JP6654383B2 - 測定装置、検知方法、電気化学センサ及び測定システム - Google Patents

Description

本発明は、測定装置、検知方法、電気化学センサ及び測定システムに関する。

皮下留置型のブドウ糖（グルコース）センサとして、作用極上に酵素試薬層を設け、当該酵素試薬層（通常、センサ全体）を酵素試薬層への基質の拡散を制限する外層膜で覆ったものが知られている。

そのようなブドウ糖センサの外層膜は、センサの使用に伴い（皮下留置後の時間経過により）、劣化する。そして、外層膜が劣化すると、ブドウ糖濃度の測定結果に誤差が生ずるので、外層膜が劣化した（外層膜に欠陥が生じた）ことを検知するための技術が開発されている。

具体的には、基質に起因する応答が得られる電圧をセンサに印加し続け、電圧印加直後からの応答電流値の変化量が変化量閾値より小さくなるか大きくなる時間Ｔを計測し、時間Ｔが時間閾値よりも小さい場合に外層膜に欠陥が生じていると判定する技術（例えば、特許文献１参照）が開発されている。

特開２０１２−１７６２２９号公報

上記技術によれば、センサの外層膜が劣化したことを検知することは出来るが、センサの酵素試薬層が劣化したことを検知することは出来ない。そして、センサの酵素試薬層が外層膜よりも早く劣化してしまう場合もあり得る。そのため、上記したブドウ糖センサのような、外層膜及び酵素試薬層を備えたセンサの酵素試薬層の状態（正常状態、劣化状態等）を検知できる技術が望まれる。

また、皮下留置型ではないブドウ糖センサの中には、外層膜が無い状態で拡散が制限されているもの（例えば、コットレル電流を測定する自己血糖測定センサ）も存在しているが、そのようなセンサの酵素試薬層の劣化を検知できる技術も未だ開発されていないのが現状である。

そこで、本発明の課題は、外層膜を有するセンサ及び外層膜を有さないセンサの酵素試薬層の状態を検知できる技術を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するために、酵素試薬層を備えたセンサの酵素試薬層の状態の検知法について鋭意検討した。その結果、酵素試薬層を備えたセンサでは、外層膜の有無に拘わらず、異なる２電圧の印加により得られる２応答電流値の差から酵素試薬層の状態を検知できる（詳細は後述）という知見を得た。

本発明は、上記した知見に基づき、さらに検討を加えて完成されたものであり、本発明の、酵素試薬層を備えたセンサを用いて基質濃度を測定する測定装置は、上記課題を解決するために、前記センサに対して、第１の電圧と前記第１の電圧とは異なる第２の電圧と
を印加し、前記第１の電圧の印加により得られた第１の応答電流値と、前記第２の電圧の印加により得られた第２の応答電流値との差に基づき、前記酵素試薬層の状態を検知する状態検知手段を備える。

上記のような電圧の印加により得られる第１の応答電流値、第２の応答電流値の差は、酵素試薬層の状態により変化する。従って、上記機能を有する状態検知手段を備える本発明の測定装置によれば、センサに設けられている酵素試薬層の状態を検知できることになる。

本発明の測定装置を、前記センサが、低電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が印加電圧の上昇に伴いほぼ第１上昇率で上昇し、前記低電圧範囲よりも高い高電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が前記第１上昇率よりも小さな第２上昇率で上昇するセンサであり、前記第１の電圧及び第２の電圧の少なくとも一方が、前記高電圧範囲内の電圧である装置として実現することも出来る。

本発明の測定装置の状態検知手段として、『前記第２の電圧として、前記第１の電圧である通常の測定電圧よりも高い電圧を印加したときの前記差が閾値以上の場合に、前記酵素試薬層が劣化状態となったことを検知する』手段や、『前記第２の電圧として、前記第１の電圧である通常の測定電圧よりも低い電圧を印加したときの前記差が閾値以上であるときに、前記酵素試薬層が、劣化状態の前駆状態となったことを検知する』手段を採用しておくことも出来る。尚、状態検知手段として、後者の手段を採用しておけば、酵素試薬層の劣化により測定電流値が影響を受けて不正確な基質濃度が得られるようになる前に、酵素試薬層が劣化し始めたこと（酵素試薬層の劣化が測定電流値に悪影響を与えるようになる時期が近づいたこと）を検知できることになる。

また、本発明の、センサに設けられている酵素試薬層の状態を検知する検知方法は、前記センサに第１の電圧を印加して当該第１の電圧に対する前記センサの応答電流値を測定するステップと、前記センサに前記第１の電圧とは異なる第２の電圧を印加して当該第２の電圧に対する前記センサの応答電流値を測定するステップと、測定された２つの応答電流値間の差に基づき、前記酵素試薬層の状態を検知するステップとを含む。この検知方法により測定される２応答電流値も、それらの間の差が、酵素試薬層の状態を表すものとなる。従って、本発明の検知方法によっても、センサに設けられている酵素試薬層の状態を検知することができる。

また、本発明の電気化学センサは、上記した本発明の測定装置に接続されるものであり、本発明の測定システムは、接続されているセンサに電圧を印加し、電圧印加により得られた応答電流値に基づき基質濃度を測定する測定装置と、前記測定装置に接続される電気化学センサであって、酵素試薬層、及び、第１の電圧が印加されたときの第１の応答電流値と前記第１の電圧とは異なる第２の電圧が印加されたときの第２の応答電流値との差に基づき前記測定装置が前記酵素試薬層の状態を検知するために前記第１の電圧及び前記第２の電圧が印加される複数の電極を含む電気化学センサとを備える。

本発明によれば、外層膜の有無に拘わらず、センサの酵素試薬層の状態を検知することができる。

図１は、本発明の一実施形態に係る測定装置の構成及び使用形態の説明図である。 図２は、実施形態に係る測定装置に使用できるセンサの電極構成例の説明図である。 図３は、センサの外層膜の形状例の説明図である。 図４は、実施形態に係る測定装置が備えるプリント回路のブロック図である。 図５は、プリント回路の制御部が実行可能な第１状態検知処理の流れ図である。 図６は、プリント回路の制御部が実行可能な第２状態検知処理の流れ図である。 図７は、プリント回路の制御部が実行可能な第３状態検知処理の流れ図である。 図８は、センサの印加電圧・応答電流値特性の説明図である。 図９は、センサの印加電圧・応答電流値特性を２４時間毎に測定した結果を示したグラフである。 図１０は、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化と５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化とを示すグラフである。 図１１は、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化と３００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化とを示すグラフである。 図１２は、第１状態検知処理の変形例である第４状態検知処理の流れ図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態について説明する。

尚、以下で説明する本発明の一実施形態に係る測定装置１は、作用極上に酵素試薬層が設けられ、当該酵素試薬層が基質の拡散を制限する外層膜にて覆われている皮下留置型のセンサ４の状態を検知する装置である。ただし、本発明は、皮下留置型の、外層膜により拡散が制限されているセンサのみならず、皮下留置型ではない、外層膜がない状態で拡散が制限されているセンサにも適用することが出来るものである。さらに、本発明は、連続測定、繰り返し測定、単発測定のいずれを行うためのセンサにも適用することが出来るものである。

図１に、本発明の一実施形態に係る測定装置１の構成及び使用形態を示す。本実施形態に係る測定装置１は、血中または皮下の間質液中のブドウ糖（グルコース）の濃度を持続的に測定するために、人体の腹部や肩等の皮膚６に取り付けられるＣＧＭ（Continuous Glucose Monitoring）装置である。

端部４０が測定装置１内に収容されているセンサ４は、皮下留置型の、交換可能なブドウ糖センサである。既に説明したように、センサ４の作用極上には、酵素試薬層が設けられており、センサ４の酵素試薬層は、基質の拡散を制限する外層膜にて覆われている。このセンサ４としては、具体的な構成の異なる様々なものを使用することが出来る。

例えば、センサ４は、図２に模式的に示したように、細長い基材４１の先端部分に、対極４２、作用極４３及び参照極４４が基材４１の長さ方向に並んだものであっても良い。尚、この図２に示したセンサ４の対極４２は、基材４１上に形成された金属パターン４５ａの先端部分である。参照極４４は、基材４１上に形成された金属パターン４５ｃの先端部分上に設けられた、例えばＡｇ／ＡｇＣｌ層である。作用極４３は、基材４１上に形成された金属パターン４５ｂの先端部分上に設けられた、例えばカーボン層である。この作用極４３上には、酵素試薬層４６が設けられている。

また、センサ４は、対極４２、作用極４３及び参照極４４が基材４１の幅方向に並んだ
ものであっても、２電極（作用極４３と、参照極４４又は対極４２）しか有さないものであっても良い。

センサ４の基材４１の構成材料としては、適当な絶縁性及び可撓性を有する、人体への害がない材料、例えば、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ＰＥ（ポリエチレン）のような熱可塑性樹脂を用いることができる。また、基材４１の構成材料として、ポリイミド樹脂やエポキシ樹脂のような熱硬化性樹脂を用いることもできる。

作用極４３上に設けられる酵素試薬層４６は、グルコース酸化還元酵素を固定した層である。グルコース酸化還元酵素としては、ＧＯＤ（グルコースオキシダーゼ）、ＧＤＨ（グルコースデヒドロゲナーゼ）を用いることができる。また、グルコース酸化還元酵素の固定法としては、公知の手法を用いることができる。具体的には、グルコース酸化還元酵素の固定法としては、重合可能なジェル、ポリアクリルアミド、またはリンのようなポリマーを用いた方法、シランカップリング剤によりリン脂質ポリマーを結合させたＭＰＣポリマーを用いた方法、またはたん白皮膜による方法を用いることができる。

センサ４の酵素試薬層４６を覆う外層膜は、基質の拡散を制限する機能を有していれば、単一物質からなる層であっても複数の層を重ねたものであっても良い。また、外層膜は、酵素試薬層４６のみを覆うものでなくても良い。例えば、図３に模式的に示したように、外層膜４７を、センサ４の全体を覆う形状の膜としておくことが出来る。

図１に戻って、測定装置１について説明する。図示してあるように、測定装置１は、ハウジング２と、ハウジング２内に収容されたプリント回路３とを備える。ハウジング２は、センサ４が通る開口部が設けられているベース２１とカバー２０とにより構成された、プリント回路３やセンサ４の端部４０を保護するためのケースである。プリント回路３やセンサ４の端部４０が水や汗により劣化／ショートするのを防ぐために、ハウジング２（カバー２０、ベース２１）の構成材料としては、水分透過率が低い材料、例えば、金属またはポリプロピレン樹脂を用いておくことが好ましい。

プリント回路３は、プリント配線板上に各種デバイスを搭載したユニットである。このプリント回路３は、図４に示したように、接続部３０、測定部３１、通信部３２、制御部３３、各部の電源としての電池３４を備えている。

接続部３０は、センサ４とプリント回路３とを電気的に接続するための部材である。

具体的には、センサ４の端部４０には、センサ４の先端部に設けられているＮ（センサ４が図２に示したものである場合には、Ｎ＝３）個の電極とそれぞれ電気的に接続されたＮ個のコンタクトパッドが設けられている。一方、接続部３０には、プリント回路３と電気的に接続されたＮ個のコンタクトパッドが設けられている。接続部３０のＮ個のコンタクトパッドは、センサ４の端部４０を、接続部３０とベース２１との間に挟み込むと、それぞれ、端部４０のＮ個のコンタクトパッドと接触する位置に設けられている。そして、測定装置１（図１参照）は、センサ４の端部４０が接続部３０とベース２１との間に挟み込まれ、センサ４の先端側がベース２１の開口部を通って測定装置１外に突出するように、センサ４が装着される（各部が組み立てられる）装置であると共に、ベース２１の外面に貼り付けられている接着フィルム（両面テープ）５の粘着力により皮膚６に貼り付けられて使用される装置となっている。

プリント回路３が備える測定部３１（図４）は、接続部３０に接続されているセンサ４に電圧を印加して応答電流値を測定する回路（いわゆるポテンショスタット）である。通
信部３２は、外部装置との間で無線又は有線による通信（情報交換）を行うための回路である。ここで、外部装置とは、測定装置１に対する各種の設定処理や測定装置１から測定結果を取得して記録・表示する処理を行えるように構成された専用の装置や、そのような処理をＣＰＵに行わせるためのプログラムがインストールされたコンピュータのことである。

制御部３３は、測定部３１や通信部３２を制御する、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ等からなるユニットである。

この制御部３３は、以下のように動作する。尚、以下で説明する制御部３３の動作は、制御部３３内のＣＰＵが、制御部３３内のＲＯＭ（例えば、フラッシュＲＯＭ）に記憶されたプログラムを実行することにより実現されるものである。

制御部３３は、外部装置を利用してユーザが設定した測定周期で、測定部３１を制御することによりセンサ４に所定の電圧を印加してセンサ４の応答電流値を測定する。また、制御部３３は、測定結果に基づきブドウ糖濃度を算出して内部に記憶する。さらに、制御部３３は、外部装置が接続されている場合には、算出したブドウ糖濃度を通信部３２を利用して外部装置に通知する処理を行う。

制御部３３は、外部装置から情報（ブドウ糖濃度の測定結果及び測定日時等）を要求された場合には、要求された情報を外部装置に返送する。

上記のような機能に加えて、制御部３３は、ユーザが外部装置を利用して設定した種類の状態検知処理を、ユーザが外部装置を利用して設定した周期で繰り返す機能を有している。

制御部３３が実行可能な状態検知処理には、第１状態検知処理と、第２状態検知処理と、第３状態検知処理とがある。

第１状態検知処理は、センサ４の酵素試薬層の状態が正常状態、劣化状態のいずれであるかを検知（判定）する処理である。第２状態検知処理は、センサ４の酵素試薬層の状態が正常状態、前劣化状態のいずれであるかを検知する処理である。また、第３状態検知処理は、センサ４の酵素試薬層の状態が、正常状態、前劣化状態、劣化状態のいずれであるかを検知する処理である。ここで、劣化状態とは、酵素試薬層が劣化している状態（センサ４が正常に機能しなくなっている状態）のことである。また、前劣化状態とは、一定時間（例えば、２〜３日）経過すると酵素試薬層が劣化状態となる状態（換言すれば、劣化状態の前駆状態）のことである。正常状態とは、劣化状態でも前劣化状態でもない状態のことである。

以下、第１〜第３状態検知処理の内容を順に説明する。尚、以下の説明において、或る印加電圧に対するセンサ４の応答電流値とは、当該印加電圧を印加することにより得られるセンサ４の応答電流値のことである。また、測定した２応答電流値の差とは、"高い方
の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値−低い方の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値"のことである。

第１の印加電圧とは、通常のブトウ糖濃度の測定時におけるセンサ４への印加電圧のことである。第２の印加電圧とは、第１の印加電圧より大きくなるように、且つ、その印加により発生する基質非依存電流量（水の電気分解等により発生する電流量等）が無視できるレベルの電圧となるように、予め定められている印加電圧のことである。第３の印加電圧とは、第１の印加電圧よりも小さくなるように、予め定められている印加電圧のことで
ある。尚、第１〜第３の印加電圧として適切な値は、センサ４の仕様（使用されている酵素の量、採用されている酵素の固定方法、電極の材料、反応領域等）により異なる。従って、第１〜第３の印加電圧は、センサ４の仕様を考慮して定められる。

《第１状態検知処理》
第１状態検知処理は、図５に示した手順の処理である。

すなわち、ユーザによる設定に従って、この第１状態検知処理を開始した制御部３３は、まず、測定部３１を制御することにより、第１の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値と第２の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値とを測定する（ステップＳ１０１）。

ステップＳ１０１の処理を終えた制御部３３は、測定した２応答電流値の差が、劣化状態判定用閾値よりも大きな値であるか否かを判断する（ステップＳ１０２）。ここで、劣化状態判定用閾値とは、予め定められている値のことである。この劣化状態判定用閾値としては、酵素試薬層が正常な場合の上記２応答電流値の差に測定誤差を何倍かした値を加算した値を採用することが出来る。

制御部３３は、測定した２応答電流値の差が劣化状態判定用閾値以下の値であった場合（ステップＳ１０２；ＮＯ）には、センサ４の酵素試薬層の状態が正常状態であると判定（ステップＳ１０３）して、この第１状態検知処理を終了する。尚、本実施形態に係る第１状態検知処理のステップＳ１０３にて行われる処理は、酵素試薬層の状態の判定結果が正常状態であったことを、判定を行った日時と共に記憶する処理である。ただし、ステップＳ１０３にて何も行われないようにしておいても良い。

制御部３３は、測定した２応答電流値の差が劣化状態判定用閾値よりも大きな値であった場合（ステップＳ１０２；ＹＥＳ）には、センサ４の酵素試薬層の状態が劣化状態であると判定する（ステップＳ１０４）。そして、制御部３３は、ステップＳ１０４にて、酵素試薬層の状態の判定結果が劣化状態であったことを、判定を行った日時と共に記憶する処理を行う。その後、制御部３３は、外部装置が接続されていない場合には、この第１状態検知処理を終了する。

一方、外部装置が接続されている場合、制御部３３は、ステップＳ１０４にて、今回の酵素試薬層の状態の判定結果が劣化状態であったことを示す情報を外部装置に送信してから、この第１状態検知処理を終了する。そして、上記情報を受信した外部装置は、ディスプレイに、酵素試薬層が劣化した旨のメッセージを表示する。すなわち、外部装置は、酵素試薬層が劣化したことを、測定装置１のユーザに通知する。

《第２状態検知処理》
第２状態検知処理は、図６に示した手順の処理である。
すなわち、ユーザによる設定に従って、この第２状態検知処理を開始した制御部３３は、まず、測定部３１を制御することにより、第１の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値と第３の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値とを測定する（ステップＳ２０１）。

次いで、制御部３３は、測定した２応答電流値の差（＝第１の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値−第３の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値）が、前劣化状態判定用閾値よりも大きな値であるか否かを判断する（ステップＳ２０２）。ここで、前劣化状態判定用閾値とは、予め定められている値のことである。この前劣化状態判定用閾値としては、上記した劣化状態判定用閾値と同様に、酵素試薬層が正常な場合の上記２応答電流値の差に測定誤差を何倍かした値を加算した値を採用することが出来る。

制御部３３は、測定した２応答電流値の差が前劣化状態判定用閾値以下の値であった場合（ステップＳ２０２；ＮＯ）には、センサ４の酵素試薬層の状態が正常状態であると判定（ステップＳ２０３）して、この第２状態検知処理を終了する。

一方、測定した２応答電流値の差が前劣化状態判定用閾値よりも大きな値であった場合（ステップＳ２０２；ＹＥＳ）、制御部３３は、センサ４の酵素試薬層の状態が前劣化状態であると判定する（ステップＳ２０４）。そして、制御部３３は、ステップＳ１０４と同様の処理を、ステップＳ２０４にて行う。すなわち、制御部３３は、ステップＳ２０４にて、酵素試薬層の状態の判定結果が前劣化状態であったことを、判定を行った日時と共に記憶する。そして、制御部３３は、外部装置が接続されていない場合には、ステップＳ２０４の処理及び第２状態検知処理を終了する。

また、制御部３３は、外部装置が接続されている場合には、酵素試薬層が前劣化状態となったことをユーザに通知させるための情報を外部装置に送信する。その後、制御部３３は、ステップＳ２０４の処理及び第２状態検知処理を終了する。

《第３状態検知処理》
第３状態検知処理は、図７に示した手順の処理である。すなわち、この第３状態検知処理を開始した制御部３３は、まず、測定部３１を制御することにより、第１の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値と第２の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値と第３の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値とを測定する（ステップＳ３０１）。

次いで、制御部３３は、第２の印加電圧、第１の印加電圧の印加により測定された２応答電流値の差である第１電流差が、劣化状態判定用閾値よりも大きな値であるか否かを判断する（ステップＳ３０１）。

制御部３３は、第１電流差が劣化状態判定用閾値よりも大きな値であった場合（ステップＳ３０２；ＹＥＳ）には、センサ４の酵素試薬層の状態が劣化状態であると判定する（ステップＳ３０３）。このステップＳ３０３にて、制御部３３は、上記したステップＳ１０３と同様の処理を行う。そして、制御部３３は、第３状態検知処理を終了する。

一方、第１電流差が劣化状態判定用閾値以下の値であった場合（ステップＳ３０２；ＮＯ）、制御部３３は、第１の印加電圧、第３の印加電圧の印加により測定された２応答電流値の差である第２電流差が、前劣化状態判定用閾値よりも大きな値であるか否かを判断する（ステップＳ３０４）。

第２電流差が前劣化状態判定用閾値よりも大きな値であった場合（ステップＳ３０４；ＹＥＳ）、制御部３３は、ステップＳ２０４（図６）の処理と同様の処理をステップＳ３０５にて行う。また、制御部３３は、第２電流差が前劣化状態判定用閾値以下の値であった場合（ステップＳ３０４；ＮＯ）には、ステップＳ１０３（図５）及びＳ２０３（図６）の処理と同様の処理をステップＳ３０６にて行う。

そして、ステップＳ３０５又はＳ３０６の処理を終えた制御部３３は、この第３状態検知処理を終了する。

以下、上記内容の状態検知処理により、センサ４の酵素試薬層の状態が検知（判定）できる理由を説明する。

発明者が鋭意検討した所、センサ４の印加電圧・応答電流値特性は、図８及び図９に示したようなものとなることが分かった。尚、図９は、参照極としてＡｇ／ＡｇＣｌ電極を
備えたセンサ４の、６００ｍｇ／ｄＬのブドウ糖溶液中での印加電圧・応答電流値特性を２４時間毎に測定した結果を示したグラフである。図８は、１６８時間経過時の印加電圧・応答電流値特性のみを示したグラフである。

図８に示してあるように、センサ４の応答電流値は、印加電圧を上昇させていくと、或る印加電圧（図８では、約４００ｍＶ）までは、印加電圧の上昇に伴いほぼ一定の第１上昇率で上昇する。さらに印加電圧を上昇させていくと、センサ４の応答電流値が、印加電圧の上昇に伴い第１上昇率よりも小さな第２上昇率で上昇するようになる（印加電圧を上昇させてもあまり変わらなくなる）。尚、センサ４がこのような印加電圧・応答電流値特性を示すのは、センサ４が、基質濃度に比例した応答を示すため、酵素から電極への電子の伝達より外層膜による物質の拡散が律速するように設計されているためである。

さらに具体的に説明すると、図８に示してあるように、センサ４には、応答電流値が印加電圧の上昇に伴いほぼ一定の第１上昇率で上昇する印加電圧範囲Ｒ１と、応答電流値が印加電圧の上昇に伴い第１上昇率よりも極めて小さな第２上昇率で上昇する印加電圧範囲Ｒ２とがある。尚、図８に示した印加電圧・応答電流値特性は、印加電圧範囲Ｒ１、Ｒ２間の境界電圧が、およそ４００ｍＶとなっているものであるが、センサ４の具体的な構成によっては、印加電圧範囲Ｒ１、Ｒ２間の境界電圧が、４００ｍＶ以上の電圧となることも、４００ｍＶ以下の電圧となることもある。

センサ４の応答電流値の印加電圧依存性が、印加電圧範囲Ｒ１と印加電圧範囲Ｒ２とで大きく異なるのは、センサ４の酵素試薬層が、基質の拡散を制限する外層膜にて覆われているためである。具体的には、基質の拡散を制限する外層膜で酵素試薬層が覆われているが故に、センサ４は、電荷移動律速となることも拡散律速となることもある。ここで、「電荷移動律速となる」とは、「酵素から電極への電荷の移動反応の速度により応答電流値が定まる状態となる」となるということであり、「拡散律速となる」とは、「外層膜による基質の拡散量により応答電流値が定まる状態となる」ということである。

拡散律速となっている場合、センサ４の応答電流値は、印加電圧に殆ど依存しなくなる。従って、印加電圧範囲Ｒ２内の印加電圧が印加されている場合、センサ４は、拡散律速となっている状態で機能していることになる。一方、電荷移動律速となっている場合、センサ４の応答電流値は印加電圧に依存して変化する。従って、印加電圧範囲Ｒ１内の印加電圧が印加されているセンサ４は、電荷移動律速となっている状態で機能していることになる。

また、図９に示してあるように、センサ４の応答電流値の経時変化量（一定時間経過前後の応答電流値の差）は、印加電圧により異なることも分かった。

上記した第１〜第３状態検知処理の手順は、上記知見に基づき想到したものである。

具体的には、図９に示してある実験結果から、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化と、５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化とを示すグラフを作成すると図１０に示したものとなる。

このグラフから、以下のことが分かる。
４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値と５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値とは、測定開始後、１４４時間が経過するまでの間は、ほぼ同じ値をとる。
４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が下がり始める１６８時間目に、５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値から乖離し始める。

４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値と、５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値とが、上記のように変化するということは、測定初期の拡散律速から電荷移動律速に変化することを示している。そして、電荷移動は、酵素試薬層の反応が影響するものであるため、電荷移動律速になる（５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値から乖離し始める）という現象は、酵素試薬層が劣化したことを示していることになる。

センサ４によるブドウ糖濃度の実際の測定時には、測定対象者の個体差及び測定対象者の状態によって測定対象となるブドウ糖濃度が異なる。そのため、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値と、５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値とが、図１０に示した通りに時間変化することはない。ただし、測定対象のブドウ糖濃度が異なる場合、図１０に示したグラフの縦軸のスケール及び／又は横軸のスケールが変わるだけである。従って、センサ４によるブドウ糖濃度の実際の測定時にも、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が下がり始める日時に、５００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値から乖離し始める。

そして、第２の印加電圧（上記説明における５００ｍＶ）に対するセンサ４の応答電流値が、第１の印加電圧（＜第２の印加電圧；上記説明における４００ｍＶ）に対するセンサ４の応答電流値から乖離するという現象が発生したか否かは、上記した内容のステップＳ１０２の判断により判断することが出来る。そのため、酵素試薬層の状態が劣化状態、正常状態のいずれであるかを検知するための第１状態検知処理を、上記手順の処理としているのである。

また、図９に示してある実験結果から、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化と、３００ｍＶの電圧印加時の応答電流値の時間変化と示すグラフを作成すると図１１に示したものとなる。

このグラフから、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が下がり始める時間の４８時間前に、３００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値から乖離し始めることが分かる。そして、この現象も、酵素試薬層の劣化に起因して生じるものであり、センサ４によるブドウ糖濃度の実際の測定時には、図１１に示したグラフの縦軸のスケール及び／又は横軸のスケールが変わるだけである。従って、センサ４によるブドウ糖濃度の実際の測定時にも、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が下がり始める日時（酵素試薬層の状態が前劣化状態となる日時）に、３００ｍＶの電圧印加時の応答電流値が、４００ｍＶの電圧印加時の応答電流値から乖離し始める。

そして、第３の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値が、第１の印加電圧（＞第３の印加電圧）に対するセンサ４の応答電流値から乖離するという現象が発生したか否かは、上記した内容のステップＳ２０２の判断により判断することが出来る。そのため、酵素試薬層の状態が前劣化状態、正常状態のいずれであるかを検知するための第２状態検知処理を、上記手順の処理としているのである。

また、酵素試薬層の状態が正常状態、前劣化状態、劣化状態のいずれであるかを検知できるようにしておくためには、第１状態検知処理に相当する処理と第２状態検知処理に相当する処理とが同時に行われるようにしておけば良い。そのため、酵素試薬層の状態が正常状態、前劣化状態、劣化状態のいずれであるかを検知するための第３状態検知処理を上記手順の処理としているのである。

以上、詳細に説明したように、本実施形態に係る測定装置１を用いておけば、センサ４の酵素試薬層が前劣化状態や劣化状態になった場合に、そのことを外部装置を介してユー
ザに通知することが出来る。そして、酵素試薬層が前劣化状態となったことが通知されれば、ユーザは、新たなセンサ４を余裕を持って用意することが出来る。また、酵素試薬層が劣化状態となったことが通知されれば、ユーザは、以降の測定結果が不正確なものである場合があることを把握できるし、センサ４の交換により、測定装置１を正確な測定結果が得られる状態に戻すことが出来る。従って、本実施形態に係る測定装置１は、ユーザが、センサ４の酵素試薬層の劣化に起因する不利益を受けにくい装置となっていると言うことが出来る。

《変形例》
上記した実施形態に係る測定装置１は、各種の変形を行うことが出来るものである。例えば、測定装置１による酵素試薬層の状態の検知手法は、皮下留置型ではない、外層膜がない状態で拡散が制限されているセンサにも適用することが出来るものである。従って、測定装置１をそのようなセンサ用の装置に変形することが出来る。また、測定装置１の制御部３３を、第１状態検知処理の代わりに、又は、第１〜第３状態検知処理と共に、図１２に示した手順の第４状態検知処理を実行することが可能なユニットに変形することが出来る。

この第４状態検知処理のステップＳ４０１、Ｓ４０２の処理は、第１状態検知処理のステップＳ１０１、Ｓ１０２の処理と本質的には同じものである。ただし、第４状態検知処理では、今回、得られた２応答電流値の差である現電流差が閾値を超えていた場合（ステップＳ４０２；ＹＥＳ）、現電流差と、前回、得られた２応答電流値の差である前電流差とが比較される（ステップＳ４０３）。そして、現電流差が前電流差よりも大きかった場合（ステップＳ４０３；ＹＥＳ）に、酵素試薬層の状態が劣化状態であると判定される（ステップＳ４０５）。その後、現電流差を前電流差として記憶する処理（ステップＳ４０６）が行われてから、処理が終了される。

尚、この第４状態検知処理は、ステップＳ４０３の判断で"ＮＯ"側への分岐が行われた場合、酵素試薬層の状態が前劣化状態であると判定されるようにしておいても良いものである。また、この第４状態検知処理を実行可能なように制御部３３を構成（プログラミング）しておけば、前劣化状態又は正常状態にある酵素試薬層を劣化状態にあると誤判定してしまうことが殆どない測定装置１を実現できることになる。

第１状態検知処理のステップＳ１０１にて、第２の印加電圧よりも高い第４の印加電圧に対するセンサ４の応答電流値も測定されるようにしておくと共に、ステップＳ１０２にて、第４，第２の印加電圧に対するセンサ４の２応答電流値の差と、第２，第１の印加電圧に対するセンサ４の２応答電流値の差の双方が閾値を超えているか否かの判断が行われるようにしておくことも出来る。第２状態検知処理についても、同様の変形を行うことが出来る。

上記した第１〜第３状態検知処理における第１の印加電圧は、通常のブドウ糖濃度測定時の印加電圧であったが、第１の印加電圧は、それとは異なる印加電圧にしておいても良い。

また、上記した第１〜第３状態検知処理は、通常のブドウ糖濃度の測定処理（以下、通常測定処理と表記する）とは別に行われるものであったが、各状態検知処理を、通常測定処理のために測定された応答電流値を用いて酵素試薬層の状態を検知する処理に変形しておいても良い。さらに、測定装置１、センサ４を、ブドウ糖ではない物質の濃度を測定するための装置、センサに変形しても良いことなどは当然のことである。

１ 測定装置
２ ハウジング
３ プリント回路
４ センサ
５ 接着フィルム
６ 皮膚
２１ ベース
３０ 接続部
３１ 測定部
３２ 通信部
３３ 制御部
３４ 電池
４０ 端部
４１ 基材
４２ 対極
４３ 作用極
４４ 参照極
４５ａ、４５ｂ、４５ｃ 金属パターン
４６ 酵素試薬層
４７ 外層膜

Claims (10)

1. 酵素試薬層を備えたセンサを用いて基質濃度を測定する測定装置であって、
   前記センサに対して、第１の電圧と前記第１の電圧とは異なる第２の電圧とを印加し、前記第１の電圧の印加により得られた第１の応答電流値と、前記第２の電圧の印加により得られた第２の応答電流値との差に基づき、前記酵素試薬層の状態を検知する状態検知手段を備え、
   前記状態検知手段は、前記第２の電圧として、前記第１の電圧である通常の測定電圧よりも高い電圧を印加したときの前記差が閾値以上の場合に、前記酵素試薬層が劣化状態となったことを検知する、
   ことを特徴とする測定装置。
2. 前記センサが、低電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が印加電圧の上昇に伴いほぼ第１上昇率で上昇し、前記低電圧範囲よりも高い高電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が前記第１上昇率よりも小さな第２上昇率で上昇するセンサであり、
   前記第１の電圧及び第２の電圧の少なくとも一方が、前記高電圧範囲内の電圧である
   ことを特徴とする請求項１に記載の測定装置。
3. 酵素試薬層を備えたセンサを用いて基質濃度を測定する測定装置であって、
   前記センサに対して、第１の電圧と前記第１の電圧とは異なる第２の電圧とを印加し、前記第１の電圧の印加により得られた第１の応答電流値と、前記第２の電圧の印加により得られた第２の応答電流値との差に基づき、前記酵素試薬層の状態を検知する状態検知手段を備え、
   前記状態検知手段は、前記第２の電圧として、前記第１の電圧である通常の測定電圧よりも低い電圧を印加したときの前記差が閾値以上であるときに、前記酵素試薬層が、劣化状態の前駆状態となったことを検知する
   ことを特徴とする測定装置。
4. 前記センサが、低電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が印加電圧の上昇に伴いほぼ第１上昇率で上昇し、前記低電圧範囲よりも高い高電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が前記第１上昇率よりも小さな第２上昇率で上昇するセンサであり、
   前記第１の電圧及び第２の電圧の少なくとも一方が、前記高電圧範囲内の電圧である
   ことを特徴とする請求項３に記載の測定装置。
5. センサに設けられている酵素試薬層の状態を検知する検知方法であって、
   前記センサに第１の電圧を印加して当該第１の電圧に対する前記センサの応答電流値を測定するステップと、
   前記センサに前記第１の電圧とは異なる第２の電圧を印加して当該第２の電圧に対する前記センサの応答電流値を測定するステップと、
   測定された２つの応答電流値間の差に基づき、前記酵素試薬層の状態を検知するステップと
   を含み、
   前記状態を検知するステップにおいて、前記第２の電圧として、前記第１の電圧である通常の測定電圧よりも高い電圧を印加したときの前記差が閾値以上の場合に、前記酵素試薬層が劣化状態となったことを検知する、
   ことを特徴とする検知方法。
6. 前記センサが、低電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が印加電圧の上昇に伴いほぼ第１上昇率で上昇し、前記低電圧範囲よりも高い高電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が前記第１上昇率よりも小さな第２上昇率で上昇するセンサであり、
   前記第１の電圧及び第２の電圧の少なくとも一方が、前記高電圧範囲内の電圧である
   ことを特徴とする請求項５に記載の検知方法。
7. 前記センサが測定装置に接続されている
   請求項５又は６に記載の検知方法。
8. センサに設けられている酵素試薬層の状態を検知する検知方法であって、
   前記センサに第１の電圧を印加して当該第１の電圧に対する前記センサの応答電流値を測定するステップと、
   前記センサに前記第１の電圧とは異なる第２の電圧を印加して当該第２の電圧に対する前記センサの応答電流値を測定するステップと、
   測定された２つの応答電流値間の差に基づき、前記酵素試薬層の状態を検知するステップと
   を含み、
   前記状態を検知するステップにおいて、前記第２の電圧として、前記第１の電圧である通常の測定電圧よりも低い電圧を印加したときの前記差が閾値以上であるときに、前記酵素試薬層が、劣化状態の前駆状態となったことを検知する
   ことを特徴とする検知方法。
9. 前記センサが、低電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が印加電圧の上昇に伴いほぼ第１上昇率で上昇し、前記低電圧範囲よりも高い高電圧範囲内の印加電圧に対しては、応答電流値が前記第１上昇率よりも小さな第２上昇率で上昇するセンサであり、
   前記第１の電圧及び第２の電圧の少なくとも一方が、前記高電圧範囲内の電圧である
   ことを特徴とする請求項８に記載の検知方法。
10. 前記センサが測定装置に接続されている
    請求項８又は９に記載の検知方法。