JP6666327B2 - 純粋嗅剤に対する嗅覚検知閾値の左右差を検知するための改良された方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月１１日に出願され、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ＆Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｑｕｉｃｋｌｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｂｉｌａｔｅｒａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓ Ｉｎ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ，Ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ Ａ Ｃａｓｃａｄｉｎｇ Ｐｌｕｒａｌｉｔｙ Ｏｆ Ｐｕｒｅ Ａｒｏｍａｓ（複数の純粋芳香をカスケードする、嗅覚閾値の左右差を迅速に検知するための改良された装置、システムおよび方法）」と題された米国特許出願第６２／０２３，３５２号、および２０１５年１月２７日に出願され、「Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｂｉｌａｔｅｒａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓ Ｉｎ Ｏｌｆａｃｔｏｒｙ Ａｒｏｍａ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｏｎｆｉｒｍｉｎｇ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｒｅｔｉｎａｌ Ｐｌａｑｕｅ Ｄｅｐｏｓｉｔｓ（嗅覚による芳香検知の左右差の検査および網膜斑の沈着よりアルツハイマー病を確認する方法）」と題された米国特許出願第６２／１０８，２３９号に基づく優先権を主張し、その開示全体が本明細書に参照として組み込まれる。

発明の分野
本発発明は一般に、左右の相対嗅覚検知閾値を判定するための装置、システムおよび方法に関する。より詳細には、本発明は、左右の鼻孔で測定した患者の嗅覚検知閾値の非対称差を検知し、非対称差が存在する場合、顕著な非対称差は嗅覚の低下を意味し得るためアルツハイマー病の検査ツールとして使用可能である装置、システムおよび方法に関する。

従来技術の説明
過去の芳香検査は、通常特定の匂いを指定することによって人の全体的な芳香検知に一般的に関与し、各鼻孔の相対的な嗅覚能力の比較または嗅ぐことのできる匂いの種類の比較に関しては特に関心は払われてこなかった。発表された記事によると、右鼻孔の感度に比べて、左鼻孔の匂いに対する感覚または感度が比較的に弱くなることは、神経疾患による早期の脳損傷の兆候を示すことができる。たとえば、Ｍｕｒｐｈｙらによる「Ｌｅｆｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｖｏｌｕｍｅ ｌｏｓｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ｒｅｆｌｅｃｔｅｄ ｉｎ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｎ ｏｄｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ＭＲＩ Ｓｔｕｄｙ（アルツハイマー病における左海馬の体積損失が匂い識別能力に反映される：構造的ＭＲＩ研究）」、国際神経心理学会誌、第９巻第３号第４５９〜４７１頁（２００３）を参照されたい。これはアルツハイマー病（以後ＡＤとする）の場合であるが、以下に説明される理由によって純粋芳香を芳香として試験に使用する場合に、臨床上ＡＤの早期検出に重要である。

推定では、高齢者の最大で４０％が診断されていない早期発症のアルツハイマー病を患っているが、その時点では認知症がかなり軽いため、診断されていない。このような状況では、たとえば、臨床上検出可能な認知症が観察または診断される前に、早期診断ツールは、病気の進行を遅らせるまたは可能の場合に病気の進行を逆転させる治療法の開始を可能にするために、重要である。

生者に有用な改良された診断スクリーニング法は、種々の血液検査を含み、多くは進行したＡＤ患者の血液にのみ見られる特定の脂質を確認することを求める。芳香検知検査、ＡＤの遺伝標識、Ｘ線検査、書面またはコンピュータによる筆記の認識力テストは全てさまざまな有効性のレベルで改良されてきた。眼組織のアミロイド斑沈着の検知およびその他のスクリーニング方法は、脳に顕著な損傷が発生する前にＡＤの明確な前兆を検知しようとするものである。

その他のスクリーニング手法では、純粋芳香の検知において、左鼻孔の嗅覚能力が右鼻孔の嗅覚能力に比べて著しく低下していることが、特に早期ＡＤ発症に見られるような、嗅神経の早期神経変性を示す兆候であることが過去の医学研究から判明していることを利用している。

嗅神経は脳の左側で発見され、たとえば視覚など多くの脳機能のように左右に反転されない。解剖データを含む研究は、嗅神経の変性が段階的に起こり、ＡＤの極めて早期の段階で開始することを示している。このような低下は認知症が実質的に顕著になる数年前に開始する可能性がある。したがって、現在ではＡＤの診断は実際の認知症の観察、検知および／または診断に主に注目した既存の検査手順によって確認される。これはとりわけ、認知症がＡＤではない他の病気、状態および／または障害にも起因するため、ＡＤの検知に問題がある。さらに、このような末期の段階においてＡＤは一般に治療に適してはいない。したがって、可能な限り早期の段階でのスクリーニングおよび診断が極めて重要である。

「純粋嗅剤検知閾値」とは、純粋嗅剤分子の濃度が上昇すると嗅神経が飽和され、認知反応が初めて生じる点であり、この時点で患者は何か匂いを感じるが認識的に匂いの名称を特定することはまだできない。純粋嗅剤分子が患者の鼻孔に入ってから純粋嗅剤検知閾値に到達するまでの間には潜伏期がある。この潜伏期の測定が臨床的に有意義であり得る。早期のＡＤ発症の場合は、左鼻孔における潜伏期が右鼻孔の潜伏期より長くなり、ＡＤの存在を極めて早い段階で臨床的に示す。高度進行したＡＤの場合、右鼻孔に好むこの嗅覚機能の差がなくなる。というのも、脳全体の機能が低下するにつれ右側の劣化も進み、両側が大きく影響を受けるためである。

「純粋嗅剤識別閾値」は、「純粋嗅剤検知閾値」よりわずかに長い潜伏期があり、これは患者が匂いを認識し実際に嗅剤の名前を特定することが可能である時点である。

左鼻孔の潜伏期を測定する一般的な手順およびこれに関連する左右非対称の嗅神経劣化については、最近、フロリダ大学のＪｅｎｎｉｆｅｒ Ｓｔａｍｐｓによって報告された「ピーナッツバターの芳香試験」で説明されている。Ｓｔａｍｐｓの方法は、一般的な定規を被験者の鼻まで持ち上げるという簡単であるが効果的な手順を用いている。被験者は目を閉じ一方の鼻孔を覆うよう指示され、後述する純粋嗅剤としてのスプーン１杯のピーナッツバターがゆっくりと被験者の鼻に近付けられる。臨床検査師は、被験者により初めて芳香検知閾値が認識された時点の芳香源から被験者の鼻孔までの間の推定距離をセンチメートルで記録する。２回の検査では、以下の例示的な純粋嗅剤嗅覚閾値として、左鼻孔で１２ｃｍ、右鼻孔で２１ｃｍを得ることができる。

左右両方の鼻孔をＳｔａｍｐｓの方法で数回検査を行い、嗅腺から嗅剤を取り除くために、試験の間でランダムの順番で９０秒間の「リセット期間」を与えた。その後２つの鼻孔の相対的な嗅覚能力を公知の統計技術を用いて比較した。実際上、Ｓｔａｍｐｓの方法は、芳香源と鼻孔との間の距離を縮めていくという点に基づき、間接的に鼻孔にもたらされるピーナッツバターの匂いの認知に要する濃度を測定するということになる。Ｓｔａｍｐｓは、芳香源から、匂いが認識されない転移点にある鼻孔までの距離を評価項目として単一の純粋嗅剤を使用している。したがってＳｔａｍｐｓは評価項目として「純粋嗅剤識別閾値」を使用している。

「純粋嗅剤」は本明細書では「純粋芳香」または「芳香」と同等の意味を示すが、これは第１脳神経と関連する嗅覚細胞受容体を刺激し、第５脳神経と関連する三叉神経は誘発または刺激しない分子および／または化合物を含む物質として定義される。

したがって芳香試験に「純粋嗅剤」を使用することは、右鼻孔と比較した左鼻孔の匂いに対する感度の相対的低下の検知に関しては非常に重要である。

しかし、反復可能かつ安定した臨床結果のためには許容できないいくつかの問題がＳｔａｍｐｓの方法にはある。つまり、Ｓｔａｍｐｓは患者の鼻構造を考慮しておらず、すなわち空気流の低下により、特定の鼻孔の閾値検知が低下する可能性もある。さらに、Ｓｔａｍｐｓは試験環境における一般的な空気流、ならびにこれが試験結果に与える影響を考慮していない。方法の商業化のためには、明確に定義された臨床プロトコルおよびより正確かつ安定した装置および試験方法が必要であることが明らかである。Ｓｔａｍｐｓはまた、被験者が次の匂いを嗅ぐ準備としてスクリーニングごとに少なくとも９０秒のリセット期間を必要としている。この「リセット」期間は貴重な時間を無駄にし、人によっては所定の９０秒より長い時間を必要とする場合もある。またＳｔａｍｐｓは、「純粋嗅剤検知閾値」を使用しておらず、代わりにそれより遅い「純粋嗅剤識別閾値」を選んでいる。最後に、Ｓｔａｍｐｓは、被験者によりある芳香が知覚され、その濃度が第２の芳香の濃度の上昇とともに低下して入れ替わると、認識は第２芳香に移り第１芳香はすぐに忘れられてしまうという現象である「嗅覚不協和」の利点を認識していない。

しかし、Ｓｔａｍｐｓ試験およびその他の先に発表された関連する論文では、単一の純粋芳香または嗅剤を両方の鼻孔で同様に検知することができないということ、特にその欠陥が左鼻孔でより顕著である場合は嗅神経の損傷、したがって間接的に早期ＡＤ発症を示すという結論を裏付けている。

出願人は左右両側のスクリーニングの問題に対するいくつかの解決策を「ＤＥＶＩＣＥＳ， ＳＹＳＴＥＭＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＤＥＴＥＣＴＩＮＧ Ａ ＢＩＬＡＴＥＲＡＬ ＤＩＦＦＥＲＥＮＴＩＡＬ ＩＮ ＯＬＦＡＣＴＯＲＹ ＴＨＲＥＳＨＯＬＤ ＦＯＲ ＰＵＲＥ ＯＤＯＲＡＮＴＳ（純粋嗅剤に対する左右両側の嗅覚閾値の差を検知するための装置、システムおよび方法）」と題する米国特許出願第１４／２８２６２２号でさらに説明しており、その開示全体が本明細書に参照として組み込まれる。

以下の通り、第１脳神経とも呼ばれる嗅神経の損傷を検知する芳香検知スクリーニングは一連の科学的根拠に基づく事実に裏付けられている。
１．三叉神経系ではなく嗅神経によってのみ検知可能である「純粋嗅剤」が複数ある。
２．解剖による結果は、ＡＤの最も早い兆候は左脳の嗅神経付近で生じることを示している。
３．嗅神経は解剖学的に左鼻孔の裏にある。
４．純粋芳香に対する匂いの感覚の消失はＡＤ発症プロセスでは最初に左脳の嗅神経付近で生じる。
５．右鼻孔は比率として鼻孔の相対的強度を見出すための対照とされることが可能である。
６．純粋芳香の濃度の上昇は、ほとんどの人が気付き認知反応できる認識的知覚を誘発する。
７．嗅覚不協和の現象により、被験者によりある芳香が認められ、その濃度が第２の芳香の濃度の上昇とともに低下し入れ替わると、認識は完全に第２芳香に移り第１芳香はすぐに忘れられてしまう。

左右両側の芳香試験は科学的確証のために公知の芳香の絶対濃度を使用した比較を含むことが可能であるが、絶対に必要という訳ではない。代わりに、好適な実施形態はどちらの鼻孔の感度が高いかまたは低いかを調査する相対的比較を含むことが可能である。少しの差異は普通であるが、顕著な差は対称の感度の消失の医学的理由が存在する可能性が高い。

よって、本発明の実施形態を用いると、２つの鼻孔の「相対的感度」は「絶対的感度」より嗅覚損傷の判断における好適な変数である。

工業化学物質または塗料に晒されたことにより嗅覚が損傷している人もいる。しかしこのような化学物質は、暴露は両側で均一であったため両方の鼻孔に比較的同じように影響を与えている。さらに、通常の検知レベルと比較して両側で純粋芳香に対する嗅覚が均等に低下している場合は、両側の鼻孔に同等に影響するパーキンソン病のようなその他の神経疾患の兆候である場合があることが研究により示されている。

たとえば手術または重度な脳の感染症または重度の頭部外傷は、一方の鼻孔の感度を損傷または完全に機能不全にしてしまう場合があり、この場合はＡＤによる嗅覚損傷は見られない。また、外傷がなくても純粋芳香に対する嗅覚に遺伝的に障害を受けている人もいる。

鼻中隔湾曲によって影響を受けている側の空気流が低減され、影響を受けていない方の鼻孔に有利に結果が偏ってしまうことがあり得る。実際の試験結果は、狭まった気道の影響は予測より大きくはないものの、この状態は考慮が必要であることを示している。鼻詰まりやその他の嗅覚への一時的な影響は除去される、または重度の場合は芳香検査において欠格と考えられる必要がある。その場合は、たとえばクルクミン網膜検査のような別のＡＤスクリーニング法が用いられるべきである。

しかし研究によれば、一般的に左鼻孔の純粋芳香または嗅剤検知能力の低下は、被験者のスクリーニングにおいて神経学的に見て重要である。このような純粋芳香検査では、芳香の濃度および種類が試験者によって操作され一度に一方の鼻孔にのみ芳香が送られるように純粋芳香が制御されて提示され、間接的に嗅神経の状態を評価する。鼻孔の相対的強度がＡＤの検知における測定尺度となる。

公知の早期ＡＤ発症のスクリーニング方法にはすべて、患者のＡＤの進行の相対的な状態を測定および伝達するための均一な病期診断システムが欠けている。癌における１から４の病期診断と同様に、均一な疾患リスクの病期診断システムが確立されなくてはならない。各種の癌には明確に定義された病期診断方法がある。各癌によって異なる病期診断の基準があり、たとえばステージ１はステージ３より軽いものとなっている。

ＡＤの共通の診断基準は、特にＡＤの進行段階を普遍的に定義することにより、医学的な研究を発展させることとなるだろう。

さらに、患者の病歴および様々なＡＤスクリーニング方法を全体的に考慮してＡＤの「リスク因子」を提示するためのリスク因子スコア化方法も大いに必要とされる。これら２つの測定尺度によって、ＡＤではない人のリスク因子高低の分類、また実際のＡＤの段階の分類が行われる。

病期診断の測定尺度もまた、医師がＡＤを早期に、かつ従来のものより高い確実性で、患者を診断するために役立つ。ＡＤの早い段階での診断によって、できれば深刻な脳の損傷が生じる以前に、より効果的な早期のＡＤ治療が容易になり患者の利益となる。

ＡＤのスケーリング法によって、効果的となり得る医薬品の臨床試験のために各段階の病気の候補者をプールすることができる。このように多数の早期ＡＤ発症の患者のプールにアクセスすることが可能であることによって臨床研究は確実に大きく発展するであろう。

しかし、公知のＡＤスクリーニング法は全て、様々な関連性のないアルツハイマー病リスク評価システムを備えているか、そのようなシステムが全くない。そのため、これらの検査によってある特定の患者について病歴全体との関連で全体的なＡＤリスク因子を医師に提供することができない。ある特定の患者のＡＤの将来的な進行の実際のリスクを解析および伝達するために使用される有意義かつ基本的に有用な報告が非常に必要とされている。

医師のための有効性のあるＡＤリスク因子報告によって、普遍的に理解され伝達可能である明確な医学基準に基づいたアルツハイマー病の確固たる診断を行うことが可能になる。通常ＡＤは、認知症のその他の考えられ得る原因が除外されて初めて確実に診断されている。

関連する各種の病歴を網羅することが可能であり、かつ有効なＡＤ検査を解析することができるアルツハイマー病リスク因子評価システムが、医療従事者に診断情報を有用な形で提供するために必要である。病期診断法では、全てのデータを適切なコンテキストにするため、特定の患者の全体的なデータを考慮する必要がある。検視解剖をする以外では、特定の患者が実際にＡＤであるか否か自体を確認することすら困難であるため、アルツハイマー病の病期診断の一般に認められるシステムは現在存在していない。

アミロイド斑沈着およびタンパク質のもつれは、患者の検視解剖においてＡＤが確認されるとする微視的証拠である。アミロイド斑沈着は網膜および虹彩にも表れ、血液脳関門を越える様々なしみと共に見られ、特定の光のスペクトルで蛍光を発する。これによって、生者に対して非侵襲的に眼の斑沈着を観察し、眼中に見られる結果から脳を開いた際に見られる結果を推定することが可能である。

なんらかの認知症を患う患者（認知力検査により容易に診断される）で、医学的な原因が特になく純粋芳香に対する感度が左側で明らかに低下しており、眼科医による網膜写真の検査を行い、クルクミン斑検出試験によって網膜にアミロイド斑が認められた場合は、ＡＤであることがほぼ確実である。アミロイド斑の相対量は、ＡＤのステージと正比例している。

その他の神経学的スクリーニング方法、たとえばペンシルベニア大学の「ＵＰＳＩＴ」芳香感度検査は、嗅覚および匂いの記憶の問題を特定するとしているが、２つの鼻孔の違いを区別していないため、鼻孔間の匂いの閾値の差を特定できていない。また、ＵＰＳＩＴの擦って嗅ぐ方式（スクラッチ・アンド・スニフ）の嗅覚同定試験は、嗅覚器でのみ認識される純粋芳香と三叉神経で認識される強い匂いとの違いを区別できていない。レモンとガソリンを１つの検査で混ぜることは嗅覚研究において時代遅れである。

我々の研究では、スクラッチ・アンド・スニフ方式の試料の信頼性は極めて低いことが判明した。スクラッチ・アンド・スニフの印刷に使用されるインクでは、使用される嗅剤が完全に無水であることが必要となり、これによって実際の精油等ではなく科学的な匂いの類似物が必要となってくる。また、ＵＰＳＩＴは、恐らく人に一般に知られていない芳香の組み合わせも使用している。たとえばバブルガムには様々な味があり、試験者が期待する芳香を選択することは難しくなってくる。

インスパイヤード・テクノロジーが実施した小規模な臨床試験では、オレンジのスクラッチ・アンド・スニフは、７人の患者がバブルガム、１人がチェダーチーズであると判断しており、２人は検討がつかないという結果で、１０人中誰もオレンジであると分からなかった。他方でチェダーチーズに関しては、１０人中８人が塗料用シンナーであるとして、チェダーチーズを言い当てた人はいなかった。レモンは、１０人の参加者中７人が潤滑油であるとして、１人は薔薇であると判断している。

またＵＰＳＩＴは文化的に偏りがあり、たとえば米国で一般的な匂いであってもインドでは一般的でないものもある。したがって、実際の精油を用いて鼻孔を区別する装置を備え、低コストで複数の芳香試験を提供できる試験媒体が必要である。

したがって、ＵＰＳＩＴのデータは、少なくともＡＤに関しては正確なスクリーニング法としては使用できない。

つまり、患者の嗅覚検知閾値の（左右の）非対称差を検知するための、好適には「リセット期間が不要な、一般に高価でなく、使用が容易であり、正確かつ反復可能な医療的に有意義な装置、システムおよび方法が当該技術分野において必要である。そのような装置、システムおよび方法は、ＡＤおよび／またはＡＤ発症のリスクのスクリーニングおよび検知に、認知症発症の臨床所見前に医師によって使用することができる。

本発明は特にこの必要性に対応している。

発明の概要
本システムは、様々な実施形態で、患者の左右の鼻孔の嗅覚検知閾値の測定および判定によって、嗅覚機能障害を検知、評価および／または監視するための装置、システムおよび方法を対象としている。より詳細には、本発明は、患者の嗅覚検知閾値の（左鼻孔対右鼻孔）非対称差を検知するための装置、システムおよび方法に関し、非対称差が存在する場合には、ツールとして非対称差を用いて、アルツハイマー病による相対的な嗅覚の低下を検査、検知、診断および／または監視することができる。好適な実施形態は、複数の純粋嗅剤を患者の鼻孔、右と左に連続的に投与することにより芳香のカスケードを行い、純粋嗅剤の存在認知的に知覚するまでに要する時間または呼吸数を測定し、リセットまたは浄化時間を間に取らずに次の嗅剤の提示を行う。開示する装置は、嗅覚同定試験または嗅覚濃度試験用の試験プラットフォームとしても有用である。

本発明の一実施形態の断面正面図である。 図１の実施形態の呼気モードの断面正面図である。 図１および２の実施形態の吸気モードの断面正面図である。 フラップ弁の一実施形態の上面図である。 多室型の嗅剤または純粋嗅剤カートリッジの実施形態の上面図である。 多室型の嗅剤または純粋嗅剤カートリッジの実施形態の上面図である。 ラチェットギア式進角機構の図である。 巻きばね式進角機構の図である。 弁部材シートの一実施形態の図である。 個別の弁部材の一実施形態の図である。 ねじ式キャップを有するガラス・ジャーの分解斜視図である。 図８Ａに対応する一実施形態の断面正面図である。 図８Ａおよび図８Ｂの実施形態の分解図である。 本発明の一実施形態の部分的な分解斜視図である。 図９Ａの実施形態の部分分解斜視図である。 図９Ａおよび図９Ｂの実施形態の部分切り取り正面図である。 左鼻孔用の嗅剤または純粋嗅剤の経路が開放している、本発明の一実施形態の正面図である。 右鼻孔用の嗅剤または純粋嗅剤の経路が開放している、本発明の一実施形態の正面図である。 充填された純粋嗅剤または純粋嗅剤カートリッジの一実施形態の正面図である。 嗅剤または純粋嗅剤のカートリッジへの充填を示す、図１１Ａの実施形態の側面図である。 本発明の一実施形態の斜視図である。 嗅剤または純粋嗅剤カートリッジの一実施形態の分解側面図である。 嗅剤または純粋嗅剤カートリッジの一実施形態の分解図である。 嗅剤または純粋嗅剤の一実施形態の切り取り側面図である。 嗅剤または純粋嗅剤の一実施形態の切り取り側面図である。 嗅剤または純粋嗅剤の一実施形態の切り取り側面図である。 嗅剤または純粋嗅剤の一実施形態の側面図である。 本発明の一実施形態の能動的鼻孔吸気モードの側断面図である。 図１３Ａの実施形態の能動的鼻孔呼気モードの図である。 図１３Ａおよび図１３Ｂの受動的鼻孔吸気および呼気モードの図である。 嗅剤または純粋嗅剤カートリッジの一実施形態の上面図である。 嗅剤または純粋嗅剤カートリッジの一実施形態用の材料層の上面図である。 本発明の一実施形態の切り取り側面図である。 本発明の一実施形態の切り取り上面図である。 本発明の一実施形態の切り取り上面図である。 本発明の一実施形態の側面図である。 本発明の一実施形態の正面図である。

発明の詳細な説明
本発明は様々な変更や代替形態に適しているが、本明細書では特定のものを例示的に図面に示し詳細に説明を行う。しかし、説明した特定の実施形態に本発明を限定することは意図していない。反対に、本発明は、本発明の精神および範囲に入るあらゆる変更、類似物および代替案を含むものとする。

本システムは、様々な実施形態で、患者の左右の鼻孔に関して嗅覚検知閾値を測定および判定することによる嗅覚機能障害の検知、評価および／または監視のための装置、システムおよび方法を対象としている。より詳細には、本発明は、患者の嗅覚検知閾値の（左鼻孔対右鼻孔）非対称差を検知するための装置、システムおよび方法に関し、非対称差が存在する場合には、装置として非対称差を用いて、アルツハイマー病による相対的な嗅覚の低下を検知、診断および／または監視することができる。

定義
本明細書に使用された用語「対称」または「対称的」は、対象患者の左側鼻孔および患者の右側鼻孔に投与および／または吸気された匂いを検知および／または識別する能力に、すなわち、決定された各鼻孔の嗅覚閾値に顕著な差がないことを意味する。

本明細書に使用された用語「非対称」または「非対称的」は、対象患者の左側鼻孔および患者の右側鼻孔に投与および／または吸気された匂いを検知および／または識別する能力に、すなわち、決定された各鼻孔の嗅覚閾値に顕著な差があることを意味する。

「嗅覚過敏」とは、嗅力の増加、または匂いを検知する閾値の低下として定義され、本明細書に定義された用語のように対称または非対称であることが可能である。本発明の様々な実施形態は、嗅覚過敏を検知および／または監視することができ、またはその治療を監視することができる。

「嗅覚減退とは、嗅力の減少または低下、または匂いを検知する閾値の増加として定義され、本明細書に定義された用語のように対称または非対称であることが可能である。本発明の様々な実施形態は嗅覚減退を検知および／または監視することができ、またはその治療を監視することができる。

「嗅覚消失」とは、匂いを認識することが不可能であることと定義され、本明細書に定義された用語のように対称または非対称であることが可能である。本発明の様々な実施形態は嗅覚消失を検知および／または監視することができ、またはその治療を監視することができる。

「嗅覚不全」とは、嗅覚の異常として定義され、本明細書に定義された用語のように対称または非対称であることが可能である。本発明の様々な実施形態は嗅覚不全を検知および／または監視することができ、またはその治療を監視することができる。

「嗅覚障害」とは、本明細書では、患者が嗅覚過敏、嗅覚減退、嗅覚消失、嗅覚不全のうち１つまたはそれ以上の障害および／または状態を有する場合に定義される。嗅覚障害は本明細書に定義された用語のように対称または非対称であることが可能である。

「純粋嗅剤」は、「純粋芳香」と同意義で用いられ、これは主に嗅神経、すなわち第１脳神経と関連する嗅覚受容細胞を刺激し、第５脳神経と関連する三叉神経を誘発または刺激しない分子および／または化合物を含む物質として定義される。純粋嗅剤を包括的ではないが以下の通り分類して列記する。
純粋嗅剤の香辛料群は、
シナモン、
クローブ、
バニラ、
ナツメグ、および
オールスパイスを含む。

純粋嗅剤の食品群は、
ピーナッツ／ピーナッツバター、
コーヒー、
ココア、
リンゴ、
アーモンド（苦い）、および
イチゴを含む。

純粋嗅剤の香草群は、
ペパーミント、
スペアミント、
ウィンターグリーン、
オールスパイス、
パセリ、
セージ、
ターメリック、
タイム、
バジル、
ディルウィード、
キャラウェイ、
アニス、
フェンネル、
メース、
パルマローザ、および
パチョリを含む。

純粋嗅剤のフローラル群は、
バラ、
レモングラス、
ローズマリー、
ラベンダー、
ライラック、
スミレ、および
ハナナッカを含む。

純粋嗅剤の柑橘群は、
オレンジ、
タンジェリン、
レモン、
ライム、
マンダリン、
グレープフルーツ、
ベルガモット、および
プチグレインを含む。

純粋嗅剤の樹木群は、
ユーカリ、
ジュニパーベリー、
マツ、
ティーツリー、
トウヒ、
ホーウッド、
スギ、
シーダー、
カバノキ、
モミ、
カユプテ、
カンファー、
カッシア、
シトロネラ、
サルビア、
コパイバ、
エレミ、
サンナ、
ハマビワ、および
ニアウリを含む。

「純粋嗅剤検知閾値」とは、純粋嗅剤分子の濃度が嗅神経を飽和させて認知反応が初めて生じる点として定義される。この時点では、対象患者は何かの匂いを感じていることを伝えることができるが、必ずしも芳香の名前が特定できるとは限らない。純粋嗅剤検知閾値は左右の鼻孔で非対称であり得る、すなわち著しく違うことがあり、これは嗅覚障害を示すこととなる。または、検査される両鼻孔で、純粋嗅剤検知閾値は対称的であることも可能である。

「純粋嗅剤識別閾値」は、「純粋嗅剤検知閾値」よりわずかに潜伏期間が長く、患者が実際に純粋嗅剤の名前を特定することができる、すなわち認知処理が行われたことを示す点として定義される。

「嗅剤」とは本明細書では、三叉神経を刺激する化合物として定義される。
「嗅剤検知閾値」とは、嗅剤分子の濃度が嗅神経を飽和させて認知反応が初めて生じる点として定義される。この時点では対象患者は何かの匂いを感じていることを伝えることができるが、必ずしも芳香が識別できるとは限らない。嗅剤検知閾値は左右の鼻孔で非対称であり得る、すなわち著しく違うことがあり、これは嗅覚障害を示すこととなる。または、検査される両鼻孔で嗅剤検知閾値は対称的であることも可能である。

「嗅剤識別閾値」は、本明細書では、患者が実際に嗅剤の名前を特定できることができる点として定義され、これは認知処理が行われたことを示す。嗅剤識別閾値は両鼻孔間で対称的であることも、非対称であることも可能である。

嗅剤または純粋嗅剤の「有効量」とは、本発明の様々な装置、システムおよび方法の作動時に、芳香経路に注入され、患者が純粋嗅剤の匂いを嗅ぐのに十分な、すなわち、検査される患者および鼻孔の純粋嗅剤検知閾値に到達するために嗅神経を飽和させるのに十分な純粋嗅剤の量として定義される。

「清浄空気」は、純粋空気とも呼ばれ、本発明の実施形態において使用される嗅剤を含まない空気として定義される。好適には、清浄空気は、純粋嗅剤を含むいかなる嗅剤によっても実質的に汚染されていない空気を含む。清浄空気は、周囲空気、すなわち、ろ過されていてもされていなくてもよい大気空気、もしくは空気タンクまたは噴霧器のような清浄空気源から供給されおよび／または当該技術分野で公知のように機械式の電動駆動空気ポンプから供給された空気を含むことが可能である。

「リセット期間」とは嗅剤または純粋嗅剤の提示または導入の間のリセット時間として定義され、公知のリセット期間は９０秒の範囲内にある。

芳香検知試験は、診断上の医療検査を含む様々な目的を達成するために多くの理由および方法で行われる。たとえば匂い識別では一般に嗅覚機能が検査される。いわゆる「匂い記憶機能」の検査のために多数の匂い識別装置および方法が開発されてきた。この種の試験方法は「何の匂いがするか教えてください」と称され、ここで定義した「純粋嗅剤識別閾値」に相当する。この試験の評価基準にはいくつかの重大な問題点があり、とりわけ提示された芳香または匂いの識別が必要であるという点である。

純粋芳香嗅覚検知閾値の反応時間は、特に左右で試験される場合に臨床的に関心が払われる。つまり、同じ芳香感知試験が個別に各鼻孔において実施され、左右の試験結果が比較される。これは、必要とされてはいても、芳香の識別は行わずに実施されている。この手法は、「何か匂いがしたら教えてください」と称することができるだろう。

試験の測定尺度としての純粋空気と芳香含有空気の基準値
無臭の空気の中の単一の芳香の濃度を芳香の存在が認知されるまで徐々に上昇させていく。芳香源（スプーン１杯のピーナッツバター）と鼻孔との間の距離を診断基準として、患者がピーナッツバターの匂いに初めて気付いた時点で測定する。「目を閉じて一方の鼻孔を覆い、定規に沿ってゆっくりあなたの鼻に向かって近づける芳香の匂いを感じ始めたら教えてください」。

あるいは、芳香提示装置を通して吸気する被験者への芳香提示から芳香を認知的に知覚するまでの時間間隔の秒数を計測することが可能である。「芳香の匂いを感じた秒数を教えてください」。その秒数が記録される測定尺度であり、これによって認知的知覚が引き起こされるまでに要する芳香の匂い濃度のレベルが間接的に測定される。

同様に、芳香が最初に導入または提示された時点から被験者による芳香の認知的知覚までの呼吸数が有効な測定尺度であり、これによって鼻孔の芳香検知能力が間接的に測定される。

芳香提示装置は、芳香提示中に試験者が正確な呼吸数を記録するのに役立てるために、その試験モードにおいては、呼吸サイクルの呼気部分が来ると可聴音を出すこともできる。芳香の認知的知覚までの呼吸数も認知的知覚を得るまでに必要な芳香濃度の間接的な測定値であり、嗅覚機能を測定することになる。

最後に、認知的知覚に要する増加する芳香レベルの絶対的な濃度の測定尺度（デジタル表示装置を備える電子式鼻モジュールにより測定）が、左右両方の嗅覚検査の純粋空気対芳香含有空気モデルにおいて使用可能である。１つの純粋芳香の複数のサンプルを異なる希釈度で、検知可能な最も低い濃度のものから少しずつ段階的に濃度を上げて、最初に一方の鼻孔で、続いて他方の鼻孔で使用して、弱い方の鼻孔を検知することができる。

単一芳香の測定は、基準として空気中に何も匂いがない状態から清浄な空間に注入される純粋芳香の濃度を徐々に上昇させて比較を行い、鼻孔間の結果を定義可能な測定尺度で臨床的に比較するために記録することとして考えられる。これらの測定尺度は全て、純粋芳香の検知に対する嗅覚機能を間接的に評価する。

芳香の提示の制御は様々な方法で行うことが可能であり、それぞれ長所、短所があるが、短所は適切な手順および装置設計の発展により軽減することができる。

１．格納および制御された芳香源を用いて左右両方の嗅覚力を検査することは、室内空気の動きによる歪曲効果が除去されるため有利となる。上述のように鼻までの距離は全く取られておらず、この方法では芳香は被験者の鼻孔に直接導入される。

そのため芳香の濃度により一貫性があるとともに制御可能であり、芳香が収容されており鼻孔に直接入れられる場合は結果の再現性が高くなる。芳香源を格納して被験者の鼻孔に直接入れることによって、芳香を含む空気を正確に計測して提示し、様々な方法で認知閾値感度が記録または定量化することが可能になる。１つの芳香のみを提示する方法では、芳香の検知のあり、なしの比較であるため、試験ごとの間のリセット期間も許容されなくてはならない。

装置内に格納された芳香に関しては、「機械における潜伏」の問題の可能性がある。芳香分子は特定の物質に他の物質に対してより付着しやすい傾向を有する。ある芳香が潜伏している状態では被験者を混乱させることになるが、装置内で混入が生じて検査を不正確にしてしまうことなく芳香を格納することは、後述する通り可能である。

２．芳香を含まない制御空気と制御によって濃度が上昇した芳香が検知可能になるまでの秒数は左右両方の芳香感度試験に有用な測定尺度である。同じ装置および同じ芳香源を用いて両方の鼻孔に対して連続して試験を行った場合は、時間によって芳香感度比は正確に測定できる。芳香の存在を認識するのに時間がかかる、またはより高い芳香レベルが必要となる方が、弱い方の鼻孔である。スクリーニング間のリセット期間は１つの芳香のみが使用される場合は依然として必要である。

３．芳香を含まない制御空気を呼吸することから開始する、提示された芳香の存在を認識するまでに要する呼吸数は、時計すら必要としないという長所を有する有用であり得る測定尺度である。１つの芳香のみを使用するため、スクリーニング間のリセット期間は必要である。

４．一連の純粋芳香を一方の鼻孔に連続的に流し、違う純粋芳香が提示されたことを認知的に知覚するまでに要する秒数または呼吸数は有用なデータとなり、２つの鼻孔の相対的な能力を定量的に評価できる。少なくとも２つの純粋嗅剤が次々と提示されることにより、検査間のリセット期間が不要になり、この方法での検査における時間を節約できる。

記述した全ての芳香スクリーニング法において、リセット期間がなくなることは特に重要である。複数の芳香が連続的に提示されると、「嗅神経不協和」の現象により嗅神経および脳は一度には１つの芳香にしか集中できない。この機能は、我々が感覚によって圧倒されてしまうことを回避している。我々は以前に感じたことを無視して、すぐに新しいことに集中できる。前史時代には次の危険に備えることができた訳である。

特定の新しい匂いを感じて、前の芳香を「忘れる」または無視する能力が明確に順次的であるという人間の嗅覚の現象は一般に知られている。この効果は匂いの不協和と呼ばれる。嗅覚機能のこの特徴は、芳香をカスケードする方法を用いる左右両側の純粋芳香試験では極めて有用である。この試験は、「芳香を感じたら教えてください」または「何の芳香か分かりますか？」ではなく、「あなたが感じた芳香が新たな芳香に変わったら教えてください」と説明することができるであろう。

１つの芳香が提示され、次の芳香が感じられるようになると、脳は前の芳香を「忘れ」、新たな芳香に集中する。したがって、芳香をカスケードする方式では、この原始的な神経学的作用を利用して、単一芳香スクリーニング法で必要とされるリセット期間を回避している。

７．匂い識別試験は一般に複数の身近な芳香を含むが、衰えていく記憶の中で身近に感じるがその名前を思い出せない芳香を説明する言葉を見つけることは認知症の患者にとっては認識的に困難であり得る。カスケード方式の検査のように単純に現在の芳香が新たな芳香に変わったかを聞き、芳香の名称を答える必要がないことは認知的に負担が少なくなる。

ＡＤ検査を使用するほとんどの参加者は高齢であり、既に何らかの認知症の症状を示しているであろう。匂い識別試験は一般的な認知症を確認する際には有用であり得るが、特に一方的かつ純粋芳香を区別しない場合は、ＡＤの診断においては意味がない。匂い識別自体だけではＡＤの検知に有益であると証明されていない。

したがって、少なくとも２つのまたは複数の純粋嗅剤がカスケードされ、被験者は芳香を識別することなく有効な検査結果が得られる。被験者が自発的に純粋嗅剤の名称を挙げたとしても特に支障はないが、芳香を言い当てることは必要ではなく、それが有効な結果を得るために有用なわけでもない。

芳香をカスケードする、別の好適な芳香検知スクリーニング測定尺度
芳香と芳香との間に純粋空気リセット期間を取らずに一連の複数の純粋芳香をカスケードすることによっても各鼻孔の相対的嗅覚閾値を測ることができ、これにも明白な利点がある。芳香は手動で提示されることができ、その際芳香装置は先の芳香が消費されると新たな芳香を提示するよう進められる、または装置は機械的にばね荷重を受けて、検査時に被験者によってボタンが押されると芳香が変わるようになっている。あるいは、この２つより多くの嗅剤、または純粋嗅剤を患者に提示するために複数の装置を使用することも可能である。

嗅覚機能の不協和は、「何の芳香も検知していない状態」に到達するために必要な、次の芳香試験の準備として清浄空気を利用した時間差による「リセット」より明らかに早い。第１の芳香を感じてから第２の芳香を感じることができるようになるまでの人間の嗅覚の潜伏期間は芳香を含む空気から清浄空気へ移るよりはるかに早い。

第１芳香を無視して第２芳香に完全に集中することができる能力は、純粋芳香閾値をカスケードする試験方法では極めて有益である。この方法は「迅速な順次的芳香スコア化」の測定尺度を用いている。複数の純粋芳香を次々と間髪入れずに「カスケード」し、現在必要とされている芳香提示間の９０秒のリセット期間を無視している。この方法によって、左右両方の芳香試験手順全体が迅速化するとともに、匂いの潜伏期の問題も軽減される。

「嗅覚閾値潜伏期間」と呼ぶとする時間は、嗅神経の状態を間接的に測定するものであり、脳の局所的な機能障害を検知するため臨床的に重要である。このような潜伏期間を複数加算することにより、より多くのサンプルが得られ、鼻孔の相対的感度がより詳細に推測できるようになる。芳香提示装置を１リットルから１．５リットルに拡大することにより、新たな芳香を認識するまでの呼吸数または秒数が増加する。１リットルの芳香装置における呼吸の平均数が４であると、５０％容量が増えるとそれぞれ平均呼吸数が６に増える。

図１０およびそれ以降に示すような芳香室を備えていない芳香提示装置では、芳香が混入された空気を呼吸する時間が低減され、複数の芳香の出入りが迅速になる。

１つの鼻孔の潜伏期間が長ければ長いほどその鼻孔の嗅覚は弱くなっている。検出しようとするのは、絶対値よりむしろ、特に左側における著しい相対的欠陥である。

理論的に、またこれまでの臨床試験では、芳香混入空気への暴露とその芳香の認知的知覚との間の時間が長ければ長いほど、特定の鼻孔の嗅覚低下が進んでいる。左右両側の検査を行い、芳香を知覚するのに要する時間が長い、またはその芳香の認知的知覚を得るのに要する芳香濃度が高いほど、両鼻孔の相対的な嗅覚低下があることとなる。呼吸数が多いということは時間が長いということに等しく、一方の鼻孔に関連する神経の相対的嗅覚低下を示す。

芳香の記憶機能は、芳香が認識されると（必ずしも識別の必要はない）、続く芳香に置き換わるまで嗅覚の「キュー」に残る。これにより、一度に複数の芳香の匂いを嗅ぐことに集中することは非常に困難である。我々の能動的な嗅覚記憶の中で新たな芳香は前の芳香に置き換えられる。

「嗅覚芳香記憶潜伏期」は、単一芳香対清浄空気（検知可能な芳香がない空気）モードの試験を用いる際の問題となり得る点を示す。理論的に清浄な無臭の室内空気のみと比較した場合、直近で提示された芳香を忘れることは困難であり、最初の芳香の潜伏に対して過敏になっている。この試験方法では、無臭の空気が、次の試験の準備として嗅神経および芳香提示装置に潜伏している芳香の浄化のために使われなくてはならない。嗅覚の芳香潜伏は、少なくとも２つの複数の純粋嗅剤をリセット期間なしにカスケードすることにより無効にされる。

嗅神経の「リセット」は、直近で提示された芳香のごくわずかな気配だけでも無効化されてしまう。空気中に残存している、または芳香提示装置または鼻孔の空気流路に付着している芳香は、清浄な室内空気を簡単に汚染してしまい、試験の感度を妨げてしまうことになる。これが単一芳香検査の欠陥である。

直前に提示された芳香はリセット期間後には極めて薄いと考えられるが、驚くほど強い嗅覚を持つ人もいる。これによって芳香潜伏の問題は、清浄空気を基準とする試験において左右両側の嗅覚閾値の正確な感度データを得るための問題となり得る。

かすかな機械の潜伏期および人間の芳香記憶潜伏期の問題は、手持ち式の芳香提示装置を使用した場合、各芳香試験の間に清浄空気を用いた「口直し」休憩なしで新たな純粋芳香を直ちに次々と「カスケード」することによって無事に克服されることが可能である。第１芳香が検知されるとすぐに次の芳香が強力に提示され、これにより清浄空気で嗅覚の「口直し」をする問題、および時間のかかる工程なくして、第１芳香は記憶から消されていく。

以下のように左右両側の嗅覚閾値カスケード試験の測定尺度が設けられる。
一連の純粋芳香を次々に連続的に提示することによって、少なくとも２つの純粋嗅剤に相当する少なくとも２つの嗅覚閾値検知期間の合計を秒数または呼吸数で得る試験方法および記録尺度。芳香は迅速に一方の鼻孔に提示され、各純粋芳香の間には無臭の空気で嗅神経を清浄化しない。わずか２つの芳香の使用でも、２０種のこのような芳香から選択することによって、より興味深い試験となり試験サイクルは拡張され、鼻孔の感度の差をより明確にする有意な臨床データが提供される。

続いて同じ試験が他方の鼻孔で行われ、蓄積された結果が比較されて、患者の左右両側の純粋空気芳香検知閾値が測定される。被験者が新たな芳香を感じると、ばね荷重によるインデックス付の機械的構造を有する装置で手動または自動的に直ちに次の芳香に進められる。第１芳香が、提示される最初で最後のサンプルである循環式の提示方法は臨床的利点を有する。

芳香室を有する芳香提示装置用に芳香をカスケードする方法
第１芳香が提示され、被験者は３回呼吸するように指示され、３度目の呼気後に装置が進められて第２芳香が直ちに提示される。

第２芳香が感じられると、第３芳香（使用される場合）が直ちに提示される、等々。これは、無臭の空気を用いた「リセット期間」を各純粋芳香の提示の間に取ることなく行われる。

芳香のカスケード方法
第１芳香が提示され、被験者は３回呼吸するように指示され、５回目の呼気後に装置は進められて第２芳香が直ちに提示される。

第２芳香が感じられると、第３芳香（使用される場合）が直ちに提示される、等々。これは、無臭の空気を用いた「リセット期間」を各純粋芳香の提示の間に取ることなく行われる。

２つのみの純粋嗅剤が使用され、これらを循環させて使用する。あるいは、異なる純粋芳香を多数使用することもできる。複数の芳香が全て提示されて装置が第１芳香に戻ると、累積時間を計測する時計が停止され、記録される鼻孔に対する秒数または呼吸数が記録される。これにより、始動から停止音までの時間がその鼻孔に対する記録の測定尺度となる。あるいは、芳香ごとの呼吸数が合計されて検査される鼻孔の測定記録とする。

呼吸サイクルの呼気の際に可聴音を出し、これによって試験者が試験工程において呼吸数を意識することができ、また過呼吸の可能性も意識され、音と音の間の呼吸数も有意義な尺度であり得る。

カスケード装置が手動で進められる場合、患者は呼吸数を数えるよう指示されることもある。被験者は、芳香が変わったことを確認するためもう１呼吸つくこともあるが、実際の新たな芳香に気付くまでの呼吸数を答えるよう指示される。各鼻孔について呼吸数が記録される。

こうして、複数の純粋芳香が、新たな芳香の検知後に直ちに次々と提示されると、被験者が「清浄空気」を認識するまで、または芳香の残存または潜伏が完全になくなるまで待機するよりも一連の両鼻孔の嗅覚閾値試験が極めて迅速に実施される。

芳香カスケード方法を利用することは、新たに提示された芳香濃度が前の芳香からのかすかな潜伏芳香よりずっと強く感じるということであり、これによって人間および機械の潜伏期の問題を克服し、さらに芳香ごとのリセット期間を省くことができるため試験工程を大幅に迅速化させるというさらなる利点が得られる。

使用される複数の芳香は、被験者が芳香を区別するのを容易にするため、似ている芳香の間にはっきりとした匂いを入れて、任意の順番で配置可能である。実際の臨床試験は、３から６の純粋芳香を連続的に流して行われ、統計的に似た結果が出ている。

芳香が認知的に知覚されて次に進められる限りは、いくつの芳香を使用してもよい。あるいは、２つのみの芳香を使用することもできるが、この試験方法では６から８の全く違う芳香を順次使用することもできる。被験者にとっては、２つまたは３つのみの芳香の変化よりは芳香を完全に変える方がはるかに面白いかもしれない。

先の例のように、１．５リットルの芳香室を使用すると、被験者は新たな芳香の認識に平均的に各アロマに１０秒を費やした。各鼻孔に１０回の試験を行う場合、両鼻孔で約２分またはそれ以下で試験が行われる。

または、複数の純粋芳香検知時間を秒数で測るのではなく、第１芳香から順次進んで元に戻るまでの呼吸数も測定尺度となり得る。すなわち、左で２５呼吸、右で１８呼吸というのは有意な測定方法である。呼吸用の音は臨床スタッフによって試験手順の監視を可能にするためのものである。

被験者にとって、新たな芳香を検知した際にボタンを押して次の芳香に進む場合の認知的負荷は、何の芳香であるかを正確に思い出し、その名称を認知的に考える場合よりも大幅に低い。新たな芳香の匂いを知覚した際に単にボタンを押すということは非常に直観的であり簡単に覚えられる。

自動的な芳香のカスケード機構がない場合、装置はある芳香を５回の呼吸分提示し、手動で新たな芳香に切り替え、続く吸気時に交換可能な室の中の空気に第１芳香を混合して装置が被験者に戻される。新たな芳香が鼻孔へ汲み上げられるまで芳香試験装置に収容される第１芳香を消費するのに必要な呼吸数は、認知的知覚が得られるまでに第１芳香は消えていくため間接的に新たな芳香の濃度を上昇させる。この工程はこの後に続く芳香提示において繰り返され、結果が記録される。

芳香カスケード装置
上述の手持ち式の芳香検知装置は、既述の大型の卓上型ユニットまたはピーナッツバターと装置としての定規よりも商業的に実現可用性がはるかに高く、幅広い臨床用の左右両側の芳香試験の実施形態である。検査室の壁の板に取り外し可能に留めることができる手持ち式の装置によって、芳香試験が幅広く一般的に臨床用に使用されるのに適した神経学的スクリーニングのツールとして提供される。

しかしながら、芳香提示装置および芳香媒体は使い捨てであることも可能であり、これによって各患者に消毒された装置を使用するという長所がある。清浄な装置では芳香の潜伏も除去され、商業的には使い捨てのスクリーニング装置は多数の患者での再利用の場合より利益がより大きくなり得る。

複数の芳香をカスケードする装置は自己管理式に試験が行われるよう設計される。被験者は単に装置を楽なように鼻孔に向けて持ち、目を閉じて、提示された芳香を知覚したら直ちに手持ち式装置のボタンを押して自動的に次の芳香に進めばよい。第１の鼻カニューレが芳香を提示し、他方の第２カニューレは清浄空気を提供する。装置は対称にできており、これにより鼻孔から外した後反対にするだけで、第２の鼻孔に芳香を送り、第１の鼻孔には清浄空気が送られるようにすることができる。

一連の音によって、複数の芳香提示の開始と終了の時点の合図を送ることができる。明確な可聴音、たとえば鐘の音が、第１芳香が提示された時および最後の芳香が知覚された時に鳴らされる。音は、医療スタッフが、呼吸数の記録ではなく時間を計測するためである。

明確な「呼気音または警笛音」によって息を吐いたことを示すことができる。手持ち式芳香提示装置は呼気の際に可聴音を鳴らして試験者に被験者の呼吸パターンを知らせる。

複数の室を有する純粋芳香または純粋嗅剤カートリッジが、機械的にばね荷重を受けて、一度に１つの芳香室ごとに一方向へのみ進められる。複数の空洞を有する芳香媒体は、鼻孔と連通する単一の空気流路と整合するように回転され、装置は制御ボタンが押されることにより作動させられると自動的に次の芳香サンプルへ進められる。

芳香室がない手持ち式芳香提示装置では、第１芳香が提示され、被験者は普通に呼吸して芳香を感じたら手持ち式芳香提示装置の便利な位置に配置されているボタンを押すよう指示される。第２芳香へ進むと装置は音を出すことが可能であり、視覚的な読み出しによって管理者は芳香室が空気流路と位置合わせされていることを確認できる。

複数の室を有する純粋芳香または純粋嗅剤カートリッジが、機械的にばね荷重を受けて、一度に１つの芳香室ごとに一方向へのみ進められる。複数の空洞を有する芳香室は、鼻孔と連通する単一の空気流路と整合するように回転され、装置は制御ボタンが押されることにより作動させられると自動的に次の芳香サンプルへ進められる。

第１芳香が提示され、被験者は５回呼吸した後に、手持ち式芳香提示装置の便利な場所に配置されているボタンを押すよう指示される。第２芳香へ進むと装置は音を出すことが可能であり、視覚的な読み出しによって管理者は芳香室が空気流路と位置合わせされていることを確認できる。

順次的に全ての芳香を完了させて第１芳香に戻り、第１（および最後の）芳香を知覚したことを示すボタンが押されると、個別の可聴音が、第１（および最後の）芳香が知覚されたことを示す。この時点で時間が止められ、音と音の間の秒数がその鼻孔について記録される測定値である。

タイマはコンピュータ装置、ストップウォッチ、または手持ち式芳香提示装置内に内蔵されるタイマであることが可能である。

あるいは、新たな芳香を知覚する時点までの呼吸数の間、一度に１つの芳香を提示するよう芳香提示装置は手動で調整することができる。この同じ装置は２０より多い芳香での芳香識別試験も実施可能であるように、複数の芳香室を備えることもできる。

秒数の計測は、複数の芳香を通して最初の呼吸から第１芳香が最終芳香へと循環する試験の終了時点まで行われることが可能である。臨床試験のためには、検査される各鼻孔に均一な空気流が吸気されていることを確認するために簡単な気体流量計を空気吸入口に合せて配置することができる。

秒数の計測は、最初の呼吸から新たな芳香が知覚された呼吸まで行われることができる。臨床試験のためには、検査される各鼻孔に均一な空気流が吸気されていることを確認するために簡単な気体流量計を空気吸入口に合せて配置することができる。

芳香潜伏期の問題について
芳香混入空気と対照の純粋空気を順次的に提供し、再度純粋空気に戻るこのような手持ち式芳香提示装置では、先に述べた「機械の芳香潜伏」の問題が生じ得る。

使用されたある芳香のわずかな気配が被験者にとって純粋空気内で検知可能である場合は、人間における潜伏因子とは異なる「機械の芳香潜伏問題」である。

機械的または人間の匂い記憶いずれの形の芳香潜伏であっても、これは試験結果を無効化または歪曲してしまう。機械による芳香潜伏は、制御された試験において芳香混入空気を装置によって供給する前に、提供された清浄空気内で何らかの理由で前の芳香をわずかにでも被験者が感じられる場合、試験の正確性が問題となり得る。

分子的に荒い表面、または「高い表面エネルギー」を有する素材の空気流路では、芳香分子が付着して、後で清浄であるはずの空気から検知可能である傾向がある。これにより、芳香分子のほとんどが装置の空気流路に付着せずに通過できる滑らかかつ低エネルギーの表面が好ましい。

機械における芳香潜伏効果は、９０秒のリセット期間よりはるかに長い場合もある一定の時間の間、先に感じた匂いに対して特に敏感になる潜在的な人間の匂いの記憶により悪化する。

手持ち式芳香提示装置において、人間による、また機械における芳香潜伏問題を克服する方法を以下に説明する。

１．芳香源として使用する芳香濃度および容量を、試験機能を達成するために要する純粋芳香の最低限の量に低減させる。

２．試験用に理想的な芳香の配合を使用することにより機械における芳香の問題を大幅に軽減することができる。

３．カスケード式の芳香試験方法では、先に提示されたが依然わずかに潜伏している微弱な芳香に、より強力な第２の芳香が被さるため、先に提示された潜伏芳香をはっきりと無効化する純粋な無香空気モードが不要である。

４．複数の芳香を純粋空気の提示の切り替えなしで使用する場合も、匂いの記憶に残る最後の芳香が新たな芳香に取って代わられることにより人間の芳香潜伏期を克服する傾向にある。

５．芳香混入空気にさらされる表面積を最小限にする機械設計および手持ち式芳香検知装置の製造に使用される特殊な材料によっても、芳香を引き付けない材料を使用して機械の芳香潜伏問題がさらに軽減される傾向にある。

６．清浄空気経路は、空中を浮遊する芳香分子を除去するため、フィルタまたは静電板を通されることが可能である。

７．使い捨ての装置を使用することにより、各スクリーニングにおいて完全に清潔な装置が得られる。

８．部品に付着した古い芳香を除去するために装置を洗浄することが可能である。
芳香含有空気に曝される疎油性の空気流路部品および潜在的に装置の中空体さえも、「テフロン（登録商標）には何も付着しない」ため、機械の芳香潜伏を著しく低減させることができる。疎油性材料による芳香潜伏効果の無効化は、たとえばＰＶＣのような多くの一般的なプラスチックの場合のように芳香分子がこのような表面により引き付けられるのではなく反発されるためである。表面エネルギーの低い空気流路では、通過する芳香に分子レベルで「付着する」余地を与えず、これにより流路の表面を汚染することなく芳香が通過する。空気流路および可能性としては装置の中空体内部全体が疎油性の材料区分を使用して製造された芳香装置を製造することにより、芳香汚染の可能性が低くなる。この材料区分により、芳香分子が表面に引き付けられることによる機械の芳香潜伏が著しく低減または実質的に除去される。

空気流路に疎油性の内部コーティングを施すか、または芳香に曝される箇所にテフロンの表面を使用することにより、機械の芳香潜伏問題を大幅に低減させることが可能である。

完全に網羅しているわけではないが、浮遊する芳香分子を取り込む効果を低減させる傾向にある好適なプラスチックおよび特殊材料は以下の通りである。テフロン区分のプラスチック、シリコン材料および多数の疎油性コーティングおよび樹脂。疎油性コーティングおよび樹脂は、金属、ガラスまたはセラミックの中空体表面に塗布され、手持ち式芳香試験装置の中空体部品または空気流路として使用することができる。

疎油性樹脂の中には最大で華氏７００度での「焼成」が必要なものがあり、プラスチックおよびこのような樹脂を用いて芳香提示装置を製造しないようにする。また、テフロン区分のプラスチックの粗油効果は基本的にこのような樹脂およびコーティングの最良のものと同じ高さである。

ＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシ）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＦＥＰ（テトラフルオロエチレン・ペルフルオロプロピレン）のようなテフロン区分のプラスチックは、透明、白または色付きで得ることができ、押し出し、射出成型、刻印、吹き込み成形が可能であり、よって装置の大量生産に好適な方法および魅力的な工業デザインが可能である。比較的低い表面エネルギーを有する、よって素材と接触する芳香を反発する可能性が高い他のプラスチックは、ポリスチレン、ポリエチレン、テドラー、ＰＶＡ、ＥＶＡおよび疎油性樹脂のアセタールコーティングである。

あるいは、疎油性のコーティングまたは上述のような材料を使用して芳香分子を反発するのではなく、静電樹脂または帯電板が浮遊する芳香分子を捉え、前の芳香提示からの潜伏芳香により清浄空気が汚染されることを回避することができる。

潜伏芳香を制御するための好適な材料および設計の実施形態は、潜伏芳香分子を捉えるよりむしろ、第１にこれらを明らかに反発しなくてはならない。重曹フィルタまたは吸収性の空気流路コーティング、活性炭ろ過、静電フィルタ、および静電樹脂のようなろ過媒体はどれも、最終的には最大の芳香収容力に達して、設計された通りに芳香提示装置を作動させるためには洗浄またはフィルタ交換が行われなくてはならない。これは好適な実施形態ではない。

疎油性を利用した解決策は第１に装置の芳香潜伏による汚染を最小化する傾向にある。このような装置は洗浄がはるかに容易になり、時折使い捨てのペーパータオルで拭けばよい。純粋空気の汚染を制御するためには、これをフィルタに集約するより、まずは芳香汚染を回避する方がよい。

複数の芳香が使用される場合、新たに提示される芳香は、先に提供された芳香よりはるかに強力であるため、潜伏量は清浄空気ではわずかに検知可能であり得るが新たな強い芳香に比較すると全く検知されないため、上述のような機械の芳香潜伏対策が検知可能な潜伏芳香がある状況を概ね回避することとなる。

表面積を最小化することにより汚染される材料が少なくなる。つまり設計によっても芳香潜伏の問題を軽減することが可能である。

複数の芳香室を有する装置
手持ち式芳香提示装置は、複数の芳香室を有することができ、これは一度に１つの芳香用の流路のみを開放するよう機械的に回転または選択的に再調整されることが可能である。このような手持ち式検査ツールは非常に望ましい装置である。

その他の芳香室は全て閉鎖されて芳香が順次提示される。このような装置は試験手順を大幅に迅速化させ、顕著な芳香潜伏の問題を低減または除去することとなる。

被験者は芳香試験装置を通して吸気し、その際芳香混入空気は複数の芳香室の１つのみを通る。装置の空気流路から鼻鏡を通る芳香は直接被験者の鼻孔に提示される。

本明細書で説明する改良された手持ち式芳香提示装置は、２０またはそれ以上の個別の芳香室を有することができる。各室は、被験者の鼻孔と流体連通する１つの空気口に合せて選択的に回転する。各芳香室ではフェルト状のペレットまたはディスクが定位置に保持され、これは微量の芳香液を保持している。作動中の空気流路はこの吸収性のペレットまたはディスクに空気を通して純粋な周囲空気に芳香を混合する。

医療従事者または被験者でも、芳香提示セレクタを簡単に回転させて、単一の空気流路を次の芳香に合せる。被験者が新たな芳香を検知すると装置は直ちに進められる。必要な検査回数が完了すると、累計の経過時間または呼吸数が鼻孔ごとに記録され、臨床的に有意な差があるか比較される。

この同じ装置は匂い識別に使用することができ、その際芳香には番号が付けられており、これによって被検者が装置を通して感じた芳香を４つまたは５つの選択肢の中から選ぶ過程を試験者が監視できるようになっている。続いて装置を反対にして他方の鼻孔で２０またはそれ以上の芳香を提示して検査を行う。

芳香提示装置はマルチキャビティ芳香室部品を回転的または直線的に中空体と位置合わせさせて保持している。一実施形態における分割された芳香室部品またはディスクは、芳香を進めるため一方向へのみ回転または移動でき、単一の空気流路が中空体内で一度に１つの芳香室のみと機械的に合されるように定位置で嵌められる。

人間工学的観点から、芳香試験装置の外側にボタンを配置することができる。この制御ボタンは、押されると芳香室を次の芳香へ迅速に進めるよう機械的に配置されている。次の芳香への進行を示すために音が鳴らされることも可能である。第１芳香から第２芳香へ等々、進行すると特殊な音が鳴らされる。第２芳香が提示されてからこのポイントに再度循環してくるまでの期間を計測するデジタル、または機械式タイマが含まれることも可能である。

芳香室装置は巻きばねのタイプのばねの荷重を受けるか、または小型モータまたはその他の機械式装置によって、ボタンが押されると芳香室を次の段階へ進めるようになっている。芳香室が一方向へのみ進行することを保証するため、当業者には良く知られたラチェットギアが採用されることが可能である。可聴音は電子音または機械音であることができ、１つ目の音は新たな芳香が提示されるごとに発せられ、第２の別の音は芳香１が最終芳香として提示されると発せられる。

被検者が息を吐くと可聴音が鳴るように呼気流路が構成されている。試験を完了させるのに必要な呼気数は注目に値する測定尺度である。各鼻孔の呼吸数によって、被験者が過呼吸にならずに各鼻孔で同じように呼吸をしていたかを確認することができる。

各マルチキャビティ芳香カートリッジは、少なくとも２つの嗅剤または純粋嗅剤を保持する個別の室を備え、各室につき１つの嗅剤または純粋嗅剤を含むが、２０またはそれ以上の嗅剤、純粋嗅剤を保持することもできる。

上記提案された複数の純粋芳香の迅速な提示またはカスケードを試験ペリメータおよび測定尺度として使用することにより、芳香試験装置室および純粋空気流路の特定の芳香を除去して次の芳香提示試験の準備として清浄空気モードに戻すという問題も解決される。この問題は、清浄空気対単一芳香モードの試験で最も顕著に見られる。

順次的芳香カスケード方法では、単純に清浄空気モードを完全になくし、感覚不協和による高速の嗅覚「リセット」現象を通じて新たな芳香を提示することにより効果的に嗅神経をリセットする。

複数の順次的に提示される芳香を試験法として使用することにより、実際、芳香の提示および試験の管理に必要な機械的装置は単純なものとなる。試験と試験の間に清浄空気モードに戻る必要がないということは、１つのみの芳香を使用する従来の手持ち式芳香試験装置の多くの実施形態で必要な部品の数が低減される。複数の芳香を使う装置では、大きな芳香室は必要ではく、単に複数の芳香を含有するフェルト状の部材に清浄空気を通すだけである。

取り外し可能な多室型の芳香部材が試験用の消耗剤として販売可能であり、これにより装置を簡単に回復させることができる。１回または複数回の芳香試験により回転式の芳香マルチキャビティカートリッジまたはディスクが空になると、これを処分することができる。交換式のカートリッジまたはディスクは、芳香提示装置で適切に作動するよう特別に工場で配合された複数の新たな純粋芳香を含む。マルチキャビティ芳香室の出口を覆うシールが除去されて新たな芳香カートリッジが設置される。あるいは、装置全体が使い捨てになっている。開示する芳香媒体ディスクは実際の精油を使用し、空気に芳香を混合するため空気を通過させる吸収性のフェルト状部材を保持する小室に芳香を密閉するリリーステープによりこれを保存可能期間の間保管することができる。

図１から図３はハウジング１０およびキャップ２００を示している。ハウジング１０は、内肩部１４と外ねじ部１６とを画定する上縁部１２を備える。ハウジングは空気吸入口２０が通される内側空気室１８をさらに画定し、空気吸入口２０はハウジング１０の底面２２に配置することができる。ハウジング１０の底面２２は接続開口部２４をさらに備えることができる。

図１から図３の実施形態は、ハウジング１０の外側の下面２６に固定されるとともにハウジングの下面２６と同じ形状を有する上部ガスケット２８をさらに備え、ここはさらに吸気開口部３０と接続開口部３２が通る。吸気開口部３０は空気吸入口２０と適合し位置合わせされており、ここを流体連通しており、接続開口部３２は接続開口部２４と適合および位置合わせされている。

図１に示す実施形態は、上面と下面とを備える進角機構４０をさらに備え、その上面は上部ガスケット２８に取り付けられ、進角ボタン４２を備えることができる。図６Ａおよび図６Ｂに示すように、進角機構４０は当技術分野で周知のラチェットギア機構４４を備える、あるいは当業者には良く知られている巻きばね機構４６またはクロックスプリング機構を備えることができる。これらの機構によって、進角ボタン４２の作動により、純粋嗅剤または純粋芳香カートリッジは一方向へのみ進められる。進角機構４０は吸気開口部４７と、接続開口部４８とを備え、吸気開口部４７は上部ガスケットの吸気開口部３０と適合および位置合わせされており、接続開口部４８は上部ガスケットの接続開口部３２と適合および位置合わせされている。

図１の実施形態は、進角機構４０の下面に固定されるとともに上部ガスケット２８と同じまたは類似の特徴、すなわち吸気開口部５２と接続開口部５４とを備える下部ガスケット５０をさらに備え、吸気開口部５２は進角機構４０の吸気開口部４７と適合し、接続開口部５４は進角機構４０の接続開口部４８と適合および位置合わせされている。

図１から図３の実施形態は、下部ガスケット５０の下面に回転可能に固定されているとともに少なくとも２つの嗅剤室６２を備える純粋嗅剤カートリッジ６０を備える。図１の実施形態は、下部ガスケット５０の吸気開口部５２と個別に流体連通するよう回転可能である嗅剤室６２をさらに備えている。

図１から図３にそれぞれ示される実施形態には、図５Ａおよび図５Ｂに示されるように、６つまたは８つ、または複数の任意の数の嗅剤室６２が設けられている。純粋嗅剤カートリッジ６０は中心軸６４を備えることができ、そこを中心に、回転可能な純粋嗅剤カートリッジ６０が回転する。

中心軸６４は上部接合具６６を備え、これは図１の実施形態では接続開口部５４、４８、３２、２４内で回転可能に位置調整されている。

これにより上部接合具６６は接続開口部５４、４８、３２、２４と係合し、ハウジングの下面に対して上記の構成部品全てとぴったり接合する。十分な下方への力を加えることにより、上部接合具６６の係合は外され、これにより純粋嗅剤カートリッジ６０は取り外されることが可能になる。その結果、使用済みの純粋嗅剤カートリッジ６０を再充填し、上部接合具６６を接続開口部５４、４８、３２、２４と再度係合させることにより交換が可能である。あるいは、先に嗅剤室６２内の純粋嗅剤が充填された純粋嗅剤カートリッジ６０を接続開口部５４、４８、３２、２４と係合することができる。図２および図３の実施形態では、進角機構４０または下部ガスケット５０は不要である。

純粋嗅剤カートリッジ６０の下面ＬＳ、およびいくつかの実施形態では上面６８は、図７Ａに示すように弁７２を純粋嗅剤室６２と位置合わせして接着剤層７０で覆うことができる。弁７２は、空気流を通すために、たとえばシリコンまたはゴムのような弁材料に切り込まれる弾性フラップ７３を備えることができる。この層によって、室６２内で純粋嗅剤が漏れることを回避しつつ、空気流が通ることを可能にする。あるいは、図７Ｂに示すように、主に層弁７２とほぼ同じ構成の個別の弁部材７２Ａを設けることもできる。このような弁部材は、関連する室６２を覆うように外側接着剤部分７４を備えることができる。

純粋嗅剤カートリッジ６０は、上述の進角機構４０により回転できるが、進角機構４０は迂回されるか、または除去されることも可能である。手動で回転可能に進行させる実施形態については、たとえば図２および図３を参照のこと。いずれの場合も純粋嗅剤カートリッジ６０は手動で回転可能に進めることができ、最初の純粋芳香室６２を下部ガスケット５０の吸気開口部５２と位置合わせする。

図１から図３を参照すると、キャップ２００は、中に室２０２を画定する本体２０１と、鼻腔ポート２０４と、鼻腔ポート２０４内の鼻腔ポート内腔２０６とを備え、鼻腔ポート２０４は室２０２と、鼻腔ポート２０４の外の大気と流体連通している。鼻腔ポート２０４は、取り外し可能の鼻腔検鏡２０５または同等物により覆うことができる。

キャップ２００は、ハウジングの外ねじ部１６とねじ接続可能であるねじ部２０７をさらに備える。キャップ２００をハウジング１０と結合するためのその他の方法および機構も当然本発明の範囲に含まれる。また、これに代わる、キャップがハウジングと合体した一体型の構造も本発明の範囲内である。キャップ２００は、キャップ本体２０１を通る少なくとも１つの呼気弁開口部２０８をさらに画定し、これは図では少なくとも１つの弁開口部２０８の上方に弾性弁２１０が配置されて示されている。

図４は、ハウジングの内肩部１４に置かれる縁部２１４を有するフラップ弁２１２を示している。当該技術で既知のように、フラップ弁の一部分は内肩部１４に固定され、フラップ弁２１２の別の部分は内肩部１４に可動に配置されている。この構成により、十分な力の空気流がフラップ弁２１２の可動に配置された部分をハウジングから上へ向かってキャップおよび鼻腔ポートへ上昇させることが可能になる。また、これによって鼻腔ポートおよびキャップからハウジングへの下方への空気流が防止される。

こうして図２に最もよく示されるように、呼気空気流路がキャップ内に設けられる。ここでは、患者は鼻腔ポート２０４を通してキャップ室２０２内へ息を吐くと、下方への空気流は閉鎖されたフラップ弁２１２により止められて方向変更されるため、呼気弁開口部２０８から排出される。あるいは、患者は単純に鼻孔を鼻腔ポート２０４から離し、大気中へ息を吐いて、次の吸気に向けて再び鼻孔を鼻腔ポート２０４に付ければよい。

図３は、作動時の吸気空気流路を示しており、これは流路を作動させるのに十分な力で患者が鼻腔ポート２０４を通して息を吸い込むことにより開始される。ここでは、外からの大気が弁部材７２、または別の実施形態では７２Ａを通って流入し、これと位置合わせされる純粋嗅剤室６２内へ入る。この中の純粋嗅剤媒体は流入する空気に純粋嗅剤芳香を混入し、混入された空気は位置合わせされた吸気開口部を通ってハウジング室１８へ流れる。混合空気の流れの空気圧によりフラップ弁２１２が持ち上がり、混合空気がキャップ室２０２へ流入して鼻腔ポート２０４から排出されて患者の鼻腔へ入ることが可能になる。

こうしてこの例示的な装置は、複数の純粋嗅剤をカスケード方式で、すなわち順次的かつ匂いの提示の間のリセット期間内に、提示するために使用することができる。始めに第１の純粋嗅剤が患者の一方の鼻孔に提示されるべく使用可能にされる。その際、患者は上述の吸気空気流路を作動させるよう息を吸い込み、一定の呼吸数に到達するまで、または一定の時間が経過するまで、または純粋嗅剤検知閾値に到達したことを患者が認識するまで装置に息を吐き出し、対象の測定尺度が観察および記録される。この時点で多室型純粋嗅剤カートリッジ６０は次の純粋嗅剤に進められ、この工程が繰り返され、さらなる純粋嗅剤が試験工程およびカートリッジ６０に設けられている場合はさらに繰り返される。

第１の鼻孔の試験が完了すると、同じ工程が第２の鼻孔で繰り返される。最終的に結果がまとめられ、左右の鼻孔のデータが実質的な左右差について比較される。

図８Ａから図８Ｃは、既製のねじ式キャップ付のガラス・ジャーを使用した芳香検査装置３００を備える別の実施形態を示している。キャップアセンブリ３０２は、一連の開口部３０８Ａ、３０８Ｂ、３０８Ｃを有するプラスチック上部部材３０６と連通する打ち抜きスリップリング３０４を備える。鼻腔ポート部材３１０は鼻腔ポート３１２を備え、これは開口部３０８Ｂに係合する。鼻腔ポート部材３１０は、プラスチック上部部材３０６、および鼻腔ポート３１２と流体連通する穴３１４Ａ、３１４Ｂ、３１４Ｃを備えるプラスチック下部部材３１２と作動的に係合している。たとえば接着によりプラスチック下部部材３１２に固定される近位端部３１７を有するチューブ３１６が設けられており、チューブ３１６の内腔３２０は鼻腔ポート３１２および穴３１４Ｂと流体連通している。チューブ遠位端部３１８は純粋嗅剤室のカバー部材３２２に固定されており、これは内腔３２０と流体連通する穴３２４と、純粋嗅剤室入口開口部３２６と、純粋嗅剤カバー部材３２２の側面３３０に配置される純粋嗅剤解放開口部３２８とを備える。純粋嗅剤カバー部材３２２は、ジャー底部で固定される純粋嗅剤カートリッジ３３２を覆う。定位置に固定されているカートリッジ３３２を除いて、このアセンブリ全体は、カートリッジ３３２内の室３３４内の１つの純粋嗅剤媒体３３６から室３３４内の次の、または異なる純粋嗅剤媒体３３６へ回転可能である。

したがって、鼻腔ポート３１２は、それぞれ１つの純粋嗅剤媒体３３６を保持できる少なくとも２つの純粋嗅剤室３３４を備える純粋嗅剤カートリッジ３３２と回転可能に流体連通している。鼻腔ポート３１２が回転されて所望の純粋嗅剤室３３４と位置合わせされると、中央の吸気チューブ３１６は、弁を介して大気および１つの純粋嗅剤室３３４と連通する。図示されるように、弁を通って下方へ流れ中央チューブ３１６へ流入し、位置合わせされた純粋嗅剤室３３４内の純粋嗅剤媒体３３６を通り、位置合わせされた純粋芳香を吸い込まれた空気に混入する呼気流路が設けられる。混合空気は続いて上方へ向かい、鼻腔ポート３１２を通って、患者が純粋嗅剤検知閾値への到達を知らせるか、または特定の実施形態では最大呼吸数および／または時間に到達するまで、患者の鼻孔に流入する。他の純粋嗅剤室３３４へのキャップアセンブリの回転により、リセット期間なしで工程を繰り返す、すなわち純粋嗅剤のカスケードが可能になる。

続いて図９Ａから図９Ｃを参照すると、複数の芳香提示装置４００が提示されており、これは、室４０４を画定し開口上縁部４０６を有する（好適には）ガラスハウジング４０２と、ガラスハウジング４０２の上縁部４０６に固定されるキャップアセンブリ４１０とを備える。

キャップアセンブリ４１０は、ジャーのキャップ４１２を備える。ジャーのキャップ４１２は、概ね中心に軸開口部４１４と、フラップ弁４１７により覆われる概して中心から外れた空気吸入ポート４１６とを備える。ここでは説明のため、空気吸入ポート４１６を覆うフラップ弁は外されている。

キャップアセンブリ４１０は、内腔４１９を有するとともに概ね中心にある軸開口部４１４と位置合わせおよび流体連通されている鼻腔先端部４１８をさらに備える。鼻腔先端部４１８は、１つまたはそれ以上の呼気ポート４２０をさらに備え、呼気ポート４２０はそれぞれ鼻腔先端部内腔４１９と流体連通している。呼気ポート４２０は、可撓性の周縁弁部材４２２により覆われており、周縁弁部材４２２は呼気が装置から大気へ排出されるが、周囲空気が装置内に入らないよう一方向弁として機能する。たとえばゴムバンド式の弁部材を使用することができる。他にも同等の弁が当業者であれば明らかになるだろう。これらは本発明の範囲に含まれる。

純粋嗅剤カートリッジ４３０は、２つより多い純粋嗅剤室４３２を備える。カートリッジ４３０は好適には円形であり、嗅剤室４３２は周方向に配置される。図示される実施形態では、８つの室４３２が設けられている。内腔４３６を有する軸４３４が固定的にカートリッジ４３０のほぼ中心に配置されている。軸４３４はカートリッジ４３０の上面Ｔから突出し、ジャーのキャップ４１２の軸開口部４１４に係合し、鼻腔先端部４１８と固定されて作動的に係合し、軸内腔４３６は鼻腔先端内腔４１９およびガラスハウジング室４０４と流体連通する。図示されるように、鼻腔先端部４１８は、軸４３４とのねじ係合のためねじ山を有することができる。または軸４３４にその他の方法で固定可能である。

好適な実施形態では、各室４３２は単一の純粋嗅剤または芳香ペレット４３６を保持し、これはカートリッジ４３０内の室４３２の形状に適合されて円筒形の形状を有する。純粋嗅剤ペレット４３６は好適には、フェルトまたは綿のような吸収性の材料からなり、空気の通過を可能にし、吸収性材料に吸収された流体芳香源に、吸い込まれた空気流を曝す。

キャップアセンブリ４１０は、カートリッジ４３０の底面Ｓと以下で説明する保持ディスク４４０との間に保持されるガスケット４３８をさらに備える。ガスケット４３８は好適には、柔らかいシリコン状の材料を備え、これは約４０のショア硬度で約０．１２５インチの厚さを有することができるが、その他の材料、硬度および／または厚さも本発明の範囲に含まれる。ガスケット４３８により、以下に説明するように、純粋嗅剤室４３２と吸気空気流路との間で望ましくない空気流路が開放してしまうことなくカートリッジ４３０が回転可能になる。ガスケット４３８は、たとえばねじ等の留め具が通されることが可能である穴を備え、この留め具は、カートリッジ４３０がぴったりと保持されるがそこで回転が可能であるように保持ディスクとジャーのキャップを結合させる。ガスケット４３８は、図示されるように、空気吸入ポート４１６と位置合わせされるフラップ弁４４２と、軸内腔４３６と位置合わせされるフラップ弁４４４とを備え、これらはそれぞれ空気の流れを可能にするため一方向弁として作動する。その他の一方向弁による解決法が当業者であれば明らかであるが、これも本発明の範囲内である。

キャップアセンブリ４１０は上述の保持ディスク４４０をさらに備え、これはガスケット４３８に取り付けられており、カートリッジ４３０が自由に回転可能であるが垂直方向には移動しないようにカートリッジ４３０を保持するように作動する。軸４３４は、軸４３４の回転によりカートリッジ４３０が回転されるように軸開口部４１４に係合およびこの中を延伸しており、これにより室４３２内に保持されるたとえばペレットのような複数の純粋嗅剤媒体のうちいずれかを位置合わせすることが可能であるようになっている。保持ディスク４４０は、上面に表示凸部４５０またはその他の表示機構を備え、これは特定の室４３２との位置合わせを可能にするため室４３２のいずれの底部にも嵌合できる。保持ディスク４４０は、ガスケット４３８のフラップ弁４４４と位置合わせされている１つまたは複数の中央オリフィス４５２と、ガスケット４３８のフラップ弁４４２と位置合わせされている周縁オリフィス４５４とをさらに備える。

最後に、キャップアセンブリ４１０は、保持ディスク４４０の底面Ｂの中央に固定されるとともに内腔４６１を備える浸漬管４６０をさらに備える。浸漬管４６０を定位置に接着することができ、軸内腔４３６と、鼻腔先端内腔４１９と、ガラスハウジング室４０４と流体連通している。さらに、またはこれに代わって、保持ディスク４４０の底部Ｂの中央にニップル４６２を固定でき、これは浸漬管４６０を定位置に保持する、または保持する一助となる。浸漬管４６０は、テフロンのような芳香を反発する、押し出し成型によるプラスチック管であることが可能である。

装置内面は、内部の空気流路の芳香分子の蓄積による機械の潜伏期を制御するため、芳香を弾く材料のコーティングが施されることが可能である。このような分子的な忌避材料がハーバード大学で発明されている。高度な忌避材料は、テフロンのような疎油性材料の性能を低エネルギープラスチックの性能に関して最大で２０倍程度に超えると予測されている。

これによって、純粋嗅剤のカスケードを各嗅剤の提示の間のリセット期間を置くことなく達成することができる。図９Ａおよび図９Ｂに示されるように、カートリッジには予め少なくとも２つの純粋嗅剤４３６が充填されている。図示されているカートリッジ４３０は純粋嗅剤用の８つの室４３２を備える。中に所望の第１嗅剤４３６が入った所望の第１純粋嗅剤室４３２は、キャップアセンブリ４１０の回転によってジャーのキャップの吸入ポート４１６と位置合わせされる。すると被検者は鼻腔先端部に鼻孔を合わせて息を吸い、吸気空気流を始動させ、この時大気がジャーのハウジングに空気吸入ポートから流入し、空気流入弁を通り、第１純粋嗅剤室４３２を通り、ここで吸気には純粋嗅剤が混合される。混合空気は続いてガスケット４３８のフラップ弁および保持ディスク４４０のオリフィスを通り、浸漬管４６０に流入する。混合空気は上方へ浸漬管４６０を通って、鼻腔先端部内腔を通り被検者の鼻孔に入り、ここで混合空気が吸い込まれ認知過程が開始する。図９Ｃに示されるように、被験者は鼻腔先端部へ直接息を出すことができ、周縁弁は呼気が大気中に解放されることを可能にする。続いて被検者は再び第１嗅剤が混合された空気を吸い込む。この工程は、被験者が純粋嗅剤検知閾値に到達したことを合図するまで繰り返される。カートリッジは試験の次の純粋嗅剤に回転され、吸気／呼気工程が純粋嗅剤検知閾値の到達まで繰り返される。検知閾値の到達を測定する尺度は、呼吸数および／または時間であることができる。

続いて図１０Ａから図１３Ｂを参照すると、様々な匂いの試験のために、少なくとも２つ純粋嗅剤が収容されている交換可能な純粋嗅剤カートリッジ５０１を支持する純粋嗅剤提示装置５００が設けられている。装置５００は、たとえばヒンジにより開放可能であるとともに純粋嗅剤カートリッジ５０１を保持可能である開閉可能な本体５０２と、能動鼻腔経路と受動鼻腔経路とを備えるとともに被検者の左右の鼻孔を同時に合わせられる双鼻孔ポート５０４と、ボタンによる作動が可能である任意の内部カートリッジ回転システムとからなる。あるいは、カートリッジ５０１は手動で進められることができる。進行を作動することができる進行ボタン５０８と、試験者に芳香情報を表示する読み出し手段と、芳香媒体ディスク回転制御ボタンとがある。能動鼻腔経路は、鼻孔ポート５０４に合わせられている第１の鼻孔を、選択および設定された純粋嗅剤と流体連通することを可能にし、受動鼻腔経路は第２の鼻孔と大気との間の流体連通を可能にする。

図１０Ａは、能動的、すなわち純粋嗅剤混入空気が流れる左鼻孔経路と、右鼻孔用の受動的（嗅剤混入空気のない）経路とを備える、装置５００の一実施形態を示す。図１０Ｂは、図１０Ａの装置５００が１８０度回転されて、右鼻孔経路が能動で、左鼻孔経路が受動的である図を示している。

交換可能である嗅剤または純粋嗅剤カートリッジまたは芳香媒体ディスク５０１は、コンピュータで使用される標準的なＣＤ−ＲＯＭの大きさほどの剛性の中心体５１０からなる。中心体５１０は、たとえば吸収性パッドまたはペレット５１４のような純粋嗅剤媒体を収容する１つの純粋嗅剤室５１２が一度に内側空気流路と位置合わせされるように指し示すハブ穴５１３を有する。中央ディスクは少なくとも２つの室５１２を有し、これは空気流路と徐々に位置合わせされることができる吸収性パッドまたはペレット５１４を支持するよう設計されている。室５１２から芳香含有流体が漏れ出す原因となる毛管作用を回避するため、オフセットまたは空隙５１６を有するよう、室５１２を設計できる。

カートリッジ５０１の実施形態が図１１Ａから図１１Ｃおよび図１２Ａから図１２Ｆに示されており、ここには純粋嗅剤媒体５１４が室５１２へ挿入される図も含まれる。図１２は、カートリッジ５０１の一実施形態の材料および構造の分解側面図である。中心体５１０の両側には、シリコンまたはこれに類似する材料のディスク５２０Ａ、５２０Ｂが中心体５１０に接着されて取り付けられる。第１および第２シリコンディスク５２０Ａ、５２０Ｂはそれぞれ、中心に中心体５１０のハブ穴５１３に適合するハブ穴５２２と、実質的に弁として機能する打ち抜き溝５２４とを有し、この溝５２４は室内のすべての純粋嗅剤媒体を受動的に覆うように、純粋嗅剤室５１２の上方を通っている。この溝５２４は図１１Ａで最もよく見られる。

これにより、空気が第１の可撓性シリコンディスク５２０Ａに当てられると、空気は溝５２４を通されて芳香が混合された純粋嗅剤媒体、たとえばパッドまたはペレットを通ることが可能になり、純粋嗅剤混入空気を作り、これが第２シリコンディスクの溝５２４を通されて能動空気流路へ流され、その際芳香混入空気は被験者により吸気される能動カニューラ内へ導かれる。空気が所定の室５１２を通らない場合、シリコン材は受動密閉位置へと戻る。シリコンディスクは恒常的に中央ディスクに取り付けられており、吸収性パッドを定位置に固定している。

両シリコンディスクの外面には、リリーステープ５３０Ａ、５３０Ｂがあり、これはカートリッジ５０１の両側、すなわち第１シリコンディスク５２０Ａおよび第２シリコンディスク５２０Ｂを溝５２４と共に被覆し、これらはカートリッジ５０１の芳香提示装置本体への装着の際には取り外されなくてはならない。

図１３Ａから図１３Ｃは、装置の作動時の空気流を示している。図１３Ａは、大気空気が一方向弁５４０を通り、第１シリコンディスク５２０Ａおよび溝５２４へ流れる能動鼻腔経路を示している。空気は、所定の位置合わせされた純粋嗅剤媒体が入った嗅剤室または純粋嗅剤室へ流れ、ここで位置合わせされた室内に配置された嗅剤または純粋嗅剤が空気に混合される。空気流は、引き続き嗅剤混入空気または純粋嗅剤混入空気として第２シリコンディスク５２０Ｂ内の溝５２４を通り、一方向弁５４２を通過して上方へ向かい鼻腔ポート５０４を通って能動状態の第１鼻孔へ流れる。その間、受動状態の第２鼻孔は図１３Ｃに示されるように大気と流体連通している。最後に能動状態の第１鼻孔は、図１３Ｂのように、能動状態の第１鼻孔から空気が鼻腔ポート５０４へ出され、一方向弁５４２が開放されて装置５００から大気へ排出される呼気経路を備える。

図１４Ａから図１４Ｃは図１０Ａから図１３Ｃの装置をさらに示している。したがって、カートリッジ５０１は上述のように設けられている。しかし、この実施形態では、ハブ穴５１３は円形ではない。特に、たとえば上記の進角機構との係合を可能にするためにハブ穴５１３には鍵形状が採用されている。特定の例としては、たとえば図６Ａ（ラチェットギア）および図６Ｂ（巻きばねまたはクロックばね）を参照のこと。

続いて図１５Ａおよび図１５Ｂを参照すると、図１３Ａおよび図１３Ｂのカートリッジ５０１の切り取り側面図が示されている。ここでは能動嗅剤または純粋嗅剤経路および受動経路が明確に示されている。最後に図１６Ａおよび図１６Ｂは、装置５００の側面および正面図であり、これは進角ボタン５０８を有し、能動経路が左の鼻腔ポート５０４Ｂにあるように回転されている。能動経路の鼻孔ポートが装置の正面に表示され、ここでは「左」と表示されている。装置を１８０度回転させると、能動経路が右の鼻孔ポート５０４Ａになり、この表示が装置正面に（不図示）「右」として示される。さらに、患者に提示中の特定の嗅剤または特定の純粋嗅剤が確認できるようにインデックス表示が装置５００に設けられている。図１６Ｂの例では、「１２」と示されており、これはカートリッジ５０１内の特定の嗅剤室または特定の純粋嗅剤室に関連付けられている。インデックス表示「１２」で示される室内に存在している嗅剤または純粋嗅剤は、インデックス表により簡単に分かるようになっている。つまり、各室にはそれぞれインデックス表示があり、これにより対象の室が示され、したがって患者に導入されている嗅剤または純粋嗅剤が表示される。

本明細書で開示される方法、装置およびシステムは、左右両側の純粋嗅剤検知閾値の測定において純粋嗅剤用に使用される。これらの装置は、純粋または非純粋嗅剤を含むその他の嗅剤にも使用可能である。つまり、三叉神経を刺激する嗅剤（非純粋）も開示される装置および方法で使用することができる。

非純粋嗅剤の場合、使用される測定尺度には嗅剤識別閾値がある。これにより、患者には純粋嗅剤混入空気の場合と同様に上述の通り嗅剤混入空気が提示され、患者が第１嗅剤の名称を挙げて識別すると次の嗅剤が順次導入される。この識別点は本明細書では嗅剤検知閾値として定義される。好適には、上述の装置および方法を用いた嗅剤の順次的な提示は、各嗅剤の導入の間にリセット期間を設けずに実施される。

実施例１
初期研究では単一の鼻孔用の芳香試験装置が使用された。この装置の容量は１リットルで、３１人の参加者によって使用された。被験者の年齢は１５歳から８４歳であった。参加者の学歴は、高校中退から医師までと多様であった。社会的立場としては、大富豪、商品箱詰め作業者、高校生、看護師、複数の退職者であった。

試験の測定尺度は、一連の純粋嗅剤をある導入順番でカスケードし、新たな芳香の導入から参加者がその芳香を知覚する、すなわち純粋嗅剤検知閾値に到達するまでの間の呼吸数の計測であった。あるいは、純粋嗅剤検知閾値に到達するまでに要した時間が記録されたかもしれない。

使用される純粋嗅剤は順次的に導入、すなわち連続的な嗅剤の導入の間のリセット期間なしでカスケードされ、はじめに無作為に選ばれた右鼻孔から以下の表の通り試験された。

Ｒ１：レモン（柑橘群）
Ｒ２：バラ（フローラル群）
Ｒ３：スペアミント（香草群）
Ｒ４：シナモン（香辛料群）
Ｒ５：クローブ（香辛料群）
Ｒ６：バニラ（香辛料群）
続いて左鼻孔
Ｌ１：レモン（柑橘群）
Ｌ２：バラ（フローラル群）
Ｌ３：スペアミント（香草群）
Ｌ４：シナモン（香辛料群）
Ｌ５：クローブ（香辛料群）
Ｌ６：バニラ（香辛料群）
結果のデータを表１に示す。

解析
全患者の平均呼吸数は、各芳香につき４呼吸であった。肺活量が小さいまたは呼吸が浅い場合は５から６呼吸、反対に肺活量が大きいアスリートでは２呼吸しか要さなかった。

参加者の１人（患者１７）は、その他の手段でも確認されたアルツハイマー患者であることが分かっている。予想通り、患者１７の左鼻孔の芳香感度は、右鼻孔に比べて顕著に低かった。３人の参加者（患者７、１２、１３）は、右に対して左鼻孔の機能低下が認められ、ＡＤ以外の推定される原因はなかった。

その他の患者は、この試験方法では、アルツハイマー病の可能性が排除できる。
したがって、このデータは、提示された芳香の変化を知覚するまでに要した呼吸数を使用することによって、嗅神経の左右両側の相対的な状態の評価に有益な情報を提供できることを示している。匂いに対する感度が全体的に影響を受けていても、化学物質への暴露のような環境的な問題による嗅覚低下では両鼻孔が同様に影響されると考えられる。試験されるのは、絶対的な感度ではなく、各鼻孔の相対的感度である。人よりも嗅覚が鋭い人もいるが、一方の鼻孔で顕著に低下が見られたのは被験者のうち１０％程度であった。

芳香カスケード方法において、提示された新たな芳香を認識するのに要する呼吸数または秒数を測定尺度として使用することは、強い嗅覚よりむしろ嗅覚が弱い場合に適している。時に被験者は新たな芳香を本当に感じたか確信するまで何度か呼吸が必要な場合がある。嗅覚が特に強い人は、何度も呼吸することなく芳香の変化を確信した。

試験プロトコルの背後の仮説を検証するための実験室試験が、科学的精査のために実施されることが可能である。芳香提示の多様な測定尺度および方法の芳香検査、また一方の鼻孔で芳香が感じられたという認識を生じさせるために要する純粋芳香濃度の直接的および間接的測定に関連して、多くの方法で検証が可能である。他の検査方法との比較は、両方の検査が一貫して類似の結果を示した場合に統計的にその検査方法の正当性が検証される。

１．装置の吸気ポートに気体流量計がかけられ、検査の経過に渡って相対的に同じ量の吸気が行われているかを確認することができる。

２．秒数および呼吸数は統計的に類似であると考えられるが、統計的類似性を確認するため同時に記録されることが容易である。

３．純粋芳香が次の芳香に変わった時点からの呼吸数の計測は、実験室において鼻用の電子装置で確認できる鼻孔における純粋芳香の濃度との整合性によって検証可能である。

上記提案された複数の純粋芳香の迅速な提示またはカスケードを試験ペリメータおよび測定尺度として使用することにより、芳香試験装置室および純粋空気流路から特定の芳香を除去して次の芳香提示試験の準備として清浄空気モードにするという問題も解決される。

順次的な芳香カスケード方法では単純に清浄空気モードを完全になくし、新たな芳香の提示により嗅神経を効果的にリセットする。

複数の順次的に提示される芳香を試験法として使用することにより、実際、芳香の提示および試験の管理に必要な機械的装置は単純なものとなる。試験と試験の間に清浄空気モードに戻る必要がないということは、手持ち式芳香試験装置の多くの実施形態で必要な部品の数が低減される。

取り外し可能な多室型芳香部材が試験用の消耗品として販売されることが可能であり、装置の回復が簡単になる。何回かの芳香試験が行われて回転式のマルチキャビティ芳香カートリッジが空になると、これは使い捨てできる。交換可能なカートリッジは、芳香提示装置で適切に機能するよう工場で配合された複数の新鮮な純粋芳香を収容している。マルチキャビティ芳香室のポートを覆うシールが取り除かれ、新しい芳香カートリッジが設置される。

一般的に、三叉神経系を刺激する可能性があるその他の添加剤または含有物による純粋嗅剤の汚染も回避されなくてはならない。さらに、市販の芳香「精油」基材および保存料は、市販の芳香性基材油性物質によって芳香室の空気流路および流体経路の表面を覆う傾向があり、清浄空気がわずかに芳香により汚染されているだけでも芳香潜伏欠陥モードに陥ってしまう。したがって、試験で使用される純粋芳香物質は、水または微量のアルコールで希釈される方がよい。これらは蒸発するため、試験装置内面に匂いを残さない。さらに、使用者が検知可能である最低濃度および最低量の芳香は、装置の空気流路における芳香潜伏を減少するであろう。本明細書で開示される装置の内面における特定のコーティングは、芳香分子が付着する表面を与えるのではなく芳香分子を反発する傾向がある。あるいは、芳香提示装置の内部に静電マットを貼り付けることによって、芳香分子を捉えて保持し、純粋空気が汚染されることなく清浄な空気流路が維持される。このような材料は洗浄して静電樹脂を再チャージして、炉空気フィルタのような製品として使用することが可能である。

この方法はコンピュータ化された応用および別の実施形態が可能である。ここではデータは事前に作成されかつ上述のようなプログラム可能なコンピュータ装置、付属品または機器のメモリに保存されたスプレッドシートに手動で入力、またはたとえば試験装置に接続され、コンピュータ装置と有線または無線で通信する本明細書に記載のようなＵＳＢ装置により自動的に通信されてもよい。さらに、コンピュータ装置は、芳香提示の停止および開始の制御を行うことも可能である。

また、開示した本発明の装置およびシステムの実施形態における本明細書に記載の試験を行うためにソフトウェアデータベースおよび試験プロトコルサポートアプリケーションを使用することができる。ソフトウェアデータベースは個々のコンピュータ装置内および／または試験場所にある個々のコンピュータ装置と接続している中央サーバに格納できる。図示されるように、少なくとも１つの中央サーバが設けられ、少なくとも１つの遠隔のコンピュータ装置と通信している。中央サーバはクラウドベースであることができ、インターネットに接続した装置であればどこからでも制御されてアクセス可能であり、好適にはインターネット接続が可能な安全なアカウントが採用される。

したがって、本発明を実施するためのプログラム可能なコンピュータ装置は、本明細書に記載された試験プロトコルの実施形態を行うためのプログラムされた命令を含むアプリケーションが記憶されるとともに試験結果が記録されるメモリと、メモリと作動的に接続し、アプリケーションおよび関連のプログラムされた命令を実行するプロセッサと、アプリケーション、左右の鼻孔の検査データ結果、検査番号、タイマ、左右の鼻孔の検知閾値の差に関する最終的な計算結果、または先の基準または人口統計的な平均値との差、即時の試験結果を表示でき、プロセッサおよびメモリと作動的に接続しているディスプレイと、中央サーバと作動的に接続し通信するトランミッタとレシーバを備える。このシステムでは、試験結果は試験場所で得られ、本明細書に記載のように手動または自動的にコンピュータ装置に保存されて、データが中央サーバへ送信されることが可能である。

試験工程が完了すると、試験データは自動的に、または使用者によって指示されて、試験場所のコンピュータ装置から遠隔の中央サーバへ送られることができる。中央サーバは、少なくとも１つのコンピュータ装置および関係する試験場所から受信した試験データを記憶するため、および試験場所での結果を処理および解析するためのアルゴリズムを記憶するためのメモリと、記憶されたアルゴリズムにおいてプログラムされた命令を実行するためのプロセッサと、少なくとも１つのコンピュータ装置と作動接続し、少なくとも１つのコンピュータ装置と双方向コミュニケーションが可能にされているトランスミッタとレシーバとを備える。中央サーバのメモリは、少なくとも１つのコンピュータ装置から受信した全ての試験結果を記憶するためのデータベースをさらに備え、これは患者の病歴の関連要素および少なくとも１つのコンピュータ装置から受信した個々の患者の試験結果に関して、より正確かつ安定した統計的結論を展開させるために使用され、少なくとも部分的に、中央サーバのメモリに記憶され、ローカルのコンピュータ装置に伝達されたグローバルなデータに基づき計算された疾患リスクスコアを安全に送信する。各患者のプライバシー保護のため、安定的な暗号化およびセキュリティ機能が採用される。

こうした精査によって、たとえば徐々に安定した試験結果が得られ、これにより個別の患者の試験データにおける顕著な違いまたは変化の検知が可能になる。たとえば、データベースの密度が濃くなり最終的に関連する病歴および患者試験データの膨大なライブラリとなれば、結果としてより安定的になり、アルツハイマー病の早期発症がより早期に発見される。これにより、中央サーバのデータベースの特定の実施形態は、データベース内のデータを解析することによって、臨床上有意である左右嗅覚閾値の最小可能差を生成することができる。これによって、本発明の装置、システムおよび方法は、可能な限り早期の非対称性の検知することによって、可能な限り早期のアルツハイマー病の検知を可能にすることができる。

同様に、対称的な嗅覚機能障害の場合も、中央サーバのデータベースが分析されて、基準、過去の試験時または人口の統計学的平均からの臨床的に重要であると考えられる最小変化を発見することができる。これは対称的な嗅覚機能障害のための詳細な分析および診断、および現在の疾患の状態または進行および／または治療計画の効果を監視する能力を表す。

中央サーバのアルゴリズムは、少なくとも１つのコンピュータ装置から受信したデータを解析し、解析完了後に中央サーバは電子的に保護された試験結果のまとめを上述のリスクスコアとして試験現場のコンピュータ装置に送信し、たとえば安全なメールを所定のメールアドレスに送信することにより、ユーザ、すなわち医療従事者が結果を観察することができる。

さらに、個別のアプリケーション、代替的には、インターネットブラウザによりサポートされるクライアントプログラムが、患者の試験前の病歴のチェックリストを提供することができ、左右の鼻孔／気道の性能および／または効率を低下させ得る構造的または医療的な問題としての病歴を含む嗅覚能力に関する患者の臨床上許容可能な基準を確立することができる。この基準値は、補正要素を提供するため上述のアルゴリズムに含められる。補正されなければ、観察された左および／または右の鼻孔の気道および関連する気道の性能が、最終的な結果を歪めてしまい得る変数として、実質的に取り扱われる。上述のデータベースはこのデータの入力を許可し、これを解析に含め、補正結果が計算されて、適切なコンピュータ装置および関連する試験現場に安全に通信可能とされる。

上述の通り、本発明の開示された装置の特定の実施形態は、患者の鼻孔に提供され、患者の反応を引き起こす、すなわち純粋嗅剤検知閾値に到達したときの表示を誘発するために必要な嗅剤または純粋嗅剤の濃度の測定を含む。

さらなる実施形態は、本発明の様々な装置および方法を通して、患者が各鼻孔で嗅覚閾値に到達するまでに吸気する必要がある呼吸数を取得することができる。呼吸データは、たとえば上述のコンピュータ装置のアプリケーションおよび／または中央サーバによって取得および解析されることができる。

本発明の装置および方法を用いてデータタイプの組み合わせも行われ、たとえば芳香空気流路への芳香の導入と患者の芳香検知との間の経過時間、導入された芳香を検知するまでに要する呼吸数および／または各鼻孔で嗅覚閾値に到達するまでに要する嗅剤または純粋嗅剤の絶対濃度の取得である。患者の嗅剤または純粋嗅剤検知閾値の判定のため、このデータは上述の通りローカルコンピュータ装置のアプリケーションおよび／または遠隔の中央サーバで解析することができる。

特定の実施形態では、試験プロトコルは上述の本発明の多様な装置およびシステムを用いて、認知的知覚の誘発点に到達するまで徐々に芳香濃度を上昇させて達成することができる。これは、芳香レベルの上昇を認識するまでにかかる時間を計測して行うことができる。同様に、試験時に芳香を検知するまでに要する呼吸数も顕著な、単純かつ有意義な測定基準である。

別の実施形態、絶対的な芳香濃度検査方法では、一定量の呼吸可能な気体ごとの純粋芳香のＰＰＭがリアルタイムのデジタル「電子鼻」で測定される。芳香濃度は、純粋芳香検知閾値を誘発するのに必要な最低飽和レベルに到達するまで徐々に上昇される。検査される鼻孔に関してそのデジタル値がデータ点となる。試験結果は、たとえば左側で０．０００３４０ｐｐｍ、右側で０．０００５８０ｐｐｍの平均に基づくことができる。ｐｐｍの値は、０．０００３４０／０．０００５８０のように左右の対比、または統計的分析および医療従事者に有益な形での報告に適したその他の数学的表記法で行うことができる。

ある実験室試験設備は、特定の芳香または特定の芳香の正確なセットをリアルタイムで正確に識別および定量化して濃度をｐｐｍでデジタル表示することができる。この電子匂い感知装置は当業者に周知である。電子鼻モジュールは非常に感度が高いが、非常に狭い範囲のはっきりした特徴のある有機的または化学的な匂いしか検知しない。

左右両側の芳香検知閾値の臨床検査装置における電子鼻モジュールの使用は開示されている。芳香が検知されたことを被験者が認知的に知覚するまで、呼吸可能な気体内の純粋芳香の濃度が徐々に上昇し、リアルタイムのデジタル表示の数値が徐々に上がっていく。数値読み出しは、芳香検知が認知的に知覚されるのに必要なレベルで試験管理者が芳香制御ボタンから手を離すと自動的に固定または停止される。

臨床試験スタッフは、反応を誘発するために必要であった表示されたｐｐｍを記録し、その試験時に検査された鼻孔がどちら側であったかも記録する。本明細書に記載のように、データの記録はＵＳＢまたはＢｌｕｅｔｏｏｔｈ(登録商標)やＷｉ−Ｆｉのような有線または無線システムによって試験装置に取り付けられるコンピュータで行われるか、または試験結果は紙で記録および計算することができる。

個々の鼻腔の空気流性能の臨床的に認められる基準を考慮すると、試験時の誤りを低減し、開示される芳香試験の全体的な有効性が高められる。一方の鼻孔の空気流が著しく低下している場合、この問題を考慮しなければ試験結果は歪められてしまう。臨床的に適切な「鼻の能力の基準」を検証するいくつかの方法を以下に挙げる。

鼻孔の相対的空気流の測定は、ほとんどの吸気空気量の障害変数を払しょくする、または少なくとも視覚的および／または図表で試験者にこの問題を定量的に意識させる。デュアル気体流量計を用いた直接空気流試験によって、２つの鼻孔の実際の吸気量を同時に比較することは、鼻能力の基準を確立するために最も重要な検討事項であることは間違いない。上記の左右両側の吸気空気流試験装置は、隣り合って表示される２つの空気流読み出し部材を有し、２つの鼻孔の吸気能力を視覚的に比較し、２つの鼻孔に関する試験および比較は同時に完了する。

被験者には読み出しを鏡で見せ、ボールが読み出し部のマークの近くに来るように優しく息を吸うよう指示される。常に低い方のボールは、そちら側の鼻孔で空気流が少なくなっていることを示す。上限を「設定する」ためにブリード弁が設けられ、読み出し部を工場で較正することができる。空気流吸気試験装置が組み込まれている試験装置の実施形態もある。最大鼻孔能力を含む十分な気体流量に対応する流量計も使用することができる。

実際に鼻孔の相対的な空気流を検査することに加えて、鼻能力の臨床上許容可能な基準の確立および開示される装置、システムおよび方法で特定の患者を試験する妥当性を判断するためには、以下の点も考慮しなくてはならない。

本発明の結果の臨床的意義を向上させ、場合によっては特定の人を試験から除外するために、鼻、各鼻孔および関連する気道のけが、その吸気能力、既知のまたは観察された構造的異常、顕著な鼻出血、副鼻腔感染症の病歴、既知の脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴、現在の鼻閉、鼻中隔湾曲の診断、過去の鼻手術、鼻腫瘍、ポリープ、アレルギー、強い産業臭に暴露された経歴、年齢等に関して患者の病歴が取得される。

粘液栓、深刻な炎症または鼻気道のその他の構造的または医学的障害を特定するため、鼻腔の照光光学検査を実施することができる。

特定の患者に関して鼻腔空気流測定および芳香試験の前に、気道を広げるために充血除去剤またはその他の薬剤の投与を行ってもよい。

同じ日の遅い時間または別の日に再試験を行うことによっても、試験結果を歪曲し得る一時的な鼻の状態が改善させられる。

鼻腔の空気流の非対称的な基準に関しては左右両側の嗅覚の感度を数学的に調整または「ハンディを付ける」スライディングスケール、または上述のような補正要素が、芳香スケール試験結果において適用することができる。

カットオフレベルを確立することによって、開示される純粋芳香検知試験の候補から外される人もいる。

当業者には明らかなように、開示される芳香試験装置は、理想的な有効性をもたらすために工業デザインの過程で複数の方法で「調整」することができる。たとえば、芳香濃度の効果的な制御を達成するため、吸気ポートの直径、気体供給チューブの直径、芳香室の出入口ポートの直径、清浄空気室の大きさおよび直径、カニューレチューブおよび使い捨ての鼻腔カニューレ部品の直径を拡大または縮小することが可能である。したがって、装置を縮尺することにより閾値条件に到達するのに必要な時間または呼吸数を調節することができる。より弱いまたはより強い芳香濃度を作るため、電子超音波発香器を調整することもできる。

また、芳香濃度も多様な純粋芳香生成材料を用いて、また芳香希釈度および使用量を制御することにより制御することができる。芳香室の表面積および空気流に曝される芳香源の表面積も制御可能な設計変数である。実質的に清浄空気であることを意図している空気において芳香潜伏の可能性を低減させるため、検知可能な最小量の芳香が望ましい。芳香分子を反発するおよび／または吸収するため、コーティング、フィルタ、および芳香吸収材が各種実施形態に利用されることができ、これにより実質的に清浄空気であることを意図している空気の中の芳香潜伏を低減させる。

本明細書で説明されたように芳香源は、試験装置の芳香室内に配置される芯状の硬い吸取り板または綿球のような吸収性の多孔質材料に保持される液体の形態であってもよい。ピーナッツバターのような粘性材料は、板状の部材に塗り付けて芳香室内へ挿入するか、またはこの材料を使い捨てのパッケージに入れて取り外し可能なシールでキャップをする。嗅剤または純粋嗅剤は本明細書で説明した通り使用することができる。

このような芳香／嗅剤拡散装置は、本明細書で説明した各種装置のハウジング内に挿入されるカートリッジとして使用するのに適している。こうした装置は再充填可能であり、任意の精油で充填されることができる。ＵＳＢ式の超音波装置は、スイッチが切られるとほとんど芳香を放出しない。これらは、たとえば単一の空気室を備える本発明の試験装置に使用されることができ、これにより装置の製造に要する部品数および複雑性が低減する。

いずれかの実施形態で、左右の鼻孔の無作為なローテーションで、試験と試験の間に匂いのない空気流路に浄化する上述の試験プロトコルを何度か繰り返すことにより、有意義かつ反復可能で正確および臨床上許容可能な試験結果が得られる。

上述のように、本発明の装置、システムおよび方法の各種実施形態の使用による結果は、左右の気道に関して患者の嗅覚閾値の非対称性を判定するために使用できる。試験プロトコルにおいて純粋嗅剤が使用された場合、たとえば患者の左鼻孔および関連する気道において嗅覚閾値が高くなっているため嗅覚の異常が発見されると、早期のアルツハイマーの発症の兆候を示している可能性がある。

あるいは、本発明の装置、システムおよび方法の各種実施形態の使用による結果は、左右の気道において患者の嗅覚閾値によって決定された一般的に対称的である基準の値と比較されて嗅覚障害を特定するために使用できる。このような種類の障害が特定されると、患者の嗅覚閾値は以下のような様々な目的のため監視される。目的は、少なくとも部分的に対称の嗅覚障害の原因となる疾患および／または健康状態の進行の監視、および／または基礎疾患、健康状態および／または嗅覚障害の治療のために作られた治療計画の有効性の監視を含むが、これらに限定はされない。

実際のＡＤの診断には当然医師が責任を持つ。包括的な病歴の分析の結果を提示し、各医療情報の重要性を適切に評価して、入手可能なＡＤスクリーニング結果も要因として含めることは一律にコンピュータ化されたデータベースシステムにより行うことができる。サーバは、その有効性およびＡＤに対する特異性に関して関連するデータを評価するよう設計されたアルゴリズムを使い、現場の医師にＡＤの病期アセスメントを提示する。

開示されるアルゴリズムのコンセプトは基本的に、複合データベースソフトウェアプログラムからなり、全ての既知のリスク因子およびスクリーニング結果がＡＤリスク因子を出すために利用される。よって、普遍的な因子評価方法は医師がより簡単に、また疾患の進行においてより早期に臨床診断を出すために役立てられるであろう。このアルゴリズムは、継続的に調整され、より多くの関連データが入手されるとさらに精度が上げられる。

薬の臨床試験を行う目的のためには、早期ＡＤの患者とＡＤリスクがほとんどない人のグループが識別されることが重要である。多くの患者の病歴およびＡＤスクリーニング結果を含む大規模なデータベースによってコンピュータデータベースによる観察研究を行うことが可能になる。
コンピュータによるデータベースレポートを設計および実施すると、特定のデータに基づいて、疑わしいＡＤリスク因子がすぐに確証または統計的に無関係であると確認される。たとえばデータベースに「いびきをかきますか？」という質問に対して「はい」か「いいえ」の答えがあったとする。研究者は、睡眠時のいびきによって見られる呼吸の問題がＡＤのリスク因子であるかを知ろうとしている。データを実行して数秒で確認できる。

総合的なＡＤリスク因子評価システムにおいて考慮されるべき病歴およびスクリーニング情報。このシステムは、ＡＤのリスクが低い、中程度、高い、および非常に高いカテゴリーに患者を分類する。

ＡＤ病歴リストにおける項目は、新たなリスク因子が疑われたり、過去に特定された潜在的なリスク因子が排除されたりすると変更される。よって、病歴確認フォームで聞くべき質問および下記要素に対する重要性は、データが増えるたびに継続的に調整されなくてはならない動的なものである。

全てのＡＤスクリーニング試験は、特定の有効性に基づいてその重要性が評価される（偽陽性および偽陰性の発生）。

その病歴からリスク因子が高いとされる患者がいる一方で、網膜のアミロイド斑沈着がなく、嗅神経の低下がない８０歳の人は、ＡＤが完全に進行するまでに必要な時間を考えると、統計的には死亡するまで実質的にＡＤ発症のリスクがない。

しかし、ＡＤの兆候が後から生じた場合は再検査が推奨される。また、ＡＤは除外されるが何らかの認知症にかかっている人に対しても役立てられる。その状態は何等かの他の医学的理由によるはずであり、医師はそれを知る必要がある。

ＡＤの可能性を排除することはその診断と同じくらい重要である。ＡＤ発症リスクが極めて低いことを知ることにより安心感が与えられ、記憶力の低下があったとしても、それによって正常な精神状態がなくなってしまうというパニックに陥ることがなくなる。家族の病状が悪化するのを見てきた人は、そのリスクを自分に当てはめると感情的になるのは当然である。

全ての有効なスクリーニング試験および病歴の項目を考慮してリスクスコアを出す標準化されたＡＤリスク因子システムは、医学を進歩させるような、より普遍的なＡＤ患者の状態の医学的な特性評価を開発するのに役立つ。ある患者のリスク因子が高いことが分かっている医師は、ＡＤの可能性を除外するためにクルクミン検査を指示することができる。

以下に提案されるリスク因子資料は完成品からは程遠く、各リスク因子は最近のデータに基づくものであり、定期的に見直しが行われる。

サンプルとしての病歴およびＡＤリスク因子に関する質問の例
１．年齢 ＡＤ発症リスクは、８０歳以降５年ごとに倍増する
８０＝０、８５＝＋１０、９０＝＋２０、９５＝＋２５、１００＝＋５０
２．性別 女性の場合、男性より５０％リスクが高い
Ｍ＝０、Ｆ＝＋５０
３．タバコは吸いますか？一日何箱？ ５９％のリスク因子
１＝＋２０、２＝＋３０、３＝＋４０
４．脈圧に対する血圧 ６０を越えるとリスク因子
脈圧６０＝＋２５、脈圧６５＝＋３０、脈圧７０＝＋４０
５．総コレステロール
１８０＝＋２０、１９０＝＋３０、２００＝＋４０、２１０＝＋５０、２２０＝＋６０、２２５＝＋６５
６．体重 中年期の肥満は６０％のリスク因子
４０歳時のＢＭＩが１００を越える＝＋５０
７．身長 現在のＢＭＩを計算
８．ＡＤの家族歴
いいえ＝０、はい＝＋３０
９．いびきをかきますか？
いいえ＝０、はい＝＋２０
１０．睡眠時無呼吸と診断されたことはありますか？
いいえ＝０、はい＝３０、ＣＰＡＰの使用は？ はい−１０、いいえ＝０
１１．教育年数、最終学年
６＝＋５０、７＝＋４０、８＝＋３０、９＝＋２０、１０＝＋１０、１１＝０、１２＝−１０、１３＝−２０、１４＝−３０、１５＝−５０
１２．あなたが生まれた時の母親の年齢は？
３０＝０、３５＝＋２０、４０＝＋４０
１３．片頭痛はありますか？
いいえ＝０、はい＝＋４０
１４．害虫駆除専門家として仕事で燻蒸剤に曝されていたことはありますか？
いいえ＝０、はい＝＋５０
１５．枯葉剤に曝されたことはありますか？
いいえ＝０、はい＝＋５０
１６．脳震盪など頭部外傷で入院したことはありますか？
いいえ＝０、はい＝＋４０
１７．糖尿病患者ですか？１型または２型？４６％
いいえ＝０、はい＝＋５０
１８．脳卒中を起こしたことはありますか？
いいえ＝０、はい＝＋５０
１９．心臓病の診断を受けたことはありますか？
いいえ＝０、はい＝＋５０
２０．投薬が必要な深刻なうつ病を患ったことはありますか？６５％
いいえ＝０、はい＝＋５０
２１．ＤＮＡ情報の解読を行ったことはありますか？ＡＤリスクの遺伝子あり
いいえ＝０、はい＝＋１００
２２．低用量アスピリンを毎日服用していますか？
いいえ＝＋５０、はい＝０
２３．抗凝血剤を使用していますか？
いいえ＝＋３０、はい＝０
２４．女性の場合、エストロゲンホルモン補給を行っていますか？
いいえ＝０、はい＝＋５０
２５．あまり運動はしないですか？８２％
いいえ＝０、はい＝＋４０
２６．中年期の高血圧 ６１％
いいえ＝０、はい＝＋４０
２７．難聴である
いいえ＝０、はい＝＋２０
２８．認知力検査の点数が低い
いいえ＝０、はい＝＋２００

リスク因子スコアが２５０＋ リスク因子低い
リスク因子スコアが５００＋ ステージ２、中程度のリスク因子
リスク因子スコアが７５０＋ ステージ３、リスク因子高い
リスク因子スコアが１０００＋ リスク因子非常に高い

基本的なＡＤ病期診断ペリメータ
アルツハイマー病のステージ０とは、ＡＤ検査で陽性結果がないことである。複数の重大なリスク因子があるにもかかわらず陽性の試験結果がない人は、生涯ＡＤを発症しないであろう。たとえば、７５歳で網膜等にアミロイド斑が発見されず、左右の鼻孔で同じ芳香検知能力を有する場合は、生涯ＡＤを発症する可能性は低いか、または極めて軽症かつ極めて高齢になってからであり、この場合深刻な認知症が生じる前にその他の原因で死亡することがほとんどである。特に、有益な医薬が最終的に承認された際には、ステージ０の患者を少なくとも５年ごとに再検査することが奨励される。

アルツハイマー病のステージ１とは、認知症は顕著ではなく、網膜斑の沈着は見られるが非常に限定的である初期段階である。芳香検査ではわずかな芳香閾値の低下が左側で見られる場合があるが、血液検査で見られるＡＤに関連する脂質の量は非常に限定的かもしれない。いくつかの信頼性のあるスクリーニング方法によって検知可能なＡＤの特徴の最も低いレベルが広くステージ１とされる。

アルツハイマー病のステージ２とは、脳および網膜組織に顕著な斑が沈着しているＡＤの進行段階である。芳香検査では左側で純粋芳香検知能力の著しい低下が見られ、患者および家族によって深刻な認知力低下が認められるであろう。ＡＤスクリーニング血液検査によりＡＤに関連する脂質が低レベルで認められ、ＰＥＴスキャンでは検出可能なレベルの斑が脳に見られるであろう。

アルツハイマー病のステージ３は深刻な記憶障害により特徴付けられ、脳および網膜組織の極めて顕著な斑沈着、純粋芳香検知能力の左側の顕著な低下が認められ、ＡＤ血液検査では高いレベルでのＡＤに関連する脂質が確認されるであろう。

アルツハイマー病のステージ４は、重度の記憶障害の問題により特徴付けられ、脳および網膜組織の非常に顕著な斑沈着、純粋芳香検知能力の左側での重度な低下、また右側でも芳香検知能力の低下が新たに確認されることが特徴である。ステージ４はアルツハイマー病の最終段階である。

グローバルな試験データの管理
医療検査装置または方法は、有効性を実証するために説得力のあるデータ量がなければ診断的価値がない。開示される手持ち式芳香試験機構および芳香試験プロトコルとその関連データの組み合わせは、適切な管理によって多くの目的のために大きな可能性がある。

医療提供者の観点からは、芳香試験に関する最新の情報を含むインターネットベースのウェブサイトがあり、安全なログインのインフラを背景として、提供者のアカウント登録および診療所の患者のデータがある。

医療提供者は診療所のアカウントを作成し、これにはクリニックの住所、電話番号、クレジットカード情報、所定のメールアカウントおよびその他の連絡先情報が含まれる。

パスワードによって保護される「提供者アカウント」がこれにより設定され、オンラインでの芳香検査装置、芳香カートリッジ、鼻腔空気流試験機等のサポートが得られる。安全な患者ファイルへのアクセスを確立するため、固有の医療提供者アカウント識別コードが設けられる。提供者アカウントには、芳香検査レポートサービスおよび製品の支払いのためのクレジットカードを用いた自動支払システムが含まれる。

ｉＰａｄ（登録商標）、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｉｄ、Ｍａｃおよびパソコンで作動するコンピュータアプリケーションによって、安全な患者データファイルの確立および医療提供者によるデータアクセスが可能になる。

安全な患者ファイルには、関連する病歴、鼻孔空気流データおよび芳香スクリーニングが行われた各患者についての日付入りの芳香検査データが含まれる。このアカウント情報は、「ＨＩＰＡＡセキュリティ」を満たしており、医師のみが特定の患者に付けられる固有の患者識別コードの使用が必要とされている。芳香試験の追跡調査が、日付および関連する病歴情報と共に既存の患者ファイルに加えられる。

コンピュータアプリケーションは独立型の「アプリ」の形態であることができ、アップルコンピュータおよび様々なアンドロイドのアプリストアで無料配布される。または、一般のウェブブラウザで同様の機能を提供するウェブベースのＨＴＭＬ５アプリでも入手可能である。

芳香検査スクリーニングシステムの使用を開始するため医療提供者は、提供者アカウントを設定し、芳香試験装置を発注し、クリニック内で試験を管理する看護師の研修を行う。研修はＤＶＤまたはオンラインで視聴可能な動画を用いて行われる。

多数の患者ファイルが投入されたデータベースにより、「バーチャル」観察に基づいた臨床研究が可能になる。有益なリスク因子が報告されると、データ入力フォームを更新するため、定期的にさらなる病歴情報が追加される。データベース解析レポートの依頼は、アロマスケール社の管理のもとで中央コンピュータデータベースにより実行される。

広範囲に及ぶデータベースによって、早期ＡＤ発症の患者および早期ＡＤの発症はないが同様な状況の人を場所ごとに検索可能であるため、医薬品治験のための候補者を提供することもできる。臨床試験に参加の意思がある早期ＡＤ発症の患者を特定の場所で多く探し出すことは製薬業界において、臨床試験の実施の際に世界的に大きな障害となっている。

患者の検査には以下のプロトコル要素が含まれる。
１．アプリケーションまたはウェブフォームを用いて新しいオンラインデータ入力フォームを開く。データ入力フォームは、ファイルの完全性を保証するため、必要なデータブロックの入力が完了してから次のページへ進むことを要求する。

２．病歴ページには提供者アカウント識別コードが含まれ、システムは自動的に試験の日付を読み込み、新規患者の識別コードを暗号化する入力を要求し、生年月日、性別、体重等、また関連する既知の病歴、鼻孔空気流数値および芳香スケール生データを含む情報を記録する。

３．患者データ入力が完了すると、看護師は「提出」を入力して新たな患者ファイルをインターネット経由でアロマスコア社中央サーバへ送信する。これによりアロマスコア管理方法の試験およびデータ入力部分が完了する。

４．インターネット接続により患者データを受信すると、中央サーバは開示された情報を中央データベースに追加し、このデータをサーバ上の全ての既存のデータと相関させる。

５．サーバは続いて専用のアルゴリズムを用いて、その患者について全ての病歴およびグローバルに蓄積された試験データを考慮した上でＡＤリスクスコアを生成する。

６．続いてサーバは、ＡＤリスクスコアの提供に対する手数料を医療提供者のクレジットカードに請求する。芳香検査の追跡調査は、プログラムへの長期参加を促進するために、登録患者に対しては無料で行われることが可能である。

７．次にサーバは医療提供者に、暗号化された患者識別コードを含むメールを送信する。判明しているＡＤのリスク因子および芳香検査リスク評価をこのレポートに記載している。

８．医療提供者は診断を行う、またはさらなるＡＤリスク試験を行うかの判断をするために芳香検査リスク評価を使用する。診断には、将来の追加的な芳香検査の計画、高いリスク評価の場合は初期ＡＤを確認または除外するために別の試験の実施を含めることができる。リスク評価によって当面の間は患者の疑いを晴らすことができる。

芳香検査リスク評価レポートは下記の例と類似のものであることができる。
ＲＨｅｉｌＭＤ＠ｄｏｃｏｔｏｒｓｒｏｃｋ．ｃｏｍ
件名：患者６５６２ＧＳ７８の芳香検査結果
Ｈｅｉｌ先生
２０１４年６月５日に、患者６５６２ＧＳ７８の芳香検査ＡＤスクリーニング歴および試験データを提出して頂きました。以下のリスク因子により、この患者のリスク因子に関しては、最も高いレベルが割り当てられます。６か月後の芳香検査スクリーニング追跡調査でさらなる診断検査を行うことが推奨されます。
患者コード：６５６２ＧＳ７８
ＡＤのリスク因子
１．性別 患者は女性、ＡＤ発症の確率は５０％高い
２．年齢 患者は８３歳、８０歳以降５年ごとにＡＤリスクは倍増する
３．経度の認知症が認められる 患者の年齢および認知症の程度は限定的であるため関連性は高くはないかもしれない。

４．睡眠時無呼吸 睡眠検査によって睡眠時無呼吸の兆候が示され、わずかにリスクが高まる。

５．脈圧が高い １６５／８７、６０を越える脈圧は高いリスク因子
６．ＡＤの家族歴 片親が９０歳前にＡＤ発症のためリスク因子がわずかに高まる
７．芳香検査結果 左４７／右３３、左右両側共に空気流の阻害因子は特にない
早期ＡＤ発症の非常に高いリスクが予測される。
注：Ｈｅｉｌ先生
上記の高リスク因子により、この患者に対してはさらなる診断検査が強く推奨される。

患者には今後数年間における認知状態の知覚可能な低下に対して準備するよう勧告するべきである。準備とは、現在未加入である場合は長期的な医療保険に加入することを含む。介護者に対しては認知症の症状が短期間で悪化し得ることを忠告しておかなければならない。

芳香試験の追跡調査は無料であるため、患者の状態の進行を観察することによって我々の臨床試験に参加願いたい。患者には、ＡＤの新薬の臨床試験に参加することに関心があるかを聞くのもよいだろう。このような薬によってさらなる認知症の進行が回避される可能性がある。

ありがとうございます。芳香検査チーム
クルクミン着色のアミロイド斑によるＡＤ検査／確認
医療産業において非常に関心が高いその他の早期ＡＤスクリーニング方法は、アミロイド斑の着色を行い、続いて虹彩を通して生者の目の中の斑を視覚的に確認する方法である。

特に有益な「スマートタグ」は、明るい黄色のインドの香辛料であるクルクミンである。その疎水性のため、摂取または注入されたクルクミン分子は血液脳関門を通過してアミロイド斑沈着の分子的に粘着性の場所に付着する。眼の組織の一部（特に網膜）は、脳のように中性組織のため、そこで脳における斑沈着と同時に沈着が進行し、幸いにも侵襲的方法を取らずに可視化できる。クルクミンにより着色された斑は白色光で可視化できるが、約４００ｎｍのＵＶ光はオレンジ色に光る蛍光効果を生じさせるため、傾向的に他のトーンの黄色である着色のない網膜組織とコントラストをなす。斑は虹彩を通して見ることができ、その際眼を拡大してもしなくてもよい。網膜を見るための一般的な眼科検査ツールを使用することができる。網膜検査の代表的なものは、網膜の拡張図である。

天然のクルクミンを投与し、続いて眼の検査を行い、アミロイド斑が発見されない場合は、ＡＤ検査の結果は陰性となり、その信頼性は高い。斑がなければ、ＡＤはない。網膜における斑またはその他の検出された特性のＡＤ以外の原因は眼科医による眼の事前検査によって除外される。基準およびクルクミンにより着色された網膜画像によって、経験を積んだ眼科医は多くのことを導き出すことができる。

眼の異常または疾患の進行を記録するため眼底撮影が使用され、これは黄斑変性症、緑内障、網膜および脈絡膜の腫瘍（良性および悪性）、網膜出血、虚血、網膜剥離、脈絡膜障害、糖尿病性網膜症のような症状に使われる。これは最近行われた網膜レーザ手術の評価にも使用されることができる。

効果を高め、特定の波長の光により蛍光を発する光の波長をシフトするためにクルクミンの化学的誘導体を使用する研究が行われてきたが、天然のクルクミンは化学的促進が行われなくても約４００ｎｍで適切に作用する。４００ｎｍの光と他の波長の光も含む光によって、経験を積んだ眼科医の目では斑を見ることができる。

クルクミンは米国では法的に栄養補助食品および香辛料として認可されており、何年もの間深刻な禁忌症なく使用されてきた。天然のクルクミンによる網膜組織における効果は広く知られている。

早期ＡＤ発症の検査でアミロイド斑を発見するためにクルクミンをスクリーニング方法に使用する際に欠けているのは、斑沈着を定量化する評価方法である。網膜のデジタル画像がインターネット経由で送信され、後から眼科の有資格医師による調査のためサーバに保存されることができる。一定期間に渡って撮られた網膜画像のセットによって、さらなる斑沈着があるとＡＤの進行が示される。

経口摂取されたクルクミンは網膜のアミロイド斑沈着を着色するが、斑沈着のない患者の場合は基準の網膜写真と毎日８００ｍｇのクルクミン着色剤を摂取して撮った一連の画像との間に変化がないことがデータによって示されている。

ある研究では、体内への吸収を補助するために油性添加物またはこしょう抽出物が添加されると、摂取１時間後に血流中のクルクミンは最大値に到達することが示されている。血流中のクルクミンは斑へ移りこれに付着し、網膜斑を特定するために必要な視覚効果が得られる。

クルクミン着色された網膜アミロイド斑検知および評価方法
眼中のアミロイド斑は、これが適切な薬剤により着色されることにより検出される。着色剤は局所的に眼の外側に塗布され、また眼の斑を着色するため経口摂取されるか、血液に注射される。これにより角膜と網膜の両方に斑が見られることができる。クルクミンの投与のための上述の方法では、患者にとって経口摂取が最も問題のない方法であり、網膜斑に十分な効果を発揮し、スクリーニングシステムとして適切に機能する。

最近では、生存している患者においてアミロイド斑を可視化し特定する方法が発表されている。様々なクルクミンの変形およびコンゴレッドのような他の着色剤、特殊な光学検知装置、検知方法が提案されている。

しかし、眼に見られる沈着物の定量化のための有意義な評価方法は依然として医療業界において導入されていない。クルクミン着色された網膜斑が実際に患者の眼に発見されている証拠によって有意な診断が容易に行われるわけではなく、特に比較の普遍的な方法がなければ病期診断は容易ではない。

経口摂取された天然クルクミンを使用する着色網膜斑検査方法は、他の理由でこのような斑が存在することによる偽陽性を回避するためのいくつかの工程を経ることによって特に効果的になる。

クルクミン網膜検査プロトコル
芳香検査によって早期ＡＤ発症の疑いがある患者が総合診療医または神経科医によって現地の眼科医に紹介される。眼科医は眼底を観察し網膜の詳細なデジタル画像を撮る。続いて患者には錠剤の形で摂取されるクルクミンが渡され、次の予約が決められる。

次の予約は、クルクミンが体内に吸収されクルクミンが血液脳関門を通過し眼中に存在し得る網膜斑における受容性のある領域に付着するのに要する時間を経て、眼を再検査するためである。

２回目の眼科医の診察では、眼の検査が再度行われ、約４００ｎｍ（＋または−２０ｎｍ）の波長を含む光および／またはフィルタを用いて２回目の網膜デジタル写真が撮影される。この波長では、網膜斑に付着した天然クルクミンは明るいオレンジ色の蛍光を発し、着色されていない網膜組織とコントラストをなす。これにより斑が存在する場合は簡単に発見される。詳細な網膜デジタル写真によって、斑沈着がない場合も視覚的に明らかになる。

約２６５ｎｍの強いＵＶ光は眼の組織にとって有害であるが、クルクミンが蛍光する領域の光は、特に低いレベルで短い時間では危険ではない。

現地の眼科医は斑が可視化されたか否かを判断せずに第１および第２の網膜写真を中央サーバにメールで送信し、そこで有資格者の眼科医が遠隔でデジタル画像を読み、斑の段階を判断する。その際、斑がない場合はゼロであり、見られる斑の相対的量に基づいてより高い数字が付けられていく。

斑がないということは、早期段階のＡＤはなく、スクリーニング結果は陰性とされる。アミロイド斑は検出されると顕著である。クルクミン着色前の基準網膜写真で眼の状態を見て、患者の病歴を考慮すると、医師はＡＤではない別の原因により斑が発生している別の可能性を排除することができる。

網膜斑およびその相対的濃度の診断は現地の総合診療医または神経科医に報告され、この医師から患者への報告を行うか、または確認のための検査を指示する、またはこの時点ではＡＤ発症の兆候はないことを患者に伝える。

網膜画像からのＡＤの病期診断
ステージ０、陰性の検査結果、患者はＡＤを発症していない。

ステージ１、検出可能な最低量の斑、患者は早期ＡＤ発症の可能性がある。
ステージ２、斑は明確に検出され、ステージ１より大きい。

ステージ３、斑は極めて明確に検出され、ステージ２より高濃度である。
ステージ４、検査によって見られる斑の最大量、重度に罹患しており、ＡＤの末期ステージ４である可能性が高い。

診療所ごとに特定のメールアドレスにしか送信されないメールによって、網膜斑の相対量および包括的ＡＤリスクスコアが、中央スクリーニングシステムから現地の医師に報告される。

クルクミン試験プロトコルは、上述の方法、装置およびシステムによる検査の陽性結果に続く追加のＡＤスクリーニングツールとして使用することができる。あるいは、クルクミン試験プロトコルは、上述の方法、装置およびシステムによる検査の陽性結果に続く確認のためのＡＤ検査として使用することができる。

本発明は、上述の特定の例に限定されるものではなく、本発明の全ての態様を含むと理解されるべきである。多様な修正、類似の工程、または本発明が応用可能であり得る数多くの構造が、本明細書によって本発明における当業者には明らかになるであろう。

Claims (12)

1. 第１脳神経のみを刺激し第５脳神経を刺激しない物質に対する左嗅球および右嗅球の感度を測定する方法であって、
   前記第１脳神経を刺激し前記第５脳神経を刺激しないことが可能である少なくとも２つの匂い成分の異なる純粋嗅剤を設けることと、
   少なくとも２つの前記純粋嗅剤の導入順序を確立することと、
   確立した前記導入順序で純粋嗅剤混入空気を患者の第１鼻孔に導入することと、
   前記第１鼻孔にて少なくとも２つの前記純粋嗅剤の各々について前記患者が純粋嗅剤検知閾値に到達するまでに要する時間および／または呼吸数を含む純粋嗅剤検知測定尺度を、前記純粋嗅剤混入空気の導入の各々について測定および記録し、前記患者が、確立した前記導入順序における第１純粋嗅剤についての前記純粋嗅剤検知閾値に到達した後、リセット期間を挟まずに、前記第１純粋嗅剤から確立した前記導入順序における次の純粋嗅剤に切り替えることと、
   確立した前記導入順序で純粋嗅剤混入空気を前記患者の第２鼻孔に導入することと、
   前記第２鼻孔にて少なくとも２つの前記純粋嗅剤の各々について前記患者が純粋嗅剤検知閾値に到達するまでに要する時間および／または呼吸数を含む純粋嗅剤検知測定尺度を、前記嗅剤混入空気の導入の各々について測定および記録し、前記患者が、確立した前記導入順序における第１純粋嗅剤についての前記純粋嗅剤検知閾値に到達した後、リセット期間を挟まずに、前記第１純粋嗅剤から確立した前記導入順序における次の純粋嗅剤に切り替えることと、
   各鼻孔について相対的な純粋嗅剤検知閾値を得るために、前記第１鼻孔および前記第２鼻孔について記録された前記純粋嗅剤検知測定尺度を比較することと、
   前記第１鼻孔について得られた前記相対的な純粋嗅剤検知閾値が前記第２鼻孔について得られた前記相対的な純粋嗅剤検知閾値と異なるかどうか判定することとを含む、方法。
2. 少なくとも２つの前記純粋嗅剤を純粋嗅剤混入空気で患者の各鼻孔に導入するための装置を設けることを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記純粋嗅剤検知閾値は、提示された前記純粋嗅剤の各１つについての純粋嗅剤分子の濃度が、認知反応が生じる程度まで嗅神経を飽和させる点である、請求項１に記載の方法。
4. 前記装置は、
   弁を介して外部の大気と連通するハウジング室を内部に画定する手持ち式のハウジングと、
   内腔を有し、前記内腔が前記ハウジング室と流体連通する鼻腔先端部と、
   ２つの側面を有する実質的に円形の剛性体を含み、さらに前記剛性体により画定される少なくとも２つの純粋嗅剤室を含む純粋嗅剤カートリッジとを含み、少なくとも２つの前記純粋嗅剤室は確立した前記導入順序で連続的に配置されており、前記カートリッジは前記ハウジングに回転可能に配置されており、前記装置はさらに、
   連続的に配置された少なくとも２つの前記純粋嗅剤室の各々内に配置される純粋嗅剤を含み、連続的に配置された前記純粋嗅剤室は、選択された純粋嗅剤室が前記ハウジング室および前記鼻腔先端部内腔と流体連通するように移動可能であるよう、連続的に回転可能に位置合わせされている、請求項２に記載の方法。
5. 前記純粋嗅剤カートリッジは、
   ２つの側面を有する実質的に円形の剛性中心体と、
   前記剛性体により画定されるとともに、各々が１つの純粋嗅剤の有効量を保持するように配置される少なくとも２つの純粋嗅剤室とを含み、少なくとも２つの前記純粋嗅剤室は確立した前記導入順序で連続的に配置されている、請求項４に記載の方法。
6. 前記純粋嗅剤カートリッジはさらに、連続する少なくとも２つの前記純粋嗅剤室の各々の位置と位置合わせ可能である溝を含み、前記溝は、前記純粋嗅剤混入空気を作り出すよう、位置合わせされた前記純粋嗅剤室を大気空気が通過することを可能にするか、または、前記鼻腔先端部への提示を可能にする、請求項５に記載の方法。
7. 前記患者が前記患者の鼻孔と前記純粋嗅剤カートリッジの第１純粋嗅剤室に配置される第１純粋嗅剤とについての前記純粋嗅剤検知閾値に到達したことを前記第１純粋嗅剤の前記患者の認知が示す際に、前記第１純粋嗅剤の純粋嗅剤混入空気を前記鼻孔に提示することから前記純粋嗅剤カートリッジを進めることと、
   前記純粋嗅剤カートリッジの前記第１純粋嗅剤室に隣接する第２純粋嗅剤室に配置される、前記第１純粋嗅剤と異なる匂い成分からなる第２純粋嗅剤の第２純粋嗅剤混入空気を、前記患者が前記第１鼻孔と前記第２純粋嗅剤とについての前記純粋嗅剤検知閾値に到達したことを前記第２純粋嗅剤の前記患者の認知が示すまで、前記患者の鼻孔に提示することとをさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記患者による前記第１純粋嗅剤の認知が前記第１鼻孔にて前記第１純粋嗅剤について前記純粋嗅剤検知閾値に達したことを示すと、前記患者の鼻孔のうちの１つに第１純粋嗅剤空気流を提示することから切り替えることと、
   前記第１鼻孔に前記第１純粋嗅剤と異なる匂い成分からなる第２純粋嗅剤の空気流を提示することとをさらに含み、前記第２純粋嗅剤について前記純粋嗅剤検知閾値が到達されると、前記第１純粋嗅剤空気流の提示と前記第２純粋嗅剤空気流の提示との間に挟まれるリセット期間なしで、前記患者の前記第１純粋嗅剤の認知は前記第２純粋嗅剤の認知に置換される、請求項１に記載の方法。
9. 前記装置はさらに疎油性の空気流路を含む、請求項４に記載の方法。
10. 前記純粋嗅剤検知測定尺度はさらに、少なくとも前記２つの純粋嗅剤の前記第１純粋嗅剤の前記提示と前記患者が前記第１純粋嗅剤について前記純粋嗅剤検知閾値に到達したこととの間で経過した秒単位で測定される期間、ならびに、少なくとも２つの前記純粋嗅剤の前記第２純粋嗅剤へのその後の即時の切り替えおよび少なくとも２つの前記純粋嗅剤の前記第２純粋嗅剤の提示と前記患者が少なくとも２つの前記純粋嗅剤の前記第２純粋嗅剤について前記純粋嗅剤検知閾値に到達したこととの間で経過した秒単位で測定される期間の合計を含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記第１鼻孔および前記第２鼻孔についての合計された前記純粋嗅剤検知測定尺度を比較し、前記第１鼻孔の合計された純粋嗅剤検知測定尺度が前記第２鼻孔についての合計された前記純粋嗅剤検知測定尺度と異なるかどうか判定することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
12. 少なくとも２つの前記純粋嗅剤は、連続しかつ隣接した純粋嗅剤室に配置され、前記患者が前記純粋嗅剤検知閾値に到達したことを認知が示すまで拡散する単一の錠剤形状の純粋嗅剤を含む、請求項５に記載の方法。