JP6632129B2 - Method for producing α-trifluoromethyl ketone compound - Google Patents
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Description
本発明は、α−トリフルオロメチルケトン化合物の製造方法に関し、より詳細には、エノールトリフラート化合物にラジカル開始剤を作用させるラジカル反応によるα−トリフルオロメチルケトン化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an α-trifluoromethyl ketone compound, and more particularly, to a method for producing an α-trifluoromethyl ketone compound by a radical reaction in which a radical initiator is allowed to act on an enol triflate compound.
有機フッ素化合物には、フッ素と水素の原子半径がほぼ同じであることに由来する、生体側の立体的分子認識の相似性効果（ミミック効果）、Ｃ−Ｆ結合がＣ−Ｈ結合と比べ強固であるため、代謝部位の保護やそれに伴う毒性の回避ができる効果（ブロック効果）、及び、脂溶性の向上により生体内での吸収・輸送を促進する効果（脂溶性効果）のような、フッ素原子の特徴的な大きさや電子的性質に由来する効果が知られている。これらの効果を適応した化学修飾により、数多くの医農薬品の開発が行われてきた。そして、メチル基のミミック置換基で、且つ、ジフルオロメチル基やモノフルオロメチル基に比べ化学的に安定であり、有機フッ素化合物の実用化の最も実績がある置換基であるトリフルオロメチル基の導入法の開拓が行われている。また、ケトンのα位にトリフルオロメチル基が導入された化合物である、α−トリフルオロメチルケトン化合物は、医農薬中間体や液晶材料の原料として極めて有用である。 In organic fluorine compounds, the similarity effect of the three-dimensional molecular recognition on the living body side (mimic effect) derived from the fact that the atomic radii of fluorine and hydrogen are almost the same, the CF bond is stronger than the CH bond Fluorine has the effect of protecting metabolic sites and avoiding the toxicity associated therewith (blocking effect), and the effect of promoting absorption and transport in the living body by improving fat solubility (lipid-soluble effect). Effects derived from the characteristic size and electronic properties of atoms are known. Numerous medical and agricultural chemicals have been developed by chemical modification adapted to these effects. The introduction of a trifluoromethyl group, which is a mimic substituent of a methyl group, and is chemically more stable than a difluoromethyl group or a monofluoromethyl group, and is the most proven substituent for practical use of an organic fluorine compound. Pioneering the law is underway. Further, an α-trifluoromethyl ketone compound, which is a compound in which a trifluoromethyl group is introduced at the α-position of a ketone, is extremely useful as a pharmaceutical or agricultural chemical intermediate or a raw material for a liquid crystal material.
α−トリフルオロメチルケトン化合物を合成する手法としては、Togni試薬やUmemoto試薬のようなＣＦ３カチオン等価体に対してエノラートを求核剤として作用させる手法である、求電子的トリフルオロメチル化反応による手法が知られている（非特許文献１及び２）。かかる求電子的トリフルオロメチル化反応は、穏和な条件でトリフルオロメチル基を導入することができるが、上記トリフルオロメチル化試薬が非常に高価である。また、α−ハロケトンに対してＣｕＣＦ３を反応させる手法である、求核的トリフルオロメチル化反応による手法が知られているが、ケトンの活性化（ハロゲン化）や化学量論量の銅試薬が必須である（非特許文献３）。 As a method for synthesizing an α-trifluoromethyl ketone compound, an electrophilic trifluoromethylation reaction is a method in which an enolate acts as a nucleophile on a CF 3 cation equivalent such as a Togni reagent or a Umemoto reagent. Is known (Non-Patent Documents 1 and 2). Such an electrophilic trifluoromethylation reaction can introduce a trifluoromethyl group under mild conditions, but the trifluoromethylation reagent is very expensive. In addition, a method of reacting CuCF 3 with α-haloketone by a nucleophilic trifluoromethylation reaction is known. However, activation (halogenation) of a ketone or a stoichiometric amount of a copper reagent is known. Is essential (Non-Patent Document 3).
そしてまた、トリフルオロメチルラジカルを生成させ、エノールエーテルなどに付加させる手法である、ラジカル反応による手法が知られているが、ケトンの活性化や過剰量のトリフルオロメチル化剤が必須である（特許文献１、非特許文献４）。さらに、トリフルオロメチルラジカルをオレフィンに付加させ、続く酸化によるα−トリフルオロメチルケトンを得る手法も報告されているが、化学量論量の酸化剤が必須であり、酸化条件下で不安定な化合物への適用は困難である。以上のように様々なα−トリフルオロメチルケトン化合物の合成方法は知られているが、低コスト化や反応基質の適用範囲を広げるためにも新たな方法が必要である。 Further, a method of generating a trifluoromethyl radical and adding the trifluoromethyl radical to an enol ether or the like is known, but a ketone activation or an excess amount of a trifluoromethylating agent is essential ( Patent Document 1, Non-patent Document 4). Further, a technique has been reported in which a trifluoromethyl radical is added to an olefin to obtain α-trifluoromethyl ketone by subsequent oxidation, but a stoichiometric amount of an oxidizing agent is essential, and the oxidizing conditions are unstable. Application to compounds is difficult. As described above, various methods for synthesizing an α-trifluoromethyl ketone compound are known, but a new method is required in order to reduce the cost and extend the applicable range of the reaction substrate.
さらに、非特許文献５には、ビニルトリフラート化合物からトリフルオロメチルラジカルが生成し、かかるトリフルオロメチルラジカルがアルキルラジカルを発生させ、カルボニル化合物が生成するラジカルアルキル化反応が記載されている。しかし、上記非特許文献５において、トリフルオロメチルラジカルがビニルトリフラート化合物に付加しα−トリフルオロメチルケトン化合物が生成することは開示されていない。 Further, Non-Patent Document 5 describes a radical alkylation reaction in which a trifluoromethyl radical is generated from a vinyl triflate compound, the trifluoromethyl radical generates an alkyl radical, and a carbonyl compound is generated. However, Non-Patent Document 5 does not disclose that a trifluoromethyl radical is added to a vinyl triflate compound to generate an α-trifluoromethyl ketone compound.
本発明の課題は、α−トリフルオロメチルケトン化合物の製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing an α-trifluoromethyl ketone compound.
前記課題の解決のために鋭意研究の結果、ビニルトリフラート化合物にラジカル開始剤を作用させると、既存のトリフルオロメチル化試薬や酸化剤を用いることなく、α−トリフルオロメチルケトン化合物が製造できることを見いだした。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, it has been found that, when a radical initiator is allowed to act on a vinyl triflate compound, an α-trifluoromethyl ketone compound can be produced without using an existing trifluoromethylating reagent or oxidizing agent. I found it.
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］エノールトリフラート化合物にラジカル開始剤を作用させることを特徴とする、α−トリフルオロメチルケトン化合物の製造方法。
［２］エノールトリフラート化合物が、以下の式（１）
Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、−ＣＯＲ６、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ５及びＲ５’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、−ＯＲ４、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ１と、Ｒ２又はＲ３とは、一緒になって、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基を形成していてもよく、
Ｒ２とＲ３とは、一緒になって、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基を形成していてもよい。）で表され、
α−トリフルオロメチルケトン化合物が、以下の式（２）
［３］式（１）及び式（２）におけるＲ１が、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基であることを特徴とする、［２］に記載の製造方法。
［４］式（１）及び式（２）におけるＲ２及びＲ３が、共に水素原子であることを特徴とする、［２］又は［３］に記載の製造方法。
［５］ラジカル開始剤が、トリアルキルボランであることを特徴とする［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
That is, the present invention relates to the following.
[1] A method for producing an α-trifluoromethyl ketone compound, wherein a radical initiator is allowed to act on the enol triflate compound.
[2] An enol triflate compound represented by the following formula (1)
R 2 and R 3 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic hydrocarbon which may have a substituent. Group, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, -COR 6 , or a chain hydrocarbon group which may have a substituent And a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a heterocyclic group which may have a substituent. Represents a group combined with at least one group,
R 4 represents a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group, a heterocyclic group which may have a substituent, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent; Represents a group combined with at least one group selected from the group consisting of an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent,
R 5 and R 5 ′ may be the same or different, and are a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent; At least one group selected from the group consisting of a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent And represents a complex group,
R 6 is a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group, a heterocyclic group which may have a substituent, -OR 4 , or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic group which may have a substituent Hydrocarbon group, represents a group combined with at least one group selected from the group consisting of an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent,
R 1 and R 2 or R 3 together form a cycloaliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. May be
R 2 and R 3 may together form a cycloaliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. . ),
The α-trifluoromethyl ketone compound is represented by the following formula (2)
[3] R 1 in the formulas (1) and (2) is a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or The production method according to [2], which is a heterocyclic group which may have a substituent.
[4] The production method according to [2] or [3], wherein R 2 and R 3 in the formulas (1) and (2) are both hydrogen atoms.
[5] The production method according to any one of [1] to [4], wherein the radical initiator is a trialkylborane.
本発明の製造方法は、既存のトリフルオロメチル化試薬や酸化剤を用いることなく、α−トリフルオロメチルケトン化合物を合成することができ、ケトンのα位にトリフルオロメチル基を導入する新たな方法を提供する。上記α−トリフルオロメチルケトン化合物は医農薬中間体や液晶材料として有用であり、本発明の製造方法によりα−トリフルオロメチルケトン化合物を製造することができる。 The production method of the present invention can synthesize an α-trifluoromethyl ketone compound without using an existing trifluoromethylation reagent or oxidizing agent, and introduces a new trifluoromethyl group at the α-position of the ketone. Provide a method. The α-trifluoromethyl ketone compound is useful as a pharmaceutical or agricultural chemical intermediate or a liquid crystal material, and the α-trifluoromethyl ketone compound can be produced by the production method of the present invention.
本発明は、エノールトリフラート化合物にラジカル開始剤を作用させることを特徴とする、α−トリフルオロメチルケトン化合物の製造方法であれば特に制限されない。具体的には、エノールトリフラート化合物をラジカル開始剤の存在下、及び、溶媒の存在下又は非存在下、反応させてα−トリフルオロメチルケトン化合物を製造する。上記エノールトリフラート化合物は、以下の構造を含む化合物であれば特に制限されない。 The present invention is not particularly limited as long as it is a method for producing an α-trifluoromethyl ketone compound, wherein a radical initiator is allowed to act on the enol triflate compound. Specifically, the enol triflate compound is reacted in the presence of a radical initiator and in the presence or absence of a solvent to produce an α-trifluoromethyl ketone compound. The enol triflate compound is not particularly limited as long as it has the following structure.
また、上記α−トリフルオロメチルケトン化合物は、上記エノールトリフラート化合物の反応生成物であって、以下の構造を含む化合物であれば特に制限されない。 The α-trifluoromethyl ketone compound is a reaction product of the enol triflate compound, and is not particularly limited as long as it is a compound having the following structure.
本発明におけるエノールトリフラート化合物としては、上記エノールトリフラート構造を含むものであれば特に制限されないが、例えば、式（１）で表される化合物を挙げることができる。 The enol triflate compound in the present invention is not particularly limited as long as it has the above enol triflate structure, and examples thereof include a compound represented by the formula (1).
式（１）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ５’、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ２及びＲ３は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、−ＣＯＲ６、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ５及びＲ５’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、−ＯＲ４、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ１と、Ｒ２又はＲ３とは、一緒になって、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基を形成していてもよく、
Ｒ２とＲ３とは、一緒になって、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基を形成していてもよい。
In the formula (1), R 1 may have a linear hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent. An aromatic hydrocarbon group, a heterocyclic group which may have a substituent, -OR 4 , -NR 5 R 5 ′, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a substituent At least one selected from the group consisting of a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a heterocyclic group which may have a substituent. Represents a group composed of two groups,
R 2 and R 3 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic hydrocarbon which may have a substituent. Group, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, -COR 6 , or a chain hydrocarbon group which may have a substituent And a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a heterocyclic group which may have a substituent. Represents a group combined with at least one group,
R 4 represents a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group, a heterocyclic group which may have a substituent, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent; Represents a group combined with at least one group selected from the group consisting of an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent,
R 5 and R 5 ′ may be the same or different, and are a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent; At least one group selected from the group consisting of a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent And represents a complex group,
R 6 is a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group, a heterocyclic group which may have a substituent, -OR 4 , or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic group which may have a substituent Hydrocarbon group, represents a group combined with at least one group selected from the group consisting of an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent,
R 1 and R 2 or R 3 together form a cycloaliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. May be
R 2 and R 3 may together form a cycloaliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. .
本発明におけるα−トリフルオロメチルケトン化合物は、本発明の方法によって式（１）の化合物より得られる反応生成物であって、前記α−トリフルオロメチルケトン構造を含むものであれば特に制限されないが、例えば、式（２）で表される化合物を挙げることができる。
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（１）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３と同じ定義である。 Wherein (2), R 1, R 2 and R 3 are the same definition as R 1, R 2 and R 3 in Formula (1).
前記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「鎖状炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、また、アルカジエニル基、アルカトリエニル基等のように、アルキル基における炭素−炭素結合の２ないし３個が二重結合に変換された基であってもよい。
上記アルキル基としては、直鎖状または分枝状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチルオ基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができる。
アルケニル基としては、直鎖状または分岐状のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−ノネニル基、１−デセニル基等の炭素数２〜１０のアルケニル基を挙げることができる。
アルキニル基としては、直鎖状または分岐状のアルキニル基であり、例えばエチニル基、１−プロペニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキサニル基、１−ヘプチニル基、１−オクチニル基、１−ノニル基等の炭素数２〜１０のアルキニル基を挙げることができる。
アルキル基における炭素−炭素結合の２〜３個が二重結合に変換された基としては、上記炭素数１〜１０のアルキル基における炭素−炭素結合の２〜３個が二重結合に変換された基である、ブタジエニル等の炭素数４〜６のアルカジエニル基、１，３，５−ヘキサトリエニル等のアルカトリエニル基を挙げることができる。
Examples of the “chain hydrocarbon group” in the “chain hydrocarbon group which may have a substituent” include, for example, an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Like an enyl group, a group in which two or three carbon-carbon bonds in an alkyl group have been converted to a double bond may be used.
The alkyl group is a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert- Butyl group, n-pentylo group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group and other alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms. Can be mentioned.
The alkenyl group is a linear or branched alkenyl group, for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 1,3 Examples thereof include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms such as -butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, and 1-decenyl.
The alkynyl group is a linear or branched alkynyl group, such as an ethynyl group, a 1-propenyl group, a 1-butynyl group, a 1-pentynyl group, a 1-hexanyl group, a 1-heptynyl group, and a 1-octynyl group. And an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms such as a 1-nonyl group.
As the group in which 2 to 3 carbon-carbon bonds in the alkyl group are converted to double bonds, 2 to 3 carbon-carbon bonds in the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms are converted to double bonds. Examples thereof include an alkadienyl group having 4 to 6 carbon atoms such as butadienyl and an alkatrienyl group such as 1,3,5-hexatrienyl.
前記「置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基」における「環状脂肪族炭化水素基」とは、員数３〜１０の単環脂肪族炭化水素基又は縮合環脂肪族炭化水素基を有する、置換されていてもよい基である。単環脂肪族炭化水素基としては、例えば、飽和または不飽和の環状脂肪族炭化水素である、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
上記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
上記シクロアルケニル基としては、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等を挙げることができる。
上記シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエニル基、２，４−シクロヘキサジエニル基、２，５−シクロヘキサジエニル基等を挙げることができる。
The “cycloaliphatic hydrocarbon group” in the “cycloaliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is a monocyclic aliphatic hydrocarbon group or a condensed-ring aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 members. Which may be substituted. Examples of the monocyclic aliphatic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group, which are saturated or unsaturated cyclic aliphatic hydrocarbons.
Examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, and the like.
Examples of the cycloalkenyl group include a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and the like.
Examples of the cycloalkadienyl group include a 2,4-cyclopentadienyl group, a 2,4-cyclohexadienyl group, and a 2,5-cyclohexadienyl group.
上記縮合環脂肪族炭化水素基としては、上記単環脂肪族炭化水素基と、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素が縮合したものも包含され、例えば、インダン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、ヒドリンダン、ｅｘｏ−又はｅｎｄｏ−トリシクロ［５．２．１．０］デカン、１，５，９−シクロドデカトリエン、２−ボルネン、２−ノルボルネン、ｅｘｏ−又はｅｎｄｏ−トリシクロ［５．２．１．０］デカ−３−エン、オクタヒドロナフタレン、トリシクロ［６．２．１．０］ウンデカ−４−エン、テトラシクロ［６．２．１．１．０］ドデカ−４−エン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロインデン等を挙げることができる。 Examples of the condensed ring aliphatic hydrocarbon group include those obtained by condensing the monocyclic aliphatic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon which may have a substituent, for example, indane, tetrahydronaphthalene, deca. Hydronaphthalene, hydrindane, exo- or endo-tricyclo [5.2.1.0] decane, 1,5,9-cyclododecatriene, 2-bornene, 2-norbornene, exo- or endo-tricyclo [5.2 .1.0] deca-3-ene, octahydronaphthalene, tricyclo [6.2.1.0] undec-4-ene, tetracyclo [6.2.1.1.0] dodec-4-ene, bicyclo [2.2.1] Hepta-2,5-diene, 3a, 4,7,7a-tetrahydroindene and the like.
前記「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等を挙げることができる。 As the "aromatic hydrocarbon group" in the "aromatic hydrocarbon group optionally having a substituent", a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, for example, a phenyl group, a naphthyl group , Azulenyl group, indenyl group, indanyl group, tetralinyl group and the like.
前記「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、員数６〜１０の単環複素環、員数６〜１０の単環芳香族複素環又は縮合芳香族複素環を有する、置換されていてもよい基である。縮合芳香族複素環には、ベンゼン環と窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環複素環が縮合したものが包含される。その具体的な例としては、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、フラザニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ピラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、チオピラニル基、イソチオクロメニル基、チオクロメニル基、チオキサントレニル基、チアントレニル基、フェノキサチイニル基、ピロリジニル基、１Ｈ−１−ピリンジニル基、インドニジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリニル基、キノリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キノキサニリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、アンチジニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾフラニル基、イソクロメニル基、クロメニル基、キサンテニル基、パラチアジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。 As the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)”, the number of members including at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom An optionally substituted group having 6 to 10 monocyclic heterocycles, 6 to 10 monocyclic aromatic heterocycles or fused aromatic heterocycles. The fused aromatic heterocyclic ring includes a fused aromatic heterocyclic ring containing a benzene ring and a monocyclic heterocyclic ring containing at least one hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Specific examples thereof include piperidinyl group, morpholinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, imidazolidinyl group, benzimidazolyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, furazanyl group, pyridinyl group, pyrazinyl group, Pyrimidinyl group, pyridazinyl group, furanyl group, pyranyl group, thienyl group, benzothiophenyl group, thiopyranyl group, isothiochromenyl group, thiochromenyl group, thioxanthrenyl group, thianthrenyl group, phenoxathinyl group, pyrrolidinyl group, 1H -1-pyridinyl group, indonidinyl group, isoindolyl group, indolyl group, indazolyl group, purinyl group, quinolizinyl group, isoquinolinyl group, quinolinyl group, naphthyridinyl group, phthalazinyl group, quinoki Nilyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, carbazolyl group, β-carbolinyl group, phenanthridinyl group, acridinyl group, perimidinyl group, phenanthrolinyl group, phenazinyl group, phenothiadinyl group, phenoxazinyl group, antidinyl group Benzofuranyl group, benzofuranyl group, isochromenyl group, chromenyl group, xanthenyl group, parathiazinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group and the like.
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
前記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基」とは、前記置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、前記置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、前記置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び前記置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基であり、前記置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と前記置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基とが複合した基、前記置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と前記置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基とが複合した基、前記置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と前記置換基を有していてもよい複素環基とが複合した基を好適に挙げることができる。 The `` chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, A group in which at least one group selected from the group consisting of a heterocyclic group which may have a group '' is a chain hydrocarbon group which may have the substituent, Selected from the group consisting of a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a group, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent. A group in which at least one group is complexed with the chain hydrocarbon group which may have the substituent and the cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have the substituent. A chain hydrocarbon group which may have the substituent and an aromatic carbon which may have the substituent Groups in which a hydrogen group conjugated, the substituent a good chain hydrocarbon group optionally having a heterocyclic group which may have the substituent can be cited suitably groups combined.
上記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と前記置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基とが複合した基」としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロデシルメチル基等のシクロシクロアルキルアルキル基を挙げることができる。
上記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と前記置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基とが複合した基」としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基等を挙げることができる。
上記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と前記置換基を有していてもよい複素環基とが複合した基」としては、例えば、ピペリジニルメチル基、モルホリニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリジニルメチル基、ベンゾイミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基等を挙げることができる。
Examples of the `` group in which a chain hydrocarbon group which may have a substituent and a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent '' are, for example, a cyclopropylmethyl group, Examples thereof include cyclocycloalkylalkyl groups such as a butylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a cyclooctylmethyl group, a cyclononylmethyl group, and a cyclodecylmethyl group.
Examples of the "group in which a chain hydrocarbon group which may have a substituent and an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent" are, for example, a benzyl group, a naphthylmethyl group and the like. Can be mentioned.
Examples of the "group in which a chain hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent" are, for example, a piperidinylmethyl group, a morpholinyl Examples include a methyl group, a pyrrolylmethyl group, an imidazolylmethyl group, an imidazolidinylmethyl group, a benzimidazolylmethyl group, a pyrazolylmethyl group, and a thiazolylmethyl group.
前記「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」における「置換基」としては、
シアノ基；
ニトロ基；
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のハロゲン原子；
メチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチルオ基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−へキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基；
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；
トリフロロメチル基、ペンタフロロエチル基、ヘプタフロロプロピル基及びノナフロロブチル基などの炭素数１〜４のパーフロロアルキル基；
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基等の炭素数１〜１０のアルコキシ基；−ＯＲ４；−ＮＲ５Ｒ５’；−ＣＯＲ６；を挙げることができる。上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６の定義は、前述のとおりである。
The above “chain hydrocarbon group which may have a substituent”, “the cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent”, “the aromatic hydrocarbon group which may have a substituent” As the `` substituent '' in the `` group '', the `` heterocyclic group optionally having substituents '',
A cyano group;
Nitro group;
A halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom;
Methyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentylo group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl A C1-C10 alkyl group such as a group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group;
A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group;
A perfluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoropropyl group and a nonafluorobutyl group;
Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n - hexyloxy group, n- heptyloxy group, n- octyl group, n- nonyloxy group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as n- decyloxy group; -OR 4; -NR 5 R 5 '; -COR 6 ; The definitions of R 4 , R 5 , R 5 ′, and R 6 are as described above.
Ｒ１の中でも、好ましくは、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、特に好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基である。また、上記置換基を有していてもよいフェニル基上の置換基は、１又は２以上であってよく、置換基の位置は、オルト位、メタ位、パラ位のいずれの位置であってもよい。 Among R 1 , preferably, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a group which may have a substituent It is a heterocyclic group, more preferably an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and particularly preferably a phenyl group which may have a substituent. Further, the substituent on the phenyl group which may have a substituent may be one or more, and the position of the substituent may be any of the ortho, meta and para positions. Is also good.
Ｒ２及びＲ３の中でも、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、さらに好ましくは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基であり、特に好ましくは共に水素原子である。 Among R 2 and R 3 , preferred are a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and more preferably hydrogen. An atom, an alkyl group which may have a substituent, and a phenyl group which may have a substituent, and particularly preferably both are hydrogen atoms.
Ｒ１と、Ｒ２又はＲ３とが、一緒になって、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基を形成する場合、員数３〜１０であり、Ｒ１とＲ２が一緒になって置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基を形成し、Ｒ３が水素であるのが好ましく、Ｒ１とＲ２が一緒になって置換基を有していてもよいシクロへキシル基を形成し、Ｒ３が水素であるのがより好ましい。 R 1 and R 2 or R 3 together form a cycloaliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent In such a case, it is preferable that the number of members is 3 to 10, R 1 and R 2 together form a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and R 3 is hydrogen. , R 1 and R 2 together form an optionally substituted cyclohexyl group, and R 3 is more preferably hydrogen.
式（１）で表される化合物、及びその生成物である式（２）で表される化合物として、表１に示す化合物を例示することができる。 As the compound represented by the formula (1) and the product represented by the formula (2), the compounds shown in Table 1 can be exemplified.
式（１）及び式（２）で表される化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また、幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、複数の立体異性体として存在することがある。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は、式（１）及び式（２）で表される化合物に包含される。 The compounds represented by the formulas (1) and (2) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may give rise to geometric isomerism or axial chirality. May exist as a body. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds represented by the formulas (1) and (2).
本発明におけるエノールトリフラート化合物は、公知の合成方法により誘導することができるが、例えば、以下に表されるケトン化合物を、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン等の塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより得ることができる。上記反応により得られるエノールトリフラート化合物は、エノールトリフラート化合物を含む反応溶液をそのまま本発明の製造方法に供することができるが、濃縮、かかる濃縮により得られた濃縮液を洗浄、あるいは、適宜な後処理を行った後に、本発明の製造方法に供することもできる。後処理の具体的な方法としては、抽出、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製を挙げることができる。 The enol triflate compound in the present invention can be derived by a known synthesis method.For example, a ketone compound represented by a triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, It can be obtained by reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base such as 2,6-di-tert-butylpyridine. The enol triflate compound obtained by the above reaction can be subjected to the production method of the present invention as it is with the reaction solution containing the enol triflate compound, but it is concentrated, and the concentrated solution obtained by such concentration is washed or subjected to an appropriate post-treatment. , And then can be subjected to the production method of the present invention. Specific methods for the post-treatment include known purification methods such as extraction, crystallization, recrystallization, and chromatography.
そしてまた、本発明におけるエノールトリフラート化合物は、以下に表されるアルキン化合物に対して、触媒の存在下又は非存在下、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを反応させることで得ることもできる（触媒非存在下の反応についてはRivers, J. Australian National University Undergraduate Research Journal 2011, 3, 47を参照、触媒存在下の反応についてはAl-huniti, M. H.; Lepore, S. D. Org. Lett. 2014, 16, 4154-4157を参照）。上記反応により得られるエノールトリフラート化合物は、エノールトリフラート化合物を含む反応溶液をそのまま本発明の製造方法に供することができるが、濃縮、かかる濃縮により得られた濃縮液を洗浄、あるいは、適宜な後処理を行った後に、本発明の製造方法に供することもできる。後処理の具体的な方法としては、抽出、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の精製を挙げることができる。 The enol triflate compound of the present invention can also be obtained by reacting an alkyne compound shown below with trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in the presence or absence of a catalyst (in the absence of a catalyst). For the reaction, see Rivers, J. Australian National University Undergraduate Research Journal 2011, 3, 47.For the reaction in the presence of a catalyst, see Al-huniti, MH; Lepore, SD Org. Lett. 2014, 16, 4154-4157. reference). The enol triflate compound obtained by the above reaction can be subjected to the production method of the present invention as it is with the reaction solution containing the enol triflate compound, but it is concentrated, and the concentrated solution obtained by such concentration is washed or subjected to an appropriate post-treatment. , And then can be subjected to the production method of the present invention. Specific methods for the post-treatment include known purification methods such as extraction, crystallization, recrystallization, and chromatography.
本発明の製造方法は、以下に示すスキームによって反応機構を説明することができるが、かかる反応機構は本発明の技術範囲を限定するものではない。
具体的には、まず、ラジカル開始剤により、エノールトリフラート化合物からＣＦ３ＳＯ２ラジカルを生成した後、α開裂反応が進行しトリフルオロメチルラジカルが生成する（Fuchs et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 11986参照）。上記トリフルオロメチルラジカルが、エノールトリフラート化合物に付加し、中間体を経て、続くβ開裂反応が進行し、ＣＦ３ＳＯ２ラジカルの生成を伴ってα−トリフルオロメチルケトン化合物が得られる。さらに、ＣＦ３ＳＯ２ラジカルが再び反応を繰り返すため、ラジカル連鎖反応が形成される。
The reaction mechanism of the production method of the present invention can be described by the following scheme, but such a reaction mechanism does not limit the technical scope of the present invention.
Specifically, first, a radical initiator is used to generate a CF 3 SO 2 radical from an enol triflate compound, and then the α-cleavage reaction proceeds to generate a trifluoromethyl radical (Fuchs et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 11986). The above-mentioned trifluoromethyl radical is added to the enol triflate compound, a subsequent β-cleavage reaction proceeds via an intermediate, and an α-trifluoromethyl ketone compound is obtained with the generation of a CF 3 SO 2 radical. Furthermore, since the CF 3 SO 2 radical repeats the reaction again, a radical chain reaction is formed.
本発明の製造方法において使用されるラジカル開始剤は、エノールトリフラート化合物からトリフルオロメチルラジカルを発生させるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、トリエチルボラン、トリブチルボラン等のトリアルキルボラン化合物と分子状酸素、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物、ジｔ−ブチルパーオキサイド等のパーオキサイド化合物等を挙げることができる。これらのうち、トリアルキルボラン化合物が好ましく、トリエチルボランがより好ましい。エノールトリフラート化合物に対するラジカル開始剤の使用量は、通常、モル比で０．１〜０．５当量である。そしてまた、エノールトリフラート化合物からトリフルオロメチルラジカルを発生させる方法としては、アゾ化合物を添加し光を照射する条件や、過酸化物を添加し光を照射する条件も用いることができる。 The radical initiator used in the production method of the present invention is not particularly limited as long as it generates a trifluoromethyl radical from an enol triflate compound, and examples thereof include trialkyl borane such as triethyl borane and tributyl borane. Examples include compounds and molecular oxygen, azo compounds such as azobisisobutyronitrile, and peroxide compounds such as di-t-butyl peroxide. Of these, trialkyl borane compounds are preferred, and triethyl borane is more preferred. The amount of the radical initiator to be used relative to the enol triflate compound is usually 0.1 to 0.5 equivalent in molar ratio. Further, as a method for generating a trifluoromethyl radical from the enol triflate compound, a condition of adding an azo compound and irradiating light or a condition of adding a peroxide and irradiating light can be used.
また、本発明の製造方法において、非プロトン性溶媒が好適に使用される。非プロトン性溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン等のアルカン類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、ベラトロール等のエーテル類；ジエチルスルフィド、ジｎ−ブチルスルフィド等のスルフィド類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン類；クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、１，３，５−トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、フルオロベンゼン、ジフルオロベンゼンなどの芳香族ハロゲン類等を挙げることができる。これら非プロトン性溶媒の中でも好ましくはハロゲン類、芳香族ハロゲン類、ニトリル類であり、さらに好ましくはハロゲン類、芳香族ハロゲン類であり、特に好ましくは１，２−ジクロロエタンである。これら非プロトン性溶媒の使用量は、特に限定されないが、通常、エノールトリフラート化合物に対し、重量比で０．５倍〜２０倍である。 In the production method of the present invention, an aprotic solvent is preferably used. Examples of the aprotic solvent include alkanes such as pentane, hexane, octane, and cyclohexane; aromatic compounds such as benzene, toluene, and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, monoglyme, diglyme, triglyme, and tetrahydrofuran. Ethers such as 1,4-dioxane, anisole and veratrol; sulfides such as diethyl sulfide and di-n-butyl sulfide; nitriles such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Halogens such as 1,1,2,2-tetrachloroethane; chlorobenzene, o-dichlorobenzene, 1,3,5-trichlorobenzene, bromobenzene, iodobenzene, trifluoromethyl Benzene, fluorobenzene, and aromatic halogens such as difluorobenzene, and the like. Among these aprotic solvents, preferred are halogens, aromatic halogens and nitriles, more preferred are halogens and aromatic halogens, and particularly preferred is 1,2-dichloroethane. The amount of the aprotic solvent to be used is not particularly limited, but is usually 0.5 to 20 times the weight ratio of the enol triflate compound.
本発明の製造方法における反応温度は、特に限定されないが、通常、−１００℃〜１００℃、好ましくは４５℃以下、さらに好ましくは３５℃以下である。反応圧力は、常圧または加圧下にて実施することができる。反応時間は通常、１分〜１００時間である。なお、反応は十分な攪拌下にて行うことが望ましい。 The reaction temperature in the production method of the present invention is not particularly limited, but is usually -100 ° C to 100 ° C, preferably 45 ° C or less, more preferably 35 ° C or less. The reaction pressure can be carried out at normal pressure or under pressure. The reaction time is usually 1 minute to 100 hours. The reaction is desirably performed under sufficient stirring.
反応後は酢酸や塩酸等の酸あるいは水を添加し、反応試剤を失活させ、不溶物を除去した後、公知の蒸留法、抽出、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の精製により前記α−トリフルオロメチルケトン化合物を単離することができる。 After the reaction, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid or water is added to inactivate the reaction reagent, and after removing insolubles, the α is purified by a known distillation method, extraction, crystallization, recrystallization, chromatography or the like. A trifluoromethyl ketone compound can be isolated.
以下に、実施例において本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術範囲は、これらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the technical scope of the present invention is not limited thereto.
実施例１．１−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの製造 Example 1.1 Preparation of 1- (4-chlorophenyl) -3,3,3-trifluoropropan-1-one
反応器に１−（４−クロロフェニル）ビニルトリフルオロメタンスルホナート ９６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン １ｍＬを入れ、１．０ｍｏｌ／ｌ トリエチルボラン／ヘキサン溶液０．１６ｍｌを加え、室温下（２０℃）で１４時間撹拌した。その後、水を加えジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去した後、反応混合物を１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準として、１Ｈ−ＮＭＲにて分析したところ、１−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの収率は８３％であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離・精製を行ったところ、１−（４−クロロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンが４８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）得られた。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの値を示す。 96 mg (0.33 mmol) of 1- (4-chlorophenyl) vinyltrifluoromethanesulfonate and 1 mL of 1,2-dichloroethane were put into a reactor, and 0.16 ml of a 1.0 mol / l triethylborane / hexane solution was added thereto. (20 ° C.) for 14 hours. Thereafter, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. After the solvent was distilled off, the reaction mixture was analyzed by 1 H-NMR using 1,1,2,2-tetrachloroethane as an internal standard, and found to be 1- (4-chlorophenyl) -3,3,3-triene. The yield of fluoropropan-1-one was 83%. When the crude product was isolated and purified by silica gel column chromatography, 48 mg (0.21 mmol) of 1- (4-chlorophenyl) -3,3,3-trifluoropropan-1-one was obtained. . The values of 1 H-NMR are shown below.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 9.8 Hz, 2H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 9.8 Hz, 2H)
実施例２．１−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの製造 Example 2.1 Preparation of 1- (4-bromophenyl) -3,3,3-trifluoropropan-1-one
反応器に１−（４−ブロモフェニル）ビニルトリフルオロメタンスルホナート １０３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン １ｍＬを入れ、１．０ｍｏｌ／ｌ トリエチルボラン／ヘキサン溶液０．１６ｍＬを加え、室温下（２０℃）で１４時間撹拌した。その後、水を加えジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去した後、反応混合物を１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準として、１Ｈ−ＮＭＲにて分析したところ、１−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの収率は８９％であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離・精製を行ったところ、１−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンが５９ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）得られた。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの値を示す。 In a reactor, 103 mg (0.31 mmol) of 1- (4-bromophenyl) vinyltrifluoromethanesulfonate and 1 mL of 1,2-dichloroethane were added, and 0.16 mL of a 1.0 mol / l triethylborane / hexane solution was added. (20 ° C.) for 14 hours. Thereafter, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. After the solvent was distilled off, the reaction mixture was analyzed by 1 H-NMR using 1,1,2,2-tetrachloroethane as an internal standard, and it was found that 1- (4-bromophenyl) -3,3,3- The yield of trifluoropropan-1-one was 89%. When the crude product was isolated and purified by silica gel column chromatography, 59 mg (0.24 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -3,3,3-trifluoropropan-1-one was obtained. Was. The values of 1 H-NMR are shown below.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 9.9 Hz, 2H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (q, J = 9.9 Hz, 2H)
実施例３．１−フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの製造 Example 3.1 Production of 1-phenyl-3,3,3-trifluoropropan-1-one
反応器に１−フェニルビニルトリフルオロメタンスルホナート ７８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン １ｍＬを入れ、１．０ｍｏｌ／Ｌ トリエチルボラン／ヘキサン溶液０．１６ｍＬを加え、室温下（２０℃）で１４時間撹拌した。その後、水を加えジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去した後、反応混合物を１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準として、１Ｈ−ＮＭＲにて分析したところ、１−フェニル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの収率は７６％であった。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの値を示す。 In a reactor, 78 mg (0.31 mmol) of 1-phenylvinyltrifluoromethanesulfonate and 1 mL of 1,2-dichloroethane were added, and 0.16 mL of a 1.0 mol / L triethylborane / hexane solution was added, and the mixture was added at room temperature (20 ° C.). Stir for 14 hours. Thereafter, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. After distilling off the solvent, the reaction mixture was analyzed by 1 H-NMR using 1,1,2,2-tetrachloroethane as an internal standard, and found to be 1-phenyl-3,3,3-trifluoropropane-1. The yield of -one was 76%. The values of 1 H-NMR are shown below.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.42 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 3.80 (q, J = 10.0 Hz, 2H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.96-7.42 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 3.80 (q, J = 10.0 Hz, 2H)
実施例４．１−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの製造 Example 4.1 Production of 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoropropan-1-one
反応器に１−（４−フルオロフェニル）ビニルトリフルオロメタンスルホナート ８０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン １ｍＬを入れ、１．０ｍｏｌ／ｌ トリエチルボラン／ヘキサン溶液０．１６ｍｌを加え、室温下（２０℃）で１４時間撹拌した。その後、水を加えジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去した後、反応混合物を１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準として、１Ｈ−ＮＭＲにて分析したところ、１−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンの収率は８８％であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離・精製を行ったところ、１−（４−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オンが３３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）得られた。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの値を示す。 In a reactor, 80 mg (0.30 mmol) of 1- (4-fluorophenyl) vinyltrifluoromethanesulfonate and 1 mL of 1,2-dichloroethane were added, and 0.16 ml of a 1.0 mol / l triethylborane / hexane solution was added, and the mixture was added at room temperature. (20 ° C.) for 14 hours. Thereafter, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. After the solvent was distilled off, the reaction mixture was analyzed by 1 H-NMR using 1,1,2,2-tetrachloroethane as an internal standard, and it was found that 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3- The yield of trifluoropropan-1-one was 88%. When the crude product was isolated and purified by silica gel column chromatography, 1- (4-fluorophenyl) -3,3,3-trifluoropropan-1-one was obtained in an amount of 33 mg (0.16 mmol). Was. The values of 1 H-NMR are shown below.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.90 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 3.77 (q, J = 9.9 Hz, 2H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04-7.90 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 3.77 (q, J = 9.9 Hz, 2H)
実施例５．メチル４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ベンゾエートの製造 Embodiment 5 FIG. Production of methyl 4- (3,3,3-trifluoropropanoyl) benzoate
反応器にメチル４−（１−（（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ）ビニル）ベンゾエート ９４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン １ｍＬを入れ、１．０ｍｏｌ／ｌ トリエチルボラン／ヘキサン溶液０．１６ｍｌを加え、室温下（２０℃）で１４時間撹拌した。その後、水を加えジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去した後、反応混合物を１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準として、１Ｈ−ＮＭＲにて分析したところ、メチル４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ベンゾエートの収率は７５％であった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離・精製を行ったところ、メチル４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ベンゾエートが５２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）得られた。以下に、１Ｈ−ＮＭＲの値を示す。 In a reactor, 94 mg (0.30 mmol) of methyl 4- (1-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) vinyl) benzoate and 1 mL of 1,2-dichloroethane were placed, and a 1.0 mol / l triethylborane / hexane solution 0 was added. .16 ml, and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.) for 14 hours. Thereafter, water was added and the mixture was extracted with dichloromethane. After distilling off the solvent, the reaction mixture was analyzed by 1 H-NMR using 1,1,2,2-tetrachloroethane as an internal standard, and was found to be methyl 4- (3,3,3-trifluoropropanoyl). Benzoate yield was 75%. When the crude product was isolated and purified by silica gel column chromatography, 52 mg (0.21 mmol) of methyl 4- (3,3,3-trifluoropropanoyl) benzoate was obtained. The values of 1 H-NMR are shown below.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (q, J = 9.9 Hz, 2H) 1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (q, J = 9.9 (Hz, 2H)
本発明の製造方法は、既存のトリフルオロメチル化試薬や酸化剤を用いることなく、医農薬中間体や液晶材料として有用であるα−トリフルオロメチルケトン化合物を提供できる。 The production method of the present invention can provide an α-trifluoromethyl ketone compound that is useful as a pharmaceutical or agricultural chemical intermediate or a liquid crystal material without using an existing trifluoromethylating reagent or oxidizing agent.
Claims (4)
エノールトリフラート化合物が、以下の式（１）
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、−ＣＯＲ ６ 、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ ４ は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ ５ 及びＲ ５ ’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ ６ は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、−ＯＲ ４ 、又は、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基と、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基及び置換基を有していてもよい複素環基からなる群から選択される少なくとも一つの基とが複合した基を表し、
Ｒ １ と、Ｒ ２ 又はＲ ３ とは、一緒になって、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基を形成していてもよく、
Ｒ ２ とＲ ３ とは、一緒になって、置換基を有していてもよい環状脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよい複素環基を形成していてもよい。）で表され、
α−トリフルオロメチルケトン化合物が、以下の式（２）
The enol triflate compound is represented by the following formula (1)
R 2 and R 3 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic hydrocarbon which may have a substituent. Group, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, -COR 6 , or a chain hydrocarbon group which may have a substituent And a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a heterocyclic group which may have a substituent. Represents a group combined with at least one group,
R 4 represents a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group, a heterocyclic group which may have a substituent, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent; Represents a group combined with at least one group selected from the group consisting of an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent,
R 5 and R 5 ′ may be the same or different, and are a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, An aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a chain hydrocarbon group which may have a substituent; At least one group selected from the group consisting of a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent And represents a complex group,
R 6 is a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, a cyclic aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent. A hydrogen group, a heterocyclic group which may have a substituent, -OR 4 , or a chain hydrocarbon group which may have a substituent, and a cyclic aliphatic group which may have a substituent Hydrocarbon group, represents a group combined with at least one group selected from the group consisting of an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent and a heterocyclic group which may have a substituent,
R 1 and R 2 or R 3 together form a cycloaliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent. May be
R 2 and R 3 may together form a cycloaliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent. . ),
The α-trifluoromethyl ketone compound is represented by the following formula (2)
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