JP6630391B2 - Polymorphic and pseudopolymorphic forms of pharmaceutical compounds - Google Patents

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Description

本発明は、結晶化エナンチオマー型の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩とこの塩の新たな多形型及び擬多形型（「結晶型」）、前記結晶型の製造の方法、該結晶型を単独で、又は抗菌剤（例、セフタジジム、セフタロリンフォサミル）と組み合わせて含んでなる医薬組成物、抗菌剤（例、セフタジジム，セフタロリンフォサミル）と組み合わせた前記結晶型の細菌感染症を治療するための使用、及びこの結晶型を抗菌剤（例、セフタジジム、セフタロリンフォサミル）と組み合わせて投与することによって細菌感染症を治療する方法に関する。   The present invention relates to a sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide in the form of a crystallized enantiomer and a new salt thereof. Polymorphs and pseudopolymorphs ("crystal forms"), methods of producing said crystal forms, including said crystal forms alone or in combination with antimicrobial agents (eg, ceftazidime, ceftaroline fosamil) A pharmaceutical composition, use of said crystalline form in combination with an antimicrobial agent (eg, ceftazidime, cephthaloline fosamil) for treating bacterial infections, and using this crystalline form with an antimicrobial agent (eg, ceftazidime, ceftaroline) Fosamil) for treating bacterial infections.

特許出願のＷＯ０２／１０１７２は、アザ二環式化合物とその酸及び塩基との塩、特に、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドとそのピリジニウム、テトラブチルアンモニウム、及びナトリウム塩の製造について記載する。特許出願のＷＯ０３／０６３８６４は、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドナトリウム塩が含まれる化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用と、前記β−ラクタマーゼ阻害剤のセフタジジムのようなβ−ラクタミン抗生物質との組合せにおける使用について記載する。   Patent application WO 02/10172 discloses salts of azabicyclic compounds with their acids and bases, in particular trans-7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-. The preparation of carboxamide and its pyridinium, tetrabutylammonium and sodium salts is described. Patent application WO 03/063864 describes the use of compounds including trans-7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide sodium salt as β-lactamase inhibitors. And the use of said β-lactamase inhibitor in combination with a β-lactam antibiotic such as ceftazidime.

ＷＯ０２／１０１７２には、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのラセミナトリウム塩の製造について記載されている。それは、ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｂに記載の化合物より、そのテトラブチルアンモニウム対イオンのナトリウムとの交換、この塩の水溶液を、予め水酸化ナトリウムで処理したイオン交換樹脂で溶出させることによって間接的に得られる。このナトリウム塩は、水分の除去の後で、固体形態で得られる。このラセミ生成物は、ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに言及されるように結晶化して、その後実験の部で製造した試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析によって特性決定された（実施例７と図６を参照のこと）。   WO 02/10172 describes the preparation of a racemic sodium salt of trans-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide. It is indirect by exchanging its tetrabutylammonium counterion with sodium from the compound described in Example 33b of WO 02/10172, eluting an aqueous solution of this salt with an ion exchange resin previously treated with sodium hydroxide. Is obtained. The sodium salt is obtained in solid form after removal of the water. This racemic product crystallized as mentioned in Example 33c of WO 02/10172 and was subsequently characterized by X-ray powder diffraction (XRPD) analysis of the samples prepared in the experimental part (Example 7 and See FIG. 6).

唯一のエナンチオマーに活性があることがわかったので、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（ＮＸＬ１０４としても知られている）である活性エナンチオマーだけを使用するニーズがあった。濃縮乾固は、実験室では、蒸発によって行われる。実際には、水分を凍結乾燥によって除去して、均質な固体形態を入手する。しかしながら、ＮＸＬ１０４の非晶形は、水分の存在下でさほど安定ではなくて吸湿性であり、低密度であるので、処理して保存することが難しく、必然的に、その製造法を工業レベルへスケールアップすることは難しいことがわかった。さらに、ラセミ化合物の出発材料の製造について記載されて、実施例１０に記載されるような、樹脂上でのイオン交換の方法は、高価であり、大量の樹脂、定量的なイオン交換のために必要である水での希釈、非常に長い操作時間、及び必要とされる高いエネルギーコストのために生産性が低く、これらの理由のためにも、この方法は工業規模で使用することが困難であろう。   Since only one enantiomer was found to be active, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide ( There was a need to use only the active enantiomer, which is also known as NXL104). Concentration to dryness is performed in the laboratory by evaporation. In practice, the water is removed by lyophilization to obtain a homogeneous solid form. However, the amorphous form of NXL104 is not very stable in the presence of moisture, is hygroscopic, and has a low density, which makes it difficult to process and store, and inevitably scales its manufacturing process to an industrial level. It turned out to be difficult to get up. Furthermore, the method of ion exchange on resin, as described in the preparation of the starting material of the racemate and described in Example 10, is expensive and requires a large amount of resin, for quantitative ion exchange. The productivity is low due to the required dilution with water, very long operating times and the high energy costs required, and for these reasons this method is also difficult to use on an industrial scale. There will be.

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩は、タンパク質と反応して共有結合を形成する、β−ラクタマーゼ阻害剤である。この反応性に富む阻害剤は、Ｎ−オキソスルホキシ尿素環の内部ひずみの結果として、β−ラクタムではないものの、まさにβ
−ラクタム類のように、湿気と熱に対して本来的に敏感である。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の分解の主要な様式は、Ｎ−オキソスルホキシ尿素環の加水分解による。分解を最小化するには、この分子を室温又は低温で単離して、水溶液中での曝露時間を最小化することが有利である。これらの条件は、結晶化又は凍結乾燥の間に達成されるが、特許出願のＷＯ０２／１０１７２に記載されているように、水溶液の濃縮乾固の間に達成することは困難である。実際には、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩を含有する水溶液は、凍結乾燥によって濃縮するだけで、その生成物を非晶形で見事に入手することができる。 The sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide reacts with proteins to form a covalent bond, β -A lactamase inhibitor. This highly reactive inhibitor is not a β-lactam, but just a β-lactam, as a result of internal strain in the N-oxosulfoxyurea ring.
-Like lactams, it is inherently sensitive to moisture and heat. The main mode of decomposition of the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide is based on the N-oxosulfoxyurea ring. By hydrolysis. To minimize degradation, it is advantageous to isolate the molecule at room or low temperature to minimize exposure time in aqueous solution. These conditions are achieved during crystallization or lyophilization, but are difficult to achieve during the concentration to dryness of the aqueous solution, as described in patent application WO 02/10172. In practice, the aqueous solution containing the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide is concentrated by lyophilization. By simply doing so, the product can be obtained neatly in amorphous form.

本発明は、含水又は無水の結晶化エナンチオマー型である、式（Ｉ）：   The present invention relates to a compound of formula (I), which is in the form of a hydrous or anhydrous crystalline enantiomer:

の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（ＮＸＬ１０４としても知られている）の新規結晶型に関する。 A new crystal form of the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide (also known as NXL104) About.

本発明は、ＮＸＬ１０４の４種の新規結晶型、即ち「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」に関し、その形態は、「Ｂ」及び「Ｄ」のような無水型又は「Ａ」及び「Ｅ」のような水和型のいずれかである。   The present invention relates to four novel crystalline forms of NXL 104, namely "A", "B", "D" and "E", whose forms are either anhydrous forms such as "B" and "D" or "A". And hydrated forms such as "E".

ＮＸＬ１０４の第五の型「Ｃ型」についても本明細書に記載するが、これは、Ａ型との混合物としてのみ観測された。
さらに本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩を完全に結晶化された安定形態で得ることを可能にする、上記に記載の非工業条件下でのイオン交換技術にも凍結乾燥にも依らない、前記塩の新規で改善された製造法に関する。故に、本発明による方法は、その技術を単純化して工業レベルへのそのスケールアップを可能にする一方で、安定していて、単離、処理、保存、及び製剤化することが容易である結晶化形態を再現可能なやり方で提供するという二重の利点を提供する。 A fifth type of NXL104, "Type C", is also described herein, but was only observed as a mixture with Type A.
Furthermore, the present invention provides a fully crystallized, stable salt of the (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer. It relates to a new and improved process for the preparation of said salts, which does not rely on the ion exchange technique under non-industrial conditions nor on lyophilisation, which allows it to be obtained in form. Thus, while the method according to the invention simplifies the technology and allows its scale-up to the industrial level, crystals that are stable and easy to isolate, process, store and formulate It offers the dual advantage of providing the chemical form in a reproducible manner.

本発明の１つの側面により、水和物、そしてより特別には、一水和物又は二水和物であることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩を結晶化エナンチオマー型で提供する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。 According to one aspect of the present invention, there is provided the sodium salt of formula (I) in crystalline enantiomer form, characterized in that it is a hydrate, and more particularly a monohydrate or dihydrate. .
According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 8.5 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１
５．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。 According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least one About 1 characteristic peak
It has an X-ray powder diffraction pattern at 5.3 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１６．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 16.4 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 17.0 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約２４．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 24.3 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも２つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）と約１５．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least two It has X-ray powder diffraction patterns with characteristic peaks at about 8.5 +/− 0.5 ° (2θ) and about 15.3 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも３つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、及び約１６．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph form "Form A", wherein said Form A comprises at least 3 X-ray powder with characteristic peaks at about 8.5 +/- 0.5 ° (2θ), about 15.3 +/- 0.5 ° (2θ), and about 16.4 +/- 0.5 ° (2θ) It has a diffraction pattern.

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも４つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、約１６．４＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least 4 The characteristic peaks are about 8.5 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.3 +/− 0.5 ° (2θ), about 16.4 +/− 0.5 ° (2θ), and about 17.0+. X-ray powder diffraction pattern at /0.5° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも５つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、約１６．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．０＋／−０．５°（２θ）、及び約２４．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A comprises at least 5 The characteristic peaks are about 8.5 +/- 0.5 ° (2θ), about 15.3 +/- 0.5 ° (2θ), about 16.4 +/- 0.5 ° (2θ), about 17.0 + / It has an X-ray powder diffraction pattern at −0.5 ° (2θ) and about 24.3 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）８．４８、１５．３４、１６．３８、１７．０４、２４．２８にあって、特異線が８．４８にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ａ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩に関する。   More specifically, the present invention has five characteristic lines at 2θ (± 0.5 °) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28, and a singular line of 8. 48. A crystallized sodium monohydrate salt of formula (I) characterized by a pseudopolymorphic form designated "A" having an X-ray powder diffraction pattern at 48.

本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）８．４８、１５．３４、１６．３８、１７．０４、２４．２８にあって、特異線が８．４８にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ａ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩に関する。   More specifically, the present invention has five characteristic lines at 2θ (± 0.1 °) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 and a singular line of 8. 48. A crystallized sodium monohydrate salt of formula (I) characterized by a pseudopolymorphic form designated "A" having an X-ray powder diffraction pattern at 48.

本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、特性ピークを約８．５；約１５．３；約１６．４；約１７．０；又は約２４．３、又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium monohydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form A", wherein said form A has a characteristic peak About 15.3; about 16.4; about 17.0; or about 24.3, or a combination thereof, wherein each numerical value is +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form E", wherein said E form comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 13.7 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１５．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form E", wherein said E form comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 15.0 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１５．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form E", wherein said E form comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 15.4 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１５．７＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form E", wherein said E form comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 15.7 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１９．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form E", wherein said E form comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a characteristic peak at about 19.4 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特異ピークが約２４．６＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form E", wherein said E form comprises at least one It has an X-ray powder diffraction pattern with a unique peak at about 24.6 +/- 0.5 [deg.] (2 [Theta]).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも２つの特異ピークが約１５．０＋／−０．５°（２θ）と２４．６＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph form "Form E", wherein said Form E comprises at least two It has X-ray powder diffraction patterns with specific peaks at about 15.0 +/- 0.5 ° (2θ) and 24.6 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも２つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）と約１５．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph form "Form E", wherein said Form E comprises at least two It has X-ray powder diffraction patterns with characteristic peaks at about 13.7 +/- 0.5 ° (2θ) and about 15.0 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも３つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）、約１５．０＋／−０．５°（２θ）、及び約１５．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that the polymorph is form E, wherein said form E comprises at least 3 X-ray powder with characteristic peaks at about 13.7 +/- 0.5 ° (2θ), about 15.0 +/- 0.5 ° (2θ), and about 15.4 +/- 0.5 ° (2θ) It has a diffraction pattern.

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも４つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）、約１５．０＋／−０．５°（２θ）、約１５．４＋／−０．５°（２θ）、及び約１５．７＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that the polymorph is form E, wherein said form E comprises at least 4 The characteristic peaks are about 13.7 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.0 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.4 +/− 0.5 ° (2θ), and about 15.7+. X-ray powder diffraction pattern at /0.5° (2θ).

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）、約１５．０＋／−０．５°（２θ）、約１５．４＋／−０．５°（２θ）、約１５．７＋／−０．５°（２θ）、及び約１９．４＋／−０．５°
（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。 According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized dihydrate sodium salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorphic form "Form E", wherein said Form E comprises at least 5 The characteristic peaks are about 13.7 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.0 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.4 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.7 + / −0.5 ° (2θ), and about 19.4 +/− 0.5 °
It has an X-ray powder diffraction pattern at (2θ).

本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）１３．６５、１５．０１、１５．３８、１５．７２、１９．４２にあって、２つの特異線が１５．０１と２４．５７にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｅ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩に関する。   The invention also relates more particularly to the five characteristic lines at 2θ (± 0.5 °) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 and two singular lines Is a pseudopolymorphic form designated "E" having X-ray powder diffraction patterns at 15.01 and 24.57.

本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）１３．６５、１５．０１、１５．３８、１５．７２、１９．４２にあって、２つの特異線が１５．０１と２４．５７にあるＸ線回折パターンを有する、「Ｅ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩に関する。   The invention also more particularly relates to the five characteristic lines at 2θ (± 0.1 °) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 and two singular lines Is a pseudo-polymorphic form designated as "E" having X-ray diffraction patterns at 15.01 and 24.57.

本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、特性ピークを約１３．７；約１５．０；約１５．４；約１５．７；又は約１９．４；これらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium dihydrate salt of formula (I), characterized in that it is a pseudopolymorph "form E", wherein said form E has a characteristic peak About 15.0; about 15.4; about 15.7; or about 19.4; having an X-ray powder diffraction pattern comprised of these combinations, wherein each value is + /−0.5° (2θ).

本発明の１つの側面により、無水化合物であることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩を結晶化エナンチオマー型で提供する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。 According to one aspect of the present invention, there is provided the sodium salt of formula (I) in crystalline enantiomer form, characterized as being an anhydrous compound.
According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 13.0 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１６．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 16.5 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 17.2 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 17.5 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 22.3 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特異ピークが約１０．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least one specific peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 10.4 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも２つの特異ピークが約１０．４＋／−０．５°（２θ）と約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least two specific peaks It has X-ray powder diffraction patterns at about 10.4 +/− 0.5 ° (2θ) and about 13.0 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも２つの特性ピークが約１３．
０＋／−０．５°（２θ）と約１６．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。 According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least two characteristic peaks About 13.
It has X-ray powder diffraction patterns at 0 +/− 0.5 ° (2θ) and about 16.5 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも３つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least three characteristic peaks X-ray powder diffraction patterns at about 13.0 +/- 0.5 ° (2θ), about 16.5 +/- 0.5 ° (2θ), and about 17.2 +/- 0.5 ° (2θ) Have.

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも４つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form B", wherein said form B has at least 4 characteristic peaks About 13.0 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 16.5 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.2 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), and about 17.5 +/- 0. It has an X-ray powder diffraction pattern at 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．５＋／−０．５°（２θ）、及び約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "Form B", wherein said Form B has at least 5 characteristic peaks About 13.0 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 16.5 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.2 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.5 +/- 0. It has X-ray powder diffraction patterns at 5 ° (2θ) and about 22.3 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．５＋／−０．５°（２θ）、約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあって、２つの特異ピークが約１０．４＋／−０．５°（２θ）と約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "Form B", wherein said Form B has at least 5 characteristic peaks About 13.0 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 16.5 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.2 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.5 +/- 0. 5 ° (2θ), about 22.3 +/− 0.5 ° (2θ), and two specific peaks are about 10.4 +/− 0.5 ° (2θ) and about 13.0 +/− 0. It has an X-ray powder diffraction pattern at 5 ° (2θ).

本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）１２．９７、１６．４５、１７．２４、１７．４５、２２．２９にあって、２つの特異線が１０．３６と１２．９７にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｂ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。   The invention more particularly relates to five characteristic lines at 2θ (± 0.5 °) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 and two singular lines A crystallized anhydrous sodium salt of formula (I) characterized by the polymorphic form designated "B" having X-ray powder diffraction patterns at 10.36 and 12.97.

本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）１２．９７、１６．４５、１７．２４、１７．４５、２２．２９にあって、２つの特異線が１０．３６と１２．９７にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｂ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。   The invention more particularly relates to five characteristic lines at 2θ (± 0.1 °) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 and two singular lines. A crystallized anhydrous sodium salt of formula (I) characterized by the polymorphic form designated "B" having X-ray powder diffraction patterns at 10.36 and 12.97.

本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、特性ピークを約１３．０；約１６．５；約１７．２；約１７．５；又は約２２．３、又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic Form "Form B", wherein Form B has a characteristic peak of about 13. 0; about 16.5; about 17.2; about 17.5; or about 22.3, or a combination thereof, wherein each numerical value is +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "D-form", wherein said D-form has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 16.2 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "D-form", wherein said D-form has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 17.4 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．８＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "D-form", wherein said D-form has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 17.8 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１８．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "D-form", wherein said D-form has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 18.5 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約２２．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "D-form", wherein said D-form has at least one characteristic peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 22.2 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特異ピークが約１２．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form D", wherein said form D has at least one specific peak It has an X-ray powder diffraction pattern at about 12.4 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも２つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）と約１７．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form D", wherein said form D has at least two characteristic peaks It has X-ray powder diffraction patterns at about 16.2 +/− 0.5 ° (2θ) and about 17.4 +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも３つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．８＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention, there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form D", wherein said form D has at least three characteristic peaks X-ray powder diffraction patterns at about 16.2 +/− 0.5 ° (2θ), about 17.4 +/− 0.5 ° (2θ), and about 17.8 +/− 0.5 ° (2θ) Have.

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも４つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．８＋／−０．５°（２θ）、及び約１８．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form D", wherein said form D has at least four characteristic peaks About 16.2 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.4 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.8 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), and about 18.5 +/- 0. It has an X-ray powder diffraction pattern at 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．８＋／−０．５°（２θ）、約１８．５＋／−０．５°（２θ）、及び約２２．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form D", wherein said form D has at least 5 characteristic peaks About 16.2 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.4 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.8 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 18.5 +/- 0. It has X-ray powder diffraction patterns at 5 ° (2θ) and about 22.2 +/- 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．８＋／−０．５°（２θ）、約１８．５＋／−０．５°（２θ）、約２２．２＋／−０．５°（２θ）にあって、１つの特異ピークが約１２．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic "form D", wherein said form D has at least 5 characteristic peaks About 16.2 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.4 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 17.8 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 18.5 +/- 0. Has an X-ray powder diffraction pattern at 5 ° (2θ), about 22.2 +/− 0.5 ° (2θ) with one unique peak at about 12.4 +/− 0.5 ° (2θ) .

本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）１６．２３、１７．４４、１７．７５、１８．５３、２２．２２にあって、特異線が１２．４３にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｄ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。   The invention also more particularly relates to five characteristic lines at 2θ (± 0.5 °) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 and a singular line of 12 A crystallized anhydrous sodium salt of formula (I) characterized by the polymorphic form designated "D" having an X-ray powder diffraction pattern at .43.

本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）１６．２３、１７．４４、１７．７５、１８．５３、２２．２２にあって、特異線が１２．４３にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｄ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。   The invention also more particularly relates to five characteristic lines at 2θ (± 0.1 °) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 and a singular line of 12 A crystallized anhydrous sodium salt of formula (I) characterized by the polymorphic form designated "D" having an X-ray powder diffraction pattern at .43.

本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、特性ピークを約１２．４；約１６．２；約１７．４；約１７．８；約１８．５；又は約２２．２；又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized anhydrous sodium salt of formula (I), characterized in that it is polymorphic Form "D", wherein said Form D has a characteristic peak of about 12. Or about 17.2; about 17.8; about 18.5; or about 22.2; or a combination thereof, wherein each numerical value is May be +/− 0.5 ° (2θ).

本発明の別の側面により、「Ｃ型」という型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｃ型は、純粋な形態としては単離されないが、１以上の他の形態、特にＡ型との混合物において入手される。Ｃ型が含まれる形態の混合物についてのＸ線粉末回折パターンを入手して、図１３に示す。これは、特性ピークを約６．５；約８．５；約１３．４；約１４．４；約１５．４；約１５．５；約１６．４；約１７．１；約１８．０；約１９．３；約１９．５；約２１．０；約２２．９；約２４．３；約２７．３又は約３１．９＋／−０．５°（２θ）、又はこれらの混合物に有する。   According to another aspect of the present invention there is provided a crystallized sodium salt of formula (I), characterized in that it is of the type "Form C", wherein said Form C is not isolated in pure form Is obtained in a mixture with one or more other forms, especially Form A. X-ray powder diffraction patterns were obtained for the mixture in the form containing Form C and are shown in FIG. This results in characteristic peaks of about 6.5; about 8.5; about 13.4; about 14.4; about 15.4; about 15.5; about 16.4; about 17.1; about 18.0. About 19.3; about 19.5; about 21.0; about 22.9; about 24.3; about 27.3 or about 31.9 +/- 0.5 (2?), Or a mixture thereof. Have.

いくつかの態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約６．５＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。他の態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約１８．０＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。なお他の態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約１９．３＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。さらにＣ型混合物は、特性ピークを約１４．４；約１５．５；約１６．４；約１７．１又は約１９．５＋／−０．５°（２θ）、又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴としてよい。なお他の態様において、さらにＣ型混合物は、特性ピークを約８．５；約１３．４；約１５．４；約２１．０；約２２．９；約２４．３；約２７．３又は約３１．９＋／−０．５°（２θ）又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴としてよい。   In some embodiments, the Form C mixture is characterized by an X-ray powder diffraction pattern comprising a characteristic peak at about 6.5 +/- 0.5 [deg.] (2 [Theta]). In another embodiment, the Form C mixture is characterized by an X-ray powder diffraction pattern comprising a characteristic peak at about 18.0 +/- 0.5 [deg.] (2 [Theta]). In still other embodiments, the Form C mixture is characterized by an X-ray powder diffraction pattern comprising a characteristic peak at about 19.3 +/- 0.5 [deg.] (2 [Theta]). In addition, Form C mixtures include characteristic peaks at about 14.4; about 15.5; about 16.4; about 17.1 or about 19.5 +/- 0.5 ° (2θ), or a combination thereof. An X-ray powder diffraction pattern of In still other embodiments, the Form C mixture further has a characteristic peak of about 8.5; about 13.4; about 15.4; about 21.0; about 22.9; about 24.3; about 27.3 or An X-ray powder diffraction pattern comprising about 31.9 +/- 0.5 [deg.] (2 [Theta]) or a combination thereof may be characterized.

例示の態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約６．５；約８．５；約１３．４；約１４．４；約１５．４；約１５．５；約１６．４；約１７．１；約１８．０；約１９．３；約１９．５；約２１．０；約２２．９；約２４．３；約２７．３、及び約３１．９＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。   In an exemplary embodiment, the Form C mixture has characteristic peaks of about 6.5; about 8.5; about 13.4; about 14.4; about 15.4; about 15.5; about 16.4; About 18.0; about 19.5; about 21.0; about 22.9; about 24.3; about 27.3, and about 31.9 +/- 0.5 ° ( 2θ) is characterized by an X-ray powder diffraction pattern.

本発明はまた、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩を、０〜５０％の水を含有する（１−６Ｃ）アルカノールにおいてこの反応混合物に溶けるナトリウム塩で処理してから、得られる結晶を単離することを特徴とする、上記に定義されるような式（Ｉ）：   The present invention also provides the tetrabutylammonium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide with 0-50%. A compound of formula (I) as defined above, which is characterized by treating with a sodium salt soluble in this reaction mixture in a (1-6C) alkanol containing water, and isolating the resulting crystals:

の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１、６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩の製造の方法に関する。 (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer.

使用するナトリウム塩は、特に、酢酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、エチル−ヘキサン酸塩、又はドデシル硫酸塩であり、そして特に好ましくは、２−エチル−ヘキサン酸塩である。   The sodium salt used is in particular acetate, butyrate, hexanoate, ethyl-hexanoate or dodecyl sulfate, and particularly preferably 2-ethyl-hexanoate.

反応の方法は、ナトリウム塩の結晶化によって置換される平衡反応であって、これは、有利にも工業規模で適用し得て、この方法を特に有用にする。
２−エチルヘキサン酸ナトリウムのアルコール溶液をテトラブチルアンモニウム塩のアルコール溶液へ加えるか、又はその逆のいずれかである。 The method of reaction is an equilibrium reaction that is replaced by crystallization of the sodium salt, which can advantageously be applied on an industrial scale, making this method particularly useful.
Either the alcohol solution of sodium 2-ethylhexanoate is added to the alcohol solution of the tetrabutylammonium salt, or vice versa.

本発明による方法に使用する（１−６Ｃ）アルカノールは、好ましくは、エタノール、プロパノール、又は直鎖若しくは分岐鎖ブタノールであり、そしてごく好ましくは、エタノールである。この操作は、０〜１０％の水の存在下に、１５℃と４０℃の間の温度で行う。   The (1-6C) alkanol used in the process according to the invention is preferably ethanol, propanol or straight or branched chain butanol, and very preferably ethanol. This operation is carried out in the presence of 0-10% water at a temperature between 15 and 40 ° C.

本発明は、本明細書に記載のような多形「Ｂ型」又は擬多形「Ａ型」の種結晶の存在下に１０〜４０℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の０〜５重量％となるようなやり方で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール／水混合物中の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の本明細書に記載のような無水多形型「Ｂ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。   The present invention operates at a temperature of 10-40 ° C. in the presence of a seed crystal of polymorph “form B” or pseudopolymorph “form A” as described herein, wherein the final ratio of water is (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide tetrabutylammonium The anhydrous polymorph form "B" of the sodium salt of formula (I) as described herein, characterized in that a solution of the salt in a mixture of ethanol and water in ethanol / water is added to a pure ethanol solution of sodium 2-ethylhexanoate. Particular reference is made to the method defined above for the manufacture in a "mold".

反応混合物中の水の比率、添加の時間、温度、及び濃度といった変数は、得られる結晶型を決定する上でいずれも重要である。純粋なＢ型を得るには、多形「Ｂ型」であって最終の水分比率が２％未満である種結晶の存在下に操作して、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を１〜７時間の時間にわたって導入して、１０〜４０℃、そしてごく好ましくは３０〜３５℃の温度で操作することが好ましい。   Variables such as the ratio of water in the reaction mixture, time of addition, temperature, and concentration are all important in determining the resulting crystal form. To obtain pure Form B, a solution of sodium 2-ethylhexanoate is treated in the presence of a seed crystal of the polymorph "Form B" with a final moisture content of less than 2%, from 1 to 7%. It is preferred to operate at a temperature of from 10 to 40C, and very preferably from 30 to 35C, introduced over a period of time.

本発明はまた、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール／水混合物へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えて、上記の記載と同じ溶媒及び温度の条件の下でさらに操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の無水多形「Ｂ型」での製造についての、上記に定義した方法に特に関する。   The present invention also provides (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide into an ethanol / water mixture of sodium 2-ethylhexanoate. An anhydrous polymorph of Form (B) of the sodium salt of the formula (I), characterized by adding an ethanolic solution of the tetrabutylammonium salt of the above and further operating under the same solvent and temperature conditions as described above. With particular reference to the method defined above for the manufacture of

本発明はまた、１０〜４０℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の３〜１０重量％となるようなやり方で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール／水混合物中の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の本明細書に記載のような一水和擬多形型「Ａ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。結晶化は、種結晶の非存在下に、又は擬多形「Ａ型」の種結晶を加えることによって行う。   The invention also relates to (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy in a manner such that the final proportion of water is 3-10% by weight of the solvent, operating at a temperature of 10-40 ° C. Adding a pure ethanol solution of sodium 2-ethylhexanoate to a solution of the tetrabutylammonium salt of -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide in an ethanol / water mixture; Particular reference is made to the process defined above for the preparation of the sodium salt of formula (I) in the monohydrated pseudopolymorph Form "Form A" as described herein. Crystallization is performed in the absence of a seed crystal or by adding a seed crystal of pseudopolymorph "Form A".

反応混合物中の水の比率、添加の時間、温度、及び濃度といった変数は、この結晶型に対して相互依存的に作用する。純粋なＡ型を得るには、擬多形「Ａ型」の種結晶の存在下に、２０〜３５℃の温度で、そしてごく好ましくは室温で操作して、水の最終比率を溶媒の５重量％より高くして、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を３０分〜２時間の時間にわたって導入することが好ましい。   Variables such as the proportion of water in the reaction mixture, the time of addition, the temperature and the concentration act interdependently on this crystal form. To obtain pure Form A, operating in the presence of a seed crystal of the pseudopolymorph "Form A" at a temperature of 20-35 ° C., and very preferably at room temperature, the final ratio of water to 5% of the solvent It is preferred to introduce the solution of sodium 2-ethylhexanoate over a period of from 30 minutes to 2 hours, higher than% by weight.

本発明はまた、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール／水混合物へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えて、上記の記載と同じ溶媒及び温度の条件の下で操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の一水和擬多形「Ａ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。   The present invention also provides (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide into an ethanol / water mixture of sodium 2-ethylhexanoate. Of a sodium salt of formula (I), characterized in that it is operated under the same solvent and temperature conditions as described above, by adding an ethanolic solution of a tetrabutylammonium salt of And the method defined above.

本発明はまた、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液を加えて室温で操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の本明細書に記載のようなその無水多形型「Ｄ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。結晶化は、種結晶の非存在下に、又は多形「Ｄ型」の種結晶、又は任意選択的に擬多形「Ａ型」の種結晶を加えることによって行う。   The present invention also relates to 2-ethyl- (1-R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide in ethanol solution of tetrabutylammonium salt. A process for the preparation of the sodium salt of formula (I) in its anhydrous polymorphic form "Form D" as described herein, characterized by adding a solution of sodium hexanoate in ethanol and operating at room temperature. And particularly to the method defined above. Crystallization is carried out in the absence of a seed crystal or by adding a seed crystal of the polymorph "form D" or, optionally, a pseudopolymorph "form A".

反応混合物中の水の比率、添加の時間、温度、及び濃度といった変数は、この結晶型に対して相互依存的に作用する。純粋なＤ型を得るには、種結晶の非存在下に操作し、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を３０分以下の時間にわたって導入して、室温で操作することが好ましい。   Variables such as the proportion of water in the reaction mixture, the time of addition, the temperature and the concentration act interdependently on this crystal form. To obtain pure Form D, it is preferable to operate in the absence of seed crystals, introduce a solution of sodium 2-ethylhexanoate over a period of 30 minutes or less, and operate at room temperature.

本発明はまた、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えて、上記の記載と同じ溶媒及び温度の条件の下で操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩のその多形「Ａ型」での製造についての、上記に定義した方法に特に関する。   The present invention also relates to a solution of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide in an ethanol solution of sodium 2-ethylhexanoate. For the preparation of the sodium salt of the formula (I) in its polymorph "form A", characterized in that the solution of butylammonium salt in ethanol is added and operating under the same conditions of solvent and temperature as described above With particular reference to the method defined above.

「Ａ型」の結晶を水に懸濁させてから、この懸濁液を湿った雰囲気中でそのままゆっくり蒸発させることを特徴とする方法によって、本明細書に記載のように「Ｅ型」と呼ばれる別の二水和擬多形型を入手した。「Ａ型」の結晶の水又はアルカノール−水混合物中での摩砕によって、又は湿った雰囲気中での無水「Ｂ型」及び「Ｄ型」の一水和「Ａ型」へ、さらに二水和「Ｅ型」への変換によっても結晶を入手した。この「Ｅ型」は、７０％相対湿度より高い湿度で特に安定である。Ｃ型は、無水であって、５％ほどの低い相対湿度で一水和「Ａ型」へ変換するので、きわめて吸湿性である。   A process comprising suspending the crystals of "Form A" in water and then slowly evaporating the suspension in a humid atmosphere as described herein is referred to as "Form E" as described herein. Another dihydrate pseudopolymorph called, was obtained. By milling the crystals of "Form A" in water or an alkanol-water mixture, or in a moist atmosphere to anhydrous "Form B" and "Form D" monohydrate "Form A" Crystals were also obtained by conversion to the sum "form E". This “E-type” is particularly stable at humidity above 70% relative humidity. Form C is very hygroscopic because it is anhydrous and converts to monohydrate "Form A" at relative humidities as low as 5%.

本発明の１つの態様において、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」型は、いずれも「Ｃ型」より好ましい。
本発明の１つの態様において、「Ａ」及び「Ｂ」型は、「Ｄ」及び「Ｅ」型より好まし
い。 In one aspect of the invention, the “A”, “B”, “D” and “E” types are all more preferred than the “C type”.
In one aspect of the invention, "A" and "B" forms are preferred over "D" and "E" forms.

本発明の１つの態様において、「Ｂ型」は、「Ａ型」より好ましい。
本発明の１つの態様において、「Ｂ型」は、最も好ましい。
この多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、特許出願ＷＯ０２／１０１７２に記載のラセミ化合物：ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の製造の間には、観測されることがなかった。下記の実施例８において製造されて記載されるような、この材料の単結晶の分析は、二水和ラセミ化合物の特徴となる、両方のエナンチオマーと単位格子内にある２つの水分子の存在を示す。このエナンチオマーの水溶性がそのラセミ化合物に比べてより高いので、このエナンチオマー型のいずれかを濃縮と水からの結晶化によって入手し得ることはほとんどあり得ない。また、過度に希釈された水溶液がイオン交換より生じること、そして（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の安定性により、それらの濃縮と水分の蒸発によるそれらの結晶化が可能でないので、特許出願ＷＯ０２／１０１７２に記載の条件の下でそれらを工業規模で製造することもできない。 In one aspect of the invention, "Type B" is preferred over "Type A".
In one aspect of the invention, "form B" is most preferred.
The polymorphic and pseudopolymorphic forms "A", "B", "D" and "E" are the racemates described in patent application WO 02/10172: trans-7-oxo-6-sulfooxy-1, Nothing was observed during the preparation of the sodium salt of 6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide. Analysis of a single crystal of this material, as prepared and described in Example 8 below, reveals both enantiomers and the presence of two water molecules within the unit cell, characteristic of the racemic dihydrate. Show. Since the water solubility of the enantiomer is higher than its racemate, it is unlikely that any of this enantiomeric form will be available by concentration and crystallization from water. Also, an over-diluted aqueous solution results from ion exchange, and (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide. Neither can they be produced on an industrial scale under the conditions described in patent application WO 02/10172, since the stability of the sodium salts does not allow their concentration and their crystallization by evaporation of water.

擬多形「Ａ型」の種結晶は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの非晶質ナトリウム塩の１容量の水溶液へ１９容量のエタノールを４５分にわたって加えること、１時間で５℃へ冷やしてからこの温度に保つこと、濾過、及び最後に乾燥させることによって入手した。   The seed crystal of the pseudopolymorph “Form A” is amorphous sodium of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide. Obtained by adding 19 volumes of ethanol to 1 volume of an aqueous solution of the salt over 45 minutes, cooling to 5 ° C. in 1 hour, keeping at this temperature, filtering, and finally drying.

多形「Ｂ型」の種結晶は、その非晶質塩を３３容量のメタノールに溶かし、１０容量のエタノールを６０℃で加えること、この溶液を室温で約１０容量へ濃縮してから、なお室温で、エタノール（２５容量を加える）とともに、このメタノールを一定量まで蒸留することによって入手した。このように入手した多形「Ｂ型」を濾過してから、乾燥させた。   Seed crystals of polymorph "form B" are prepared by dissolving the amorphous salt in 33 volumes of methanol, adding 10 volumes of ethanol at 60 ° C., concentrating the solution to about 10 volumes at room temperature, The methanol was obtained by distilling the methanol to constant volume with ethanol (add 25 volumes) at room temperature. The polymorph "form B" thus obtained was filtered and then dried.

多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、安定で均質であり、そのことは、製剤化の方法におけるそれらの保存とそれらの利用にとってだけでなく、工業規模でのそれらの製造にとって特に重要である。   The polymorphic and pseudopolymorphic forms "A", "B", "D" and "E" are stable and homogeneous, which is only for their storage and their use in the method of formulation. Of particular importance is their production on an industrial scale.

Ｄ型結晶は、ごく小さくて、濾過を難しくして遅くさせるので、Ｄ型を製造することは困難であることがわかった。
また、Ｅ型は、長期の保存の間に、そしてより高い温度で、水分を失って加水分解する傾向があるので、やや安定でないことがわかった。 Form D crystals proved to be difficult to produce because form D crystals are very small, making filtration difficult and slow.
Form E was also found to be somewhat less stable because of its tendency to lose water and hydrolyze during prolonged storage and at higher temperatures.

相対湿度を０〜７０％相対湿度の間に制御して、ガス流の非存在下であれば、Ａ型は、安定した形態である。
無水条件、又は６０％相対湿度未満の低い相対湿度にあれば、Ｂ型は、安定した形態である。 Form A is a stable form when the relative humidity is controlled between 0 and 70% relative humidity and in the absence of gas flow.
Form B is a stable form under anhydrous conditions or low relative humidity of less than 60% relative humidity.

従って、Ｂ型が最も好ましい形態である。
しかしながら、Ｂ型は、製造するのが容易ではない。なぜなら、種結晶の非存在下では、水分が単に排除されるか、又は迅速な結晶化の下では、Ｂ型よりも、動的なＤ型が製造され得るからである。例えば、以下の実施例５を参照のこと。 Therefore, type B is the most preferred form.
However, type B is not easy to manufacture. This is because in the absence of seed crystals, moisture is simply eliminated or, under rapid crystallization, a more dynamic form D than a form B can be produced. See, for example, Example 5 below.

驚くことに、我々は、無水Ｂ型を製造する方法では、いくらかの水を使用することがよりよいことを見出した。実施例３及び４のように、あまりに多くの水を使用すれば、Ａ型
が生成される。Ｂ型を生成する水の範囲は、比較的狭いのである。 Surprisingly, we have found that it is better to use some water in the process for producing anhydrous Form B. If too much water is used, as in Examples 3 and 4, Form A is produced. The range of water producing Form B is relatively narrow.

一般に、特別な形態への「直接」結晶化への明白なやり方は、その形態で種入れすることであるが、我々は、Ａ型での種入れがＢ、Ｄ、及びＥ型を産生する可能性があることを見出した。実施例２、５、及び６を参照のこと。このように、ごく稀なことであるが、本件では、特別な結晶型を達成するのに、種入れだけでは十分でないのである。   In general, the obvious approach to "direct" crystallization to a particular form is to seed in that form, but we see that seeding in Form A produces B, D, and E forms I found that there is a possibility. See Examples 2, 5, and 6. Thus, very rarely, in this case, seeding alone is not enough to achieve a particular crystal form.

故に、驚くことに、結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」（これらは、いずれもＮＸＬ１０４の非晶形より安定である）の中では、Ｂ型が最も好ましい形態である。Ｂ型は、無水であるが、再び驚くことに、本発明は、工業レベルへスケールアップすることが可能である、Ｂ型の製造用のほぼ再現可能な方法について記載し、しかも、前記方法は、完全に無水ではなく、望まれないＤ型を得るリスクを最小化するために、いくらかの水を使用するか又は長い添加時間をかける。   Thus, surprisingly, of the crystalline forms "A", "B", "D" and "E", which are all more stable than the amorphous form of NXL104, Form B is the most preferred form . Form B is anhydrous, but again, surprisingly, the present invention describes an almost reproducible method for the preparation of Form B, which can be scaled up to an industrial level, said method comprising Use some water or take long addition times to minimize the risk of obtaining the unwanted Form D, which is not completely anhydrous.

擬多形「Ａ型」は、一水和物（理論上の水分含量は、５．９０重量％）であって、擬多形「Ｅ型」は、二水和物である。熱重量測定分析（ＴＧＡ）を示差熱分析（ＳＤＴＡ）と１０℃／分で共役させることによって、擬多形「Ａ型」は、ほぼ１１０℃で、この塩の脱水に対応する５．７％の重量損失を示し、２２０℃と２４０℃の間では、重量損失を伴う発熱分解が続く。同じ技術によると、擬多形「Ｅ型」は、ほぼ６０℃で最初の５％の重量損失を、そして次いでほぼ１００℃で第二の５％の重量損失を示し、その後２２０℃と２４０℃の間で分解を示す。この２段階での水分損失は、結晶格子中に２つの非等価な水分子がある二水和型に対応する。   The pseudopolymorph "Form A" is a monohydrate (theoretical moisture content 5.90% by weight) and the pseudopolymorph "E" is a dihydrate. By conjugating the thermogravimetric analysis (TGA) with the differential thermal analysis (SDTA) at 10 ° C./min, the pseudopolymorph “Form A” had a 5.7% corresponding to dehydration of this salt at approximately 110 ° C. And between 220 ° C. and 240 ° C., exothermic decomposition accompanied by weight loss continues. According to the same technique, the pseudopolymorph "form E" exhibits a first 5% weight loss at approximately 60 ° C. and then a second 5% weight loss at approximately 100 ° C., followed by 220 ° C. and 240 ° C. Shows decomposition between This two stage water loss corresponds to the dihydrate form, where there are two unequal water molecules in the crystal lattice.

多形型「Ｂ」及び「Ｄ」は、無水であり、実験の部で後に記載するように製造した「Ｂ型」の生成物でのカールフィッシャー分析によって、最大でも０〜０．６％の水分が検出された。この多形型「Ｂ」及び「Ｄ」は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって測定すると、２２０℃と２４０℃の間に発熱分解ピークを示す。   Polymorphs "B" and "D" are anhydrous and have a maximum of 0-0.6% by Karl Fischer analysis on products of "Form B", prepared as described below in the experimental part. Moisture was detected. The polymorphs "B" and "D" exhibit exothermic decomposition peaks between 220 ° C and 240 ° C as measured by DSC (differential scanning calorimetry).

さらに、本発明による多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、以下に提示するようなＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）と、ごく特別には、下記の表に示す特異的な特性線を特徴とする。   In addition, the polymorphic and pseudopolymorphic forms “A”, “B”, “D” and “E” according to the present invention have very low X-ray spectra (“XRPD diffraction patterns”) as presented below. In particular, it is characterized by the specific characteristic lines shown in the table below.

銅のＫα放射線（λ＝１．５４０６Å）を用いる、X'pert Pro Philips 機器でのＸ線
の粉末回折によって、実験上の粉末回折パターンを入手した。試料は、粉砕することなく、ガラス皿上に置いて、周囲の温度及び湿度で、５〜５０°の２θ角度で分析する。概して最も強い５本の線より各型の特性ピークを決定した。各型の特異ピークが検出されたのは、本発明による多形型においてのみである。各型の代表的な試料の実験値より、各ピークの平均値とその標準偏差を計算した。 Experimental powder diffraction patterns were obtained by X-ray powder diffraction on a X'pert Pro Philips instrument using copper Kα radiation (λ = 1.5406 °). The sample is placed on a glass dish without crushing and analyzed at ambient temperature and humidity at a 2θ angle of 5-50 °. Generally, characteristic peaks of each type were determined from the five strongest lines. The specific peak of each type was detected only in the polymorph according to the present invention. From the experimental value of a representative sample of each type, the average value of each peak and its standard deviation were calculated.

Ｅ型とラセミ二水和型の単結晶の結晶構造は、回転式銅陰極（ｌ＝１．５４０６Å）を取り付けた Rigaku Rapid R 軸回折計で、２９６Ｋで入手した。Ａ型の単結晶の結晶構造は、モリブデンのＫα放射線（ｌ＝０．７０９３Å）を用いる Bruker Nonius 回折計で
、２３３Ｋで入手した。粉末回折パターンは、通常は、銅Ｋα放射線を使用して測定する。実験上の粉末パターンとの比較のために、擬多形型Ａ及びＥとそのラセミ二水和物の理論上の粉末回折パターンを、対応する結晶構造データより、銅Ｋα放射線（１．５４０６Å）の適正値を使用して計算した。 The crystal structures of the E and racemic dihydrate single crystals were obtained at 296 K on a Rigaku Rapid R-axis diffractometer fitted with a rotating copper cathode (l = 1.5406 °). The crystal structure of Form A single crystal was obtained at 233 K on a Bruker Nonius diffractometer using molybdenum Kα radiation (l = 0.7093 °). Powder diffraction patterns are usually measured using copper Ka radiation. For comparison with experimental powder patterns, the theoretical powder diffraction patterns of pseudopolymorphs A and E and their racemic dihydrates were determined from the corresponding crystal structure data using copper Kα radiation (1.5406 °). Calculated using the appropriate value of

付帯の図において、図１〜５は、多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの実験上のＸＲＰＤ回折パターンと、並びにこれらの型の特異線を示す。In the accompanying figures, FIGS. 1-5 show the experimental XRPD diffraction patterns of polymorphic and pseudopolymorphic forms A, B, D and E, and the singular lines of these forms. 付帯の図において、図１〜５は、多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの実験上のＸＲＰＤ回折パターンと、並びにこれらの型の特異線を示す。In the accompanying figures, FIGS. 1-5 show the experimental XRPD diffraction patterns of polymorphic and pseudopolymorphic forms A, B, D and E, and the singular lines of these forms. 付帯の図において、図１〜５は、多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの実験上のＸＲＰＤ回折パターンと、並びにこれらの型の特異線を示す。In the accompanying figures, FIGS. 1-5 show the experimental XRPD diffraction patterns of polymorphic and pseudopolymorphic forms A, B, D and E, and the singular lines of these forms. 付帯の図において、図１〜５は、多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの実験上のＸＲＰＤ回折パターンと、並びにこれらの型の特異線を示す。In the accompanying figures, FIGS. 1-5 show the experimental XRPD diffraction patterns of polymorphic and pseudopolymorphic forms A, B, D and E, and the singular lines of these forms. 付帯の図において、図１〜５は、多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥの実験上のＸＲＰＤ回折パターンと、並びにこれらの型の特異線を示す。In the accompanying figures, FIGS. 1-5 show the experimental XRPD diffraction patterns of polymorphic and pseudopolymorphic forms A, B, D and E, and the singular lines of these forms. 図６は、特許出願ＷＯ０２／１０１７２に記載のラセミ化合物のＸＲＰＤ回折パターンを示す。FIG. 6 shows the XRPD diffraction pattern of the racemate described in patent application WO 02/10172. 図７は、このラセミ化合物の二水和型（以下の実施例８において製造した単結晶）の理論上のＸＲＰＤ回折パターンを示す。FIG. 7 shows the theoretical XRPD diffraction pattern of the dihydrate form of this racemate (the single crystal produced in Example 8 below). 図８は、このラセミ型のＸＲＰＤ回折パターンの結晶型Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅに対する比較を示す。FIG. 8 shows a comparison of the racemic XRPD diffraction pattern with crystal forms A, B, D and E. 図９及び１０は、このラセミ型のＸＲＰＤ回折パターンの、このラセミ化合物の二水和型（以下の実施例８において製造した単結晶）に対する比較を示す。FIGS. 9 and 10 show a comparison of the XRPD diffraction pattern of the racemic form to the dihydrate form of the racemic compound (the single crystal produced in Example 8 below). 図９及び１０は、このラセミ型のＸＲＰＤ回折パターンの、このラセミ化合物の二水和型（以下の実施例８において製造した単結晶）に対する比較を示す。FIGS. 9 and 10 show a comparison of the XRPD diffraction pattern of the racemic form to the dihydrate form of the racemic compound (the single crystal produced in Example 8 below). 図１１は、この二水和ラセミ化合物の単結晶の結晶格子の代表図を示す。FIG. 11 shows a typical diagram of the crystal lattice of a single crystal of the racemic dihydrate compound. 図１２は、このラセミ化合物の二水和型（以下の実施例８において製造した単結晶）のＸＲＰＤ回折パターンの結晶型Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅに対する比較を示す。FIG. 12 shows a comparison of the XRPD diffraction pattern of the dihydrate form of this racemate (single crystal produced in Example 8 below) with crystal forms A, B, D, and E. 図１３は、Ｃ型のＸＲＰＤ回折パターンを示す。FIG. 13 shows an XRPD diffraction pattern of Form C.

これらの回折パターンの特性データは、以下の通りである。
一般に、特性ピーク（又は線）は、最も強度が高いものである。特異ピーク（又は線）は、その特別な多形型又は擬多形型に特異的である。 The characteristic data of these diffraction patterns are as follows.
Generally, the characteristic peak (or line) is the one with the highest intensity. A unique peak (or line) is specific to that particular polymorph or pseudopolymorph.

上記に言及したように、特許出願ＷＯ０２／１０１７２及びＷＯ０３／０６３８６４に記載のアザ二環式化合物は、抗菌治療薬において非常に有用である。これは、特に、病原菌のβ−ラクタマーゼに対するその著しい阻害作用の故に、上記の特許出願に記載される７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩でそうである。   As mentioned above, the azabicyclic compounds described in patent applications WO 02/10172 and WO 03/063864 are very useful in antibacterial therapeutics. This is especially the case for the 7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2- described in the above-mentioned patent application because of its marked inhibitory effect on the β-lactamases of the pathogenic bacteria. This is the case with the carboxamide sodium salt.

その本来的な特性のために、本発明による（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩、そして特に、多形及び擬多形結晶型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、抗菌治療薬における使用に特に適している。   Due to its inherent properties, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide according to the invention, and In particular, the polymorphic and pseudopolymorphic crystalline forms “A”, “B”, “D” and “E” are particularly suitable for use in antibacterial therapeutics.

このように、本発明はまた、医薬品、そして特に、β−ラクタマーゼの阻害剤である医薬品としてのその使用のための、前記ナトリウム塩と前記多形及び擬多形の結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」に関する。   Thus, the present invention also relates to crystalline forms of the sodium salt and the polymorphic and pseudopolymorphic forms "A", "" for pharmaceuticals, and especially for their use as pharmaceuticals which are inhibitors of β-lactamase. B "," D "and" E ".

本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形及び擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の、抗菌剤と組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。   According to another aspect of the present invention, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide as described herein. Provided for use in treating bacterial infections in combination with an antimicrobial agent of the polymorphic and pseudopolymorphic crystalline forms "A", "B", "D" and "E" of the present invention.

本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、抗菌剤と組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。   According to another aspect of the present invention, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide as described herein. Provided for use in treating a bacterial infection in combination with an antimicrobial agent.

本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、抗菌剤と組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。   According to another aspect of the present invention, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide as described herein. Provided for use in treating bacterial infections in combination with an antimicrobial agent.

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形及び擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」と組み合わせた使用のための抗菌剤は、好ましくは、β−ラクタミン型の抗生物質である。β−ラクタミン型の抗生物質には、ペナム類、ペネム類、セフェム類、カルバセフェム類、オキサセフェム類、セファマイシン類、また、アモキシ
シリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、又はピバンピシリンのようなペニシリン類、また、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなそのプロドラッグ、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム・アキセチル、セフポドキシム・プロキセチル、セフテラム・ピボキシル、セフェタメト・ピボキシル、セフカペン・ピボキシル、又はセフジトレン・ピビキシル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、ロラカルバセフ又はラタモキセフのようなセファロスポリン類、また、イミペネム、メロペネム、ビカペネム、又はパニペネムのようなカルバペネム類、そしてまた、アズトレオナム及びカルモナムのようなモノバクタム類、並びにこれらの塩が含まれる。 Polymorphic and pseudopolymorphic crystalline forms of the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide "A", " The antimicrobial agent for use in combination with "B", "D" and "E" is preferably an antibiotic of the beta-lactam type. β-Lactamine type antibiotics include penams, penems, cephems, carbacephems, oxacephems, cephamycins, and also amoxicillin, ampicillin, azlocillin, mezlocillin, aparcillin, hetacillin, bacampicillin, carbenicillin, sulbenicillin. , Ticarcillin, piperacillin, mecillinam, pivmecillinam, methicillin, cyclacillin, tarampicillin, aspoxicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, nafcillin, or penicillins such as pivanpicillin, also cephalotharceline, cephaloseridol, cephalorsedro, cephalosadine, Mandole, cefazolin, cephalexin, cefradine, ceftizoxime, cefoxitin, cefacetril Cefotiam, cefotaxime, cefsulodin, cefoperazone, ceftizoxime, cefmenoxime, cefmetazole, cephaloglysin, cefoniside, cefodizime, cefpirom, ceftazidime, ceftaroline or ceftaroline or ceftaroline fosamil Its prodrugs such as ceftriaxone, cefpiramepson, ceftriaxone, cefpiramepson , Cefoseris, cefluprenum, cefzonam, cefpimisole, cefclidine, cefixime, ceftibutene, cefdinir, cefpodoxime axetil, cefpodoxime proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapecifiloxibil, Of Latamoxef Such cephalosporins also include carbapenems such as imipenem, meropenem, bicapenem or panipenem, and also monobactams such as aztreonam and carmonam, and salts thereof.

特別な抗菌剤は、セフタジジムである。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。 A special antimicrobial is ceftazidime.
According to another aspect of the present invention, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide as described herein. Provided for use in treating bacterial infections in combination with ceftazidime.

本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。   According to another aspect of the present invention, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide as described herein. Provided for use in treating bacterial infections in combination with ceftazidime.

特別な抗菌剤は、セフタロリンフォサミルである。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。 A special antimicrobial is ceftaroline fosamil.
According to another aspect of the present invention, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide as described herein. Provided for use in treating bacterial infections in combination with ceftaroline fosamil.

本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。   According to another aspect of the present invention, the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide as described herein. Provided for use in treating bacterial infections in combination with ceftaroline fosamil.

セフタロリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び多剤
耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）が含まれる、臨床的に重要な市中及び院内のグラム陰性及びグラム陽性病原体に対して広い活性スペクトルがある、新規の非経口セファロスポリンである。 Ceftaroline has a broad spectrum of activity against clinically important community and hospital Gram-negative and Gram-positive pathogens, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus and multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. A new parenteral cephalosporin.

米国特許第６，４１７，１７５号は、広範囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有する化合物を開示する。これらの化合物は、一般式：   U.S. Patent No. 6,417,175 discloses compounds having excellent antibacterial activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria. These compounds have the general formula:

［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びｎは、そこで定義される通りである］によって表される。
米国特許第６，４１７，１７５号は、これらの化合物を製造するための方法を開示して、注射用の水溶液剤及び生理食塩水溶液剤のような、該化合物の製剤を一般的に開示する１つのそのような化合物は、７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートである。 Wherein R1-R4, Q, X, Y, and n are as defined therein.
U.S. Patent No. 6,417,175 discloses methods for preparing these compounds and generally discloses formulations of the compounds, such as aqueous solutions for injection and saline solutions. One such compound is 7β- [2 (Z) -ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- [4- (1-methyl- 4-pyridinio) -2-thiazolithio] -3-cephem-4-carboxylate.

米国特許第６，９０６，０５５号は、式：   U.S. Pat. No. 6,906,055 has the formula:

の化合物が含まれる化学属を開示する。
セフタロリンフォサミルは、無菌、合成、非経口のセファロスポリンプロドラッグ抗生物質である。このＮ−ホスホノアミノ水溶性プロドラッグは、生理活性のあるセフタロリンへ速やかに変換されて、これが抗菌活性を示すことが証明されている。セフタロリンフォサミルは、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（２Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［５−（ホスホノアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセトアミド｝−３−｛［４−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートとして知られている。セフタロリンフォサミルは、酢酸水和型であり得る。 Disclosed are chemical genera that include the compounds of
Ceftaroline fosamil is a sterile, synthetic, parenteral cephalosporin prodrug antibiotic. This N-phosphonoamino water-soluble prodrug is rapidly converted to biologically active ceftaroline, which has been shown to exhibit antibacterial activity. Ceftaroline fosamil is (6R, 7R) -7-{(2Z) -2- (ethoxyimino) -2- [5- (phosphonoamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] acetamide}. -3-{[4- (1-Methylpyridin-1-ium-4-yl) -1,3-thiazol-2-yl] sulfanyl} -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2 .0] oct-2-ene-2-carboxylate. Ceftaroline fosamil can be in acetic acid hydrated form.

米国特許第７，４１９，９７３号は、セフタロリンフォサミルとＬ−アルギニンのようなｐＨ調整剤を含んでなる組成物を開示する。
米国特許第６，４１７，１７５号、６，９０６，０５５号、及び７，４１９，９７３号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 U.S. Patent No. 7,419,973 discloses a composition comprising a pH adjuster such as ceftaroline fosamil and L-arginine.
U.S. Patent Nos. 6,417,175, 6,906,055, and 7,419,973 are hereby incorporated by reference in their entirety.

１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形又は擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の治療有効量をセフタジジムのような抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。   In one aspect, the present invention provides a method for treating (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [l, described herein, in a patient in need of treating a bacterial infection. 3.2.1] A therapeutically effective amount of polymorphic or pseudopolymorphic crystalline form "A", "B", "D" or "E" of the sodium salt of octane-2-carboxamide with an antibacterial agent such as ceftazidime. There is provided a method of treating it comprising administering in combination.

１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形又は擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の治療有効量をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。   In one aspect, the present invention provides a method for treating (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [l, described herein, in a patient in need of treating a bacterial infection. 3.2.1] Therapeutically effective amounts of polymorphic or pseudopolymorphic crystalline forms "A", "B", "D" or "E" of the sodium salt of octane-2-carboxamide with ceftaroline or ceftaroline fosamil Provided in combination with an antimicrobial agent, such as a prodrug of ceftaroline, such as

１つの側面において，本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形結晶型「Ｂ型」の治療有効量をセフタジジムのような抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。   In one aspect, the present invention provides a method for treating (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [l, described herein, in a patient in need of treating a bacterial infection. 3.2.1] A method of treating octane-2-carboxamide, comprising administering a therapeutically effective amount of the polymorphic crystalline form "Form B" of the sodium salt thereof in combination with an antibacterial agent such as ceftazidime. I will provide a.

１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形結晶型「Ｂ型」の治療有効量をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。   In one aspect, the present invention provides a method for treating (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [l, described herein, in a patient in need of treating a bacterial infection. 3.2.1] A therapeutically effective amount of the polymorph crystalline Form "Form B" of the sodium salt of octane-2-carboxamide is administered in combination with an antimicrobial agent such as ceftaroline or a prodrug of ceftaroline such as ceftaroline fosamil. And providing a method of treating it.

１つの側面において，本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形結晶型「Ａ型」の治療有効量をセフタジジムのような抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。   In one aspect, the present invention provides a method for treating (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [l, described herein, in a patient in need of treating a bacterial infection. 3.2.1] Treating it comprising administering a therapeutically effective amount of the pseudopolymorphic crystalline form "Form A" of the sodium salt of octane-2-carboxamide in combination with an antimicrobial agent such as ceftazidime. Provide a way.

１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形結晶型「Ａ型」の治療有効量をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。 In one aspect, the present invention provides a method for treating (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [l, described herein, in a patient in need of treating a bacterial infection. 3.2.1] Administration of a therapeutically effective amount of the pseudopolymorphic crystalline Form "A" of the sodium salt of octane-2-carboxamide in combination with an antimicrobial agent such as ceftaroline or a prodrug of ceftaroline such as ceftaroline fosamil. Providing a method of treating it.

細菌感染症には、限定されないが、複雑性皮膚及び組織感染症と市中肺炎が含まれる。いくつかの態様において、市中肺炎は、連鎖球菌属（Streptococcus）、ブドウ球菌属（Staphylococcus）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、大腸菌属（Escherichia）、及びモラクセラ属（Moraxella）のような微生物によるものであり得る。さらなる態様において、市中細菌性肺炎は、限定されないが、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエン
ザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、及びモラクセ
ラ・カターリス（Moraxella catarrhalis）が含まれる微生物によるものであり得る。他
の態様において、市中肺炎は、エンテロバクター属（Enterobacter）、プロテウス属（Proteus）、又はセラチア属（Serratia）によるものであり得る。さらなる態様において、
市中細菌性肺炎は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、又はセラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）によるものであり得る。 Bacterial infections include, but are not limited to, complex skin and tissue infections and community-acquired pneumonia. In some embodiments, the community-acquired pneumonia is of the genus Streptococcus, Staphylococcus, Haemophilus, Klebsiella, Escherichia, and Moraxella. Such microorganisms may be used. In a further embodiment, community-acquired bacterial pneumonia includes, but is not limited to, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella. pneumoniae), Escherichia coli, and Moraxella catarrhalis. In other embodiments, the community-acquired pneumonia may be due to Enterobacter, Proteus, or Serratia. In a further aspect,
Community-acquired bacterial pneumonia may be due to Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, or Serratia marcescens.

例示の態様において、微生物は、肺炎連鎖球菌であり得る。肺炎連鎖球菌の菌株は、ペニシリン感受性、ペニシリン耐性、又は多剤耐性であってよい。例示の態様において、微生物は、肺炎連鎖球菌・血清型１９Ａであり得る。いくつかの態様において、市中肺炎は、併発性の菌血症を伴う場合がある。他の例示の態様において、微生物は、黄色ブドウ球菌であり得る。黄色ブドウ球菌の菌株又は分離株は、メチシリン感受性又はメチシリン耐性であり得る。なお他の例示の態様において、微生物は、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、又は大腸菌であり得る。例示の態様において、微生物は、インフルエンザ菌のβ−ラクタマーゼ−非産生アンピシリン耐性（ＢＬＮＡＲ）株であり得る。   In an exemplary embodiment, the microorganism can be S. pneumoniae. The S. pneumoniae strain may be penicillin-sensitive, penicillin-resistant, or multidrug-resistant. In an exemplary embodiment, the microorganism can be S. pneumoniae serotype 19A. In some embodiments, community-acquired pneumonia may be accompanied by concurrent bacteremia. In another exemplary embodiment, the microorganism can be S. aureus. The strain or isolate of S. aureus may be methicillin-sensitive or methicillin-resistant. In still other exemplary embodiments, the microorganism may be Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, or E. coli. In an exemplary embodiment, the microorganism can be a β-lactamase-non-producing ampicillin resistant (BLNAR) strain of Haemophilus influenzae.

上記に定義した医薬品は、必要ならば、求められる投与の方法に適した、医薬的に許容される有機又は無機の賦形剤と混合される、医薬組成物の形態で利用されて、本発明はまた、前記医薬組成物に関する。   The above-defined medicaments may be used in the form of a pharmaceutical composition, if necessary, in the form of a pharmaceutical composition, mixed with pharmaceutically acceptable organic or inorganic excipients which are suitable for the required mode of administration. Also relates to said pharmaceutical composition.

本発明の結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、患者への投与用に、単独で、又は、例えば、セフタジジム、セフタロリン、又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて提示することができる。本発明には、本発明の結晶型を単独で、又は、例えば、セフタジジム、セフタロリン、又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物が含まれる。この組成物は、１以上の医薬的に許容される担体をさらに含んでよい。   The crystalline forms "A", "B", "D" and "E" of the present invention may be used alone or for administration to a patient, for example, ceftazidime, cephthaloline or ceftaroline such as ceftaroline fosamil Can be presented in combination with an antimicrobial agent such as a prodrug of The invention includes pharmaceutical compositions comprising the crystalline form of the invention alone or in combination with an antimicrobial agent, for example, a prodrug of ceftarodine, ceftaroline, or a ceftaroline such as ceftaroline fosamil. . The composition may further include one or more pharmaceutically acceptable carriers.

上記の組成物は、固体又は液体であり得て、例えば、素錠剤又はコーティング錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用調製物、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤のような、ヒト医学においてよく使用される医薬形態で提示され；それらは、通常の方法によって調製される。これらの医薬組成物によく利用される、タルク、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性又は非水性の媒体、動物又は植物起源の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤といった賦形剤とともに、単数又は複数の有効成分をそれらの中に取り込むことができる。   The compositions described above can be solid or liquid, for example, human medicine, such as plain or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels In their commonly used pharmaceutical forms; they are prepared by conventional methods. Talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fats of animal or vegetable origin, paraffin derivatives, glycols, various wetting agents commonly used in these pharmaceutical compositions One or more active ingredients can be incorporated therein, together with excipients such as dispersing or emulsifying agents and preservatives.

上記の組成物はまた、好適な媒体、例えば、非発熱性の無菌水において即座に溶かすよ
うに企図された、本発明によるナトリウム塩、そして特に多形又は擬多形型の「Ａ」又は「Ｂ」又は「Ｄ」又は「Ｅ」そのもののいずれか１つの形態であり得る。 The above-described compositions may also be prepared by dissolving them in a suitable vehicle, for example, sterile, non-pyrogenic water, the sodium salt according to the present invention, and especially the polymorph or pseudopolymorph of "A" or " It can be in any one of the forms "B" or "D" or "E" itself.

最後に、本発明は、β−ラクタミン型の抗菌性医薬を成分としてさらに含有することを特徴とする、上記に定義されるような組成物に関する。
本発明の結晶型を使用して、抗菌剤の投薬と同時に、又は別々に、患者を治療することができる。例示の態様では、その結晶型を抗菌剤、例えば、セフタジジム又はセフタロリンフォサミルと組み合わせて、１つの組成物において使用してよい。他の態様では、その結晶型を含んでなる組成物を使用して、抗菌剤（例、セフタジジム又はセフタロリンフォサミル）を含んでなる組成物と同時に患者を治療してよい。 Finally, the present invention relates to a composition as defined above, characterized in that it further comprises as an ingredient an antibacterial drug of the β-lactam type.
The crystalline forms of the present invention can be used to treat a patient at the same time as or separate from the administration of an antimicrobial agent. In an exemplary embodiment, the crystalline form may be used in one composition in combination with an antimicrobial agent, for example, ceftazidime or ceftaroline fosamil. In other embodiments, a composition comprising the crystalline form may be used to treat a patient concurrently with a composition comprising an antimicrobial agent (eg, ceftazidime or ceftaroline fosamil).

結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の用量は、限定されないが、細菌感染症の型とその感染症の起因となる微生物が含まれる、いくつかの要因に従って変動してよい。
いくつかの態様において、結晶型の１日用量は、約０．１ｇ〜ほぼ約１０ｇの範囲に及び得る。特定の態様において、結晶型の１日用量は、約１００ｍｇ〜１０ｇであり得る。他の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ〜５ｇであり得る。なお他の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例示の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、及び約２０００ｍｇであり得る。いくつかの例示の態様において、１日用量は、８００ｍｇである。他の例示の態様において、１日用量は、１２００ｍｇである。いくつかの例示の態様において、１日用量は、８００ｍｇである。他の例示の態様において、１日用量は、５００ｍｇである。 The dose of crystalline forms "A", "B", "D" and "E" will vary according to several factors, including but not limited to the type of bacterial infection and the microorganism responsible for the infection. May be.
In some embodiments, the daily dose of the crystalline form can range from about 0.1 g to about about 10 g. In certain embodiments, the daily dose of the crystalline form can be from about 100 mg to 10 g. In other embodiments, the daily dose of the crystalline form can be from about 200 mg to 5 g. In still other embodiments, the daily dose of the crystalline form may be from about 200 mg to 2000 mg. In an exemplary embodiment, the daily dose of the crystalline form is about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, about 900 mg, about 1000 mg, about 1100 mg, about 1200 mg, about 1300 mg, about 1300 mg, It can be 1400 mg, about 1500 mg, about 1600 mg, about 1700 mg, about 1800 mg, about 1900 mg, and about 2000 mg. In some exemplary embodiments, the daily dose is 800 mg. In another exemplary embodiment, the daily dose is 1200 mg. In some exemplary embodiments, the daily dose is 800 mg. In another exemplary embodiment, the daily dose is 500 mg.

いくつかの態様において、本方法は、該結晶型を約１００ｍｇと約２４００ｍｇの間のセフタジジムと組み合わせて投与することを含む。さらなる態様では、セフタジジムを約１００ｍｇと約１２００ｍｇの間の量で投与してよい。いくつかの態様では、セフタジジムを約２００ｍｇと１０００ｍｇの間の量で投与してよい。例示の態様において、その量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇであり得る。ある態様において、その量は、約４００ｍｇであり得る。他の態様において、その量は、約６００ｍｇであり得る。なお他の態様において、その量は、約８００ｍｇであり得る。ある態様において、その量は、約１２００ｍｇであり得る。ある態様において、セフタジジムの量は、約２０００ｍｇであり得る。   In some embodiments, the method comprises administering the crystalline form in combination with between about 100 mg and about 2400 mg of ceftazidime. In a further aspect, ceftazidime may be administered in an amount between about 100 mg and about 1200 mg. In some embodiments, ceftazidime may be administered in an amount between about 200 mg and 1000 mg. In an exemplary embodiment, the amount can be about 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, or 1200 mg. In some embodiments, the amount can be about 400 mg. In another aspect, the amount can be about 600 mg. In still other aspects, the amount can be about 800 mg. In some embodiments, the amount can be about 1200 mg. In some embodiments, the amount of ceftazidime can be about 2000 mg.

いくつかの態様において、本方法は、該結晶型を約１００ｍｇと約２４００ｍｇの間のセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）と組み合わせて投与することを含む。さらなる態様では、セフタロリン又はそのプロドラッグを約１００ｍｇと約１２００ｍｇの間の量で投与してよい。いくつかの態様では、セフタロリン又はそのプロドラッグを約２００ｍｇと１０００ｍｇの間の量で投与してよい。例示の態様において、その量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇであり得る。ある態様において、その量は、約４００ｍｇであり得る。他の態様において、その量は、約６００ｍｇであり得る。なお他の態様において、その量は、約８００ｍｇであり得る。ある態様において、セフタロリンフォサミルの量は、約１２００ｍｇであり得る。   In some embodiments, the method comprises administering the crystalline form in combination with between about 100 mg and about 2400 mg of ceftaroline or a prodrug thereof (eg, ceftaroline fosamil). In a further aspect, ceftaroline or a prodrug thereof may be administered in an amount between about 100 mg and about 1200 mg. In some embodiments, ceftaroline or a prodrug thereof may be administered in an amount between about 200 mg and 1000 mg. In an exemplary embodiment, the amount can be about 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, or 1200 mg. In some embodiments, the amount can be about 400 mg. In another aspect, the amount can be about 600 mg. In still other aspects, the amount can be about 800 mg. In some embodiments, the amount of ceftaroline fosamil can be about 1200 mg.

該結晶型と抗菌剤の量を使用して、１日あたりの単一用量又は多分割用量を提供することができる。例えば、その量は、単回１日用量として使用してよい。例示の態様では、結
晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の１つの約８００ｍｇを約８００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）とともに毎日投与してよい。他の例示の態様では、結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の１つの約１２００ｍｇを約１２００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）とともに毎日投与してよい。いくつかの態様では、その量を１日につき２〜８回の用量で投与してよい。例えば、約４００ｍｇの結晶型と約４００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）を１２時間ごとに（即ち、１日２回）投与してよい。いくつかの実施例では、約６００ｍｇの結晶型と約６００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）を１２時間ごとに（即ち、１日２回）投与してよい。 The crystalline form and the amount of antimicrobial agent can be used to provide a single dose or multiple divided doses per day. For example, the amount may be used as a single daily dose. In an exemplary embodiment, about 800 mg of one of crystalline forms "A", "B", "D" and "E" is administered daily with about 800 mg of ceftaroline or a prodrug thereof (eg, ceftaroline fosamil). Good. In another exemplary embodiment, about 1200 mg of one of crystalline forms "A", "B", "D", and "E" is administered daily with about 1200 mg of ceftaroline or a prodrug thereof (eg, ceftaroline fosamil). You may. In some embodiments, the amount may be administered in two to eight doses per day. For example, about 400 mg of the crystalline form and about 400 mg of ceftaroline or a prodrug thereof (eg, ceftaroline fosamil) may be administered every 12 hours (ie, twice daily). In some embodiments, about 600 mg of the crystalline form and about 600 mg of ceftaroline or a prodrug thereof (eg, ceftaroline fosamil) may be administered every 12 hours (ie, twice daily).

いくつかの態様において、該結晶型の抗菌剤に対する比は、約１：２０〜約１０：１の範囲に及び得る。この比は、感染症の種類と抗菌剤に従って変動してよい。例示の態様において、該結晶型の抗菌剤に対する比は、約１：１０〜５：１の間であり得る。   In some embodiments, the ratio of the crystalline form to the antimicrobial agent can range from about 1:20 to about 10: 1. This ratio may vary according to the type of infection and the antimicrobial agent. In an exemplary embodiment, the ratio of the crystalline form to the antimicrobial agent can be between about 1:10 to 5: 1.

特定の態様において、本方法は、該結晶型をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグと組み合わせて投与することを含む。例示の態様において、この方法には、該結晶型とセフタロリンフォサミルを、例えば、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１のような、約１：１〜５：１の比で投与することが含まれる。例示の態様において、本方法は、結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の１つとセフタロリンフォサミルを１：１の比で投与することを含む。例えば、約４００ｍｇのＩ型を約４００ｍｇのセフタロリンフォサミルと組み合わせて投与してよい。いくつかの態様では、約６００ｍｇのＩ型を約６００ｍｇのセフタロリンフォサミルとともに投与してよい。   In certain embodiments, the method comprises administering the crystalline form in combination with a ceftaroline or a prodrug of ceftaroline such as ceftaroline fosamil. In an exemplary embodiment, the method comprises combining the crystalline form and ceftaroline fosamil with about 1: 1 such as, for example, 1: 1, 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1. Administration in a ratio of ５5: 1. In an exemplary embodiment, the method comprises administering one of crystalline forms "A", "B", "D", and "E" and ceftaroline fosamil in a 1: 1 ratio. For example, about 400 mg of Form I may be administered in combination with about 400 mg of ceftaroline fosamil. In some embodiments, about 600 mg of Form I may be administered with about 600 mg of ceftaroline fosamil.

例示の態様において、該結晶型とセフタロリン又はそのプロドラッグは、非経口的に投与され得る。非経口投与に適した方法には、限定されないが、好ましくはレシピエントの血液と等張である、該結晶型の単独又は抗菌剤と組み合わせた無菌の水性調製物（例、生理学的食塩水溶液剤）を投与することが含まれる。このような調製物には、懸濁剤及び濃化剤と、該化合物を血液成分又は１以上の臓器へ標的指向するように設計された、リポソーム又は他の微粒子系が含まれてよい。この調製物は、単位用量又は多用量の形態で提示してよい。   In an exemplary embodiment, the crystalline form and ceftaroline or a prodrug thereof can be administered parenterally. Suitable methods for parenteral administration include, but are not limited to, sterile aqueous preparations of the crystalline form alone or in combination with an antimicrobial agent (eg, saline solution, preferably isotonic with the blood of the recipient). ) Is administered. Such preparations may include suspending and thickening agents and liposomes or other particulate systems designed to target the compound to blood components or to one or more organs. The preparation may be presented in unit or multidose form.

他に定義されなければ、本明細書において使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を概ね有する。
「プロドラッグ」という用語は、被検者への投与時に代謝的又は化学的な方法による化学変換を受けて活性部分である化合物を生じる、薬物前駆体である化合物を意味する。セフタロリンの好適なプロドラッグには、限定されないが、例えば、７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートのような、ホスホノセフェム誘導体が含まれる。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
The term "prodrug" means a compound that is a drug precursor that, upon administration to a subject, undergoes a chemical transformation by metabolic or chemical methods to yield a compound that is the active moiety. Suitable prodrugs of ceftaroline include, but are not limited to, for example, 7β- [2 (Z) -ethoxyimino-2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3-. Phosphonosephem derivatives, such as [4- (1-methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate, are included.

「約」又は「ほぼ」という用語は、当業者によって定量される特別な数値が許容される誤差範囲内にあることを意味し、これは、その数値が測定又は定量される方法（即ち、測定システムの限界）に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における実測（practice）につき、１以上の標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」は、組成物に関して、２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％までの範囲のプラス又はマイナスを意味し得る。あるいは、特に生物学的な系又はプロセスに関すると、この用語は、ある数値の１桁以内、好ましくは５倍以内、そしてより好ましくは２倍以内を意味する。特許出願と特許請求項において特別な数値が記載される場合、他に述べなければ、「
約」という用語は、その特別な数値が許容される誤差範囲内にあることを意味する。例えば、ある時間範囲（例、時間）について言及される場合、提示時間（±２０％）がより適用可能である。従って、６時間は、通常の６時間だけでなく、例えば、４．８時間、５．５時間、６．５時間、７．２時間であってよい。 The term "about" or "approximately" means that the particular value quantified by one of ordinary skill in the art is within an acceptable error range, which refers to the manner in which the value is measured or quantified (i.e., System limitations). For example, "about" can mean within one or more standard deviations, per practice in the art. Alternatively, "about" can mean plus or minus, for the composition, ranging up to 20%, preferably up to 10%, more preferably up to 5%. Alternatively, especially with respect to biological systems or processes, the term refers to within an order of magnitude, preferably within 5-fold, and more preferably within 2-fold of a numerical value. If special numerical values are given in patent applications and claims, unless stated otherwise,
The term "about" means that the particular value is within an acceptable error range. For example, when referring to a certain time range (eg, time), the presentation time (± 20%) is more applicable. Thus, the 6 hours may be not only the normal 6 hours, but also, for example, 4.8 hours, 5.5 hours, 6.5 hours, 7.2 hours.

「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、以下の１以上を意味する：被検者における細菌感染症の少なくとも１つの症状を緩和又は軽減すること；被検者が経験する細菌感染症の症状発現の強度及び／又は期間を緩和又は軽減すること；並びに、細菌感染症の発現を阻止すること、遅らせること（即ち、感染症の臨床症状発現に先立つ時間を遅らせること）、及び／又は細菌感染症が発症又は悪化するリスクを抑えること。   The terms "treat", "treatment" and "treating" mean one or more of the following: alleviating or alleviating at least one symptom of a bacterial infection in a subject; Alleviate or reduce the intensity and / or duration of the bacterial infection episodes; and prevent or delay the onset of the bacterial infection (ie, delay the time preceding the clinical manifestation of the infection) And / or reduce the risk of developing or exacerbating bacterial infections.

本明細書に使用される「市中肺炎」という用語は、「市中細菌性肺炎」という用語と同等であり、交換可能的に使用した。
用量又は量について適用される「治療有効」という用語は、化合物又は組成物を必要とする哺乳動物への投与時に所望の活性をもたらすのに十分である、その量を意味する。「有効量」は、感染症又は疾患を治療するために患者へ投与されるときに、そのような治療の効果をもたらすのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。「有効量」は、有効成分、治療される感染症、疾患、又は病態の状態とその重症度、治療される哺乳動物の年齢、体重、身体状態、及び反応性に依存して変化するものである。 As used herein, the term "community pneumonia" is equivalent to the term "community bacterial pneumonia" and is used interchangeably.
The term "therapeutically effective" as applied to a dose or amount, means that amount of the compound or composition that is sufficient to effect the desired activity upon administration to a mammal in need thereof. “Effective amount” means the amount of a compound according to the present invention that, when administered to a patient for treating an infection or disease, is sufficient to effect such treatment. An "effective amount" will vary depending on the active ingredient, the condition and severity of the infection, disease, or condition being treated, the age, weight, physical condition, and responsiveness of the mammal being treated. is there.

測定条件（使用する機器又は機械のような）に依存して、１以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが入手され得ることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件に依存して変動する場合があることが一般的に知られている。故に、本発明の結晶型Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは、図１、２、３及び４に示されるＸ線粉末回折パターンに同一なＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、そして図１、２、３及び４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供するどの結晶も本発明の範囲に入ると理解されたい。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定することが可能である。   It is known that, depending on the measurement conditions (such as the equipment or machine used), X-ray powder diffraction patterns with one or more measurement errors can be obtained. In particular, it is generally known that the intensity of an X-ray powder diffraction pattern may fluctuate depending on measurement conditions. Thus, the crystal forms A, B, D, E of the present invention are not limited to crystals that provide an X-ray powder diffraction pattern identical to the X-ray powder diffraction patterns shown in FIGS. 1, 2, 3, and 4, and It should be understood that any crystal that provides substantially the same X-ray powder diffraction pattern as shown in FIGS. 1, 2, 3 and 4 is within the scope of the present invention. One skilled in the art of X-ray powder diffraction can determine the substantial identity of an X-ray powder diffraction pattern.

Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子と非ユニタリアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、これが試料の分析に影響を及ぼす場合があることを理解されよう。当業者はまた、回折計において試料が載る正確な高さと回折計のゼロ較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面の平面性もわずかな影響を及ぼす場合がある。従って、提示される回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない（Jenkins, R & Snyder, R. L.「Ｘ線粉末回折測定入門（Introduction to X-Ray Powder Diffractometry）John Wiley & Sons 1996；Bunn, C. W. (1948)「化学結晶学（Chemical Crystallography）」クラレンドン・プレス、ロンドン；Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974)「Ｘ線回折法（X-Ray Diffraction Procedures）」）。   Those skilled in the art of X-ray powder diffraction will appreciate that the relative intensity of the peaks may be affected by, for example, particles larger than 30 microns and non-unitary aspect ratio, which may affect the analysis of the sample. It will be appreciated that this may be the case. Those skilled in the art will also appreciate that the exact height at which the sample rests in the diffractometer and the zero calibration of the diffractometer can affect the position of the reflection. The flatness of the sample surface may also have a slight effect. Therefore, the presented diffraction pattern data should not be considered absolute numbers (Jenkins, R & Snyder, RL, "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons 1996; Bunn, CW (1948) "Chemical Crystallography" Clarendon Press, London; Klug, HP & Alexander, LE (1974) "X-Ray Diffraction Procedures").

一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角の測定誤差は、約５％以下、特にプラス又はマイナス０．５°（２θ）であり、図１〜１０、１２及び１３のＸ線粉末回折パターンについて考慮するときには、そのような度合いの測定誤差を斟酌すべきである。さらに、実験条件と試料（好ましい配向）に依存して強度が変動する場合があることを理解されたい。   In general, the measurement error of the diffraction angle in the X-ray powder diffraction diagram is about 5% or less, particularly plus or minus 0.5 ° (2θ), and the X-ray powder diffraction patterns in FIGS. When doing so, such a degree of measurement error should be taken into account. Further, it should be understood that the intensity may vary depending on the experimental conditions and the sample (preferred orientation).

［実施例］
本発明を以下の実施例によって例解する：
実施例１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｂ」 [Example]
The invention is illustrated by the following examples:
Example 1: Sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer-polymorph "B"

スルファツルアミド（sulfaturamide）（２０ｇ，３９．５ミリモル）のエタノール（
１２６ｍＬ）溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１３．１２ｇ，７９ミリモル）のエタノール（１２６ｍＬ）溶液を５時間にわたって加え、３０℃で撹拌して、多形型「Ｂ」のわずかな結晶を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。多形型「Ｂ」（１０．７９ｇ，３７．５ミリモル、収率９５．１％）が得られる。 Sulfaturamide (20 g, 39.5 mmol) in ethanol (
126 mL) solution was added over 5 hours with a solution of sodium 2-ethylhexanoate (13.12 g, 79 mmol) in ethanol (126 mL) and stirred at 30 ° C. to seed a few crystals of polymorph "B". I do. The suspension is stirred overnight. The suspension is cooled to 0-5 ° C. for 1-2 hours, filtered and washed at 5 ° C. with ethanol (3 × 40 mL). The crystals are dried at 20 ° C. under a reduced pressure of 20 mbar. Polymorph Form "B" (10.79 g, 37.5 mmol, 95.1% yield) is obtained.

Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図２に示す。
実施例２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｂ」 An X-ray spectrum ("XRPD diffraction pattern") was recorded and is shown in FIG.
Example 2: Sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer-polymorph "B"

２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３．８０ｇ，２２．９ミリモル）のエタノール（９５ｍｌ）及び水（５ｍｌ；溶媒の全重量の３．１％）溶液へスルファツルアミド（１０ｇ，１９．７ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を４５分にわたって加え、室温で撹拌して、擬多形型「Ａ」のわずかな結晶を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。多形型「Ｂ」（４．２７７ｇ，１４．９ミリモル、収率７５．４％）が得られる。   To a solution of sodium 2-ethylhexanoate (3.80 g, 22.9 mmol) in ethanol (95 ml) and water (5 ml; 3.1% of the total weight of the solvent) sulfatramide (10 g, 19.7 mmol) Of ethanol (100 ml) over 45 minutes and stirred at room temperature to seed a few crystals of pseudopolymorph "A". The suspension is stirred overnight. The suspension is cooled to 0-5 ° C. for 1-2 hours, filtered and washed at 5 ° C. with ethanol (3 × 30 ml). The crystals are dried at 20 ° C. under a reduced pressure of 20 mbar. Polymorph Form "B" (4.277 g, 14.9 mmol, 75.4% yield) is obtained.

水分（カールフィッシャー）：０．２％
ＤＳＣ：２２１．９℃に発熱ピーク
得られたＸＲＰＤスペクトルは、Ｂ型に対応する。 Moisture (Karl Fischer): 0.2%
DSC: exothermic peak at 221.9 ° C. The XRPD spectrum obtained corresponds to Form B.

実施例３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」Example 3: (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer, sodium salt of monohydrate-pseudo Polymorphic "A"

エタノール（６３ｍＬ）及び水（７ｍＬ，溶媒の全重量の６．２３％）の混合物中のスルファツルアミド（１０ｇ，１９．７ミリモル）の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６．５６ｇ，３９．４ミリモル）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を４５分にわたって加え、２０℃で撹拌して、擬多形型「Ａ」を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃へ冷やした（５％）エタノール水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。擬多形型Ａ（５．３５ｇ，１７．５ミリモル、収率８８．８％）が得られる。   To a solution of sulfatamide (10 g, 19.7 mmol) in a mixture of ethanol (63 mL) and water (7 mL, 6.23% of the total weight of solvent) was added sodium 2-ethylhexanoate (6.56 g, 39 (4 mmol) in ethanol (70 mL) over 45 minutes and stirred at 20 ° C. to seed the pseudopolymorph “A”. The suspension is stirred overnight. The suspension is cooled to 0-5 ° C. for 1-2 hours, filtered, and washed with 5 ° C. (5%) aqueous ethanol (3 × 20 mL). The crystals are dried at 20 ° C. under a reduced pressure of 20 mbar. Pseudopolymorph A (5.35 g, 17.5 mmol, 88.8% yield) is obtained.

Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図１に示す。
実施例４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」 An X-ray spectrum ("XRPD diffraction pattern") was recorded and is shown in FIG.
Example 4: (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer, sodium salt of monohydrate-pseudo Polymorphic "A"

２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．５０６ｇ，３．０４ミリモル）のエタノール（９．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）溶液へスルファツルアミド（１ｇ，１．９７ミリモル）のエタノール（９．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）溶液を３０分にわたって加える。これを室温で撹拌する。この溶液（水が全重量の６．２３％）に擬多形型「Ａ」のわずかな
結晶を種入れして懸濁液を産生して、これを一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ６ｍｌ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。擬多形型「Ａ」（０．３７８ｇ，１．２４ミリモル、収率６２．７％）が得られる。 To a solution of sodium 2-ethylhexanoate (0.506 g, 3.04 mmol) in ethanol (9.5 ml) and water (0.5 ml) was added ethanol (9.5 ml) of sulfatamide (1 g, 1.97 mmol). ) And water (0.5 ml) solution over 30 minutes. This is stirred at room temperature. This solution (6.23% water by weight total) is seeded with a few crystals of pseudopolymorph "A" to produce a suspension, which is stirred overnight. The suspension is cooled to 0-5 ° C. for 1-2 hours, filtered and washed at 5 ° C. with ethanol (3 × 6 ml). The crystals are dried at 20 ° C. under a reduced pressure of 20 mbar. The pseudopolymorph "A" (0.378 g, 1.24 mmol, 62.7% yield) is obtained.

水分（カールフィッシャー）：５．７２％（理論値：５．９％）
ＤＳＣ：２３８．９℃に発熱ピーク
得られたＸＲＰＤスペクトルは、Ａ型に対応する。 Moisture (Karl Fischer): 5.72% (theoretical value: 5.9%)
DSC: exothermic peak at 238.9 ° C. The obtained XRPD spectrum corresponds to Form A.

実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｄ」Example 5: Sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer-polymorphic form "D"

スルファツルアミド（４ｇ，９．８７ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３．２８ｇ，１９．７ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を３０分にわたって加え、２０℃で撹拌して、多形型「Ａ」を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。この固形物をミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。多形型「Ｄ」（２．５０ｇ，８．７０ミリモル、収率８８．２％）が得られる。   To a solution of sulfatamide (4 g, 9.87 mmol) in ethanol (25 ml) was added a solution of sodium 2-ethylhexanoate (3.28 g, 19.7 mmol) in ethanol (25 ml) over 30 minutes. Stir to seed polymorph "A". The suspension is stirred overnight. The suspension is filtered and washed at 5 ° C. with ethanol (3 × 10 ml). The solid is dried at 20 ° C. under a reduced pressure of mbar. Polymorph Form "D" (2.50 g, 8.70 mmol, 88.2% yield) is obtained.

Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図３に示す。
実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、二水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ｅ」
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩（擬多形型「Ａ」）の試料（１ｇ）を水（２ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を撹拌せず、周囲の温度、気圧、及び湿度でそのままゆっくり蒸発させる。完全な蒸発の後で、結晶化した固形物を回収する。擬多形型「Ｅ」（１．０５６ｇ）が得られる。 An X-ray spectrum ("XRPD diffraction pattern") was recorded and is shown in FIG.
Example 6: (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer, sodium salt of dihydrate-pseudo Polymorphic "E"
(1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer, sodium salt of monohydrate (pseudopolymorph " A)) (1 g) is suspended in water (2 ml). The suspension is allowed to slowly evaporate at ambient temperature, pressure and humidity without stirring. After complete evaporation, the crystallized solid is recovered. The pseudopolymorph "E" (1.056 g) is obtained.

Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図４に示す。
実施例７：ラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに記載されるラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の水−アセトン（１−１）混合物中の溶液を前記実施例に記載の濃度条件の下で、減圧下に蒸発させる。この塩は、実際に、本出願で述べたような
結晶化形態で得られる。 An X-ray spectrum ("XRPD diffraction pattern") was recorded and is shown in FIG.
Example 7: Sodium salt of racemic trans-7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide is described in Example 33c of patent application WO 02/10172. A solution of the racemic trans-7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide in a water-acetone (1-1) mixture of the sodium salt of Evaporate under reduced pressure under the concentration conditions described in the examples. This salt is in fact obtained in crystallized form as described in the present application.

Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図６に示す。
エナンチオマーの多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥのＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を比較した。付帯の図の図８にはっきり明らかであるように、先行技術に従って得られたラセミ形態の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の特性線は、先行技術のラセミ化合物のＸＲＰＤ回折パターンには生じない。 An X-ray spectrum ("XRPD diffraction pattern") was recorded and is shown in FIG.
The X-ray spectra ("XRPD diffraction patterns") of A, B, D, and E of the polymorphic and pseudopolymorphic forms of the enantiomers were compared. As is clearly evident in FIG. 8 of the accompanying drawings, the diffraction pattern of the racemic form obtained according to the prior art differs from each of the patterns of the crystallized forms of the polymorphs and pseudopolymorphs of the enantiomers according to the invention. . Characteristic lines of "A", "B", "D" or "E" for the polymorphic and pseudopolymorphic forms do not occur in the XRPD diffraction pattern of the prior art racemate.

先行技術によって得られるラセミ形態の回折パターンは、二水和ラセミ形態が含まれるいくつかの形態の混合物である。
付帯の図の図９及び１０は、このラセミ化合物のＸＲＰＤ回折パターンを示す。 The racemic form diffraction pattern obtained by the prior art is a mixture of several forms, including the racemic dihydrate form.
The accompanying figures 9 and 10 show the XRPD diffraction pattern of this racemate.

実施例８：ラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の単結晶を構造分析用に調製すること
特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに記載されて、上記の実施例７において入手したラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（５０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ，１０容量）及びアセトン（０．５ｍＬ，１０容量）の混合物中の溶液を逆さに開いたビーカー下の時計皿の上に置く。ゆっくりした蒸発の後で、この結晶を水（１ｍＬ，２０容量）及びアセトン（１ｍＬ，２０容量）の混合物に一部溶かす。第二の蒸発の後で、構造分析に十分な大きさの単結晶が得られる。 Example 8: Preparation of a single crystal of the sodium salt of racemic trans-7-oxo-6- (sulfooxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide for structural analysis Patent The racemic trans-7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2 obtained in Example 33 above and described in Example 33c of application WO 02/10172. -Place a solution of the sodium salt of carboxamide (50 mg) in a mixture of water (0.5 mL, 10 vol) and acetone (0.5 mL, 10 vol) on a watch glass under an inverted beaker. After slow evaporation, the crystals are partially dissolved in a mixture of water (1 mL, 20 vol) and acetone (1 mL, 20 vol). After the second evaporation, a single crystal large enough for structural analysis is obtained.

図１１に示すように、この単結晶の材料の分析は、二水和ラセミ化合物の特徴となる、両方のエナンチオマーと単位格子内にある２つの水分子の存在を示す。
この単結晶に基づいて理論上のＸＲＰＤスペクトルを計算して、図７に示す。この単結晶とエナンチオマーの多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥのＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を比較した。図１２にはっきり明らかであるように、このラセミ塩の単結晶の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の特性線は、このラセミ二水和化合物のＸＲＰＤ回折パターンには生じない。 As shown in FIG. 11, analysis of this single crystal material shows the presence of both enantiomers and two water molecules within the unit cell, characteristic of the racemic dihydrate.
The theoretical XRPD spectrum was calculated based on this single crystal and is shown in FIG. The X-ray spectra ("XRPD diffraction pattern") of this single crystal and the enantiomer polymorphs and pseudopolymorphs A, B, D and E were compared. As is clearly evident in FIG. 12, the diffraction pattern of the single crystal of this racemic salt differs from each of the polymorphic and pseudopolymorphic crystallized forms of the enantiomers according to the invention. Characteristic lines of "A", "B", "D" or "E" for the polymorphic and pseudopolymorphic forms do not occur in the XRPD diffraction pattern of this racemic dihydrate.

実施例９：「スルファツルアミド」又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の製造
方法Ａ：「スルファツルアミド」化合物は、そのラセミ前駆体のｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（この製造については、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ａに記載されている）のキラル分割によって製造することができる。 Example 9: Tetrabutylammonium "sulfaturamide" or (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide Salt Production Method A: The “sulfatramide” compound is a racemic precursor of trans-7-oxo-6- (phenylmethoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide (This preparation is described in Example 33a, Step A of Patent Application WO 02/10172, which can be prepared by chiral resolution.

０．４ｍｇ／ｍＬのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの試料の２０μｌを注入し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（５μｍ，２５ｃｍｘ４．６ｍｍ）において、ヘプタン−エタノール−ジエチルアミン（６５０／３５０／０．０５容量）移動相で、１ｍＬ／分で溶出させると、この（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）エナンチオマーと（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）エナンチオマーをそれぞれ１７．４分と１０．８分の保持時間で分離させることが可能である。   Inject 20 μl of a 0.4 mg / mL sample of trans-7-oxo-6- (sulfooxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide and apply to a Chiralpak ADH column (5 μm, 25 cm × 4). .6 mm), eluting with a heptane-ethanol-diethylamine (650/350 / 0.05 vol) mobile phase at 1 mL / min, the (1R, 2S, 5R) and (1S, 2R, 5S) enantiomers. Can be separated with retention times of 17.4 minutes and 10.8 minutes, respectively.

次いで、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ｂに次ぐ工程Ｃ、そして最
後に実施例３３ｂに記載される条件に従う変換によって、スルファツルアミドが得られる。 Subsequent conversion according to the conditions described in example 33a, step B of patent application WO 02/10172, step B, and finally example 33b gives the sulfatamide.

方法Ｂ：「スルファツルアミド」はまた、ＦＲ２９２１０６０に記載の（２Ｓ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルのシュウ酸塩の混合物（（２Ｓ，５Ｒ）／（２Ｓ，５Ｓ）、約５０／５０の混合物）より製造することができる。   Method B: "Sulfatramide" is also a mixture of the oxalates of (2S) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylic acid benzyl ester described in FR2921060 ((2S, 5R) / (2S, 5S), a mixture of about 50/50).

工程Ａ：ジベンゾオキス尿素（Dibenzoxurea）又は２−カルボン酸（２Ｓ）−７−オキソ−６−（２−フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２−ベンジル
特許出願ＦＲ２９２１０６０に記載の（２Ｓ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルのシュウ酸塩（（２Ｓ，５Ｒ）／（２Ｓ，５Ｓ）、約５０／５０の混合物）（２ｋｇ，４．６５モル）の水（１２Ｌ）及び酢酸エチル（１０Ｌ）中の懸濁液へ重炭酸ナトリウムの１０％飽和水溶液（１６Ｌ）を加える。水相を分離させてから、酢酸エチル（８Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（４Ｌ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥させる。この溶液を濾過してから濃縮して、酢酸エチルをアセトニトリル（３５Ｌ）に置き換える。この溶液を０〜５℃へ冷やした後で、トリエチルアミン（１．２５Ｌ）に次いでジホスゲン（２９０ｍＬ）を加える。この反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７０ｇ）を加える。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を濃縮してから、ジクロロメタン（１５
Ｌ）で希釈する。この溶液を塩化アンモニウムの２０％水溶液（１５Ｌ）へ加える。有機相を単離する。水相をジクロロメタン（４Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固させて、上記化合物（１６４５ｇ，そのままの収率９６％，重量／重量）。 Step A : Dibenzoxurea or 2-carboxylic acid (2S) -7-oxo-6- (2-phenylmethoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane 2-benzyl Patent Application FR2921060 Oxalate salt of the described (2S) -5-benzyloxyamino-piperidine-2-carboxylic acid benzyl ester ((2S, 5R) / (2S, 5S), a mixture of about 50/50) (2 kg, 4.65) Mol) in water (12 L) and ethyl acetate (10 L) is added a 10% saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (16 L). Separate the aqueous phase and re-extract with ethyl acetate (8 L). The organic phases are combined, washed with water (4 L) and then dried over sodium sulfate (2 kg). The solution is filtered and concentrated, replacing the ethyl acetate with acetonitrile (35 L). After cooling the solution to 0-5 ° C., triethylamine (1.25 L) is added followed by diphosgene (290 mL). After stirring the reaction mixture at 0-5 ° C. for 1 hour, N, N-dimethylaminopyridine (270 g) is added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated, then dichloromethane (15%).
L). This solution is added to a 20% aqueous solution of ammonium chloride (15 L). Isolate the organic phase. Re-extract the aqueous phase with dichloromethane (4 L). The organic phases were combined, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness to give the above compound (1645 g, 96% yield as is, weight / weight).

工程Ｂ：ベンゾオキスル酸（Benzoxuracid）又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸とそのシクロヘキシルアミン塩
工程Ａで入手した化合物（１．０２８ｋｇ，２．８０モル）の水（１０．３Ｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の０〜５℃の撹拌溶液へ水酸化リチウム（７９．２ｇ，３．３モル）の水（３．３Ｌ）溶液を加える。この反応混合物を１．５時間撹拌した後で、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物（８／２（容量／容量）、９．２５Ｌ）を加える。水相を室温で単離する。有機相を水（２ｘ２．５７Ｌ）で抽出する。水相を合わせてから、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物（８／２（容量／容量）、２Ｌ）で洗浄する。この水溶液を酢酸エチル（１０．３Ｌ）と共に撹拌し、２Ｎ塩酸（１．９Ｌ）でｐＨ２へ酸性化してから、塩化ナトリウム（４．８ｋｇ）で飽和させる。水相を単離して、酢酸エチル（５．１４Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥させる。この溶液を真空下に４０℃で濃縮して、上記化合物（４７３ｇ，そのままの収率６１％，重量／重量）を得る。 Step B : Benzoxuric acid or (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (phenylmethoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxylic acid and its cyclohexylamine Salt Lithium hydroxide (79.2 g, 39.2 g) was added to a stirred solution of the compound obtained in Step A (1.028 kg, 2.80 mol) in water (10.3 L) and tetrahydrofuran (1.5 L) at 0-5 ° C. (3.3 mol) in water (3.3 L). After stirring the reaction mixture for 1.5 hours, a mixture of isopropyl ether-ethyl acetate (8/2 (vol / vol), 9.25 L) is added. The aqueous phase is isolated at room temperature. Extract the organic phase with water (2 × 2.57 L). The combined aqueous phases are washed with a mixture of isopropyl ether-ethyl acetate (8/2 (vol / vol), 2 L). The aqueous solution is stirred with ethyl acetate (10.3 L), acidified to pH 2 with 2N hydrochloric acid (1.9 L) and then saturated with sodium chloride (4.8 kg). Isolate the aqueous phase and re-extract with ethyl acetate (5.14 L). The organic phases are combined and dried over sodium sulfate (1 kg). The solution is concentrated at 40 ° C. under vacuum to give the above compound (473 g, 61% yield as is, w / w).

シクロヘキシルアミン塩は、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３２ｂに記載の方法に従って製造する。
工程Ｃ：ベンゾオキスルアミド（Benzoxuramide）又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オ
キソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
この操作は、上記の工程Ｂで入手した化合物より始めて、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ａに記載の条件の下で行って、上記化合物を得る。 The cyclohexylamine salt is prepared according to the method described in Example 32b of patent application WO 02/10172.
Step C : Benzoxuramide or (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (phenylmethoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide Starting from the compound obtained in Step B above, the procedure is carried out under the conditions described in Step A of Example 33a of Patent Application WO 02/10172 to obtain the above compound.

工程Ｄ及びＥ：「スルファツルアミド」
この操作は、上記の工程Ｃで入手した化合物より始めて、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ｂ、次いで工程Ｃ、そして最後に実施例３３ｂに記載の条件の下で行う。該化合物は、固体形態で得られる。 Steps D and E : “Sulfaturamide”
This operation is carried out under the conditions described in example 33a of patent application WO 02/10172, step B, then step C, and finally example 33b, starting from the compound obtained in step C above. The compounds are obtained in solid form.

実施例１０：非晶形（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩
水酸化ナトリウムの水溶液の溶出に次ぐ中性のｐＨに達するまでの水での洗浄によって予め調整したＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８樹脂（８３ｋｇ，１００〜２００メッシュ）のカラムでスルファツルアミド（６．９２ｋｇ，１３．６６モル）の水（５６Ｌ）溶液を溶出させる。生成物を含有する画分を合わせ、濾過し、秤量し（正味７６ｋｇ）てから凍結乾燥させて、非晶形のナトリウム塩（３．７２ｋｇ，収率９４．８％，ＨＰＬＣ純度＞９９％）を生成する。 Example 10: Aqueous solution of sodium hydroxide sodium salt of amorphous form (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer Of Sulfaturamide (6.92 kg, 13.66 mol) in a column of Dowex 50WX8 resin (83 kg, 100-200 mesh) previously prepared by washing with water until a neutral pH is reached following elution of (56 L) Elute the solution. The fractions containing the product were combined, filtered, weighed (net 76 kg) and lyophilized to give the amorphous sodium salt (3.72 kg, 94.8% yield,> 99% HPLC purity). Generate.

実施例１１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」
４８．１ｍｌのイソブタノールと２．５３ｍｌの水中の１０．１３４ｇ（２０ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の溶液を１．６μｍフィルターを通して濾過して、オーバーヘッド撹拌器と内部温度プローブの付
いた５００ｍｌのジャケット付き反応器へ加えた。この溶液を３５℃の内部温度まで温めた。４９．５ｍｌのイソブタノールと０．５ｍｌの水中６．６５ｇ（４０ミリモル）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を１．６μｍフィルターに通して濾過して、この反応器へ滴下した。この添加の間に結晶化が起こった。この混合物を３５℃でさらに１時間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を０℃へ２時間冷やした。濾過によって結晶を単離して、１９．５ｍｌのイソブタノールと０．５ｍｌの水の氷冷混合物で洗浄した。この結晶を真空下に３５℃で２０時間乾燥させた。９０％の収率に相当する、５．４８ｇのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミド一水和物のナトリウム塩（Ａ型）を入手した。 Example 11: (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer, sodium salt of monohydrate-pseudo Polymorphic "A"
10.134 g (20 mmol) of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] in 48.1 ml of isobutanol and 2.53 ml of water. ] A solution of the octane-2-carboxamide tetrabutylammonium salt was filtered through a 1.6 [mu] m filter and added to a 500 ml jacketed reactor equipped with an overhead stirrer and internal temperature probe. The solution was warmed to an internal temperature of 35 ° C. A solution of 6.65 g (40 mmol) of sodium 2-ethylhexanoate in 49.5 ml of isobutanol and 0.5 ml of water was filtered through a 1.6 μm filter and added dropwise to the reactor. Crystallization occurred during this addition. The mixture was stirred at 35 ° C. for another hour, then at 25 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. for 2 hours. The crystals were isolated by filtration and washed with an ice-cold mixture of 19.5 ml of isobutanol and 0.5 ml of water. The crystals were dried at 35 ° C. under vacuum for 20 hours. 5.48 g of sodium salt of trans-7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3,2,1] octane-2-carboxamide monohydrate, corresponding to a yield of 90% ( A type) was obtained.

実施例１２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」Example 12: (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6- (sulfoxy) -1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide enantiomer, sodium salt of monohydrate-pseudo Polymorphic "A"

エタノール（６３ｍＬ）及び水（７ｍＬ，溶媒の全重量の６．５５％）の混合物中のスルファツルアミド（１０ｇ，１９．７ミリモル）の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６．５６ｇ，３９．４ミリモル）のエタノール（６３ｍＬ）溶液の５％画分を５分にわたって加えて、２０℃で撹拌する。この混合物を１５分間撹拌する。この５％画分の添加／撹拌サイクルを、自発的な結晶化が起こるまで繰り返す。次いで、この懸濁液を３０℃へ温め、１時間撹拌してから、２０℃へ冷やす。２−エチルヘキサン酸ナトリウム溶液の添加を再開して、４５分にわたって完了させる。この懸濁液を０〜５℃へ２時間冷やし、濾過してから、５℃へ冷やしたエタノール水溶液（５％）（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に３０℃で乾燥させる。擬多形型Ａ（５．１５ｇ，１６．９ミリモル、収率８５．６％）が得られる。   To a solution of sulfatamide (10 g, 19.7 mmol) in a mixture of ethanol (63 mL) and water (7 mL, 6.55% of the total weight of solvent) was added sodium 2-ethylhexanoate (6.56 g, 39 (4 mmol) in ethanol (63 mL) is added over 5 minutes and stirred at 20 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes. This cycle of addition / stirring of the 5% fraction is repeated until spontaneous crystallization occurs. The suspension is then warmed to 30 ° C., stirred for 1 hour, and then cooled to 20 ° C. Resume the addition of the sodium 2-ethylhexanoate solution and complete over 45 minutes. The suspension is cooled to 0-5 ° C. for 2 hours, filtered and washed with an aqueous ethanol solution (5%) cooled to 5 ° C. (2 × 20 mL). The crystals are dried at 30 ° C. under a reduced pressure of 20 mbar. Pseudopolymorph A (5.15 g, 16.9 mmol, 85.6% yield) is obtained.

Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図１に示す。
水分（カールフィッシャー）：６％（理論値：５．９％）
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］含水又は無水の結晶化エナンチオマー型である、式（Ｉ）：
の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３
．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩。
［２］少なくとも２つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）と約１５．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「Ａ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［３］少なくとも３つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、及び約１６．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「Ａ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［４］少なくとも４つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、約１６．４＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「Ａ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［５］少なくとも５つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、約１６．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．０＋／−０．５°（２θ）、及び約２４．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「Ａ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［６］５つの特性線が２θ（±０．５°）８．４８、１５．３４、１６．３８、１７．０４、２４．２８にあって、特異線が８．４８にあるＸ線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「Ａ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［７］５つの特性線が２θ（±０．５°）１３．６５、１５．０１、１５．３８、１５．７２、１９．４２にあって、２つの特異線が１５．０１と２４．５７にあるＸ線回折パターンを有する、その二水和物の擬多形型「Ｅ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［８］少なくとも２つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）と約１６．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その多形型「Ｂ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［９］少なくとも３つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その多形型「Ｂ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［１０］少なくとも４つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その多形型「Ｂ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［１１］少なくとも５つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．５＋／−０．５°（２θ）、及び約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その多形型「Ｂ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［１２］少なくとも５つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．５＋／−０．５°（２θ）、約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあって、２つの特異ピークが約１０．４＋／−０．５°（２θ）と約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線回折パターンを有する、その多形型「Ｂ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［１３］５つの特性線が２θ（±０．１°）１６．２３、１７．４４、１７．７５、１８．５３、２２．２２にあって、特異線が１２．４３にあるＸ線回折パターンを有する、その多形型「Ｄ」であることを特徴とする、［１］に記載のナトリウム塩。
［１４］［１］〜［１３］のいずれかに記載の結晶化エナンチオマー型のナトリウム塩と、適宜、医薬的に許容される賦形剤を成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
［１５］β−ラクタミン型の抗菌性医薬を成分としてさらに含有することを特徴とする、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩を、０〜５０％の水を含有する（１−６Ｃ）アルカノールにおいて、その反応媒体に溶けるナトリウム塩で処理してから、得られる結晶を単離することを特徴とする、［１］〜［１３］のいずれかに記載のナトリウム塩の製造の方法。
［１７］使用するナトリウム塩が、酢酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、エチル−ヘキサン酸塩、又はドデシル硫酸塩であることを特徴とする、［１６］に記載の方法。
［１８］ナトリウム塩が２−エチル−ヘキサン酸塩であることを特徴とする、［１６］又は［１７］に記載の方法。
［１９］テトラブチルアンモニウム塩のアルコール溶液をナトリウム塩のアルコール溶液へ加えること、又はその逆のいずれかによって行うことを特徴とする、［１６］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］アルカノールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及び直鎖又は分岐鎖ブタノールより選択されることを特徴とする、［１６］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］アルカノールがエタノールであることを特徴とする、［１６］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］０〜１０％の水の存在下に１５℃と４０℃の間の温度で行うことを特徴とする、［１６］〜［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］多形型「Ｂ」又は擬多形型「Ａ」の種結晶の存在下に１０〜４０℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の０〜５重量％となるようなやり方で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール／水混合物中の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の結晶化多形型「Ｂ」での製造のための、［１６］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を１〜７時間の時間にわたって導入して、３０〜３５℃の温度で操作することによって、多形型「Ｂ」の種結晶と２％未満の水の最終比率の存在下に行うことを特徴とする、［２３］に記載の方法。
［２５］［２３又は２４に記載されるものと同じ溶媒及び温度の条件の下でさらに操作して、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール／水混合物へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の結晶化多形型「Ｂ」での製造のための、［１６］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２６］擬多形型「Ａ」の種結晶の存在又は非存在下に１０〜４０℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の３〜１０重量％となるようなやり方で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール／水混合物中の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩のその結晶化擬多形型「Ａ」での製造のための、［１６］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２７］室温で、溶媒の５重量％より多い水の最終比率の存在下に、そして２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を３０分〜２時間の時間にわたって導入することによって行うことを特徴とする、［２６］に記載の方法。
［２８］［２６］又は［２７］に記載されるものと同じ溶媒及び温度の条件の下で操作して、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール／水混合物へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩のその結晶化擬多形型「Ａ」での製造のための、［１６］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２９］（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するため使用。
［３０］（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
［３１］（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
［３２］（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
［３３］細菌感染症を治療することを必要とする患者へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形又は擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。 An X-ray spectrum ("XRPD diffraction pattern") was recorded and is shown in FIG.
Moisture (Karl Fischer): 6% (theoretical value: 5.9%)
This description includes the following disclosure of the invention.
[1] Formula (I) which is a hydrous or anhydrous crystallized enantiomer form:
(1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3
. 2.1] Octane-2-carboxamide sodium salt.
[2] A monohydrate thereof having an X-ray diffraction pattern in which at least two characteristic peaks are at about 8.5 +/− 0.5 ° (2θ) and about 15.3 +/− 0.5 ° (2θ). The sodium salt according to [1], which is a pseudopolymorph "A".
[3] At least three characteristic peaks are about 8.5 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.3 +/− 0.5 ° (2θ), and about 16.4 +/− 0.5 ° (2θ). The sodium salt according to [1], which is a pseudopolymorph "A" of a monohydrate having an X-ray diffraction pattern described in (1).
[4] At least four characteristic peaks are about 8.5 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.3 +/− 0.5 ° (2θ), and about 16.4 +/− 0.5 ° (2θ). And the monohydrate pseudopolymorph "A" having an X-ray diffraction pattern at about 17.0 +/- 0.5 [deg.] (2 [Theta]). Sodium salt.
[5] At least five characteristic peaks are about 8.5 +/− 0.5 ° (2θ), about 15.3 +/− 0.5 ° (2θ), and about 16.4 +/− 0.5 ° (2θ). , About 17.0 +/− 0.5 ° (2θ), and about 24.3 +/− 0.5 ° (2θ), the pseudopolymorphic form of its monohydrate “A The sodium salt according to [1], wherein:
[6] X-ray diffraction with five characteristic lines at 2θ (± 0.5 °) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 and a singular line at 8.48 The sodium salt according to [1], which is a pseudopolymorphic "A" of a monohydrate having a pattern.
[7] Five characteristic lines are at 2θ (± 0.5 °) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42, and two singular lines are 15.01 and 24. 57. The sodium salt of [1], which is a pseudopolymorphic form "E" of the dihydrate having an X-ray diffraction pattern at 57.
[8] A polymorph thereof having at least two characteristic peaks having X-ray diffraction patterns at about 13.0 +/- 0.5 ° (2θ) and about 16.5 +/- 0.5 ° (2θ). B ", wherein the sodium salt is [B].
[9] At least three characteristic peaks are about 13.0 +/− 0.5 ° (2θ), about 16.5 +/− 0.5 ° (2θ), and about 17.2 +/− 0.5 ° (2θ). The sodium salt according to [1], which is an X-ray diffraction pattern thereof and is a polymorphic form "B" thereof.
[10] At least four characteristic peaks are about 13.0 +/− 0.5 ° (2θ), about 16.5 +/− 0.5 ° (2θ), and about 17.2 +/− 0.5 ° (2θ) And the polymorph form "B" thereof having an X-ray diffraction pattern at about 17.5 +/- 0.5 [deg.] (2 [Theta]).
[11] At least five characteristic peaks are about 13.0 +/− 0.5 ° (2θ), about 16.5 +/− 0.5 ° (2θ), and about 17.2 +/− 0.5 ° (2θ) , About 17.5 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), and about 22.3 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), characterized by its polymorphic form "B". The sodium salt according to [1], wherein
[12] At least five characteristic peaks are about 13.0 +/− 0.5 ° (2θ), about 16.5 +/− 0.5 ° (2θ), and about 17.2 +/− 0.5 ° (2θ) , About 17.5 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), about 22.3 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]), with two distinct peaks at about 10.4 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]). And the polymorphic form "B" thereof having an X-ray diffraction pattern at about 13.0 +/- 0.5 [deg.] (2 [theta]).
[13] X-ray diffraction with five characteristic lines at 2θ (± 0.1 °) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 and a singular line at 12.43 The sodium salt according to [1], which is a polymorphic form "D" having a pattern.
[14] A pharmaceutical composition comprising the crystallized enantiomer-type sodium salt according to any one of [1] to [13] and a pharmaceutically acceptable excipient as appropriate. .
[15] The pharmaceutical composition according to [14], further comprising a β-lactamine-type antibacterial drug as a component.
[16] The tetrabutylammonium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide is added to 0-50% water. The sodium according to any one of [1] to [13], wherein the obtained (1-6C) alkanol is treated with a sodium salt soluble in the reaction medium, and then the obtained crystals are isolated. Method of salt production.
[17] The method according to [16], wherein the sodium salt to be used is acetate, butyrate, hexanoate, ethyl-hexanoate, or dodecyl sulfate.
[18] The method according to [16] or [17], wherein the sodium salt is 2-ethyl-hexanoate.
[19] The method according to any one of [16] to [18], wherein the method is performed by adding an alcohol solution of a tetrabutylammonium salt to an alcohol solution of a sodium salt or vice versa.
[20] The method according to any of [16] to [19], wherein the alkanol is selected from ethanol, propanol, isopropanol, and linear or branched butanol.
[21] The method according to any one of [16] to [20], wherein the alkanol is ethanol.
[22] The method according to any one of [16] to [21], which is performed at a temperature between 15 ° C and 40 ° C in the presence of 0 to 10% water.
[23] Operating at a temperature of 10 to 40 ° C. in the presence of a seed crystal of polymorph “B” or pseudopolymorph “A”, so that the final ratio of water is 0 to 5% by weight of the solvent. Solution of the tetrabutylammonium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide in an ethanol / water mixture [16] to [22] for the preparation of the crystallized polymorphic form "B" of the sodium salt of the formula (I), characterized by adding a pure ethanol solution of sodium 2-ethylhexanoate to The method according to any of the above.
[24] Seed crystals of polymorph form "B" and less than 2% water by introducing a solution of sodium 2-ethylhexanoate over a period of 1 to 7 hours and operating at a temperature of 30 to 35 [deg.] C. [23] The method according to [23], wherein the method is performed in the presence of a final ratio of
[25] Further operation under the same solvent and temperature conditions as described in [23 or 24] to give (1R, 2S, 5R) -7-oxo to an ethanol / water mixture of sodium 2-ethylhexanoate. -6-Sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, in which a pure ethanol solution of a tetrabutylammonium salt is added, wherein the sodium salt of the formula (I) is crystallized. The method according to any one of [16] to [22], for production in form "B".
[26] operating at a temperature of 10 to 40 ° C. in the presence or absence of seed crystals of pseudopolymorph “A”, in such a way that the final proportion of water is 3 to 10% by weight of the solvent, 2-Ethyl to a solution of the tetrabutylammonium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide in an ethanol / water mixture Any of [16] to [22] for the preparation of its crystallized pseudopolymorphic form "A" of a sodium salt of formula (I), characterized in that a pure ethanolic solution of sodium hexanoate is added. The method described in.
[27] at room temperature, in the presence of a final proportion of water of more than 5% by weight of the solvent, and by introducing a solution of sodium 2-ethylhexanoate over a period of 30 minutes to 2 hours. , [26].
[28] Operating under the same solvent and temperature conditions as described in [26] or [27], (1R, 2S, 5R) -7 to an ethanol / water mixture of sodium 2-ethylhexanoate. -Oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide, characterized by adding an ethanolic solution of a tetrabutylammonium salt thereof, characterized in that it comprises a sodium salt of the formula (I). The method according to any one of [16] to [22], for producing with the pseudo-polymorphic form “A”.
[29] Ceftazidime of the polymorphic form “form B” of the sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide Used to treat bacterial infections in combination with.
[30] (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] pseudopolymorph of sodium salt of octane-2-carboxamide “form A” Use for treating bacterial infections in combination with ceftazidime.
[31] (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide sodium salt polymorph Form “Form B” Use for treating bacterial infections in combination with phthaloline fosamil.
[32] (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide sodium salt pseudopolymorph Form “A”, Use for treating bacterial infections in combination with ceftaroline fosamil.
[33] Treatment of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide for patients in need of treating bacterial infections A method for treating a sodium salt, comprising administering a therapeutically effective amount of a polymorph or pseudopolymorph crystalline form "A", "B", "D" or "E" of a sodium salt.

Claims (3)

エナンチオマー型の多形型「Ｄ」である、式（Ｉ）：
の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの無水ナトリウム塩の結晶であって、５つの特性ピークが２θ（±０．１°）１６．２３、１７．４４、１７．７５、１８．５３、２２．２２にあって、特異ピークが１２．４３にあるＸ線回折パターンを有する前記結晶。 Enantiomer polymorph type "D", of formula (I):
Of the anhydrous sodium salt of (1R, 2S, 5R) -7-oxo-6-sulfoxy-1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide having five characteristic peaks at 2θ (± 0.1 °) The crystal having an X-ray diffraction pattern at 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 with a unique peak at 12.43. 請求項１に記載の結晶と、医薬的に許容される賦形剤を成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the crystal according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable excipient as components. β−ラクタミン型の抗菌性医薬を成分としてさらに含有することを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 2, further comprising an antimicrobial drug of β-lactam type as an ingredient.
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