JP6672250B2 - Mdm2を含む二重微小染色体およびその方法 - Google Patents
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
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-
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Description
本発明者らは、上記の方法を2つの多形性膠芽腫(GBM)試料に適用した。該2つのGBM試料は、TCGA−06−0648およびTCGA−06−0152に指定されており、両者は、癌ゲノムアトラス(TCGA)プロジェクトにより配列が決定された。これらの試料から得た腫瘍および対応する正常(血液)配列データセットを、上記の方法に記載したように処理することによって、腫瘍対正常の相対コピー数の概算値を算出し、切断点を同定し、および、分離リード解析を実施した。該両試料の腫瘍および正常ゲノムは、約30xの平均包括度に配列した。
(1) ゲノムデータを解析する方法であって、
腫瘍のゲノム配列と対応する正常ゲノム配列との間の相対コピー数を決定することと、
前記腫瘍のゲノム配列および前記対応する正常ゲノム配列における推定切断点を同定することと、
前記腫瘍のゲノム配列の切断点の位置および方向を同定するために、前記推定切断点を精緻化することと、
前記切断点を重要な切断点として確認するために、リード支援閾値を使用することと、
環状ソリューションを有するゲノム再構成を決定するために、前記相対コピー数、前記重要な切断点、および前記方向を使用することとを含む、方法。
(2) 前記相対コピー数を決定する前記ステップは、動的ウィンドウイングを使用して実行され、かつ/または推定切断点を同定する前記ステップは、不一致のペアリードを使用して実行される、(1)に記載の方法。
(3) 前記ゲノム構成は、環状ソリューションに到達するために、切断点グラフを生成し、前記切断点グラフを解くことによって決定される、(1)に記載の方法。
(4) 前記推定切断点を精緻化する前記ステップは、前記腫瘍ゲノム配列をフラグメント化すること、および前記フラグメント化により得られたフラグメントを参照データベースと比較することを使用して実行される、(1)に記載の方法。
(5) 前記リード支援閾値はユーザが決定する、(1)に記載の方法。
(6) 前記環状ソリューションは、二重微小染色体を前記ゲノム構成として示す、(1)に記載の方法。
(7) 前記腫瘍のゲノム配列は、固形腫瘍である腫瘍に由来し、前記腫瘍のゲノム配列は、体液中に存在する遺伝物質から取り出される、(1)に記載の方法。
(8) 前記体液は血液である、(7)に記載の方法。
(9) 前記固形腫瘍は、多形性膠芽腫または非小細胞肺癌である、(8)に記載の方法。
(10) ゲノムデータを解析する方法であって、
切断点に対するリード支援閾値に達すると、腫瘍のゲノム配列のコピー数を前記腫瘍のゲノム配列内の前記切断点に関連付けることと、
前記腫瘍のゲノム配列の方向を決定することと、
前記腫瘍のゲノム配列の前記コピー数、前記切断点の位置および方向を使用して、ゲノム構成を決定することとを含む、方法。
(11) 前記リード支援閾値は、ユーザが画定したリード支援閾値である、(10)に記載の方法。
(12) ゲノム構成を決定する前記ステップは、前記腫瘍のゲノム配列の前記コピー数、ゲノム内の前記切断点の前記位置、および前記腫瘍のゲノム配列の前記方向を使用して、切断点グラフを生成することによって実行され、前記切断点グラフにおいて、前記コピー数は縁部として表され、前記切断点の位置は頂点として表される、(10)に記載の方法。
(13) 前記固体腫瘍を腫瘍ゲノムの少なくとも一部が体液内に存在する腫瘍と同定することと、
患者から前記体液を獲得すること、および前記腫瘍ゲノムの前記少なくとも一部を取り出すことと、
(1)または(10)の方法により、前記ゲノムデータを解析するために、前記腫瘍ゲノムの前記取り出された少なくとも一部を使用することとを含む、固体腫瘍のゲノムデータを解析する方法。
(14) 前記腫瘍ゲノムの前記少なくとも一部は、二重微小染色体として存在する、(13)に記載の方法。
(15) 前記腫瘍ゲノムの前記取り出された少なくとも一部内の腫瘍遺伝子または腫瘍抑制遺伝子を同定するステップをさらに含む、(13)に記載の方法。
(16) 前記腫瘍遺伝子または腫瘍抑制遺伝子を目標とする薬剤処方計画を使用して、前記患者を治療するステップをさらに含む、(15)に記載の方法。
(17) 固体腫瘍のゲノムデータを解析する方法であって、
患者から体液を獲得すること、および前記体液から腫瘍ゲノムの少なくとも一部を取り出すことと、
腫瘍遺伝子を包囲する領域が、増幅された二重微小を示すクラスタ型の切断点を示すかどうかを判定することとを含む、方法。
(18) 腫瘍遺伝子は、EGFR、c−Myc、もしくはMDM2の野生型または突然変異型である、(17)に記載の方法。
(19) 判定する前記ステップは、(1)または(10)による方法の使用を含む、(17)に記載の方法。
(20) 前記固体腫瘍は、多形性膠芽腫または非小細胞肺癌であり、前記体液は血液である、(17)に記載の方法。
(21) 患者から生体試料を獲得すること、および前記試料から核酸を取り出すことと、
ゲノム試料のコピー数および前記ゲノム試料内の切断点に対して前記核酸を解析することと、
前記切断点に対するリード支援閾値に達すると、前記ゲノム配列の前記コピー数を前記ゲノム配列内の前記切断点に関連付けることと、
前記ゲノム配列の方向を決定することと、
前記ゲノム配列の前記コピー数、前記切断点の位置、および前記方向を使用して、ゲノム構成を決定することと、
前記腫瘍性疾患に対する可能性を決定するために前記ゲノム構成を使用することとを含む、腫瘍性疾患をデノボ診断する方法。
(22) 前記ゲノム構成を二重微小と同定するステップをさらに含む、(21)に記載の方法。
(23) 前記ゲノム構成内の腫瘍遺伝子または腫瘍抑制遺伝子を同定するステップをさらに含む、(22)に記載の方法。
(24) 前記腫瘍性疾患は、胃癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌、白血病、または乳癌である、(21)に記載の方法。
(1)
全ゲノムのペアエンド配列解析を採用してゲノムデータを解析する方法であって、前記方法が、
腫瘍のゲノム配列と該腫瘍ゲノム配列を有する対象の非腫瘍組織由来である対応する正常ゲノム配列との間の相対コピー数を決定するステップ、
前記腫瘍のゲノム配列における信頼度の高い切断点および関連する高いコピー数を同定するステップ、
前記腫瘍のゲノム配列の位置および方向を同定するステップ、
前記切断点を重要な切断点として確認するために、リード支援閾値を使用することと、
切断点グラフを作成し、および前記切断点グラフを解析して環状ソリューションに到達することによって環状ソリューションを有するゲノム構成を決定するために、前記相対コピー数、前記重要な切断点、および前記方向を使用するステップ
を含む、方法。
(2)
前記相対コピー数を決定する前記ステップは、動的ウィンドウイングを使用して実行され、かつ/または推定切断点を同定する前記ステップは、不一致のペアリードを使用して実行される、(1)に記載の方法。
(3)
前記コピー数は、前記切断点グラフにおいて縁部として表され、かつ前記切断点が前記切断点グラフにおいて頂点として表される、(1)に記載の方法。
(4)
前記推定切断点を精緻化する前記ステップは、前記腫瘍ゲノム配列をフラグメント化すること、および前記フラグメント化により得られたフラグメントを参照データベースと比較することを使用して実行される、(1に記載の方法。
(5)
前記リード支援閾値はユーザが決定する、(1)に記載の方法。
(6)
前記環状ソリューションは、二重微小染色体を前記ゲノム構成として示す、(1)に記載の方法。
(7)
前記腫瘍のゲノム配列は、固形腫瘍である腫瘍に由来し、前記腫瘍のゲノム配列は、体液中に存在する遺伝物質から取り出される、(1)に記載の方法。
(8)
前記体液は血液である、(7)に記載の方法。
(9)
前記固形腫瘍は、多形性膠芽腫または非小細胞肺癌である、(8)に記載の方法。
(10)
全ゲノムのペアエンド配列解析を採用して、血液中に存在する遺伝物質からゲノムデータを計算的に解析する方法であって、前記方法が、
切断点に対するリード支援閾値に達すると、腫瘍のゲノム配列のコピー数を前記腫瘍のゲノム配列内の前記切断点に関連付けるステップ、
前記腫瘍のゲノム配列の方向を決定するステップ、および
切断点グラフを作成し、および前記切断点グラフを解析して環状ソリューションに到達することによって環状ソリューションを有するゲノム構成を決定するために、前記相対コピー数、前記重要な切断点、および前記方向を使用するステップ
を含み、
前記固形腫瘍は、多形性膠芽腫または非小細胞肺癌であり、かつ前記固形腫瘍ゲノム配列は、血液中に存在する遺伝物質より決定される、
方法。
(11)
前記リード支援閾値は、ユーザが画定したリード支援閾値である、(10)に記載の方法。
(12)
前記切断点グラフにおいて、前記コピー数は縁部として表され、前記切断点は頂点として表される、(10)に記載の方法。
(13)
固体腫瘍を、腫瘍ゲノムの少なくとも一部が体液内に存在する腫瘍と同定するステップ、
患者由来の前記体液を用いて、前記腫瘍ゲノムの少なくとも一部を取り出すステップ、および
(1)または(10)の方法により、前記ゲノムデータを解析するために、前記腫瘍ゲノムの前記取り出された少なくとも一部を使用するステップ
を含み、全ゲノムのペアエンド配列解析を採用して固体腫瘍のゲノムデータを解析する方法。
(14)
前記腫瘍ゲノムの前記少なくとも一部は、二重微小染色体として存在する、(13)に記載の方法。
(15)
前記腫瘍ゲノムの前記取り出された少なくとも一部内の腫瘍遺伝子または腫瘍抑制遺伝子を同定するステップをさらに含む、(13)に記載の方法。
Claims (6)
- 全ゲノムのペアエンド配列解析を採用して、血液中に存在する遺伝物質からゲノムデータを計算的に解析する方法であって、前記方法が、
全ゲノムのペアエンド配列中において、腫瘍のゲノム配列と、前記腫瘍ゲノム配列を有する対象の非腫瘍組織由来の対応する正常ゲノム配列との間の相対コピー数を決定するステップであって前記腫瘍が固形腫瘍であることと;
前記腫瘍のゲノム配列における信頼度の高い切断点および関連する高いコピー数を同定することと;
前記信頼度の高い切断点を重要な切断点として確認するために、リード支援閾値を使用することと;
前記信頼度の高い切断点中において前記切断点の接合を同定することと;
前記腫瘍のゲノム配列の方向を決定することと;
腫瘍ゲノム配列と、前記腫瘍ゲノム配列を有する対象の非腫瘍組織由来の、対応する正常ゲノム配列との間の相対コピー数、重要な切断点、および方向を使用して切断点グラフを作成し、および前記切断点グラフを解析して環状ソリューションに到達することによって環状ソリューションを有するゲノム構成を決定すること
を含む、方法。 - 前記リード支援閾値はユーザが決定する前記リード支援閾値である、請求項1に記載の方法。
- 前記リード支援閾値は少なくとも100のリード支援である、請求項1に記載の方法。
- 固体腫瘍を、腫瘍ゲノムの少なくとも一部が体液内に存在する腫瘍と同定すること、
患者由来の前記体液を用いて、前記腫瘍ゲノムの少なくとも一部を取り出すこと、および
請求項1の方法により、前記ゲノムデータを解析するために、前記腫瘍ゲノムの前記取り出された少なくとも一部を使用すること、
を含み、全ゲノムのペアエンド配列解析を採用して固体腫瘍のゲノムデータを解析する方法。 - 前記腫瘍ゲノムの前記少なくとも一部は、二重微小染色体として存在する、請求項4に記載の方法。
- 前記腫瘍ゲノムの前記取り出された少なくとも一部内の腫瘍遺伝子または腫瘍抑制遺伝子を同定することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
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