JP6678255B2 - Biological tissue reinforcing material and artificial dura - Google Patents
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Description
本発明は、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料、及び、該生体組織補強材料からなる人工硬膜に関する。 The present invention is directed to a biological tissue reinforcing material capable of preventing air leakage and body fluid leakage without using fibrin glue, which is a blood product, to more reliably reinforce weakened tissue, and an artificial tissue comprising the biological tissue reinforcing material. For dura.
外科分野において損傷又は脆弱化した臓器、組織の修復は最も基本的な課題である。
例えば、頭蓋骨と脳との間や脊髄を覆うように介在する硬膜は、主として脳、脊髄の保護と脳脊髄液の漏出を防止する機能を果たすものである。脳神経外科領域における手術において硬膜を開切する術式を行った場合には、欠損又は拘縮した硬膜を補填する必要がある。従来は、この補填材としてヒト硬膜の凍結乾燥物が使用されていた。しかしながら、かかるヒト硬膜は製品の均一性や供給に難があり、またヒト硬膜を介したＣｒｅｕｔｚ ｆｅｌｔ−Ｊａｃｏｂ病感染の可能性の報告（非特許文献１）があり、１９９７年４月７日をもって使用禁止の通達が厚生省より出された。
In the field of surgery, repair of damaged or weakened organs and tissues is the most fundamental problem.
For example, the dura intervening between the skull and the brain or covering the spinal cord plays a major role in protecting the brain and spinal cord and preventing leakage of cerebrospinal fluid. When an operation to open the dura is performed in an operation in the field of neurosurgery, it is necessary to repair the defective or contracted dura. Conventionally, freeze-dried human dura mater has been used as this supplement. However, such human dura has difficulty in uniformity and supply of the product, and there is a report of the possibility of Creutz felt-Jacob disease infection via the human dura (Non-Patent Document 1). A notification of the ban was issued from the Ministry of Health on a date.
ヒト硬膜に代わる補填材としては、フッ素系樹脂からなる人工硬膜等が上市されている。しかしながら、フッ素系樹脂からなる人工硬膜は、長期間の埋設により感染による肉芽形成や難治性皮膚瘻孔を生じることがあるという報告がされていた（非特許文献２）。
これに対して、一定期間役割を果たした後は分解吸収する、生体内分解吸収性高分子からなる人工硬膜が提案されている。このような人工硬膜としては、天然高分子であるコラーゲンからなるもの（非特許文献３）やゼラチンからなるもの（非特許文献４）も試みられたが、生体硬膜と一体縫合する際に必要な縫合強度が得られない、天然由来であることから感染のリスクが残る等の種々の問題により実用に供されていなかった。
これに対して特許文献１には、生体内分解吸収性合成高分子、特にラクチド／ε−カプロラクトン共重合体からなる人工硬膜が記載されている。このような人工硬膜は、感染のリスクがほとんどないことに加え、一定期間役割を果たした後は分解することから長期埋設による弊害を防止できる。
As a substitute for human dura, artificial dura made of a fluororesin is marketed. However, it has been reported that an artificial dura made of a fluororesin may cause granulation formation or intractable skin fistula due to infection by long-term implantation (Non-Patent Document 2).
On the other hand, an artificial dura made of a biodegradable and absorbable polymer that decomposes and absorbs after playing a role for a certain period of time has been proposed. As such an artificial dura, those made of collagen which is a natural polymer (Non-patent document 3) and those made of gelatin (Non-patent document 4) have been tried. It has not been put to practical use due to various problems such as a lack of necessary suture strength and a risk of infection due to its natural origin.
On the other hand, Patent Literature 1 describes an artificial hardened film made of a biodegradable and absorbable synthetic polymer, particularly a lactide / ε-caprolactone copolymer. Such an artificial dura has almost no risk of infection and, after playing a role for a certain period of time, decomposes, thereby preventing the adverse effects of long-term implantation.
これらの人工硬膜は、通常は縫合糸によって縫合することにより、欠損又は拘縮した硬膜の部位に固定される。しかしながら、縫合糸の周辺部に僅かな隙間が発生することは不可避であり、該隙間より脳脊髄液の一部が漏れ出してしまうことがあるという問題があった。
これに対して、人工硬膜にフィブリン糊を併用することにより、縫合せずにシールをする方法も検討されている。しかしながら、血液製剤であるフィブリン糊は、未知のウイルス感染の可能性があり、特に脳神経外科領域への適用が躊躇われるという問題もあった。
These artificial dura are usually fixed to the defective or contracted dura site by suturing with a suture. However, it is inevitable that a slight gap is generated around the suture, and there is a problem that a part of the cerebrospinal fluid may leak out of the gap.
On the other hand, a method of sealing without sewing by using fibrin glue in combination with an artificial dura is also being studied. However, the blood product fibrin glue has a possibility of unknown virus infection, and there is also a problem that its application to the field of neurosurgery is particularly hesitant.
本発明は、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料、及び、該生体組織補強材料からなる人工硬膜を提供することを目的とする。 The present invention is directed to a biological tissue reinforcing material capable of preventing air leakage and body fluid leakage without using fibrin glue, which is a blood product, to more reliably reinforce weakened tissue, and an artificial tissue comprising the biological tissue reinforcing material. It is intended to provide a dura.
本発明は、生体吸収性高分子からなるフィルムと、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムとの積層構造体からなる生体組織補強材料である。
以下に本発明を詳述する。
The present invention is a biological tissue reinforcing material comprising a film composed of a bioabsorbable polymer, a fibrous structure composed of etherified cellulose in which a hydroxy group of cellulose is etherified, a sponge-like body or a laminated structure of a film. .
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本願の発明者らは、鋭意検討の結果、フィブリン糊に代えてセルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロース（以下、単に「エーテル化セルロース」ともいう。）を含む生体組織補強材料を用いることにより、脆弱化した組織をより確実に補強でき、特に人工硬膜の接着に用いた場合にでも体液漏れが生じないことを見出し、本発明を完成した。
エーテル化セルロースは、高い安全性が確認された化合物であり、フィブリン糊と同様に短時間でゲル化して、糊としての役割を果たすことができる。また、ゲル化後も一定の粘着力を有することから、仮に大きな圧力によって凝集破壊や界面剥離が生じたとしても、再密着して空気漏れや体液漏れを防止することができる。更に、エーテル化セルロースは種々の形状に加工可能であることから、予めエーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムを、生体吸収性高分子からなるフィルムに積層した積層構造体とすることにより、極めて取扱い性に優れた生体組織補強材料とすることができる。
As a result of intensive studies, the inventors of the present application have used, instead of fibrin glue, a biological tissue reinforcing material containing etherified cellulose in which the hydroxy group of cellulose is etherified (hereinafter, also simply referred to as “etherified cellulose”). As a result, it has been found that the weakened tissue can be more reliably reinforced, and that the body fluid does not leak even when used for bonding an artificial dura, and the present invention has been completed.
Etherified cellulose is a compound that has been confirmed to be highly safe, and can gel in a short time like fibrin glue and can serve as a glue. In addition, since it has a constant adhesive force even after gelation, even if cohesive failure or interfacial separation occurs due to a large pressure, it can re-adhere to prevent air leakage and body fluid leakage. Further, since etherified cellulose can be processed into various shapes, a fibrous structure, sponge-like body or film made of etherified cellulose is laminated to a film made of a bioabsorbable polymer in advance. This makes it possible to obtain a biological tissue reinforcing material having extremely excellent handleability.
本発明の生体組織補強材料は、生体吸収性高分子からなるフィルムと、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたエーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムとの積層構造体を有する。
上記生体吸収性高分子からなるフィルムは、損傷又は脆弱化した臓器に貼付することにより、組織補強効果、空気漏れ防止効果、体液漏れ防止効果を発揮するものである。特に本発明の生体組織補強材料を人工硬膜として用いる場合には、脳、脊髄を保護し、脳脊髄液の漏出を防止する重要な役割を果たす。
上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムは、水分を吸収することによりゲル化して、上記生体吸収性高分子からなるフィルムを生体組織に貼着する糊としての役割を果たす。
The biological tissue reinforcing material of the present invention has a laminated structure of a film made of a bioabsorbable polymer and a fibrous structure, sponge or film made of etherified cellulose in which a hydroxy group of cellulose is etherified.
The film made of the bioabsorbable polymer exhibits a tissue reinforcing effect, an air leak preventing effect, and a body fluid leak preventing effect by being attached to a damaged or weakened organ. In particular, when the biological tissue reinforcing material of the present invention is used as an artificial dura, it plays an important role in protecting the brain and spinal cord and preventing leakage of cerebrospinal fluid.
The fibrous structure, sponge-like body or film made of the above-mentioned etherified cellulose gels by absorbing moisture and plays a role as a glue for attaching the above-mentioned film made of the bioabsorbable polymer to living tissue.
上記生体吸収性高分子としては特に限定されず、例えば、ポリグリコリド、ポリラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）共重合体、グリコリド−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、グリコリド−ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体等のα−ヒドロキシ酸重合体高分子等の合成吸収性高分子や、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、キチン等の天然吸収性高分子が挙げられる。これらは単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。例えば、上記生体吸収性高分子として上記合成吸収性高分子を用いる場合に、天然吸収性高分子を併用してもよい。なかでも、高い強度を示すことから、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ジオキサノン及びトリメチレンカーボネートからなる群より選択される少なくとも１種のモノマーを重合してなるホモポリマー又はコポリマーであるα−ヒドロキシ酸重合体高分子が好適であり、適度な分解挙動を示すことから、グリコリドを含むモノマーを重合してなるホモポリマー又はコポリマーであるα−ヒドロキシ酸重合体高分子がより好適である。 The bioabsorbable polymer is not particularly limited. For example, polyglycolide, polylactide (D, L, DL), glycolide-lactide (D, L, DL) copolymer, glycolide-ε-caprolactone copolymer Α-hydroxy acids such as union, lactide (D, L, DL form) -ε-caprolactone copolymer, poly (p-dioxanone), glycolide-lactide (D, L, DL form) -ε-caprolactone copolymer Examples include synthetic absorbent polymers such as polymer polymers and natural absorbent polymers such as collagen, gelatin, chitosan and chitin. These may be used alone or in combination of two or more. For example, when the above synthetic absorbent polymer is used as the above bioabsorbable polymer, a natural absorbent polymer may be used in combination. Among them, α-hydroxy acids, which are homopolymers or copolymers obtained by polymerizing at least one monomer selected from the group consisting of glycolide, lactide, ε-caprolactone, dioxanone and trimethylene carbonate, because they exhibit high strength. Since a polymer polymer is preferable and exhibits an appropriate decomposition behavior, an α-hydroxy acid polymer polymer which is a homopolymer or a copolymer obtained by polymerizing a monomer containing glycolide is more preferable.
本発明の生体組織補強材料を人工硬膜として用いる場合には、上記生体吸収性材料は、ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体であることが好適である。ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体からなるフィルムは、適用部位によって微妙な曲率に追従できるだけの高い柔軟性と高い強度とを有し、人工硬膜に好適である。また、一定期間役割を果たした後は分解することから長期埋設による弊害を防止できる。 When the biological tissue reinforcing material of the present invention is used as an artificial dura, the bioabsorbable material is preferably a lactide (D, L, DL body) -ε-caprolactone copolymer. A film made of a lactide (D, L, DL form) -ε-caprolactone copolymer has high flexibility and high strength enough to follow a delicate curvature depending on the application site, and is suitable for an artificial hardening film. In addition, since it decomposes after playing a role for a certain period of time, adverse effects due to long-term burial can be prevented.
上記ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体は、ラクチドのモル比率の好ましい下限が４０モル％、好ましい上限が６０モル％である。ラクチド又はε−カプロラクトンのモル比率がそれぞれ６０モル％よりも高くなると、結晶性が高くなって硬くなり、充分な柔軟性が得られないことがある。より好ましい下限は４５モル％、より好ましい上限は５５モル％である。 In the lactide (D, L, DL form) -ε-caprolactone copolymer, the lower limit of the molar ratio of lactide is preferably 40 mol%, and the upper limit is preferably 60 mol%. If the molar ratio of lactide or ε-caprolactone is higher than 60 mol%, respectively, the crystallinity becomes high and the crystal becomes hard, and sufficient flexibility may not be obtained. A more preferred lower limit is 45 mol%, and a more preferred upper limit is 55 mol%.
上記ラクチド（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）−ε−カプロラクトン共重合体は、重量平均分子量の好ましい下限が１０００００、好ましい上限が５０００００である。上記重量平均分子量が１０００００未満であると、充分な強度を確保できないことがあり、５０００００を超えると溶融粘度が高く成形性に劣ることがある。より好ましい下限は１５００００、より好ましい上限は４５００００である。 The preferred lower limit of the weight average molecular weight of the lactide (D, L, DL form) -ε-caprolactone copolymer is 100,000, and the preferred upper limit is 500,000. If the weight average molecular weight is less than 100,000, sufficient strength may not be ensured, and if it exceeds 500,000, the melt viscosity is high and the moldability may be poor. A more preferred lower limit is 150,000 and a more preferred upper limit is 450,000.
上記生体吸収性高分子からなるフィルムの厚さは特に限定されないが、好ましい下限は１０μｍ、好ましい上限は８００μｍである。上記生体吸収性高分子からなるフィルムの厚さが１０μｍ未満であると、強度が不足して充分な組織補強効果が得られないことがあり、８００μｍを超えると、組織に充分に密着するように固定できないことがある。上記生体吸収性高分子からなるフィルムの厚さのより好ましい下限は２０μｍ、より好ましい上限は３００μｍである。 The thickness of the film made of the bioabsorbable polymer is not particularly limited, but a preferable lower limit is 10 μm and a preferable upper limit is 800 μm. When the thickness of the film made of the bioabsorbable polymer is less than 10 μm, the strength may be insufficient and a sufficient tissue reinforcing effect may not be obtained. When the thickness exceeds 800 μm, the film may be sufficiently adhered to the tissue. Sometimes it cannot be fixed. A more preferred lower limit of the thickness of the film made of the bioabsorbable polymer is 20 μm, and a more preferred upper limit is 300 μm.
上記生体吸収性高分子からなるフィルムは、親水化処理が施されていてもよい。親水化処理を施すことにより、生理食塩水等の水分と接触させたときに速やかにこれを吸収することができ、取り扱い性に優れる。
上記親水化処理としては特に限定されず、例えば、プラズマ処理、グロー放電処理、コロナ放電処理、オゾン処理、表面グラフト処理又は紫外線照射処理等が挙げられる。なかでも、フィルムの外観を変化させることなく吸水率を飛躍的に向上できることからプラズマ処理が好適である。
The film made of the bioabsorbable polymer may be subjected to a hydrophilic treatment. By performing the hydrophilization treatment, when it is brought into contact with water such as physiological saline, it can be absorbed quickly, and the handleability is excellent.
The hydrophilic treatment is not particularly limited, and examples thereof include a plasma treatment, a glow discharge treatment, a corona discharge treatment, an ozone treatment, a surface graft treatment, and an ultraviolet irradiation treatment. Among them, plasma treatment is preferable because the water absorption can be dramatically improved without changing the appearance of the film.
上記エーテル化セルロースは、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化されたものである。具体的には例えば、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシエチル基に置き換わったヒドロキシエチル化セルロース、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基に置き換わったヒドロキシプロピル化セルロース等の下記一般式（１）で表されるヒドロキシアルキル化セルロースや、セルロースのヒドロキシ基がカルボキシメチル基に置き換わったカルボキシメチル化セルロース名のカルボキシアルキル化セルロース等が挙げられる。なかでも、高い安全性が確認されていることから、ヒドロキシエチル化セルロースが好適である。 The etherified cellulose is obtained by etherifying a hydroxy group of cellulose. Specifically, for example, hydroxyethylated cellulose in which the hydroxy group of cellulose is replaced by a hydroxyethyl group, hydroxypropylated cellulose in which the hydroxy group of cellulose is replaced by a hydroxypropyl group, and the like are represented by the following general formula (1). Examples include alkylated cellulose and carboxyalkylated cellulose having a carboxymethylated cellulose in which the hydroxy group of the cellulose is replaced by a carboxymethyl group. Among them, hydroxyethylated cellulose is preferred because high safety has been confirmed.
式（１）中、ｎは整数を示し、Ｒは水素又は−Ｒ’ＯＨ基を示す。Ｒ’は、アルキレン基を示す。 In the formula (1), n represents an integer, and R represents hydrogen or a -R'OH group. R 'represents an alkylene group.
上記エーテル化セルロースがヒドロキシエチル化セルロースである場合、該ヒドロキシエチル化セルロース中のジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜１．０であることが好ましく、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜０．５であることが好ましい。この範囲内であると、上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムを介して上記生体吸収性高分子からなるフィルムを生体組織に貼着したときに、優れた初期接着力を発揮できるとともに、接着後も高い粘着力を維持して、仮に大きな圧力によって凝集破壊や界面剥離が生じたとしても、再密着して空気漏れや体液漏れを防止することができる。
なお、ヒドロキシエチル化セルロース中のエチレングリコール基、ジエチレングリコール基及びトリエチレングリコール基のモル数は、例えば、ＮＭＲや熱分解ＧＣ−ＭＳを用いて測定することができる。
When the etherified cellulose is hydroxyethylated cellulose, the molar ratio of diethylene glycol groups to ethylene glycol groups (diethylene glycol groups / ethylene glycol groups) in the hydroxyethylated cellulose may be 0.1 to 1.0. Preferably, the molar ratio of triethylene glycol groups to ethylene glycol groups (triethylene glycol groups / ethylene glycol groups) is preferably from 0.1 to 0.5. When the content is within this range, when the film made of the bioabsorbable polymer is adhered to living tissue through a fibrous structure made of the etherified cellulose, a sponge-like body or a film, excellent initial adhesive strength is obtained. In addition to being able to demonstrate, it can maintain high adhesive strength even after bonding, and even if cohesive failure or interface peeling occurs due to a large pressure, it can re-adhere to prevent air leakage and body fluid leakage.
In addition, the mole number of the ethylene glycol group, the diethylene glycol group, and the triethylene glycol group in the hydroxyethylated cellulose can be measured, for example, by using NMR or pyrolysis GC-MS.
上記エーテル化セルロースがヒドロキシエチル化セルロースである場合、無水グルコース単位当り結合しているアルキレンオキオキサイドの平均分子数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ、ＭＳ）の好ましい下限は１．０、好ましい上限は４．０である。上記ＭＳがこの範囲内であると、短時間でのゲル化と高いゲル強度とを両立して、より組織に密着して固定させることができる。上記ＭＳが１．０未満であると、ゲル化した後の粘性が低くなる傾向があり、４．０を超えると、ゲル化に時間がかかる傾向がある。 上記ＭＳのより好ましい下限は１．３、より好ましい上限は３．０である。 When the above-mentioned etherified cellulose is hydroxyethylated cellulose, the preferred lower limit of the average number of molecules of the alkylene oxide bound per anhydrous glucose unit (molar substitution, MS) is 1.0, and the preferred upper limit is 4.0. . When the MS is within this range, both gelation in a short time and high gel strength can be achieved, and the MS can be more closely adhered to the tissue and fixed. If the MS is less than 1.0, the viscosity after gelation tends to be low, and if it exceeds 4.0, the gelation tends to take a long time. The more preferable lower limit of the above MS is 1.3, and the more preferable upper limit is 3.0.
上記エーテル化セルロースがヒドロキシエチル化セルロースである場合、無水グルコース単位の２、３、６位の水酸基へのアルキレンオキサイドの平均置換度（ＤＳ）の好ましい下限は０．２、好ましい上限は２．５である。上記ＤＳがこの範囲内であると、短時間でのゲル化と高いゲル強度とを両立して、より組織に密着して固定させることができる。上記ＤＳが０．２未満であると、ゲル化に時間がかかることがあり、２．５を超えると、湿強力が低下することがある。 上記ＤＳのより好ましい下限は０．３、より好ましい上限は１．５である。 When the etherified cellulose is hydroxyethylated cellulose, the lower limit of the average substitution degree (DS) of the alkylene oxide to the hydroxyl groups at the 2, 3, and 6-positions of the anhydrous glucose unit is preferably 0.2, and the upper limit is preferably 2.5. It is. When the above-mentioned DS is within this range, gelation in a short time and high gel strength can be achieved at the same time, and the tissue can be more closely adhered and fixed. If the DS is less than 0.2, it may take a long time for gelation, and if it exceeds 2.5, the wet strength may decrease. A more preferred lower limit of DS is 0.3, and a more preferred upper limit is 1.5.
なお、上記ＭＳ及びＤＳは、ヒドロキシエチル化セルロースの水溶液のＮＭＲスペクトルを測定し、該スペクトルの無水グルコース環炭素および置換基炭素に帰属されるシグナルの強度を定量することにより、算出することができる。（例えば、特公平６−４１９２６を参照のこと。）
より具体的には、例えば、サンプル０．２ｇ、酵素（セルラーゼ）３０ｍｇ及び内部標準を重水３ｍｌで溶解し、４時間超音波処理を施した後、ＮＭＲ測定装置（例えば、日本電子社製のＪＮＭ−ＥＣＸ４００Ｐ等）を用い、スキャン回数７００、パルス幅４５°、観測周波数３１５００Ｈｚ等の条件でＮＭＲスペクトルを測定する。
The MS and DS can be calculated by measuring the NMR spectrum of an aqueous solution of hydroxyethylated cellulose and quantifying the intensity of the signal attributed to the anhydrous glucose ring carbon and substituent carbon of the spectrum. . (For example, see Japanese Patent Publication No. 6-41926.)
More specifically, for example, 0.2 g of a sample, 30 mg of an enzyme (cellulase) and an internal standard are dissolved in 3 ml of heavy water and subjected to ultrasonic treatment for 4 hours, and then an NMR measurement apparatus (for example, JNM manufactured by JEOL Ltd.) -ECX400P), the NMR spectrum is measured under the conditions of 700 scans, a pulse width of 45 °, and an observation frequency of 31,500 Hz.
上記エーテル化セルロースは、エーテル化されていないセルロースのヒドロキシ基の一部がカルボキシル化された、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化及びカルボキシル化されたセルロース（以下、単に「エーテル化カルボキシル化セルロース」ともいう。）であってもよい。上記エーテル化カルボキシル化セルロースを用いることにより、特に表面の凹凸が大きい、損傷した部位に対して高い密着を発揮することができる。 The above-mentioned etherified cellulose is cellulose in which a part of the hydroxy groups of unetherified cellulose is carboxylated, and the hydroxy groups of cellulose are etherified and carboxylated (hereinafter, also simply referred to as “etherified carboxylated cellulose”). .). By using the above-mentioned etherified carboxylated cellulose, high adhesion can be exerted particularly on a damaged portion having a large unevenness on the surface.
上記エーテル化カルボキシル化セルロースは、セルロースのヒドロキシ基がエーテル化及びカルボキシル化されたものである。具体的には例えば、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシエチル基及びカルボキシル基に置き換わったヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース、セルロースのヒドロキシ基がヒドロキシプロピル基及びカルボキシル基に置き換わったヒドロキシプロピル化カルボキシル化セルロース等のヒドロキシアルキル化カルボキシル化セルロースが挙げられる。なかでも、高い安全性が確認されていることから、ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースが好適である。
上記ヒドロキシアルキル化カルボキシル化セルロースの好適な一例を下記一般式（２）に示した。
The etherified carboxylated cellulose is obtained by etherifying and carboxylating a hydroxy group of cellulose. Specifically, for example, hydroxyethylated carboxylated cellulose in which the hydroxy group of cellulose is replaced by hydroxyethyl group and carboxyl group, and hydroxypropylated carboxylated cellulose in which the hydroxy group of cellulose is replaced by hydroxypropyl group and carboxyl group, etc. Alkylated carboxylated cellulose is mentioned. Among them, hydroxyethylated carboxylated cellulose is preferred because high safety has been confirmed.
A preferred example of the hydroxyalkylated carboxylated cellulose is shown in the following general formula (2).
式（２）中、ｎは整数を示し、Ｒは水素又は−Ｒ’ＯＨ基を示す。Ｒ’は、アルキレン基を示す。 In the formula (2), n represents an integer, and R represents hydrogen or a -R'OH group. R 'represents an alkylene group.
上記エーテル化カルボキシル化セルロースにおいて、上記エーテル化がヒドロキシエチル化である場合、該ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース中のジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜１．５であることが好ましく、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１〜１．０であることが好ましい。
また無水グルコース単位当り結合しているアルキレンオキオキサイドの平均分子数（ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ、ＭＳ）の好ましい下限は１．０、好ましい上限は４．０であり、無水グルコース単位の２、３、６位の水酸基へのアルキレンオキサイドの平均置換度（ＤＳ）の好ましい下限は０．２、好ましい上限は２．５である。
なお、ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース中のエチレングリコール基、ジエチレングリコール基及びトリエチレングリコール基のモル数、平均分子数（ＭＳ）、平均置換度（ＤＳ）は、例えば、ＮＭＲや熱分解ＧＣ−ＭＳを用いて測定することができる。
In the above etherified carboxylated cellulose, when the etherification is hydroxyethylation, the molar ratio of diethylene glycol groups to ethylene glycol groups (diethylene glycol groups / ethylene glycol groups) in the hydroxyethylated carboxylated cellulose is 0.1. The molar ratio of triethylene glycol groups to ethylene glycol groups (triethylene glycol groups / ethylene glycol groups) is preferably 0.1 to 1.0.
Further, the preferred lower limit of the average molecular number (molecular substitution, MS) of the alkylene oxide bonded per anhydroglucose unit is 1.0, and the preferable upper limit is 4.0. The preferred lower limit of the average degree of substitution (DS) of the alkylene oxide to the hydroxyl group is 0.2, and the preferred upper limit is 2.5.
The number of moles, the average number of molecules (MS), and the average degree of substitution (DS) of the ethylene glycol group, diethylene glycol group, and triethylene glycol group in the hydroxyethylated carboxylated cellulose are determined by, for example, NMR or pyrolysis GC-MS. It can be measured using:
上記ヒドロキシエチル化セルロースは、例えば、セルロースをアルカリ水溶液で処理して得られるアルカリセルロースにエチレンオキサイドを反応させることにより製造することができる。
具体的には、例えば、セルロースからなる繊維構造物を原料として、該原料繊維構造物を水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で処理してセルロースをアルカリセルロースとし、得られたアルカリセルロースに一定量のエチレンオキサイドと反応溶媒とを加えて反応させる方法が挙げられる。
The hydroxyethylated cellulose can be produced, for example, by reacting alkali cellulose obtained by treating cellulose with an aqueous alkali solution and ethylene oxide.
Specifically, for example, using a fibrous structure made of cellulose as a raw material, the raw fibrous structure is treated with an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide to convert the cellulose into alkali cellulose, and a certain amount of ethylene is added to the obtained alkali cellulose. A method in which an oxide and a reaction solvent are added and reacted is exemplified.
上記エーテル化カルボキシル化セルロースは、例えば、セルロースをカルボキシル化した後、更にエーテル化することにより製造することができる。
上記セルロースをカルボキシル化する方法としては、例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを反応させることによりセルロース中の水酸基をアルデヒドに酸化し（ＴＥＭＰＯ酸化工程）、次いで、亜塩素酸ナトリウムを反応させることにより該アルデヒドをカルボキシル化（カルボキシル化工程）する方法等が挙げられる。
このようにして得られたカルボキシル化セルロースを、水酸化ナトリウム等のアルカリ水溶液で処理した後（アルカリ処理工程）、エチレンオキサイドを反応させてエーテル化（ヒドロキシエチル化）を行う（ヒドロキシエチル化工程）ことにより、エーテル化カルボキシル化セルロース（ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロース）を得ることができる。
このような方法により得られたヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースは、セルロースの主に６位にカルボキシル基が導入され、主に２位又は６位にヒドロキシエチル基が導入されている。
The above-mentioned etherified carboxylated cellulose can be produced, for example, by carboxylating cellulose and then further etherifying it.
As a method for carboxylating the cellulose, for example, a hydroxyl group in the cellulose is converted to an aldehyde by reacting sodium hypochlorite using 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) as an oxidizing agent. (Tempo oxidation step), and then the aldehyde is carboxylated (carboxylation step) by reacting with sodium chlorite.
The carboxylated cellulose thus obtained is treated with an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide (alkali treatment step), and then etherified (hydroxyethylated) by reacting with ethylene oxide (hydroxyethylated step). Thereby, etherified carboxylated cellulose (hydroxyethylated carboxylated cellulose) can be obtained.
In the hydroxyethylated carboxylated cellulose obtained by such a method, a carboxyl group is introduced mainly at the 6-position of the cellulose, and a hydroxyethyl group is introduced mainly at the 2- or 6-position.
上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムは、吸水率の好ましい下限が２００％、好ましい上限が１０００％である。吸水率がこの範囲内であると、短時間でのゲル化と高いゲル強度とを両立して、より組織に密着して固定させることができる。吸水率が２００％未満であると、ゲル化に時間がかかることがあり、１０００％を超えると、ゲル強度が低くなる傾向がある。吸水率のより好ましい下限は４００％、より好ましい上限は８００％である。
なお、本明細書において吸水率は、以下の方法により測定することができる。
即ち、初期重量を測定したサンプルをシャーレ上に乗せ、該サンプル上に蒸留水をゆっくりと滴下する。サンプルが最大限の蒸留水を吸水したとき（これ以上蒸留水を滴下すると、サンプルから吸水できない蒸留水が溢れ出してしまうぎりぎりのとき）の重量を測定し、最大吸水重量とする。得られた初期重量及び最大吸水重量を用い、下記式により吸水率を算出することができる。
吸水率（％）＝（最大吸水重量−初期重量）／初期重量×１００
The preferred lower limit of the water absorption of the fibrous structure, sponge-like body or film made of the etherified cellulose is 200%, and the preferred upper limit is 1000%. When the water absorption is within this range, the gelation in a short time and the high gel strength are compatible, and the tissue can be more closely adhered to the tissue and fixed. If the water absorption is less than 200%, gelation may take a long time, and if it exceeds 1000%, the gel strength tends to decrease. A more preferred lower limit of the water absorption is 400%, and a more preferred upper limit is 800%.
In this specification, the water absorption can be measured by the following method.
That is, a sample whose initial weight is measured is placed on a petri dish, and distilled water is slowly dropped on the sample. The weight of the sample when it absorbs the maximum amount of distilled water (when the distilled water is dripped any more and the distilled water that cannot be absorbed overflows from the sample) is measured and the weight is determined as the maximum water absorption weight. Using the obtained initial weight and maximum water absorption weight, the water absorption can be calculated by the following equation.
Water absorption (%) = (maximum water absorption−initial weight) / initial weight × 100
上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムは、吸湿率の好ましい下限が７％、好ましい上限が５０％である。吸湿率がこの範囲内であると、短時間でのゲル化と高いゲル強度とを両立して、より組織に密着して固定させることができる。吸湿率が７％未満であると、ゲル化に時間がかかることがあり、５０％を超えると、ゲル強度が低くなる傾向がある。吸湿水率のより好ましい下限は１０％、より好ましい上限は３５％である。
なお、本明細書において吸湿率は、以下の方法により測定することができる。
即ち、サンプルを１０５℃、２時間加熱した後、その重量を測定して絶乾重量とする。次いで、絶乾状態のサンプルを２０℃、６５％Ｒｈの環境下に７時間静置して調湿させた後、その重量を測定し、調湿後重量とする。得られた絶乾重量及び調湿後重量を用い、下記式により吸湿率を算出することができる。
吸湿率（％）＝（調湿後重量−絶乾重量）／絶乾重量×１００
In the fibrous structure, sponge-like body or film made of the etherified cellulose, a preferable lower limit of the moisture absorption is 7%, and a preferable upper limit is 50%. When the moisture absorption is within this range, both gelation in a short time and high gel strength can be achieved, and the tissue can be more closely adhered and fixed to the tissue. If the moisture absorption is less than 7%, it may take a long time to gel, and if it exceeds 50%, the gel strength tends to decrease. A more preferred lower limit of the moisture absorption rate is 10%, and a more preferred upper limit is 35%.
In addition, in this specification, a moisture absorption rate can be measured by the following method.
That is, after heating the sample at 105 ° C. for 2 hours, the weight is measured and determined as the absolute dry weight. Next, the sample in the absolutely dry state is allowed to stand for 7 hours in an environment of 20 ° C. and 65% Rh to adjust the humidity, and the weight is measured, and the measured weight is defined as the weight after humidity adjustment. Using the obtained absolute dry weight and the weight after humidity control, the moisture absorption can be calculated by the following equation.
Moisture absorption (%) = (weight after humidity control-absolute dry weight) / absolute dry weight × 100
上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物の形態は特に限定されず、不織布、編物、織物、ガーゼ、糸条が挙げられる。また、これらの形態を複合化したものであってもよい。なかでも、不織布が好適である。 The form of the fiber structure made of the etherified cellulose is not particularly limited, and examples thereof include a nonwoven fabric, a knitted fabric, a woven fabric, a gauze, and a yarn. Further, these forms may be combined. Among them, a nonwoven fabric is preferred.
上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物が不織布である場合、該不織布の目付は特に限定されないが、好ましい下限は２０ｇ／ｍ２、好ましい上限は７００ｇ／ｍ２である。上記不織布の目付が２０ｇ／ｍ２未満であると、充分な接着力で生体組織補強材を生体組織に貼付できないことがあり、７００ｇ／ｍ２を超えると、エーテル化セルロースがゲル化するまでに時間を要してしまうことがある。上記不織布の目付のより好ましい下限は５０ｇ／ｍ２、より好ましい上限は５００ｇ／ｍ２である。 When the fibrous structure made of the etherified cellulose is a nonwoven fabric, the basis weight of the nonwoven fabric is not particularly limited, but a preferred lower limit is 20 g / m 2 and a preferred upper limit is 700 g / m 2 . When the basis weight of the nonwoven fabric is less than 20 g / m 2 , the living tissue reinforcing material may not be stuck to the living tissue with a sufficient adhesive force, and when the basis weight exceeds 700 g / m 2 , the etherified cellulose may be gelled. It may take time. A more preferred lower limit of the basis weight of the nonwoven fabric is 50 g / m 2 , and a more preferred upper limit is 500 g / m 2 .
上記不織布を製造する方法は特に限定されず、例えば、エレクトロスピニングデポジション法、メルトブロー法、ニードルパンチ法、スパンボンド法、フラッシュ紡糸法、水流交絡法、エアレイド法、サーマルボンド法、レジンボンド法、湿式法等の従来公知の方法を用いることができる。 The method for producing the nonwoven fabric is not particularly limited, for example, electrospinning deposition method, melt blow method, needle punch method, spun bond method, flash spinning method, hydroentanglement method, air laid method, thermal bond method, resin bond method, A conventionally known method such as a wet method can be used.
上記エーテル化セルロースからなるスポンジ状体の目付は特に限定されないが、好ましい下限は１５ｇ／ｍ２、好ましい上限は１２００ｇ／ｍ２である。上記スポンジ状体の目付が１５ｇ／ｍ２未満であると、生体組織補強材としての強度が不足し、脆弱した組織を補強できないことがあり、１２００ｇ／ｍ２を超えると、組織への接着性が悪くなることがある。上記スポンジ状体の目付のより好ましい下限は３０ｇ／ｍ２、より好ましい上限は５００ｇ／ｍ２である。 The basis weight of the sponge-like body made of the etherified cellulose is not particularly limited, but a preferable lower limit is 15 g / m 2 and a preferable upper limit is 1200 g / m 2 . If the basis weight of the sponge-like body is less than 15 g / m 2 , the strength as a biological tissue reinforcing material is insufficient, and a weak tissue may not be reinforced. If it exceeds 1200 g / m 2 , adhesiveness to the tissue May worsen. A more preferred lower limit of the basis weight of the sponge-like body is 30 g / m 2 , and a more preferred upper limit is 500 g / m 2 .
上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物又はスポンジ状体の厚さは特に限定されないが、好ましい下限は５０μｍ、好ましい上限は１０ｍｍである。上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物又はスポンジ状体の厚さが５０μｍ未満であると、充分な接着力で生体組織補強材を生体組織に貼付できないことがあり、１０ｍｍを超えると、吸水しにくく風合いが損なわれて、操作性が悪くなることがある。上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物又はスポンジ状体の厚さのより好ましい下限は５０μｍ、より好ましい上限は５ｍｍである。 The thickness of the fibrous structure or sponge-like body made of the etherified cellulose is not particularly limited, but a preferable lower limit is 50 μm and a preferable upper limit is 10 mm. When the thickness of the fibrous structure or the sponge-like body composed of the etherified cellulose is less than 50 μm, the living tissue reinforcing material may not be stuck to the living tissue with a sufficient adhesive force. When the thickness exceeds 10 mm, it is difficult to absorb water. The texture may be impaired, resulting in poor operability. A more preferred lower limit of the thickness of the fibrous structure or sponge-like body made of the etherified cellulose is 50 μm, and a more preferred upper limit is 5 mm.
上記エーテル化セルロースからなるフィルムの厚さは特に限定されないが、好ましい下限は１０μｍ、好ましい上限は８００μｍである。上記エーテル化セルロースからなるフィルムの厚さが１０μｍ未満であると、強度が不足して充分な組織補強効果が得られないことがあり、８００μｍを超えると、組織に充分に密着するように固定できないことがある。上記エーテル化セルロースからなるフィルムの厚さのより好ましい下限は２０μｍ、より好ましい上限は３００μｍである。 Although the thickness of the film made of the etherified cellulose is not particularly limited, a preferable lower limit is 10 μm and a preferable upper limit is 800 μm. When the thickness of the film made of the etherified cellulose is less than 10 μm, the strength may be insufficient and a sufficient tissue reinforcing effect may not be obtained. When the thickness is more than 800 μm, the film cannot be fixed to sufficiently adhere to the tissue. Sometimes. A more preferred lower limit of the thickness of the film made of the etherified cellulose is 20 μm, and a more preferred upper limit is 300 μm.
上記生体吸収性高分子からなるフィルムとエーテル化セルロースからなる繊維構造物、スポンジ状体又はフィルムとは、複合一体化されていることが好ましい。複合一体化されることにより、より取扱い性が向上する。
なお、本明細書において複合一体化とは、積層された２つの構造物を１つのものとして取り扱うことができ、容易には剥離しない状態とすることを意味する。
上記複合一体化の態様としては特に限定されず、例えば、上記生体吸収性高分子からなるフィルムの一部に、上記エーテル化セルロースからなる繊維構造物やスポンジ状体の一部が侵入している態様等が挙げられる。
It is preferable that the film made of the bioabsorbable polymer and the fibrous structure, sponge-like body or film made of etherified cellulose are combined and integrated. By being combined and integrated, handleability is further improved.
Note that, in this specification, composite integration means that two stacked structures can be handled as one, and a state in which the two structures are not easily separated is used.
The mode of the composite integration is not particularly limited. For example, a part of the fibrous structure or the sponge-like body made of the etherified cellulose penetrates a part of the film made of the bioabsorbable polymer. Aspects are given.
本発明の生体組織補強材料は、外科分野において損傷又は脆弱化した臓器、組織の止血、空気漏れ防止、体液漏れ防止の為に用いる。とりわけ、脳神経外科領域において、人工硬膜として好適に用いることができる。
本発明の生体組織補強材料からなる人工硬膜もまた、本発明の１つである。
The biological tissue reinforcing material of the present invention is used in the field of surgery for preventing hemostasis, preventing air leakage, and preventing body fluid leakage of damaged or weakened organs and tissues. In particular, it can be suitably used as an artificial dura in the field of neurosurgery.
An artificial dura made of the biological tissue reinforcing material of the present invention is also one of the present invention.
本発明の生体組織補強材料は、例えば、生体組織補強材料を生理食塩水に浸漬してから患部にあてるだけで、容易に貼付することができる。また、患部に血液や体液がある場合には、これらを吸収することによっても接着力を発現することができる。 The living tissue reinforcing material of the present invention can be easily applied, for example, only by immersing the living tissue reinforcing material in physiological saline and then applying it to the affected part. In addition, when blood or body fluid is present in the affected area, the adhesive strength can be exhibited by absorbing these.
本発明によれば、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料、及び、該生体組織補強材料からなる人工硬膜を提供することができる。 According to the present invention, without using fibrin glue as a blood product, preventing air leakage and body fluid leakage, a biological tissue reinforcing material that can more reliably reinforce weakened tissue, and from the biological tissue reinforcing material Artificial dura mater can be provided.
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
（比較例５）
（１）ヒドロキシエチル化セルロースからなる繊維構造物の調製
８０番手のセルロース糸を用いてなる厚さ２８０μｍのシングルニットを原料として、過酸化水素漂白法により漂白処理を施した。
漂白処理後のニット３．５５ｇを、１４０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液中に１５℃、３０分間浸漬して、セルロースをアルカリ化した。アルカリ処理後のニットを、２．５〜３．０ｋｇでパディングした。
次いで、得られたアルカリセルロースからなるニット１２．２５ｇを、５０ｍＬの０．８ｍｏｌ／Ｌエチレンオキサイド／ヘキサン溶液中に２５℃で浸漬し、その後、５０℃、３時間反応を行った。反応後のニットをメタノール／メチルイソブチルケトン混合液（メタノール：メチルイソブチルケトン＝３５：３５）７０ｍＬ中に２５℃、５分間浸漬して洗浄し、次いでメタノール／メチルイソブチルケトン／酢酸混合液（メタノール：メチルイソブチルケトン：酢酸＝３５：３５：２．６）７２．６ｍＬ中に２５℃、１０分間浸漬して中和した。更に、中和後のニットをイソプロピルアルコール／水混合液（イソプロピルアルコール：水＝６３：７）７０ｍＬ中に２５℃、３分間浸漬し、アセトン７０ｍＬ中に２５℃、５分間浸漬した後、４０℃、２４時間乾燥して、ヒドロキシエチル化セルロースからなる繊維構造物を得た。
得られた繊維構造物のヒドロキシエチル化セルロースについて、熱分解ＧＣ−ＭＳを用いて測定したところ、ジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）が０．２０、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）が０．２１であった。
( Comparative Example 5 )
(1) Preparation of Fiber Structure Made of Hydroxyethylated Cellulose A bleaching treatment was performed by a hydrogen peroxide bleaching method using a single knit having a thickness of 280 μm using cellulose yarn of 80th count.
3.55 g of the knit after the bleaching treatment was immersed in 140 mL of a 10% aqueous sodium hydroxide solution at 15 ° C. for 30 minutes to alkalize cellulose. The knit after the alkali treatment was padded with 2.5 to 3.0 kg.
Next, 12.25 g of the obtained knit made of alkali cellulose was immersed in 50 mL of a 0.8 mol / L ethylene oxide / hexane solution at 25 ° C, and then reacted at 50 ° C for 3 hours. The knit after the reaction is washed by immersing it in 70 mL of a methanol / methyl isobutyl ketone mixture (methanol: methyl isobutyl ketone = 35: 35) at 25 ° C. for 5 minutes, and then a methanol / methyl isobutyl ketone / acetic acid mixture (methanol: (Methyl isobutyl ketone: acetic acid = 35: 35: 2.6) was immersed in 72.6 mL at 25 ° C. for 10 minutes for neutralization. Further, the neutralized knit is immersed in 70 mL of an isopropyl alcohol / water mixture (isopropyl alcohol: water = 63: 7) at 25 ° C. for 3 minutes, immersed in 70 mL of acetone at 25 ° C. for 5 minutes, and then immersed in 40 ° C. After drying for 24 hours, a fibrous structure comprising hydroxyethylated cellulose was obtained.
When the hydroxyethylated cellulose of the obtained fiber structure was measured using pyrolysis GC-MS, the molar ratio of diethylene glycol groups to ethylene glycol groups (diethylene glycol group / ethylene glycol group) was 0.20, and The molar ratio of glycol groups to ethylene glycol groups (triethylene glycol groups / ethylene glycol groups) was 0.21.
（２）生体組織補強材料の製造
Ｌ−ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（モル比５０／５０、ＧＰＣによる重量平均分子量２２万）（以下、「Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）」ともいう。）をクロロホルムに溶解し、ろ過して不溶融物を取り除くことにより、５重量％溶液を調製した。得られた溶液をガラス板上に流延し、風乾した後、５０℃、１２時間で真空乾燥して、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなる厚さ１００μｍのフィルムを得た。
(2) Production of biological tissue reinforcing material L-lactide / ε-caprolactone copolymer (molar ratio 50/50, weight average molecular weight 220,000 by GPC) (hereinafter referred to as “P (L-LA / CL) (molar ratio 50) / 50) ") was dissolved in chloroform and filtered to remove unmelted substances, thereby preparing a 5% by weight solution. The resulting solution was cast on a glass plate, air-dried, and then vacuum-dried at 50 ° C. for 12 hours to obtain a 100 μm-thick film made of P (L-LA / CL) (molar ratio: 50/50). I got
ヒドロキシエチル化セルロースからなる繊維構造物を１，４−ジオキサンに浸漬して、部分的に溶解させた。Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、部分的に溶解させたヒドロキシエチル化セルロースからなる繊維構造物を重ね、均一に押さえた。２３℃、３時間乾燥させることにより、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、ヒドロキシエチル化セルロースからなる繊維構造物を積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを測定用試料とした。
The fibrous structure made of hydroxyethylated cellulose was immersed in 1,4-dioxane to partially dissolve it. A fibrous structure composed of partially dissolved hydroxyethylated cellulose was overlaid on one surface of a film composed of P (L-LA / CL) (molar ratio 50/50), and pressed uniformly. By drying at 23 ° C. for 3 hours, a film structure composed of hydroxyethylated cellulose was laminated on one surface of a film composed of P (L-LA / CL) (molar ratio 50/50). Thus, a biological tissue reinforcing material was obtained.
The obtained biological tissue reinforcing material was punched out into a circular shape having a diameter of 11 mm, which was used as a measurement sample.
（３）耐水圧試験
図１に示した耐水圧試験装置１を用いて耐水圧試験を行った。
厚さ約１３０μｍのコラーゲンフィルム（ニッピ社製）を、縦５．５ｃｍ、横５．０ｃｍの長方形に打ち抜き、７０％エタノールで洗浄後、水分を拭き取ってからフィルターホルダー２（メルクミリポア社製、スウィネクス（登録商標）２５）にセットした。フィルターホルダー２にセットしたコラーゲンフィルムの中心に、パンチを用いて直径３ｍｍの孔を形成した。このフィルターホルダーの下流側に、三方コック４を介してリン酸緩衝液を注入した２０ｍｌシリンジ３（テルモシリンジＳＳ−２０ＥＳＺ、テルモ社製）及び圧力計５（デジタルマノメータＦＵＳＯ−８２３０、扶桑理化社製）をセットして耐水圧試験装置とした。
(3) Water pressure test A water pressure test was performed using the water pressure test apparatus 1 shown in FIG.
A collagen film (manufactured by Nippi) having a thickness of about 130 μm is punched into a rectangle having a length of 5.5 cm and a width of 5.0 cm, washed with 70% ethanol, wiped off water, and then filtered with a filter holder 2 (manufactured by Merck Millipore, Swinex). (Registered trademark) 25). A hole having a diameter of 3 mm was formed in the center of the collagen film set in the filter holder 2 using a punch. On the downstream side of the filter holder, a 20 ml syringe 3 (Termo Syringe SS-20ESZ, manufactured by Terumo Corporation) and a pressure gauge 5 (Digital Manometer FUSO-8230, manufactured by Fuso Rika Co., Ltd.) in which a phosphate buffer solution was injected via a three-way cock 4. ) Was set to obtain a water pressure resistance test apparatus.
得られた試料のヒドロキシエチル化セルロースからなる繊維構造物側の面に精製水を滴下した後、この面側が接するようにフィルターホルダーにセットしたコラーゲンフィルムの中心に置いた。静置してから１分後にシリンジからリン酸緩衝液を送り、測定用試料が剥離するまでの最大の圧力を圧力計にて測定して、耐水圧性を評価した。
結果を表１に示した。
After purified water was dropped on the surface of the obtained sample on the side of the fibrous structure made of hydroxyethylated cellulose, the sample was placed at the center of a collagen film set in a filter holder such that the side of the surface was in contact with the fibrous structure. One minute after standing, the phosphate buffer solution was sent from the syringe, and the maximum pressure until the measurement sample was peeled was measured with a pressure gauge to evaluate the water pressure resistance.
The results are shown in Table 1.
（比較例６）
（１）ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースからなる繊維構造物の調製
８０番手のセルロース糸を用いてなる厚さ２８０μｍのシングルニットを原料として、過酸化水素漂白法により漂白処理を施した。
漂白処理後のニットを、ＴＥＭＰＯ酸化溶液（ＴＥＭＰＯ濃度２０％ｏｗｆ、５％次亜塩素酸ナトリウム濃度１８０％ｏｗｆ、臭化ナトリウム１７．５％ｏｗｆ、ｐＨ１０の水溶液）中に２５℃、１０分間、浴比１：３０の条件で浸漬して、酸化した。酸化後のニットを３回水洗した後、亜塩素酸ナトリウム溶液（２５％亜塩素酸ナトリウム濃度２０％ｏｗｆ、ＣＧ１０００濃度１．０ｇ／Ｌ、ｐＨ３．８の水溶液）中に８０℃、９０分間、浴比１：１５の条件で浸漬して、カルボキシル化した。その後、湯洗い、水洗し、過酸化水素／水素化ホウ素ナトリウム溶液（３０％過酸化水素濃度１％ｏｗｆ、水素化ホウ素ナトリウム濃度５％ｏｗｆ、ＰＣＬ７０００濃度０．４ｇ／Ｌ、ｐＨ１０．５の水溶液）中に７０℃、２０分間、浴比１：２０の条件で浸漬して脱塩素処理及び一部形成したケトンを水酸基に戻す処理を行い、更に湯洗い、中和処理、及び、水洗を行い、カルボキシル化されたニットを得た。
( Comparative Example 6 )
(1) Preparation of Fiber Structure Made of Hydroxyethylated Carboxylated Cellulose A bleaching treatment was performed by a hydrogen peroxide bleaching method using a single knit having a thickness of 280 μm using cellulose yarn of 80th count.
The bleached knit is placed in a TEMPO oxidizing solution (TEMPO concentration 20% owf, 5% sodium hypochlorite concentration 180% owf, sodium bromide 17.5% owf, aqueous solution of pH 10) at 25 ° C. for 10 minutes. It was immersed in a bath ratio of 1:30 for oxidation. After washing the oxidized knit three times with water, it is placed in a sodium chlorite solution (aqueous solution of 25% sodium chlorite concentration 20% owf, CG1000 concentration 1.0 g / L, pH 3.8) at 80 ° C. for 90 minutes. Carboxylation was carried out by immersion at a bath ratio of 1:15. Then, washing with hot water and water, a hydrogen peroxide / sodium borohydride solution (30% hydrogen peroxide concentration 1% owf, sodium borohydride concentration 5% owf, PCL7000 concentration 0.4g / L, pH 10.5 aqueous solution ) At 70 ° C. for 20 minutes at a bath ratio of 1:20 to perform dechlorination treatment and return of partially formed ketone to hydroxyl groups, followed by hot water washing, neutralization treatment, and water washing. A carboxylated knit was obtained.
得られたカルボキシル化されたニットを、２０％水酸化ナトリウム水溶液中に１５℃、３０分間、浴比１：４０の条件で浸漬してアルカリ化した後、２．５〜３．０ｋｇでパディングした。パディング処理後のニットを０．８ｍｏｌ／Ｌエチレンオキサイド／ヘキサン溶液中に５０℃、３０分間、浴比１：１５の条件で浸漬してヒドロキシエチル化を行った。反応後のニットをメタノール／メチルイソブチルケトン混合液（メタノール：メチルイソブチルケトン＝３５：３５）７０ｍＬ中に２５℃、５分間、浴比１：３０の条件で浸漬して洗浄し、次いでメタノール／メチルイソブチルケトン／酢酸混合液（メタノール：メチルイソブチルケトン：酢酸＝３５：３５：２．６）７０ｍＬ中に２５℃、１０分間、浴比１：３０の条件で浸漬して中和した。更に、中和後のニットをイソプロピルアルコール／水混合液（イソプロピルアルコール：水＝６３：７）７０ｍＬ中に２５℃、３分間、浴比１：３０の条件で浸漬し（２回）、アセトン中に２５℃、５分間、浴比１：６０の条件で浸漬した後、４０℃、２４時間乾燥して、ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースからなる繊維構造物からなる医療用繊維構造物を得た。
得られた繊維構造物のヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースについて、熱分解ＧＣ−ＭＳを用いて測定したところ、ジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１８、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）は０．１５であった。
The obtained carboxylated knit was alkalized by immersing it in a 20% aqueous sodium hydroxide solution at 15 ° C. for 30 minutes at a bath ratio of 1:40, and then padded with 2.5 to 3.0 kg. . The knit after padding was immersed in a 0.8 mol / L ethylene oxide / hexane solution at 50 ° C. for 30 minutes at a bath ratio of 1:15 to perform hydroxyethylation. After the reaction, the knit is washed by immersing it in 70 mL of a methanol / methyl isobutyl ketone mixture (methanol: methyl isobutyl ketone = 35: 35) at 25 ° C. for 5 minutes under a bath ratio of 1:30, and then washing with methanol / methyl isobutyl ketone. It was immersed in 70 mL of a mixed solution of isobutyl ketone / acetic acid (methanol: methyl isobutyl ketone: acetic acid = 35: 35: 2.6) at 25 ° C. for 10 minutes at a bath ratio of 1:30 for neutralization. Further, the neutralized knit is immersed in 70 mL of an isopropyl alcohol / water mixture (isopropyl alcohol: water = 63: 7) at 25 ° C. for 3 minutes at a bath ratio of 1:30 (twice), and then immersed in acetone. And then dried at 40 ° C. for 24 hours to obtain a medical fibrous structure composed of a fibrous structure composed of hydroxyethylated carboxylated cellulose.
When the hydroxyethylated carboxylated cellulose of the obtained fiber structure was measured using pyrolysis GC-MS, the molar ratio between diethylene glycol groups and ethylene glycol groups (diethylene glycol group / ethylene glycol group) was 0.18, The molar ratio of triethylene glycol groups to ethylene glycol groups (triethylene glycol groups / ethylene glycol groups) was 0.15.
（２）生体組織補強材料の製造
比較例５と同様の方法により、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなる厚さ１００μｍのフィルムを得た。
ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースからなる繊維構造物を１，４−ジオキサンに浸漬して、部分的に溶解させた。Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、部分的に溶解させたヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースからなる繊維構造物を重ね、均一に押さえた。２３℃、３時間乾燥させることにより、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、ヒドロキシエチル化カルボキシル化セルロースからなる繊維構造物を積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを測定用試料とした。
比較例５と同様の方法により耐水圧試験を行った。
(2) Manufacture of biological tissue reinforcing material
In the same manner as in Comparative Example 5 , a film of P (L-LA / CL) (molar ratio 50/50) having a thickness of 100 μm was obtained.
The fibrous structure composed of hydroxyethylated carboxylated cellulose was immersed in 1,4-dioxane to partially dissolve it. A fibrous structure composed of partially dissolved hydroxyethylated carboxylated cellulose was overlaid on one surface of a film composed of P (L-LA / CL) (molar ratio: 50/50), and pressed uniformly. A layered structure in which a fiber structure made of hydroxyethylated carboxylated cellulose is stacked on one surface of a film made of P (L-LA / CL) (molar ratio 50/50) by drying at 23 ° C. for 3 hours. A body tissue reinforcing material consisting of a body was obtained.
The obtained biological tissue reinforcing material was punched out into a circular shape having a diameter of 11 mm, which was used as a measurement sample.
A water pressure resistance test was performed in the same manner as in Comparative Example 5 .
（実施例３）
（１）ヒドロキシエチル化セルロースからなるフィルムの調製
市販のヒドロキシエチル化セルロース（和光純薬社製、ジエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（ジエチレングリコール基／エチレングリコール基）が１．０６、トリエチレングリコール基とエチレングリコール基とのモル比（トリエチレングリコール基／エチレングリコール基）が４．０１）を、固形分７．５重量％となるように蒸留水に溶解して、ゾル状のヒドロキシエチル化セルロース溶液を調製した。
得られたゾル状のヒドロキシエチル化セルロース溶液をシャーレに流延し、３０℃、２４時間乾燥させることにより、厚さ５０μｍのヒドロキシエチル化セルロースからなるフィルムを得た。
(Example 3)
(1) Preparation of Film Made of Hydroxyethylated Cellulose Commercially available hydroxyethylated cellulose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., molar ratio of diethylene glycol group to ethylene glycol group (diethylene glycol group / ethylene glycol group): 1.06, triethylene A molar ratio of glycol groups to ethylene glycol groups (triethylene glycol groups / ethylene glycol groups) of 4.01) was dissolved in distilled water so as to have a solid content of 7.5% by weight. A cellulose solution was prepared.
The obtained sol-state hydroxyethylated cellulose solution was cast on a petri dish and dried at 30 ° C. for 24 hours to obtain a 50 μm-thick film made of hydroxyethylated cellulose.
（２）生体組織補強材料の製造
比較例５と同様の方法により、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなる厚さ１００μｍのフィルムを得た。
ヒドロキシエチル化セルロースからなるフィルムを１，４−ジオキサンに浸漬して、部分的に溶解させた。Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、部分的に溶解させたヒドロキシエチル化セルロースからなるフィルムを重ね、均一に抑えた。２３℃、３時間乾燥させることにより、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、ヒドロキシエチル化セルロースからなるフィルムを積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを測定用試料とし、比較例５と同様の方法により耐水圧試験を行った。
(2) Manufacture of biological tissue reinforcing material
In the same manner as in Comparative Example 5 , a film of P (L-LA / CL) (molar ratio 50/50) having a thickness of 100 μm was obtained.
The film made of hydroxyethylated cellulose was immersed in 1,4-dioxane to partially dissolve it. A film composed of partially dissolved hydroxyethylated cellulose was superposed on one surface of a film composed of P (L-LA / CL) (molar ratio: 50/50), and was uniformly suppressed. By drying at 23 ° C. for 3 hours, a living body comprising a laminated structure in which a film composed of hydroxyethylated cellulose is laminated on one surface of a film composed of P (L-LA / CL) (molar ratio: 50/50). A tissue reinforcement material was obtained.
The obtained biological tissue reinforcing material was punched out into a circle having a diameter of 11 mm as a measurement sample, and subjected to a water pressure resistance test in the same manner as in Comparative Example 5 .
（実施例４）
（１）カルボキシメチル化セルロースからなるフィルムの調製
市販のカルボキシメチル化セルロース（和光純薬社製）を、固形分７．５重量％となるように蒸留水に溶解して、ゾル状のカルボキシメチル化セルロース溶液を調製した。
得られたゾル状のカルボキシメチル化セルロース溶液をシャーレに流延し、３０℃、２４時間乾燥させることにより、厚さ８０μｍのカルボキシメチル化セルロースからなるフィルムを得た。
(Example 4)
(1) Preparation of Film Made of Carboxymethylated Cellulose Commercially available carboxymethylated cellulose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is dissolved in distilled water so as to have a solid content of 7.5% by weight. A cellulose solution was prepared.
The obtained sol-like carboxymethylated cellulose solution was cast on a petri dish and dried at 30 ° C. for 24 hours to obtain a film of carboxymethylated cellulose having a thickness of 80 μm.
（２）生体組織補強材料の製造
比較例５と同様の方法により、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなる厚さ１００μｍのフィルムを得た。
カルボキシメチル化セルロースからなるフィルムを１，４−ジオキサンに浸漬して、部分的に溶解させた。Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、部分的に溶解させたカルボキシメチル化セルロースからなるフィルムを重ね、均一に抑えた。２３℃、３時間乾燥させることにより、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）（モル比５０／５０）からなるフィルムの一方の表面に、カルボキシメチル化セルロースからなるフィルムを積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを測定用試料とし、比較例５と同様の方法により耐水圧試験を行った。
(2) Manufacture of biological tissue reinforcing material
In the same manner as in Comparative Example 5 , a film of P (L-LA / CL) (molar ratio 50/50) having a thickness of 100 μm was obtained.
The film made of carboxymethylated cellulose was immersed in 1,4-dioxane to partially dissolve. A film made of partially dissolved carboxymethylated cellulose was overlaid on one surface of a film made of P (L-LA / CL) (molar ratio: 50/50) to suppress the film uniformly. By drying at 23 ° C. for 3 hours, a living body comprising a laminated structure in which a film composed of carboxymethylated cellulose is laminated on one surface of a film composed of P (L-LA / CL) (molar ratio: 50/50) A tissue reinforcement material was obtained.
The obtained biological tissue reinforcing material was punched out into a circle having a diameter of 11 mm as a measurement sample, and subjected to a water pressure resistance test in the same manner as in Comparative Example 5 .
（比較例１）
生体吸収性高分子からなる繊維構造物とフィブリン糊とを併用したときの耐水圧性を以下の方法により評価した。
厚さ１５０μｍのポリグリコリドからなる不織布（ネオベールＴｙｐｅＮＶ−Ｍ０１５Ｇ、グンゼ社製）を直径１１ｍｍの円形に打ち抜いた。
比較例５で準備した耐水圧試験装置のフィルターホルダーにセットしたコラーゲンフィルムの中心に、孔を避けるようにして、フィブリン糊（ＣＳＬベーリング社製、ベリプラストＰ：フィブリノゲン末とアプロチニン液を混合したＡ液と、トロンビン末と塩化カルシウム液を混合したＢ液とからなる）のＡ液２０μＬを滴下し、直径１１ｍｍ程度に広げた。次いで、該広げたＡ液の上に、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いた不織布を載せ、Ａ液になじませた。次いで、Ａ液２０μＬを不織布上に滴下し、充分になじませた。次いで、Ｂ液２０μＬを不織布上に滴下した。
Ｂ液を滴下してから５分後にシリンジからリン酸緩衝液を送り、測定用試料が剥離するまでの最大の圧力を圧力計にて測定して、耐水圧性を評価した。結果を表１に示した。
(Comparative Example 1)
The water pressure resistance when a fiber structure composed of a bioabsorbable polymer and fibrin glue were used in combination was evaluated by the following method.
A 150 μm-thick non-woven fabric made of polyglycolide (Neovail Type NV-M015G, manufactured by Gunze) was punched into a circular shape having a diameter of 11 mm.
At the center of the collagen film set in the filter holder of the water pressure resistance test apparatus prepared in Comparative Example 5 , avoid the pores, and avoid fibrin glue (CSL Behring Co., Veriplast P: Liquid A obtained by mixing fibrinogen powder and aprotinin liquid) 20 μL of a solution A comprising a thrombin powder and a solution B mixed with a calcium chloride solution) was dropped and spread to about 11 mm in diameter. Next, a nonwoven fabric punched into a circle having a diameter of 11 mm was placed on the spread liquid A, and the liquid A was mixed. Next, 20 μL of the solution A was dropped on the nonwoven fabric, and was sufficiently blended. Next, 20 μL of the solution B was dropped on the nonwoven fabric.
Five minutes after dropping the solution B, a phosphate buffer solution was sent from the syringe, and the maximum pressure until the measurement sample was peeled was measured with a pressure gauge to evaluate the water pressure resistance. The results are shown in Table 1.
（比較例２）
ヒドロキシエチル化セルロースからなる繊維構造物に代えて、酸化セルロースからなる繊維構造物（ジョンソン・エンド・ジョンソン社製、サージセル）を用いた以外は比較例５と同様にして生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを測定用試料とし、比較例５と同様の方法により耐水圧試験を行った。
(Comparative Example 2)
A living tissue reinforcing material was obtained in the same manner as in Comparative Example 5 , except that a fiber structure made of oxidized cellulose (Surge Cell, manufactured by Johnson & Johnson) was used instead of the fiber structure made of hydroxyethylated cellulose. .
The obtained biological tissue reinforcing material was punched out into a circle having a diameter of 11 mm as a measurement sample, and subjected to a water pressure resistance test in the same manner as in Comparative Example 5 .
（比較例３）
（１）酸化セルロースからなるフィルムの調製
酸化セルロースからなる繊維構造物（ジョンソン・エンド・ジョンソン社製、サージセル）を、固形分７．５重量％となるように蒸留水に溶解して、ゾル状の酸化セルロース溶液を調製した。
得られたゾル状の酸化セルロース溶液をシャーレに流延し、３０℃、２４時間乾燥させることにより、厚さ１３０μｍの酸化セルロースからなるフィルムを得た。
(Comparative Example 3)
(1) Preparation of Film Made of Oxidized Cellulose A fibrous structure made of oxidized cellulose (Surge Cell manufactured by Johnson & Johnson) was dissolved in distilled water so as to have a solid content of 7.5% by weight. Was prepared.
The obtained sol-like cellulose oxide solution was cast on a petri dish and dried at 30 ° C. for 24 hours to obtain a 130 μm-thick film made of cellulose oxide.
（２）生体組織補強材料の製造
市販の厚さ１００μｍのラクチド−ε−カプロラクトン共重合体からなるフィルム（シームデュラ、グンゼ社製）を生体吸収性高分子からなるフィルムとして準備した。
酸化セルロースからなるフィルムを１，４−ジオキサンに浸漬して、部分的に溶解させた。ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体からなるフィルムの一方の表面に、部分的に溶解させた酸化セルロースからなるフィルムを重ね、均一に抑えた。２３℃、３時間乾燥させることにより、ラクチド−ε−カプロラクトン共重合体からなるフィルムの一方の表面に、酸化セルロースからなるフィルムを積層した積層構造体からなる生体組織補強材料を得た。
得られた生体組織補強材料を、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを測定用試料とし、比較例５と同様の方法により耐水圧試験を行った。
(2) Production of Biological Tissue Reinforcement Material A commercially available 100 μm-thick lactide-ε-caprolactone copolymer film (manufactured by Seamdura, Gunze) was prepared as a bioabsorbable polymer film.
The film made of oxidized cellulose was immersed in 1,4-dioxane to partially dissolve it. A film made of partially dissolved oxidized cellulose was overlaid on one surface of the film made of the lactide-ε-caprolactone copolymer to uniformly suppress the film. By drying at 23 ° C. for 3 hours, a living tissue reinforcing material comprising a laminated structure in which a film made of oxidized cellulose was laminated on one surface of a film made of a lactide-ε-caprolactone copolymer.
The obtained biological tissue reinforcing material was punched out into a circle having a diameter of 11 mm as a measurement sample, and subjected to a water pressure resistance test in the same manner as in Comparative Example 5 .
（比較例４）
市販の厚さ１００μｍのラクチド−ε−カプロラクトン共重合体からなるフィルム（シームデュラ、グンゼ社製）を生体吸収性高分子からなるフィルムとして準備した。
該フィルムを、直径１１ｍｍの円形に打ち抜いたものを試料とした。
(Comparative Example 4)
A commercially available film made of a 100 μm-thick lactide-ε-caprolactone copolymer (Seamdura, manufactured by Gunze) was prepared as a film made of a bioabsorbable polymer.
A sample obtained by punching the film into a circle having a diameter of 11 mm was used as a sample.
図１に示した耐水圧試験装置１を用いて耐水圧試験を行った。
厚さ約１３０μｍのコラーゲンフィルム（ニッピ社製）を、縦５．５ｃｍ、横５．０ｃｍの長方形に打ち抜き、７０％エタノールで洗浄後、水分を拭き取ってからフィルターホルダー２（メルクミリポア社製、スウィネクス（登録商標）２５）にセットした。フィルターホルダー２にセットしたコラーゲンフィルムの中心に、パンチを用いて直径３ｍｍの孔を形成した。次いで、コラーゲンフィルム上に試料は置いた。このとき、コラーゲンフィルムの孔の中心と、試料の中心とが揃うようにした。次いで、生体吸収性高分子からなるフィルムをポリグリコリドからなる太さ４−０の縫合糸（アルフレッサファーマ社製、モノディオックス（登録商標））を用い、縫い目の間隔が７．０ｍｍになるようにして、試料とコラーゲンフィルムとを縫合した。なお、直径１１ｍｍの円形の測定用試料には、縫合糸による縫い目が５箇所あった。このフィルターホルダーの下流側に、三方コック４を介してリン酸緩衝液を注入した２０ｍｌシリンジ３（テルモシリンジＳＳ−２０ＥＳＺ、テルモ社製）及び圧力計５（デジタルマノメータＦＵＳＯ−８２３０、扶桑理化社製）をセットして耐水圧試験装置とした。
耐水圧試験装置のシリンジからリン酸緩衝液を送り、測定用試料が剥離するまでの最大の圧力を圧力計にて測定して、耐水圧性を評価した。
A water pressure resistance test was performed using the water pressure resistance test apparatus 1 shown in FIG.
A collagen film (manufactured by Nippi) having a thickness of about 130 μm is punched into a rectangle having a length of 5.5 cm and a width of 5.0 cm, washed with 70% ethanol, wiped off water, and then filtered with a filter holder 2 (manufactured by Merck Millipore, Swinex). (Registered trademark) 25). A hole having a diameter of 3 mm was formed in the center of the collagen film set in the filter holder 2 using a punch. The sample was then placed on the collagen film. At this time, the center of the hole of the collagen film was aligned with the center of the sample. Next, a film made of a bioabsorbable polymer was used with a 4-0-thick suture made of polyglycolide (manufactured by Alfresa Pharma Co., Ltd., Monodiox (registered trademark)) so that the stitch interval became 7.0 mm. Then, the sample and the collagen film were sutured. In addition, the circular measurement sample having a diameter of 11 mm had five stitches with sutures. On the downstream side of the filter holder, a 20 ml syringe 3 (Termo Syringe SS-20ESZ, manufactured by Terumo Corporation) and a pressure gauge 5 (Digital Manometer FUSO-8230, manufactured by Fuso Rika Co., Ltd.) in which a phosphate buffer solution was injected via a three-way cock 4. ) Was set to obtain a water pressure resistance test apparatus.
The phosphate buffer was fed from the syringe of the water pressure resistance tester, and the maximum pressure until the sample for measurement was peeled was measured with a pressure gauge to evaluate the water pressure resistance.
本発明によれば、血液製剤であるフィブリン糊を用いることなく、空気漏れや体液漏れを防止して、脆弱化した組織をより確実に補強できる生体組織補強材料、及び、該生体組織補強材料からなる人工硬膜を提供することができる。 According to the present invention, without using fibrin glue as a blood product, preventing air leakage and body fluid leakage, a biological tissue reinforcing material that can more reliably reinforce weakened tissue, and from the biological tissue reinforcing material Artificial dura mater can be provided.
１ 耐水圧試験装置
２ フィルターホルダー
３ シリンジ
４ 三方コック
５ 圧力計
６ 孔が開けられたコラーゲンフィルム
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Water resistance test apparatus 2 Filter holder 3 Syringe 4 Three-way cock 5 Pressure gauge 6 Collagen film with perforated holes
Claims (8)
An artificial dura comprising the biological tissue reinforcing material according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 .
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