライアン点滴静注１ｇ、日新製薬株式会社製）を１時間かけ、点滴した。前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜０．５時間、０〜１時間、０〜１．５時間、０〜２時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記点滴後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
５名の被検者に、２ｇ ＥＤＴＡカルシウムを含む点滴剤（ブライアン点滴静注１ｇ、日新製薬株式会社製）を１時間かけ、点滴した。前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜０．５時間、０〜１時間、０〜１．５時間、０〜２時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記点滴後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
（２）分析対象物の分析
各尿検体について、還元気化原子吸光光度計（ＭＥＲＣＵＲＹ ＡＮＡＬＹＺＥＲ、日本インスツルメンツ（株）社製）を用いて、前記尿検体中の分析対象物である水銀の濃度を測定した。また、各尿検体について、フレームレス原子吸光光度計（SpectrAA-220Z、VARIAN社製）を用いて、原子吸光分析法により、前記尿検体中の分析対象物である鉛の濃度を測定した。そして、各尿検体について、クレアチニン測定キット（アクアオートカイノスCRE-II試薬、株式会社カイノス社製）および測定装置（JCA-BM1650 自動分析装置 BioMajesty、日本電子株式会社社製）を用いて、前記尿検体中のクレアチニンの濃度を測定した。なお、前記鉛の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、株式会社ファルコバイオシステムズが行った。つぎに、各尿検体について、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の分析対象物の濃度を算出した。そして、前記尿検体について、クレアチニン補正後の前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の濃度（以下、「クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度」ともいう。）と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の濃度（真の分析対象物の測定量）（以下、「クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度」ともいう。）との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
各尿検体について、還元気化原子吸光光度計（ＭＥＲＣＵＲＹ ＡＮＡＬＹＺＥＲ、日本インスツルメンツ（株）社製）を用いて、前記尿検体中の分析対象物である水銀の濃度を測定した。また、各尿検体について、フレームレス原子吸光光度計（SpectrAA-220Z、VARIAN社製）を用いて、原子吸光分析法により、前記尿検体中の分析対象物である鉛の濃度を測定した。そして、各尿検体について、クレアチニン測定キット（アクアオートカイノスCRE-II試薬、株式会社カイノス社製）および測定装置（JCA-BM1650 自動分析装置 BioMajesty、日本電子株式会社社製）を用いて、前記尿検体中のクレアチニンの濃度を測定した。なお、前記鉛の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、株式会社ファルコバイオシステムズが行った。つぎに、各尿検体について、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の分析対象物の濃度を算出した。そして、前記尿検体について、クレアチニン補正後の前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の濃度（以下、「クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度」ともいう。）と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の濃度（真の分析対象物の測定量）（以下、「クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度」ともいう。）との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
この結果を表１に示す。表１に示すように、前記分析対象物が水銀または鉛の場合、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（ｙ）と、前記真の分析対象物の測定量（ｘ）とは、高い相関関係を示した。また、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、対応する前記相関式に基づき、推定分析対象物の測定量を予測した場合、前記推定分析対象物の測定量は、対応する前記真の分析対象物の測定量と近似していた。これらの結果から、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と高い相関性を示すことがわかった。また、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量との相関関係に基づき、前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測できることがわかった。
（実施例１−２）
チオプロニン投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
チオプロニン投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（１）尿検体の採取
５名の被検者に、４００ｍｇ チオプロニンを含む内服薬（チオラ錠１００、マイラン製薬株式会社製）を経口投与した。前記被検者から、前記投与後の所定時間帯（０〜１時間、０〜２時間、０〜３時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
５名の被検者に、４００ｍｇ チオプロニンを含む内服薬（チオラ錠１００、マイラン製薬株式会社製）を経口投与した。前記被検者から、前記投与後の所定時間帯（０〜１時間、０〜２時間、０〜３時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
（２）分析対象物の分析
各尿検体について、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ法）により、前記尿検体中の分析対象物であるアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、およびタングステンの濃度を測定した。また、各尿検体について、Jaffe法により、前記尿検体中のクレアチニンの濃度を測定した。なお、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、前記尿検体について、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
各尿検体について、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ法）により、前記尿検体中の分析対象物であるアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、およびタングステンの濃度を測定した。また、各尿検体について、Jaffe法により、前記尿検体中のクレアチニンの濃度を測定した。なお、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、前記尿検体について、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
この結果を表２に示す。表２に示すように、前記分析対象物がアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、またはタングステンの場合においても、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（ｙ）と、前記真の分析対象物の測定量（ｘ）とは、高い相関関係を示した。また、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、対応する前記相関式に基づき、推定分析対象物の測定量を予測した場合、前記推定分析対象物の測定量は、対応する前記真の分析対象物の測定量と近似していた。これらの結果から、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と高い相関性を示すことがわかった。また、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量との相関関係に基づき、前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測できることがわかった。
（実施例１−３）
ＤＭＳＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
ＤＭＳＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（１）尿検体の採取
５名の被検者に、４００ｍｇ ＤＭＳＡを含む内服薬（ＤＭＳＡ １００ＭＧ、ＮｕＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ．社製）を経口投与した以外は、前記実施例１−２（１）と同様にして、尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
５名の被検者に、４００ｍｇ ＤＭＳＡを含む内服薬（ＤＭＳＡ １００ＭＧ、ＮｕＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ．社製）を経口投与した以外は、前記実施例１−２（１）と同様にして、尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
（２）分析対象物の分析
各尿検体について、前記実施例１−２（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物であるヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、鉛、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、またはタングステンの濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、前記尿検体について、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
各尿検体について、前記実施例１−２（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物であるヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、鉛、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、またはタングステンの濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、前記尿検体について、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
この結果を表３に示す。表３に示すように、前記分析対象物がヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、鉛、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、またはタングステンの場合においても、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（ｙ）と、前記真の分析対象物の測定量（ｘ）とは、高い相関関係を示した。また、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、対応する前記相関式に基づき、推定分析対象物の測定量を予測した場合、前記推定分析対象物の測定量は、対応する前記真の分析対象物の測定量と近似していた。これらの結果から、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と高い相関性を示すことがわかった。また、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量との相関関係に基づき、前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測できることがわかった。
［実施例２］
キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
キレート剤投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（実施例２−１）
ＥＤＴＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
ＥＤＴＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（１）尿検体の採取
前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜０．５時間、０．５〜１時間、１〜１．５時間、１．５〜２時間、２〜６時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿した以外は、前記実施例１−１（１）と同様に尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜０．５時間、０．５〜１時間、１〜１．５時間、１．５〜２時間、２〜６時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿した以外は、前記実施例１−１（１）と同様に尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
（２）分析対象物の分析
各尿検体について、前記実施例１−１（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物である鉛および水銀の濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記鉛の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、株式会社ファルコバイオシステムズが行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
各尿検体について、前記実施例１−１（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物である鉛および水銀の濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記鉛の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、株式会社ファルコバイオシステムズが行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
この結果を表４に示す。表４に示すように、前記分析対象物が水銀または鉛の場合においても、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（ｙ）と、前記真の分析対象物の測定量（ｘ）とは、高い相関関係を示した。また、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、対応する前記相関式に基づき、推定分析対象物の測定量を予測した場合、前記推定分析対象物の測定量は、対応する前記真の分析対象物の測定量と近似していた。これらの結果から、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と高い相関性を示すことがわかった。また、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量との相関関係に基づき、前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測できることがわかった。さらに、いずれの所定時間帯も、前記目的時間帯との相関性が高いことから、例えば、前記キレート剤投与後の任意の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、前記キレート剤投与後の他の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が予測できることがわかった。
（実施例２−２）
チオプロニン投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
チオプロニン投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（１）尿検体の採取
前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜１時間、１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿した以外は、前記実施例１−２（１）と同様に尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜１時間、１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿した以外は、前記実施例１−２（１）と同様に尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
（２）分析対象物の分析
各尿検体について、前記実施例１−２（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物であるアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、およびタングステンの濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
各尿検体について、前記実施例１−２（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物であるアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、およびタングステンの濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
この結果を表５に示す。表５に示すように、前記分析対象物がアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、またはタングステンの場合においても、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（ｙ）と、前記真の分析対象物の測定量（ｘ）とは、高い相関関係を示した。また、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、対応する前記相関式に基づき、推定分析対象物の測定量を予測した場合、前記推定分析対象物の測定量は、対応する前記真の分析対象物の測定量と近似していた。これらの結果から、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と高い相関性を示すことがわかった。また、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量との相関関係に基づき、前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測できることがわかった。さらに、いずれの所定時間帯も、前記目的時間帯との相関性が高いことから、例えば、前記キレート剤投与後の任意の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、前記キレート剤投与後の他の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が予測できることがわかった。
（実施例２−３）
ＤＭＳＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
ＤＭＳＡ投与後の所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と相関することを確認した。
（１）尿検体の採取
前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜１時間、１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿した以外は、前記実施例１−３（１）と同様に尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
前記被検者から、前記点滴後の所定時間帯（０〜１時間、１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間）における尿を、それぞれ回収後、蓄尿した以外は、前記実施例１−３（１）と同様に尿検体を採取した。また、前記目的時間帯を０〜６時間とし、前記被検者から、前記投与後０〜６時間における尿を、それぞれ回収後、蓄尿し、尿検体を採取した。
（２）分析対象物の分析
各尿検体について、前記実施例１−２（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物であるアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、鉛、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、およびタングステンの濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
各尿検体について、前記実施例１−２（２）と同様にして、前記尿検体中の分析対象物であるアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、鉛、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、およびタングステンの濃度、ならびにクレアチニンの濃度を測定した。なお、前述のように、前記分析対象物の濃度および前記クレアチニンの濃度の測定は、Doctor’s Data, Inc社が行った。つぎに、前記分析対象物の濃度を、対応する前記クレアチニン濃度で除することにより、クレアチニン補正後の前記分析対象物の濃度を算出した。そして、クレアチニン補正後の前記所定時間帯の濃度と、クレアチニン補正後の前記目的時間帯の濃度との相関関係を示す相関式および相関係数を算出した。
この結果を表６に示す。表６に示すように、前記分析対象物がアルミニウム、ヒ素、バリウム、カドミウム、セシウム、鉛、水銀、ニッケル、タリウム、スズ、またはタングステンの場合においても、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量（ｙ）と、前記真の分析対象物の測定量（ｘ）とは、高い相関関係を示した。また、前記所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、対応する前記相関式に基づき、推定分析対象物の測定量を予測した場合、前記推定分析対象物の測定量は、対応する前記真の分析対象物の測定量と近似していた。これらの結果から、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が、別の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と高い相関性を示すことがわかった。また、所定時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量と目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量との相関関係に基づき、前記目的時間帯に採取した尿検体における分析対象物量を予測できることがわかった。さらに、いずれの所定時間帯も、前記目的時間帯との相関性が高いことから、例えば、前記キレート剤投与後の任意の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量から、前記キレート剤投与後の他の時間帯に採取した尿検体における分析対象物の測定量が予測できることがわかった。
以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をできる。
この出願は、２０１５年３月２３日に出願された日本出願特願２０１５−０５９８８７を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
本発明の予測方法によれば、キレート剤投与後の目的時間帯における尿検体中の分析対象物量を簡便に予測できる。このため、本発明は、例えば、臨床分野等に極めて有用である。
Claims (5)
- 尿検体に排泄される金属の量を予測する方法であって、
前記金属と結合するキレート剤が投与された被験者から、前記キレート剤の投与後０時間目から６時間目までの間の０．１時間以上３時間以下の期間である所定期間採取した尿検体に含まれる前記金属の量を測定し、
前記金属の量から、前記キレート剤投与後０時間目を起点とする６時間以上２４時間以下の期間である目的期間に採取する場合の尿検体中の前記金属の量を、予め定められており尿検体の金属の量を測定して作成した相関式に基づいて予測する、
金属の量を予測する方法。 - 前記金属の量が、前記尿検体における内部標準に対する前記金属の量である、請求項１に記載の方法。
- 前記金属の量が、前記金属の重量である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
- 前記キレート剤が、ジチゾン、チオプロニン、メソ−２，３−ジメルカプトコハク酸、２，３−ジメルカプト−１−プロパンスルホン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸、αリポ酸、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ペニシラミン、ジメルカプロール、グルタチオン、フィチン酸、キトサン、クエン酸、ケルセチン、およびアスコルビン酸からなる群から選択された少なくとも１つのキレート剤である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金属が、アルミニウム、アンチモン、ヒ素、バリウム、ベリリウム、ビスマス、カドミウム、セシウム、ガドリニウム、鉛、水銀、ニッケル、パラジウム、白金、テルル、タリウム、トリウム、スズ、タングステン、およびウランからなる群から選択された少なくとも一つの金属である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。
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