JP6647902B2 - Sustained release granules - Google Patents
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Description
本発明は、徐放性顆粒剤に関する。 The present invention relates to sustained release granules.
アスコルビン酸もしくはその塩は（以下アスコルビン酸）、生体内の酵素の働きを活発にし、また副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、コリン等の働きを賦活する。さらには、血管壁を緻密にして強化し、血小板の生成を促し、またトロンビン作用を賦活し、出血防止や止血に関る生体ホメオスタシスを維持し、メラニンの生成を抑制して色素の沈着を防ぐなどさまざまな効果を有している。 Ascorbic acid or a salt thereof (hereinafter referred to as ascorbic acid) activates the action of enzymes in the living body and activates the action of corticosteroids, thyroid hormones, choline and the like. Furthermore, the blood vessel wall is compacted and strengthened, it promotes the generation of platelets, activates the thrombin effect, maintains the homeostasis of bleeding prevention and hemostasis, suppresses the production of melanin and prevents pigmentation. It has various effects.
アスコルビン酸がさまざまな原因により生体内に不足すると、壊血病、小児におけるメルレルバロー病、アジソン病のようなホルモン失調、栄養低下、脱力などの疾病が起こる。また、血管壁の脆弱化、骨、歯牙の発育の遅延、さらには免疫、抗体産生能力や感染に対する抵抗力、創傷の治癒能力の低下を引き起こす。 Insufficiency of ascorbic acid in the body for a variety of reasons leads to diseases such as scurvy, hormonal imbalance such as Merrellbarrow's disease and Addison's disease in children, malnutrition and weakness. It also weakens blood vessel walls, slows the growth of bones and teeth, and further impairs immunity, the ability to produce antibodies, the resistance to infection, and the ability to heal wounds.
具体的な症状としては、口内炎、歯齦炎、腎炎、腎出血、胃出血、腸出血等の炎症及び出血、肺結核、肺炎、風邪、脳炎、リウマチ、癌等の疾患、さらにはアレルギー中毒、軽微感染症等の疾患等、多方面にまたがる。 Specific symptoms include inflammation and bleeding such as stomatitis, gingivitis, nephritis, renal bleeding, stomach bleeding, and intestinal bleeding, diseases such as pulmonary tuberculosis, pneumonia, cold, encephalitis, rheumatism and cancer, as well as allergic poisoning and mild infection Diseases and other diseases.
しかし、ヒトにあってはアスコルビン酸を生体内で合成することができないため、これらの疾患を予防するためには日常的にアスコルビン酸を食物や製剤として摂取しなければならない。
一方、アスコルビン酸は、体内に高濃度に長くとどまることがなく、一定濃度以上を投与しても吸収されずに体外へ排泄される。特に、注射による投与は、速効性を期待する場合以外は、経口投与よりさらに体内残留時間が短く、投与方法が煩雑である等の理由から、アスコルビン酸の投与は経口投与が一般的とされている。しかし、経口投与の場合も投与量がある一定の濃度に達すると、それ以上の吸収は望めなくなり、その生物学的利用価値は低下する。このような問題を解決するため脂溶性アスコルビン酸が開発されている。
However, in humans, ascorbic acid cannot be synthesized in vivo, and ascorbic acid must be ingested on a daily basis in order to prevent these diseases.
On the other hand, ascorbic acid does not remain in the body at a high concentration for a long time, and is excreted from the body without being absorbed even if a certain concentration or more is administered. In particular, administration by injection is generally considered to be oral administration for administration of ascorbic acid, for reasons such as a short residence time in the body and a complicated administration method, except for the case where rapid efficacy is expected. I have. However, in the case of oral administration, once the dose reaches a certain concentration, no further absorption can be expected, and its bioavailability is reduced. In order to solve such a problem, fat-soluble ascorbic acid has been developed.
代表的な脂溶性アスコルビン酸であるアスコルビン酸パルミテートは、アスコルビン酸と脂肪酸であるパルミチン酸のエステル体である。通常のアスコルビン酸が水溶性であるのに対して、脂溶性であるため、吸収された場合体の外に排出されにくく、長時間にわたって体内でアスコルビン酸として作用する。このため、アスコルビン酸の供給源として広く利用されている。
特許文献１には、水溶性アスコルビン酸とアスコルビン酸パルミテートを含む製剤が、経口投与においてアスコルビン酸の吸収性を相乗的に改善することが記載されている。
特許文献２には、アスコルビン酸、アスコルビン酸を食用油脂でコーティングした顆粒、アスコルビン酸パルミテートを配合すると、アスコルビン酸の吸収が良く、しかも持続性が改善することが記載されている。
Ascorbic acid palmitate, which is a typical fat-soluble ascorbic acid, is an ester of ascorbic acid and a fatty acid, palmitic acid. While ordinary ascorbic acid is water-soluble, it is fat-soluble, so it is hardly excreted out of the body when absorbed, and acts as ascorbic acid in the body for a long time. For this reason, it is widely used as a source of ascorbic acid.
Patent Document 1 describes that a preparation containing water-soluble ascorbic acid and ascorbic acid palmitate synergistically improves the absorption of ascorbic acid in oral administration.
Patent Literature 2 describes that when ascorbic acid, granules obtained by coating ascorbic acid with edible oil and fat, and ascorbic acid palmitate are blended, ascorbic acid absorption is good and sustainability is improved.
経口投与された製剤は、消化管内で崩壊し、製剤の有効成分が一挙に放出されて吸収される。このような製剤の崩壊による成分の放出を制御する技術は「徐放化」と呼ばれている。徐放化には、様々な方法が考案されている。たとえばゆっくり溶解する物質やマトリックスの利用、ナノ粒子、ミクロ球、膜の利用などが上げられる（非特許文献１参照）。薬剤の透過を制御できる膜あるいは膜物質を徐放の目的に使用した製剤は、０次放出と呼ばれる薬剤の放出−時間曲線が直線的なプロファイルを示すことが知られている。このようなプロファイル（放出−時間曲線）を示す製剤は、持続的に吸収されるため、安定な血中濃度を維持できる。
特許文献３には、薬物を含有する内核とこの内核に埋め込んだ円筒栓と、部分的に該内核を被覆する薬物不透性の被膜からなる０次放出の錠剤が記載されている。また、特許文献４には、水溶性薬剤とカルボキシビニルポリマーを含む水膨潤性ゲル形成剤を含む核錠に放出制御のために膜を形成した錠剤が記載されている。これらの先行技術の発明は、いずれも製造に特別な技術を必要としている。
また、特許文献５には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが徐放性錠剤を調製するための徐放化剤として適していることが記載されている。
Orally administered preparations disintegrate in the gastrointestinal tract, and the active ingredients of the preparations are released and absorbed at once. Such a technique for controlling the release of components due to the disintegration of the preparation is called "sustained release". Various methods have been devised for sustained release. For example, the use of slowly dissolving substances and matrices, the use of nanoparticles, microspheres, and membranes can be cited (see Non-Patent Document 1). It is known that a preparation using a membrane or a membrane substance capable of controlling the permeation of a drug for the purpose of sustained release shows a linear profile of the drug release-time curve called zero-order release. A preparation exhibiting such a profile (release-time curve) is continuously absorbed, and thus can maintain a stable blood concentration.
Patent Literature 3 describes a zero-order release tablet comprising a drug-containing inner core, a cylindrical stopper embedded in the inner core, and a drug-impermeable coating partially covering the inner core. Patent Document 4 describes a tablet in which a film is formed on a core tablet containing a water-swellable gel-forming agent containing a water-soluble drug and a carboxyvinyl polymer for controlling release. All of these prior art inventions require special techniques for manufacturing.
Patent Document 5 describes that hydroxypropyl methylcellulose is suitable as a sustained release agent for preparing a sustained release tablet.
本発明者は、アスコルビン酸の徐放化の研究を行う過程で、脂溶性アスコルビン酸であるアスコルビン酸パルミテートと水溶性アスコルビン酸をアスコルビン酸の供給源とする錠剤は、体内持続性と吸収性が高いことを見いだし、すでに特許文献１、特許文献２の発明を特許出願している。さらに、吸収性と持続性を高めたアスコルビン酸製剤を検討する過程で、薬剤の０次放出プロファイルを有する顆粒剤の構成を見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、０次放出プロファイルを有する顆粒剤を提供することを課題とする。また本発明は、アスコルビン酸パルミテートの０次放出プロファイルを有する顆粒剤を提供することを課題とする。さらに、本発明は０次放出プロファイルを有する顆粒剤の製造方法を提供することを課題とする。
In the process of conducting a study of sustained release of ascorbic acid, the present inventors have found that tablets using ascorbic acid as a source of ascorbic acid palmitate and water-soluble ascorbic acid, which are fat-soluble ascorbic acids, have sustainability and absorbability in the body. It has been found that the cost is high, and the inventions of Patent Literature 1 and Patent Literature 2 have already been applied for patents. Further, in the course of studying an ascorbic acid preparation with improved absorbability and sustainability, a composition of granules having a zero-order release profile of the drug was found, and the present invention was completed.
That is, an object of the present invention is to provide a granule having a zero-order release profile. Another object of the present invention is to provide a granule having a zero-order release profile of ascorbic acid palmitate. Another object of the present invention is to provide a method for producing a granule having a zero-order release profile.
本発明の主な構成は以下の通りである。
１．ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルから構成されるマトリックス中にアスコルビン酸パルミテートの粉末粒子が分散し、薬剤の０次放出プロファイルを有するアスコルビン酸含有顆粒剤であって、
含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２質量％の水溶液に調製したとき４００ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓを示すものであり、
アスコルビン酸パルミテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルがそれぞれ質量比で１：０．０５６〜１．２：０．０５６〜１．２の比率で含有するアスコルビン酸含有顆粒剤。
２．以下の工程からなるアスコルビン酸パルミテートの０次放出プロファイルを有する１．に記載の顆粒剤の製造方法。
（１）ポリグリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融させる工程。
（２）加熱溶融したポリグリセリン脂肪酸エステルに同質量の２質量％の水溶液に調製したとき４００ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセルロースとアスコルビン酸パルミテートの粉末を添加し、アスコルビン酸パルミテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルがそれぞれ質量比で１：０．０５６〜１．２：０．０５６〜１．２の比率になるように混合する工程。
（３）工程（２）で得た混合物を冷却する工程。
（４）工程（３）で得た冷却物を粉砕し、篩別して顆粒剤を得る工程。
The main configuration of the present invention is as follows.
1. Powder particles of ascorbic acid palmitate dispersed in a matrix composed of hydroxypropyl methylcellulose and polyglycerin fatty acid ester, ascorbic acid-containing granules having a zero-order release profile of the drug ,
When the viscosity of the contained hydroxypropylmethylcellulose is adjusted to an aqueous solution of 2% by mass, the viscosity is from 400 mPa · s to 4000 mPa · s,
Ascorbic acid-containing granules containing ascorbic acid palmitate, hydroxypropyl methylcellulose and polyglycerin fatty acid ester in a mass ratio of 1: 0.056-1.2: 0.056-1.2, respectively .
2. 1. having a zero-order release profile of ascorbic acid palmitate comprising the following steps: The method for producing a granule according to the above .
(1) A step of heating and melting the polyglycerin fatty acid ester.
(2) A powder of hydroxypropylmethylcellulose and ascorbic acid palmitate having a viscosity of 400 mPa · s to 4000 mPa · s when prepared as an aqueous solution of 2% by mass of the same mass to the polyglycerin fatty acid ester heated and melted, and ascorbic acid palmitate Mixing hydroxypropyl methylcellulose and polyglycerin fatty acid ester in a mass ratio of 1: 0.056-1.2: 0.056-1.2, respectively .
(3) a step of cooling the mixture obtained in the step (2).
(4) A step of pulverizing the cooled product obtained in step (3) and sieving to obtain granules.
本発明により、薬剤の０次放出プロファイルを有する顆粒剤が得られる。また本発明の顆粒剤は、徐放化されているため、経口投与における作用が持続する。そして、本発明の顆粒剤は、一般的に消化管内滞留時間である３６０分の間に、持続的に有効成分の８０〜９０％が放出されるため、極めて効率的な持続性製剤とすることができる。また、アスコルビン酸製剤にあっては、持続性の高いアスコルビン酸製剤を得ることができる。
さらに、本発明により０次放出プロファイルを有する顆粒剤を簡便に調製することができる。
The present invention provides granules having a zero order release profile of the drug. In addition, since the granules of the present invention are sustained-release, the action in oral administration is maintained. Since the granules of the present invention generally release 80 to 90% of the active ingredient continuously during 360 minutes, which is the residence time in the digestive tract, it should be an extremely efficient sustained-release preparation. Can be. In addition, in the case of an ascorbic acid preparation, a highly persistent ascorbic acid preparation can be obtained.
Further, according to the present invention, granules having a zero-order release profile can be easily prepared.
本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ＨＰＭＣと略記する）とポリグリセリン脂肪酸エステル粉末から構成されるマトリックス中に薬剤の粉末粒子が分散しており、薬剤の０次放出プロファイルを有する顆粒剤及びその製造方法に係る発明である。
本発明における０次放出プロファイルとは、例えば日本薬局方に定められた溶出試験を行ったとき、Ｘ軸に時間、Ｙ軸に溶出液中の薬剤濃度を設定し、溶出液中の薬剤濃度をプロットすると、ほぼ正の一次直線が描かれるような溶出特性を示すことをいう。
本発明の顆粒剤とは、第十六改正日本薬局方製剤総則に定められている顆粒剤であって、細粒剤を含み、発泡性顆粒剤は除く。
The present invention provides a granule having drug zero-order release profile, in which drug powder particles are dispersed in a matrix composed of hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter abbreviated as HPMC) and polyglycerin fatty acid ester powder, and production thereof. It is an invention according to a method.
The zero-order release profile in the present invention is, for example, when performing a dissolution test defined in the Japanese Pharmacopoeia, setting the time on the X-axis, the drug concentration in the eluate on the Y-axis, and the drug concentration in the eluate. This means that when plotted, the elution characteristics are such that a substantially positive linear line is drawn.
The granules of the present invention are granules defined in the 16th Revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, and include fine granules, excluding effervescent granules.
本発明の顆粒剤を構成する成分について説明する。
本発明で用いるポリグリセリン脂肪酸エステルは、植物油由来のグリセリンを脱水縮合したポリグリセリンと植物油由来の脂肪酸をエステル結合させた食品用乳化剤である。食品用として使用されているものであってＨＬＢが２〜１０のものが好ましい。また構成脂肪酸はステアリン酸及びオレイン酸であるものが良い。特にポリグリセリン脂肪酸エステルのうち、高エステル化品が好ましい。市販されている製品としては、太陽化学株式会社製のＴＡＩＳＥＴ５０あるいはＴＡＩＳＥＴ２６を例示できる。
The components constituting the granules of the present invention will be described.
The polyglycerin fatty acid ester used in the present invention is a food emulsifier in which polyglycerin obtained by dehydrating and condensing glycerin derived from vegetable oil and a fatty acid derived from vegetable oil are ester-bonded. Those used for foods and having an HLB of 2 to 10 are preferred. The constituent fatty acids are preferably stearic acid and oleic acid. Particularly, highly esterified products among polyglycerin fatty acid esters are preferable. Examples of commercially available products include TAISET50 or TAISET26 manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.
本発明に用いるＨＰＭＣは、メチルセルロースにヒドロキシプロポキシル基を導入したセルロースエーテルであり、水溶性のセルロース誘導体である。ＨＰＭＣは薬物の徐放性基材として知られているが、本発明の試験例で示すように、ポリグリセリン脂肪酸エステルと組み合わせることで薬剤の溶出をコントロールできることは知られていない。本発明に用いるＨＰＭＣのメトキシル基の置換度が１９〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が４〜１２重量％であるものが好ましい。また２０℃における２％水溶液の粘度は６ｍＰａ・ｓ以上であるとよい。なお、ＨＰＭＣの２％水溶液の粘度と０次放出の持続時間は、本発明者が測定したところアスコルビン酸パルミテートについては、４００〜４０００ｍＰａ・ｓのものを選択すると約３６０分で９０％が放出されるため、経口投与に適していることが判明している。しかし目的とする薬剤の溶解性や分子量によって異なることが考えられるため、ＨＰＭＣ２％水溶液の粘度は、薬剤の徐放化にあたって慎重に選択する必要がある。また、本発明においては、徐放化製剤は、ＨＰＭＣがポリグリセリン脂肪酸エステル中に分散した状態で存在しており、消化管内の水分によってゲル化してポリグリセリンと共存することで、薬剤を最適速度で０次放出し徐放化する。このため、ＨＰＭＣはできるだけ小さな粉末とすることが好ましい。通常は１００メッシュの篩を通過するＨＰＭＣの粉末が９５％以上になるようにしておくことが好ましい。本発明の目的に適したＨＰＭＣは、食品添加物用としても市販されている。このようなＨＰＭＣとしては、信越化学工業株式会社製のＨＰＭＣ メトローズ ＳＥ０６、メトローズ ＳＥ５０、メトローズ ＮＥ１００、メトローズ ＳＦＥ４００、メトローズ ＮＥ４０００、メトローズＳＦＥ４０００を例示することができる。
なお、このようなＨＰＭＣのみを徐放化剤として含む徐放性剤は、体内に服用されると中に含有されているＨＰＭＣが急速に水和して膨潤し、ゲル層を形成し、徐放効果を発揮すると言われている。しかし、以下の試験例で示すように、本発明者は、ＨＰＭＣのみでは、薬剤が０次放出されないことを確認している。
The HPMC used in the present invention is a cellulose ether obtained by introducing a hydroxypropoxyl group into methyl cellulose, and is a water-soluble cellulose derivative. Although HPMC is known as a sustained-release base material for drugs, it is not known that elution of drugs can be controlled by combining it with polyglycerol fatty acid esters as shown in the test examples of the present invention. The HPMC used in the present invention preferably has a methoxyl group substitution degree of 19 to 30% by weight and a hydroxypropoxyl group substitution degree of 4 to 12% by weight. The viscosity of the 2% aqueous solution at 20 ° C. is preferably 6 mPa · s or more. The viscosity of the 2% aqueous solution of HPMC and the duration of the zero-order release were measured by the present inventors. As for ascorbic acid palmitate, 90% was released in about 360 minutes when 400 to 4000 mPa · s was selected. Therefore, it has been found suitable for oral administration. However, the viscosity of the HPMC 2% aqueous solution needs to be carefully selected for the sustained release of the drug, since the viscosity may vary depending on the solubility and molecular weight of the target drug. Further, in the present invention, the sustained-release preparation contains HPMC dispersed in polyglycerin fatty acid ester, and gels due to water in the digestive tract and coexists with polyglycerin, so that the drug can be optimally controlled. To release the zero-order and release gradually. For this reason, it is preferable that HPMC be as small a powder as possible. Usually, it is preferable that the HPMC powder passing through a 100-mesh sieve be 95% or more. HPMC suitable for the purposes of the present invention are also commercially available for food additives. Examples of such HPMC include HPMC Metrolose SE06, Metrolose SE50, Metrolose NE100, Metrolose SFE400, Metrolose NE4000, and Metrolze SFE4000 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
In addition, such a sustained-release agent containing only HPMC as a sustained-release releasing agent, when taken into the body, rapidly hydrates and swells the HPMC contained therein, forming a gel layer, It is said to exert a release effect. However, as shown in the following test examples, the present inventors have confirmed that the HPMC alone does not release the drug in the zero order.
本発明において、ポリグリセリン脂肪酸エステルを、ＨＰＭＣ及び薬剤を均一に分散した状態に調製する。すなわち、あらかじめポリグリセリン脂肪酸エステルの融点付近の温度でポリグリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融し、液体状態としたのち、これにＨＰＭＣと薬剤を混合し、これを冷却して薬剤及びＨＰＭＣの分散したポリグリセリン脂肪酸エステルを得る。この固形物を粉砕して、１６〜３０メッシュの顆粒剤とする。あるいは、工業的大規模で調製する場合は、市販の加熱溶融造粒装置、例えば三軸混練造粒装置（トリプルマスターＴＭＧＶ−５：株式会社品川工業所製）を用いて混合造粒することもできる。
なお、本発明においてポリグリセリン脂肪酸エステルとＨＰＭＣは質量比で、ポリグリセリン脂肪酸エステル１に対してＨＰＭＣ０．８〜１．２とすることが特に好ましい。
In the present invention, a polyglycerin fatty acid ester is prepared in a state where HPMC and a drug are uniformly dispersed. That is, the polyglycerol fatty acid ester is heated and melted at a temperature near the melting point of the polyglycerin fatty acid ester in advance, and then brought into a liquid state. Then, the HPMC and the drug are mixed therein, and the mixture is cooled to disperse the drug and HPMC in the polyglycerin. Obtain fatty acid esters. This solid is pulverized into granules of 16 to 30 mesh. Alternatively, when preparing on an industrial scale, mixing and granulation may be performed using a commercially available hot-melt granulation apparatus, for example, a triaxial kneading granulation apparatus (Triple Master TMGV-5: manufactured by Shinagawa Kogyosho Co., Ltd.). it can.
In the present invention, it is particularly preferable that the polyglycerol fatty acid ester and the HPMC have a mass ratio of HPMC 0.8 to 1.2 with respect to 1 of the polyglycerin fatty acid ester.
本発明で例示するアスコルビン酸パルミテートを含めて、一般的に徐放性錠剤には、１種類以上の薬効成分およびその他の必要な医薬用剤添加剤が含まれる。薬効成分としては、例えばテオフィリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ナプロキセン、プロプラノール、メチルドパ、フロセミド、ニフェジピン、ピンドロール、カプトプリル、エリスロマイシン、塩酸プロカインアミド、グルコン酸キニジン、硫酸キニジン、硝酸イソソルビド、ビタミンＣ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6、葉酸などのビタミン剤、硫酸第１鉄などの鉄剤、塩化カリウムなどが挙げられる。特に本発明の徐放性錠剤は、溶出速度を遅くできることから徐放性基剤成分は少量で足り、錠剤全体の径を大きくする必要がない。したがって親水性薬効成分を使用する場合、あるいは薬効成分の濃度を高くしなければならない場合にも薬効成分を効果的に含有させることができる。薬効成分の量は、その特性に応じて適宜配合することができる。一般的には、薬効成分とポリグリセリン脂肪酸エステル、ＨＰＭＣの配合比率は、薬効成分１に対して質量比でポリグリセリン脂肪酸エステル０．０５６〜１．２、ＨＰＭＣ０．０５６〜１．２の範囲内で含有させることが好ましい。 Generally, sustained release tablets, including the ascorbic acid palmitate exemplified in the present invention, contain one or more active ingredients and other necessary pharmaceutical additives. Pharmaceutical ingredients include, for example, theophylline, aspirin, acetaminophen, etenzamid, ibuprofen, naproxen, propranol, methyldopa, furosemide, nifedipine, pindolol, captopril, erythromycin, procainamide hydrochloride, quinidine gluconate, quinidine sulfate, isosorbide dinitrate, vitamin Vitamin preparations such as C, B 1 , B 2 , B 6 and folic acid; iron preparations such as ferrous sulfate; potassium chloride; Particularly, since the dissolution rate of the sustained release tablet of the present invention can be reduced, a small amount of the sustained release base component is sufficient, and it is not necessary to increase the diameter of the whole tablet. Therefore, even when a hydrophilic medicinal ingredient is used or when the concentration of the medicinal ingredient must be increased, the medicinal ingredient can be effectively contained. The amount of the medicinal ingredient can be appropriately compounded according to its properties. In general, the compounding ratio of the medicinal component, the polyglycerin fatty acid ester, and HPMC is within the range of 0.056 to 1.2 for the polyglycerin fatty acid ester and 0.056 to 1.2 for the HPMC in mass ratio to the medicinal component 1. It is preferable to include them.
このような薬効成分とともに必要に応じて医薬用剤添加剤を添加できる。このような添加剤としては、賦形剤、滑沢剤、安定化剤、香料などが挙げられる。賦形剤としては、例えばコーンスターチ、ラクトース、シュクロース、マンノースが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤は０．５〜３．０質量％の範囲で添加される。
本発明で得られる顆粒剤は、そのまま経口投与することができる。また顆粒の形態であるため、食品や飲料に混合して服用しても０次放出が維持される。
A pharmaceutical additive can be added together with such a medicinal ingredient, if necessary. Such additives include excipients, lubricants, stabilizers, fragrances and the like. Excipients include, for example, corn starch, lactose, sucrose, mannose. Lubricants include magnesium stearate and the like. The lubricant is added in the range of 0.5 to 3.0% by mass.
The granules obtained in the present invention can be orally administered as they are. In addition, since it is in the form of granules, the zero-order release is maintained even when mixed and taken with foods and beverages.
以下にアスコルビン酸パルミテート（ＡＰ）を薬剤として配合した顆粒剤を用いた試験例を示して本発明をより具体的に説明する。
１．試験例顆粒の調製と評価（試験例１〜６）
（１）ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた徐放性顆粒剤の調製
徐放化成分としてポリグリセリン脂肪酸エステル（ＰＧＦＥ）を用いて徐放性顆粒剤を調製した。
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、太陽化学株式会社製ＴＡＩＳＥＴ５０を用いた。
アスコルビン酸パルミテート（ＡＰ：ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社）とポリグリセリン脂肪酸エステル（ＴＡＩＳＥＴ５０：太陽化学株式会社）を下記の表１の比率で配合した顆粒剤を調製した。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to test examples using granules containing ascorbic acid palmitate (AP) as a drug.
1. Preparation and Evaluation of Test Example Granules (Test Examples 1 to 6)
(1) Preparation of sustained-release granules using polyglycerin fatty acid ester Sustained-release granules were prepared using polyglycerin fatty acid ester (PGFE) as a sustained-release component.
TAISET50 manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd. was used as the polyglycerin fatty acid ester.
Granules were prepared by blending ascorbic acid palmitate (AP: DSM Nutrition Japan KK) and polyglycerin fatty acid ester (TAISET50: Taiyo Kagaku KK) in the ratio shown in Table 1 below.
ポリグリセリン脂肪酸エステルを磁性乳鉢に秤量し、ＨＯＴ ＰＬＡＴＥ ＳＴＩＲＲＥＲ ＳＷ−６００Ｈ（株式会社日伸理化）で７０〜８０℃まで加温後、アスコルビン酸パルミテートを加え、乳棒にて混練し溶融物を得た。
作製した溶融物を室温まで冷却し、乳棒で粉砕後篩別し、１６メッシュの篩を通過し３０メッシュの篩を通過しない粒子を顆粒物として得た。
The polyglycerin fatty acid ester was weighed in a magnetic mortar, heated to 70 to 80 ° C. with a HOT PLATE STIRRR SW-600H (Nisshin Rika Co., Ltd.), added with ascorbic acid palmitate, and kneaded with a pestle to obtain a melt. .
The produced melt was cooled to room temperature, pulverized with a pestle and then sieved to obtain granules that passed through a 16-mesh sieve but did not pass through a 30-mesh sieve.
（２）顆粒剤の溶出試験方法及び放出プロファイルの作成
溶出試験は、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準拠した。
試験液として９００ｍｌのメタリン酸溶液（０．０５％メタリン酸、０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０）を使用し、それぞれ顆粒をアスコルビン酸パルミテート４７ｍｇに相当する重量を正確に秤とり、回転数５０ｒｐｍ、試験溶液温度３７．２℃にて実施した。１０分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器（ＮＴＲ−６４００Ａ、富山産業株式会社）を用いて、２３５ｎｍの吸光度から溶出量を測定し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をＸ軸、溶出率をＹ軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
(2) Preparation of dissolution test method and release profile of granule The dissolution test was based on the dissolution test method (paddle method) described in the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition.
Using 900 ml of a metaphosphoric acid solution (0.05% metaphosphoric acid, 0.2% Tween 80) as a test solution, accurately weigh each granule corresponding to 47 mg of ascorbic acid palmitate, rotating
（３）結果
試験例１〜６の放出プロファイルを図１に示した。
試験例１〜６の試料は、いずれも緩やかな０次放出を示したが、３６０分経過後も溶出率は４０％に到達しなかった。これは経口投与剤の吸収可能な消化管に留まる時間（滞留時間）を越えても、４０％しか放出されないことを意味している。したがってポリグリセリン脂肪酸エステルは経口投与剤の０次放出の目的には適していないことが確認できた。
(3) Results The release profiles of Test Examples 1 to 6 are shown in FIG.
The samples of Test Examples 1 to 6 all showed a gradual zero-order release, but the dissolution rate did not reach 40% even after 360 minutes. This means that only 40% is released, even if the time during which the orally administered drug stays in the absorbable gastrointestinal tract (residence time) is exceeded. Therefore, it was confirmed that the polyglycerin fatty acid ester was not suitable for the purpose of zero-order release of the orally administered drug.
２．試験例顆粒の調製と評価（試験例７〜１２）
（１）ＨＰＭＣを用いた徐放性顆粒剤の調製
徐放化成分としてＨＰＭＣを用いて徐放性顆粒剤を調製した。
ＨＰＭＣは、信越化学工業株式会社製のＨＰＭＣ メトローズ ＳＥ０６（試験例７）、メトローズ ＳＥ５０（試験例８）、メトローズ ＮＥ１００（試験例９）、メトローズ ＳＦＥ４００（試験例１０）、メトローズ ＮＥ４０００（試験例１１）、メトローズＳＦＥ４０００（試験例１２）を用いた。ＨＰＭＣの２％水溶液の粘度は下記の表２のとおりである。
アスコルビン酸パルミテートとＨＰＭＣを１：１の比率で配合した顆粒剤を調製した。
2. Preparation and Evaluation of Test Example Granules (Test Examples 7 to 12)
(1) Preparation of sustained release granule using HPMC A sustained release granule was prepared using HPMC as a sustained release component.
HPMC was manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. HPMC Metrolose SE06 (Test Example 7), Metrolose SE50 (Test Example 8), Metrolose NE100 (Test Example 9), Metrolose SFE400 (Test Example 10), Metrolose NE4000 (Test Example 11). Metrouse SFE4000 (Test Example 12) was used. The viscosity of a 2% aqueous solution of HPMC is as shown in Table 2 below.
Granules containing ascorbic acid palmitate and HPMC at a ratio of 1: 1 were prepared.
ＨＰＭＣを磁性乳鉢に秤量し、ＨＯＴ ＰＬＡＴＥ ＳＴＩＲＲＥＲ ＳＷ−６００Ｈで７０〜８０℃まで加温後、アスコルビン酸パルミテートを加えて、乳棒にて混練し混合物を得た。
作製した混錬混合物を乳棒で粉砕した。粉砕後篩別し、２００メッシュパス品を顆粒物として得た。
HPMC was weighed in a magnetic mortar, heated to 70 to 80 ° C. with a HOT PLATE STIRRER SW-600H, added with ascorbic acid palmitate, and kneaded with a pestle to obtain a mixture.
The prepared kneaded mixture was pulverized with a pestle. After pulverization, the mixture was sieved to obtain a 200-mesh pass product as granules.
（２）顆粒剤の溶出試験方法及び放出プロファイルの作成
溶出試験は同様に、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準拠した。
試験液は、９００ｍｌのメタリン酸溶液（０．０５％メタリン酸、０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０）を使用し、それぞれ顆粒をアスコルビン酸パルミテート４７ｍｇに相当する重量を正確に秤量し、回転数５０ｒｐｍ、試験溶液温度３７．２℃にて実施した。１０分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器を用いて、２３５ｎｍの吸光度から溶出量を測定し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をＸ軸、溶出率をＹ軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
(2) Preparation of dissolution test method and release profile of granules The dissolution test was similarly based on the dissolution test method (paddle method) described in the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition.
As the test solution, 900 ml of a metaphosphoric acid solution (0.05% metaphosphoric acid, 0.2% Tween 80) was used, and each granule was accurately weighed to a weight equivalent to 47 mg of ascorbic acid palmitate, and the test solution was rotated at 50 rpm. The test was performed at a temperature of 37.2 °
（３）結果
試験例７〜１２の放出プロファイルを図２に示した。
試験例７〜１２の試料は、いずれも溶出試験開始から速やかに溶出され、時間の経過に対して直線的に溶出率が増加する０次放出がおきないことが確認された。したがってＨＰＭＣは経口投与剤の０次放出の目的には適していないことが確認できた。
(3) Results The release profiles of Test Examples 7 to 12 are shown in FIG.
It was confirmed that all of the samples of Test Examples 7 to 12 were immediately eluted from the start of the elution test, and there was no zero-order release in which the elution rate increased linearly with time. Therefore, it was confirmed that HPMC was not suitable for the purpose of zero-order release of the orally administered drug.
３．試験例顆粒の調製と評価（試験例１３〜１７）
（１）ＨＰＭＣとポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた徐放化顆粒の調製
ＨＰＭＣとポリグリセリン脂肪酸エステルの両方を用いて０次放出製剤を調製した。 ＨＰＭＣは、信越化学工業株式会社製のＨＰＭＣ メトローズ ＳＥ０６（試験例１３）、メトローズ ＳＥ５０（試験例１４）、メトローズ ＮＥ１００（試験例１５）、メトローズ ＳＦＥ４００（試験例１６）、メトローズ ＮＥ４０００（試験例１７）を用いた。またポリグリセリン脂肪酸エステルとしてＴＡＩＳＥＴ５０（太陽化学株式会社）を用いた。
アスコルビン酸パルミテート、ＨＰＭＣ、ポリグリセリン脂肪酸エステルを１：１：１の比率で配合し、顆粒剤を調製した。
3. Preparation and Evaluation of Test Example Granules (Test Examples 13 to 17)
(1) Preparation of sustained-release granules using HPMC and polyglycerin fatty acid ester A zero-order release preparation was prepared using both HPMC and polyglycerin fatty acid ester. HPMC was manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. HPMC Metrolose SE06 (Test Example 13), Metrolose SE50 (Test Example 14), Metrolose NE100 (Test Example 15), Metrolose SFE400 (Test Example 16), and Metrolose NE4000 (Test Example 17). Was used. TAISET50 (Taiyo Chemical Co., Ltd.) was used as the polyglycerin fatty acid ester.
Granules were prepared by mixing ascorbic acid palmitate, HPMC, and polyglycerin fatty acid ester at a ratio of 1: 1: 1.
まずポリグリセリン脂肪酸エステルを磁性乳鉢に秤量し、ＨＯＴ ＰＬＡＴＥ ＳＴＩＲＲＥＲ ＳＷ−６００Ｈで７０〜８０℃まで加温して溶融させた後、同質量のＨＰＭＣとアスコルビン酸パルミテートを加えて乳棒にて混練し溶融物を得た。
作製した混錬溶融物を乳棒で粉砕した。粉砕後篩別し、１６メッシュの篩を通過し３０メッシュの篩を通過しない粒子を顆粒物として得た。
First, a polyglycerin fatty acid ester is weighed in a magnetic mortar, heated to 70 to 80 ° C. and melted with a HOT PLATE STIRRR SW-600H, and then mixed with the same mass of HPMC and ascorbic acid palmitate and kneaded with a pestle to melt. I got something.
The prepared kneaded melt was pulverized with a pestle. After pulverization, the mixture was sieved, and particles passing through a 16-mesh sieve but not passing through a 30-mesh sieve were obtained as granules.
（２）顆粒剤の溶出試験方法及び放出プロファイルの作成
溶出試験は同様に、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準拠した。
試験液は、９００ｍｌのメタリン酸溶液（０．０５％メタリン酸、０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０）を使用し、アスコルビン酸パルミテート４７ｍｇに相当する顆粒剤を正確に秤量し、回転数５０ｒｐｍ、試験溶液温度３７．２℃にて実施した。１０分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器を用いて、２３５ｎｍの吸光度を測定し、この結果から溶出量を計算し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をＸ軸、溶出率をＹ軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
(2) Preparation of dissolution test method and release profile of granules The dissolution test was similarly based on the dissolution test method (paddle method) described in the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition.
As a test solution, 900 ml of a metaphosphoric acid solution (0.05% metaphosphoric acid, 0.2% Tween 80) was used, and a granule equivalent to 47 mg of ascorbic acid palmitate was accurately weighed, and the number of rotations was 50 rpm and the test solution temperature was 37. Performed at 2 ° C. The absorbance at 235 nm of the test solution was measured every 10 minutes using a thermostatic water bath type dissolution tester, and the dissolution amount was calculated from the result to determine the dissolution rate. The obtained results were plotted with time on the X-axis and dissolution rate on the Y-axis to obtain a release profile.
（３）結果
試験例１３〜１７の放出プロファイルを図３に示した。
試験例１３〜１７の試料は、いずれも溶出試験開始から直線的に溶出量が増加する０次放出のプロファイルを示した。溶出率と時間の相関を計算し、図３にＲ２の値を記載したが、時間経過とアスコルビン酸パルミテートの溶出率の変化は、時間をＸとする一次直線で示すことができる１対１の対応があることを確認できた。
なお、試験例１６、１７の２試料は、試験開始６時間（３６０分）後に、溶出率９０％に到達した。すなわち、２％水溶液の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上のＨＰＭＣをポリグリセリン脂肪酸エステルと併用すると、アスコルビン酸パルミテートの経口投与持続製剤として理想的な０次放出プロファイルを示すことが明らかとなった。
(3) Results The release profiles of Test Examples 13 to 17 are shown in FIG.
The samples of Test Examples 13 to 17 all showed a zero-order release profile in which the amount of dissolution increased linearly from the start of the dissolution test. The correlation between the elution rate and the time was calculated, and the value of R2 was described in FIG. 3. The change in the elution rate of ascorbic acid palmitate with the passage of time can be represented by a one-to-one linear curve with the time being X. I was able to confirm that there was a response.
The dissolution rate of the two samples of Test Examples 16 and 17 reached 90% 6 hours (360 minutes) after the start of the test. That is, when HPMC having a 2% aqueous solution viscosity of 400 mPa · s or more was used in combination with the polyglycerin fatty acid ester, it was found that an ideal zero-order release profile was obtained as a sustained-release preparation for oral administration of ascorbic acid palmitate.
４．アスコルビン酸パルミテートの含有量を増加させた試験顆粒の調製と評価（試験例１８〜２７）
アスコルビン酸パルミテートとポリグリセリン脂肪酸エステル、ＨＰＭＣの最適な配合比率を決定するため、下記の表３の比率の組成で配合した顆粒剤を調製し、上記の試験と同様に放出プロファイルを得るための試験を行った。
4. Preparation and evaluation of test granules with increased ascorbic acid palmitate content (Test Examples 18 to 27)
In order to determine the optimal blending ratio of ascorbic acid palmitate, polyglycerin fatty acid ester, and HPMC, a granule blended with the composition shown in Table 3 below was prepared, and a test for obtaining a release profile in the same manner as the above test Was done.
なお、ＨＰＭＣは、信越化学工業株式会社製のＨＰＭＣ メトローズ ＳＦＥ４００（試験例１８〜２２）、メトローズ ＳＦＥ４０００（試験例２３〜２７）を用いた。またポリグリセリン脂肪酸エステルとしてＴＡＩＳＥＴ５０（太陽化学株式会社）を用いた。またアスコルビン酸パルミテートの質量を１としたとき、試験例１９と試験例２４のポリグリセリン脂肪酸エステル及びＨＰＭＣの質量比は１：０．３３：０．３３となる。同様に試験例２０と試験例２５のポリグリセリン脂肪酸エステル及びＨＰＭＣの質量比は１：０．２：０．２となる。同様に試験例２１と試験例２６のポリグリセリン脂肪酸エステル及びＨＰＭＣの質量比は１：０．１２５：０．１２５、同様に試験例２２と試験例２７のポリグリセリン脂肪酸エステル及びＨＰＭＣの質量比は１：０．０５６：０．０５６となる。 As HPMC, HPMC Metroze SFE400 (Test Examples 18 to 22) and Metroze SFE4000 (Test Examples 23 to 27) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. were used. TAISET50 (Taiyo Chemical Co., Ltd.) was used as the polyglycerin fatty acid ester. When the mass of ascorbic acid palmitate is 1, the mass ratio of polyglycerin fatty acid ester and HPMC in Test Example 19 and Test Example 24 is 1: 0.33: 0.33. Similarly, the mass ratio of polyglycerin fatty acid ester and HPMC in Test Example 20 and Test Example 25 is 1: 0.2: 0.2. Similarly, the mass ratio of polyglycerin fatty acid ester and HPMC in Test Examples 21 and 26 is 1: 0.125: 0.125, and similarly, the mass ratio of polyglycerin fatty acid ester and HPMC in Test Examples 22 and 27 is 1: 0.056: 0.056.
（１）顆粒剤の調製
ポリグリセリン脂肪酸エステルを磁性乳鉢に秤量し、ＨＯＴ ＰＬＡＴＥ ＳＴＩＲＲＥＲ ＳＷ−６００Ｈで７０〜８０℃まで加温して溶融させた後、同質量のＨＰＭＣとアスコルビン酸パルミテートを加えて乳棒にて混練し溶融物を得た。
作製した混錬溶融物を乳棒で粉砕した。粉砕後篩別し、１６メッシュの篩を通過し３０メッシュの篩を通過しない粒子を顆粒物として得た。
(1) Preparation of granules Polyglycerin fatty acid ester was weighed in a magnetic mortar, heated to 70 to 80 ° C. with HOT PLATE STIRRR SW-600H and melted, and HPMC and ascorbic acid palmitate of the same mass were added. The mixture was kneaded with a pestle to obtain a melt.
The prepared kneaded melt was pulverized with a pestle. After pulverization, the mixture was sieved, and particles passing through a 16-mesh sieve but not passing through a 30-mesh sieve were obtained as granules.
（２）顆粒剤の溶出試験方法及び放出プロファイルの作成
溶出試験は同様に、第十六改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準拠した。
試験液は、９００ｍｌのメタリン酸溶液（０．０５％メタリン酸、０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０）を使用し、アスコルビン酸パルミテート４７ｍｇに相当する顆粒剤を正確に秤量し、回転数５０ｒｐｍ、試験溶液温度３７．２℃にて実施した。１０分おきに試験液を、恒温水槽式溶出試験器を用いて、２３５ｎｍの吸光度を測定し、この結果から溶出量を計算し、溶出率を求めた。得られた結果を、時間をＸ軸、溶出率をＹ軸としてプロットし放出プロファイルを得た。
(2) Preparation of dissolution test method and release profile of granules The dissolution test was similarly based on the dissolution test method (paddle method) described in the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition.
As a test solution, 900 ml of a metaphosphoric acid solution (0.05% metaphosphoric acid, 0.2% Tween 80) was used, and a granule equivalent to 47 mg of ascorbic acid palmitate was accurately weighed, and the number of rotations was 50 rpm and the test solution temperature was 37. Performed at 2 ° C. The absorbance at 235 nm of the test solution was measured every 10 minutes using a thermostatic water bath type dissolution tester, and the dissolution amount was calculated from the result to determine the dissolution rate. The obtained results were plotted with time on the X-axis and dissolution rate on the Y-axis to obtain a release profile.
（３）結果
試験例１８〜２２の放出プロファイルを図４、試験例２３〜２７の放出プロファイルを図５に示した。
試験例１８〜２７の試料は、いずれも溶出試験開始から直線的に溶出量が増加する０次放出のプロファイルを示し、時間経過とアスコルビン酸パルミテートの溶出率の変化は、時間とほぼ比例関係があることを確認できた。
また、試験例１８〜２７の試料は、試験開始６時間（３６０分）後に、溶出率８０％に到達した。すなわち、２％水溶液の粘度が４００ｍＰａ・ｓ以上のＨＰＭＣをポリグリセリン脂肪酸エステルと併用すると、アスコルビン酸パルミテートとＨＰＭＣ、ポリグリセリンの質量比が１：１：１〜１：０．０５６：０．０５６の範囲において、経口投与持続製剤として理想的な０次放出プロファイルを示すことが明らかとなった。
(3) Results The release profiles of Test Examples 18 to 22 are shown in FIG. 4, and the release profiles of Test Examples 23 to 27 are shown in FIG.
The samples of Test Examples 18 to 27 all show a zero-order release profile in which the amount of dissolution increases linearly from the start of the dissolution test, and the time course and the change in the dissolution rate of ascorbic acid palmitate have a substantially proportional relationship with time. I was able to confirm that there was.
The dissolution rate of the samples of Test Examples 18 to 27 reached 80% 6 hours (360 minutes) after the start of the test. That is, when HPMC having a 2% aqueous solution viscosity of 400 mPa · s or more is used in combination with polyglycerin fatty acid ester, the mass ratio of ascorbic acid palmitate to HPMC and polyglycerin is 1: 1: 1-1: 0.05: 0.056. In the range of, a zero-order release profile as an orally administered sustained-release formulation was demonstrated.
Claims (2)
含有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が２質量％の水溶液に調製したとき４００ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓを示すものであり、
アスコルビン酸パルミテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルがそれぞれ質量比で１：０．０５６〜１．２：０．０５６〜１．２の比率で含有するアスコルビン酸含有顆粒剤。 Powder particles of ascorbic acid palmitate dispersed in a matrix composed of hydroxypropyl methylcellulose and polyglycerin fatty acid ester, ascorbic acid-containing granules having a zero-order release profile of the drug ,
When the viscosity of the contained hydroxypropylmethylcellulose is adjusted to an aqueous solution of 2% by mass, the viscosity is from 400 mPa · s to 4000 mPa · s,
Ascorbic acid-containing granules containing ascorbic acid palmitate, hydroxypropyl methylcellulose and polyglycerin fatty acid ester in a mass ratio of 1: 0.056-1.2: 0.056-1.2, respectively .
（１）ポリグリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融させる工程。
（２）加熱溶融したポリグリセリン脂肪酸エステルに同質量の２質量％の水溶液に調製したとき４００ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓの粘度を持つヒドロキシプロピルメチルセルロースとアスコルビン酸パルミテートの粉末を添加し、アスコルビン酸パルミテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリグリセリン脂肪酸エステルがそれぞれ質量比で１：０．０５６〜１．２：０．０５６〜１．２の比率になるように混合する工程。
（３）工程（２）で得た混合物を冷却する工程。
（４）工程（３）で得た冷却物を粉砕し、篩別して顆粒剤を得る工程。 The method for producing a granule according to claim 1, which has a zero-order release profile of ascorbic acid palmitate comprising the following steps.
(1) A step of heating and melting the polyglycerin fatty acid ester.
(2) A powder of hydroxypropylmethylcellulose and ascorbic acid palmitate having a viscosity of 400 mPa · s to 4000 mPa · s when prepared as an aqueous solution of 2% by mass of the same mass to the polyglycerin fatty acid ester heated and melted, and ascorbic acid palmitate Mixing hydroxypropyl methylcellulose and polyglycerin fatty acid ester in a mass ratio of 1: 0.056-1.2: 0.056-1.2, respectively .
(3) a step of cooling the mixture obtained in the step (2).
(4) A step of pulverizing the cooled product obtained in step (3) and sieving to obtain granules.
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