JP6592791B1 - Pharmaceutical preparation and method for producing the same - Google Patents

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Abstract

保存安定性に優れており、例えば減感作療法に好適に使用することができる、新規な医薬製剤を提供する。少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備える、医薬製剤。Disclosed is a novel pharmaceutical preparation which is excellent in storage stability and can be suitably used, for example, in desensitization therapy. A pharmaceutical preparation comprising a lyophilized composition comprising at least an allergen protein and hyaluronic acid.

Description

本発明は、医薬製剤及びその製造方法に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical preparation and a method for producing the same.

従来、花粉、ダニなどのアレルゲンに起因するアレルギー疾患を有する患者が増加している。このようなアレルギー性疾患に対する治療としては、主に、抗ヒスタミン剤を用いる対処療法がとられている。   Conventionally, an increasing number of patients have allergic diseases caused by allergens such as pollen and mites. As treatment for such allergic diseases, coping therapy using antihistamines is mainly taken.

一方、近年、アレルギー性疾患の根治的な治療方法として、アレルゲンタンパク質を用いた減感作療法が注目を集めている。   On the other hand, in recent years, desensitization therapy using allergen protein has attracted attention as a radical treatment method for allergic diseases.

減感作療法に用いられる製剤としては、例えば、皮下注射を目的とした注射剤が知られている。しかしながら、皮下注射による減感作療法では、アナフェラキシーショックの危険性、医療従事者による投与の必要性、長期間にわたる頻繁な通院の必要性、注射による痛み、冷蔵保管である等の問題点がある。   As preparations used for desensitization therapy, for example, injections intended for subcutaneous injection are known. However, in hyposensitization therapy by subcutaneous injection, there are problems such as the risk of anaferoxy shock, the necessity of administration by medical personnel, the necessity of frequent visits over a long period of time, pain due to injection, refrigerated storage, etc. There is.

このような問題に対して、安定化剤や賦形剤を添加した凍結乾燥剤を用いる方法が提案されている。例えば、特許文献１には、安定化剤として、ゼラチン及びマンニトール若しくはデンプン及びマンニトールを含む溶液を凍結乾燥することにより、チモシー芝花粉アレルゲンを安定化した医薬組成物が提案されている。また、例えば、特許文献２には、安定化剤としてマンニトール及びｐＨ調節剤として酢酸を含む溶液を凍結乾燥することにより、スギ花粉主要アレルゲンの遺伝子組み換えタンパク質を安定化した医薬組成物も提案されている。その他、例えば、特許文献３には、マクロゴール４０００、ポリソルベート８０及びスクロースを含む溶液を凍結乾燥することにより、ダニ主要アレルゲンの遺伝子組み換えタンパク質を安定化した医薬組成物が提案されている。   In order to solve such a problem, a method using a lyophilizing agent to which a stabilizer or an excipient is added has been proposed. For example, Patent Document 1 proposes a pharmaceutical composition in which timothy turf pollen allergen is stabilized by freeze-drying a solution containing gelatin and mannitol or starch and mannitol as a stabilizer. Also, for example, Patent Document 2 proposes a pharmaceutical composition in which a recombinant protein of a cedar pollen major allergen is stabilized by lyophilizing a solution containing mannitol as a stabilizer and acetic acid as a pH regulator. Yes. In addition, for example, Patent Document 3 proposes a pharmaceutical composition in which a recombinant protein of a tick major allergen is stabilized by freeze-drying a solution containing macrogol 4000, polysorbate 80 and sucrose.

しかしながら、先行技術の凍結乾燥製剤は、多孔質構造を有しているため、硬くて脆く、輸送中の製剤の欠け等が発生する問題があるとともに、吸湿性が高く、少量の水分で容易に性状変化をするため、密封個包装を開封後にしばらくして投与する際の取り扱い性が悪いという問題があった。更に、先行技術の凍結乾燥製剤は、口腔内で速やかに溶解するため、アレルゲンの感作時間の制御が困難で、必要な減感作療法に用いるためには更なる改良を要するものであった。   However, the lyophilized preparation of the prior art has a porous structure, so that it is hard and brittle, and there is a problem that the preparation may be chipped during transportation. Due to the change in properties, there was a problem that the handleability was poor when the sealed individual package was administered for a while after opening. Furthermore, since the prior art lyophilized preparation dissolves rapidly in the oral cavity, it is difficult to control the allergen sensitization time, and further improvement is required for use in the necessary desensitization therapy. .

特表２００６−５１３２６９号公報JP-T-2006-513269 特許第３９３２２７２号Patent No. 3932272 特開２００７−２７７０９４号公報JP 2007-277094 A

このような状況下、本発明は、保存安定性に優れており、投与する際の取扱性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜または皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用することができる、新規な医薬製剤を提供することを主な目的とする。   Under such circumstances, the present invention has excellent storage stability, excellent handleability during administration, and an optimal dissolution profile for sensitizing the allergen protein to the oral mucosa or skin. The main object is to provide a novel pharmaceutical preparation that can be controlled and can be suitably used, for example, in desensitization therapy.

本発明者は、上記のような課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備える医薬製剤は、保存安定性に優れており、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜または皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用することができることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて、さらに検討を重ねることにより完成された発明である。   The present inventor has intensively studied to solve the above problems. As a result, a pharmaceutical preparation comprising a lyophilized composition containing at least allergen protein and hyaluronic acid is excellent in storage stability, easy to handle during administration, and further, allergen protein is administered to the oral mucosa. Or it discovered that it could control to the optimal melt | dissolution profile for sensitizing skin, for example, can be used suitably for a desensitization therapy. The present invention has been completed by further studies based on such findings.

すなわち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備える、医薬製剤。
項２． 前記ヒアルロン酸の分子量が、１×１０5ダルトン以上である、項１に記載の医薬製剤。
項３． 前記ヒアルロン酸の分子量が、３×１０5ダルトン以上である、項１または２に記載の医薬製剤。
項４． 下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、３ｄＬ／ｇ以上である、項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
（極限粘度の測定法）
ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方 第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）−１
還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）
項５． 上記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、８ｄＬ／ｇ以上である、項４に記載の医薬製剤。
項６． 前記アレルゲンタンパク質が、花粉アレルゲンタンパク質及びダニアレルゲンタンパク質の少なくとも一方を含む、項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
項７． 基材と、前記基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。
項８． 前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なるポリマーを含んでいる、項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。
項９． 前記凍結乾燥体が、糖、多価アルコール、及び糖脂肪酸のいずれか少なくとも１種類をさらに含んでいる、項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
項１０． 舌下投与に用いられる、項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
項１１． 経皮投与に用いられる、項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。
項１２． 項１〜１１のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法であって、
少なくともアレルゲンタンパク質、ヒアルロン酸、及び水を含む組成物を用意する工程と、
前記組成物を凍結乾燥する工程と、
を備える、医薬製剤の製造方法。That is, this invention provides the invention of the aspect hung up below.
Item 1. A pharmaceutical preparation comprising a lyophilized composition containing at least allergen protein and hyaluronic acid.
Item 2. Item 2. The pharmaceutical preparation according to Item 1, wherein the hyaluronic acid has a molecular weight of 1 × 10 5 daltons or more.
Item 3. Item 3. The pharmaceutical preparation according to Item 1 or 2, wherein the hyaluronic acid has a molecular weight of 3 × 10 5 daltons or more.
Item 4. Item 4. The pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 3, wherein the intrinsic viscosity of the hyaluronic acid measured by the following measurement method is 3 dL / g or more.
(Measurement method of intrinsic viscosity)
Weigh 50 mg of hyaluronic acid, dissolve in 0.2 mol / L sodium chloride solution to make 100 mL, and measure 10 mL, 15 mL, and 20 mL of this solution, add 0.2 mol / L sodium chloride solution to each, and add 25 mL. Each solution is used as a sample solution. Viscosity measurement of each sample solution and 0.2 mol / L sodium chloride solution in accordance with the provisions of “General Test Method 2.53 Viscosity Measurement Method 1. First Method Capillary Viscometer Method” of Japanese Pharmacopoeia No. 17 The specific viscosity is measured by the method in an environment of 30.0 ± 0.1 ° C., and the reduced viscosity is calculated. A graph is drawn with the reduced viscosity on the vertical axis and the concentration of hyaluronic acid (g / 100 mL) on the horizontal axis, and the intrinsic viscosity is determined from the intersection of the straight line connecting the points and the vertical axis.
However, the specific viscosity and the reduced viscosity are obtained from the following equations.
Specific Viscosity = (Number of Seconds of Flow of Sample Solution ÷ Second Speed of Second Flow of 0.2 mol / L Sodium Chloride Solution) −1
Reduced viscosity = specific viscosity / hyaluronic acid concentration (g / 100 mL)
Item 5. Item 5. The pharmaceutical preparation according to Item 4, wherein the intrinsic viscosity of the hyaluronic acid measured by the measurement method is 8 dL / g or more.
Item 6. Item 6. The pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 5, wherein the allergen protein comprises at least one of a pollen allergen protein and a mite allergen protein.
Item 7. Item 7. The pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 6, comprising a base material and the lyophilized body laminated on the base material.
Item 8. Item 8. The pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 7, wherein the lyophilized product contains a polymer different from hyaluronic acid.
Item 9. Item 9. The pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 8, wherein the lyophilized product further contains at least one of sugar, polyhydric alcohol, and sugar fatty acid.
Item 10. Item 10. The pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 9, which is used for sublingual administration.
Item 11. Item 10. The pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 9, which is used for transdermal administration.
Item 12. Item 12. A method for producing a pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 11,
Preparing a composition comprising at least allergen protein, hyaluronic acid, and water;
Freeze-drying the composition;
A method for producing a pharmaceutical preparation.

本発明によれば、保存安定性に優れており、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜または皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用することができる、新規な医薬製剤を提供することができる。さらに、本発明によれば、当該医薬製剤の好適な製造方法を提供することができる。   According to the present invention, it is excellent in storage stability, excellent in handleability during administration, and can be controlled to an optimal dissolution profile for sensitizing the allergen protein to the oral mucosa or skin, for example, A novel pharmaceutical preparation that can be suitably used for desensitization therapy can be provided. Furthermore, according to this invention, the suitable manufacturing method of the said pharmaceutical formulation can be provided.

本発明の医薬製剤の模式図の一例である。It is an example of the schematic diagram of the pharmaceutical formulation of this invention. 本発明の医薬製剤の模式図の一例である。It is an example of the schematic diagram of the pharmaceutical formulation of this invention.

本発明の医薬製剤は、少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備えることを特徴とする。本発明の医薬製剤は、このような構成を備えていることにより、保存安定性に優れており、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜または皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用することができる。   The pharmaceutical preparation of the present invention is characterized by comprising a lyophilized product of a composition containing at least an allergen protein and hyaluronic acid. Since the pharmaceutical preparation of the present invention has such a configuration, it has excellent storage stability, excellent handleability during administration, and sensitizes the allergen protein to the oral mucosa or skin. For example, it can be suitably used for desensitization therapy.

より具体的には、本発明の医薬製剤は、室温環境で保管した場合のアレルゲン活性の安定性に優れており、例えば医薬製剤の冷蔵保存等が不要となる。また、凍結乾燥体でありながら脆さはなく、吸湿性が低く、一定の形状を維持した状態で、舌下などの口腔内や皮膚の適用部位に容易に投与することができ、口腔内減感作療法や経皮減感作療法において、アレルゲンタンパク質の投与量を容易に調整可能となる。また、医薬製剤の誤飲も防ぐことができる。さらに、本発明の医薬製剤において、ヒアルロン酸の分子量や含有量、必要に応じて配合される他の成分（例えば、後述の他のポリマー、糖、多価アルコール、糖脂肪酸等など）の種類や含有量を調整することによって、口腔内や皮膚での医薬製剤の溶解時間を任意に制御すること（すなわち、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるために最適な溶解プロファイルの制御につながる）、口腔粘膜への貼付性を発現するさせること、医薬製剤の残渣による口腔内の違和感を低減することなどができる。以下、本発明の医薬製剤及びその製造方法について詳述する。   More specifically, the pharmaceutical preparation of the present invention is excellent in the stability of allergen activity when stored in a room temperature environment, and for example, refrigeration storage of the pharmaceutical preparation is unnecessary. In addition, it is lyophilized, has no brittleness, has low hygroscopicity, and can be easily administered to the oral cavity, such as under the tongue, or to the skin application site while maintaining a certain shape. In sensitization therapy and transcutaneous desensitization therapy, the dose of allergen protein can be easily adjusted. In addition, accidental ingestion of the pharmaceutical preparation can be prevented. Furthermore, in the pharmaceutical preparation of the present invention, the molecular weight and content of hyaluronic acid, the types of other components (for example, other polymers, sugars, polyhydric alcohols, sugar fatty acids, etc. described later) blended as necessary, By adjusting the content, it is possible to arbitrarily control the dissolution time of the pharmaceutical preparation in the oral cavity and skin (ie, to control the optimal dissolution profile for sensitizing the allergen protein to the oral mucosa and skin) It is possible to develop adhesiveness to the oral mucosa and to reduce the discomfort in the oral cavity due to the residue of the pharmaceutical preparation. Hereinafter, the pharmaceutical preparation of the present invention and the production method thereof will be described in detail.

なお、本発明の医薬製剤を適用できる口腔粘膜とは、内頬、上顎、舌、舌下、歯茎等の口腔内の歯以外の粘膜を意味している。減感作療法においては、一般に、舌下に医薬製剤が適用されており、本発明の医薬製剤についても、アレルゲンタンパク質の舌下投与に好適に用いることができる。   The oral mucosa to which the pharmaceutical preparation of the present invention can be applied means a mucous membrane other than an oral tooth such as the internal cheek, upper jaw, tongue, sublingual and gum. In desensitization therapy, a pharmaceutical preparation is generally applied under the tongue, and the pharmaceutical preparation of the present invention can also be suitably used for sublingual administration of allergen proteins.

また、本発明の医薬製剤を適用できる皮膚とは、特に部位の限定はなく、例えば腕、胸、腹、背、尻、腿、脹ら脛などの皮膚が挙げられ、、角質の厚い手掌や足底などは好ましくない。経皮減感作療法は、皮膚の表皮に存在する樹状細胞にアレルゲンタンパク質を直接作用させることができ、効率的な投与経路であることから、本発明の医薬製剤についても、アレルゲンタンパク質の経皮投与に好適に用いることができる。   Further, the skin to which the pharmaceutical preparation of the present invention can be applied is not particularly limited, and examples thereof include skins such as arms, chest, abdomen, back, hips, thighs, and shins. The soles are not preferred. In transdermal desensitization therapy, allergen protein can be directly acted on dendritic cells existing in the epidermis of the skin, and is an efficient administration route. It can be suitably used for skin administration.

本発明の医薬製剤は、少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備えている。本発明の医薬製剤は、ヒアルロン酸の分子量や含有量、必要に応じて配合される他の成分（例えば、後述の他のポリマー、糖、多価アルコール、糖脂肪酸等など）の種類や含有量を調整することによって、口腔粘膜への貼付性を発現するさせることができ、当該凍結乾燥体を口腔粘膜（例えば、舌下など）との接着面とし、口腔粘膜に貼付することにより、投与部位を舌下に限定することなく口腔粘膜のいずれの部位でも可能となり、また、口腔粘膜にアレルゲンタンパク質を効率的に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御させることが可能となり、特に、口腔内減感作療法に好適に使用することができる。   The pharmaceutical preparation of the present invention comprises a lyophilized product of a composition containing at least allergen protein and hyaluronic acid. The pharmaceutical preparation of the present invention includes the molecular weight and content of hyaluronic acid, and the types and contents of other components (eg, other polymers, sugars, polyhydric alcohols, sugar fatty acids, etc. described later) blended as necessary. By adjusting the pH, the adhesiveness to the oral mucosa can be expressed, and the lyophilized body is used as an adhesive surface with the oral mucosa (for example, the sublingual), and is applied to the oral mucosa, whereby the administration site Can be applied to any part of the oral mucosa without being limited to the sublingual area, and can be controlled to an optimal dissolution profile for efficiently sensitizing the allergen protein to the oral mucosa. It can be suitably used for desensitization therapy.

凍結乾燥体は、例えば、少なくともアレルゲンタンパク質、ヒアルロン酸、及び水を含む組成物を凍結乾燥させることにより得られる。凍結乾燥体は、綿状、スポンジ状等の形態を有しており、水分含有量は、通常、５質量％以下である。   The lyophilized product can be obtained, for example, by lyophilizing a composition containing at least allergen protein, hyaluronic acid, and water. The freeze-dried body has a form such as cotton and sponge, and the water content is usually 5% by mass or less.

本発明において、「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸及びその塩を含む概念で使用される。従って、「ヒアルロン酸及びその塩」を、単に「ヒアルロン酸」と表記することがある。ヒアルロン酸の塩としては、特に制限されないが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウムなどが挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及びその塩は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。   In the present invention, “hyaluronic acid” is used in a concept including hyaluronic acid and a salt thereof. Therefore, “hyaluronic acid and a salt thereof” may be simply referred to as “hyaluronic acid”. The salt of hyaluronic acid is not particularly limited, and examples thereof include sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, magnesium hyaluronate, calcium hyaluronate and the like. In this invention, hyaluronic acid and its salt may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.

本発明の医薬製剤を口腔内に適用するものとする場合には、口腔粘膜への貼付性が発現されるように、ヒアルロン酸の平均分子量、極限粘度、ヒアルロン酸の割合などを後述のように調整する。特に、本発明の医薬製剤を口腔内減感作療法に用いる場合には、本発明の医薬製剤が口腔粘膜に貼付された状態が所定時間（例えば、１分間以上２０分間以内程度）維持されることが望ましい。よって、本発明の医薬製剤は、口腔粘膜への貼付性を備えている（具体的には、口腔粘膜に貼付されても迅速に溶解しない）ことが好ましい。   When the pharmaceutical preparation of the present invention is to be applied to the oral cavity, the average molecular weight of hyaluronic acid, the intrinsic viscosity, the ratio of hyaluronic acid, etc. are described below so that the adhesiveness to the oral mucosa is expressed. adjust. In particular, when the pharmaceutical preparation of the present invention is used for oral desensitization therapy, the state in which the pharmaceutical preparation of the present invention is applied to the oral mucosa is maintained for a predetermined time (for example, about 1 minute to 20 minutes). It is desirable. Therefore, it is preferable that the pharmaceutical preparation of the present invention has adhesiveness to the oral mucosa (specifically, it does not dissolve rapidly even when applied to the oral mucosa).

ヒアルロン酸の平均分子量は、目的とする医薬製剤の口腔粘膜への貼付性や溶解性などに応じて、適宜調整され、例えば、１０００〜５×１０6ダルトン程度の範囲が挙げられる。例えば、口腔粘膜への貼付性はなく、口腔内で迅速に溶解する（例えば、１分以内に溶解する）医薬製剤とする場合には、ヒアルロン酸の平均分子量は、例えば、１０００〜８×１０4ダルトン程度の範囲とすることが好ましい。また、口腔粘膜への貼付性を有する医薬製剤とする場合には、ヒアルロン酸の平均分子量は、例えば、１×１０5〜５×１０6ダルトン程度の範囲とすることが好ましい。更に、口腔粘膜への貼付性があり、口腔内で比較的ゆっくりと溶解する（例えば、１分間以上２０分間以内に溶解する）医薬製剤とする場合には、ヒアルロン酸の平均分子量は、例えば、３×１０5〜５×１０6ダルトン程度の範囲とすることが好ましい。また、経皮減感作療法として用いる医薬製剤とする場合には、粘膜への貼付性は必要なく、皮膚に適用して迅速に溶解してアレルゲンタンパク質を放出する必要があることから、ヒアルロン酸の平均分子量は、例えば、１０００〜８×１０4ダルトン程度の範囲とすることが好ましい。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。The average molecular weight of hyaluronic acid is appropriately adjusted according to the pastability and solubility of the target pharmaceutical preparation on the oral mucosa, and includes, for example, a range of about 1000 to 5 × 10 6 daltons. For example, in the case of a pharmaceutical preparation that does not stick to the oral mucosa and dissolves rapidly in the oral cavity (for example, dissolves within 1 minute), the average molecular weight of hyaluronic acid is, for example, 1000 to 8 × 10 A range of about 4 daltons is preferable. Moreover, when it is set as the pharmaceutical formulation which has the adhesiveness to an oral mucosa, it is preferable to make the average molecular weight of hyaluronic acid into the range of about 1 * 10 < 5 > -5 * 10 < 6 > Dalton, for example. Furthermore, in the case of a pharmaceutical preparation that has adhesiveness to the oral mucosa and dissolves relatively slowly in the oral cavity (for example, dissolves within 1 to 20 minutes), the average molecular weight of hyaluronic acid is, for example, A range of about 3 × 10 5 to 5 × 10 6 daltons is preferable. In addition, in the case of a pharmaceutical preparation for use as a transdermal desensitization therapy, it is not necessary to apply to the mucous membrane, and it must be applied to the skin to dissolve quickly to release allergen protein. The average molecular weight is preferably in the range of, for example, about 1000 to 8 × 10 4 daltons. As the hyaluronic acid, one having a single molecular weight may be used, or plural kinds of molecular weights may be mixed and used.

同様に医薬製剤に口腔粘膜への貼付性があり、口腔粘膜にアレルゲンタンパク質をより効率的に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御させる観点から、下記の測定方法によって測定されるヒアルロン酸の極限粘度としては、特に制限されないが、好ましくは３（ｄＬ／ｇ）以上が挙げられる。また、医薬製剤を口腔内で比較的ゆっくりと溶解させる（例えば、１分間以上２０分間以内に溶解させる）観点からは、さらに好ましくは８〜５５（ｄＬ／ｇ）程度、より好ましくは８〜４０（ｄＬ／ｇ）程度、さらに好ましくは１０〜４０（ｄＬ／ｇ）程度、特に好ましくは１４〜３２（ｄＬ／ｇ）程度が挙げられる。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。   Similarly, the pharmaceutical preparation has an adhesive property to the oral mucosa, and from the viewpoint of controlling the optimal dissolution profile for more efficiently sensitizing the allergen protein to the oral mucosa, the hyaluronic acid measured by the following measurement method is used. Although it does not restrict | limit especially as intrinsic viscosity, Preferably 3 (dL / g) or more is mentioned. Further, from the viewpoint of dissolving the pharmaceutical preparation relatively slowly in the oral cavity (for example, dissolving within 1 to 20 minutes), it is more preferably about 8 to 55 (dL / g), more preferably 8 to 40. (DL / g) grade, More preferably, about 10-40 (dL / g) grade, Especially preferably, about 14-32 (dL / g) grade is mentioned. As the hyaluronic acid, one having a single molecular weight may be used, or plural kinds of molecular weights may be mixed and used.

（極限粘度の測定法）
ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方 第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。なお、原料として使用されるヒアルロン酸には、通常、水分が数％程度含まれているが、上記式での「ヒアルロン酸の濃度」とは、乾燥ヒアルロン酸に換算した濃度を意味している。ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）−１
還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）(Measurement method of intrinsic viscosity)
Weigh 50 mg of hyaluronic acid, dissolve in 0.2 mol / L sodium chloride solution to make 100 mL, and measure 10 mL, 15 mL, and 20 mL of this solution, add 0.2 mol / L sodium chloride solution to each, and add 25 mL. Each solution is used as a sample solution. Viscosity measurement of each sample solution and 0.2 mol / L sodium chloride solution in accordance with the provisions of “General Test Method 2.53 Viscosity Measurement Method 1. First Method Capillary Viscometer Method” of Japanese Pharmacopoeia No. 17 The specific viscosity is measured by the method in an environment of 30.0 ± 0.1 ° C., and the reduced viscosity is calculated. A graph is drawn with the reduced viscosity on the vertical axis and the concentration of hyaluronic acid (g / 100 mL) on the horizontal axis, and the intrinsic viscosity is determined from the intersection of the straight line connecting the points and the vertical axis. The hyaluronic acid used as a raw material usually contains about several percent of water, but the “hyaluronic acid concentration” in the above formula means a concentration converted to dry hyaluronic acid. . However, the specific viscosity and the reduced viscosity are obtained from the following equations.
Specific Viscosity = (Number of Seconds of Flow of Sample Solution ÷ Second Speed of Second Flow of 0.2 mol / L Sodium Chloride Solution) −1
Reduced viscosity = specific viscosity / hyaluronic acid concentration (g / 100 mL)

ヒアルロン酸の由来は特に制限されず、例えば、鶏の鶏冠、臍帯等から単離抽出されたものや、ストレプトコッカス属等の微生物を用いた発酵法などにより調製されたものなどが好適に使用できる。本発明において、ヒアルロン酸としては、市販品を使用することができる。ヒアルロン酸としては、実質的に化学修飾されていないヒアルロン酸を用いてもよいし、化学修飾されたヒアルロン酸を用いてもよい。   The origin of hyaluronic acid is not particularly limited, and, for example, those isolated and extracted from chicken crowns, umbilical cords, etc., or those prepared by fermentation using microorganisms such as Streptococcus can be preferably used. In the present invention, a commercially available product can be used as the hyaluronic acid. As hyaluronic acid, hyaluronic acid that is not substantially chemically modified may be used, or chemically modified hyaluronic acid may be used.

化学修飾されたヒアルロン酸の具体例としては、カルボキシメチルヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム、加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２−１３）グリセリル、ヒアルロン酸プロピレングリコール、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウムなどが挙げられる。化学修飾されたヒアルロン酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。   Specific examples of chemically modified hyaluronic acid include sodium carboxymethyl hyaluronate, hydroxypropyltrimonium hyaluronate, hydrolyzed alkyl hyaluronate (C12-13) glyceryl, propylene glycol hyaluronate, sodium acetylated hyaluronate, and the like. It is done. Chemically modified hyaluronic acid may be used alone or in combination of two or more.

本発明の医薬製剤において、凍結乾燥体中のヒアルロン酸の割合としては、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるために最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用する観点から、上限については、好ましくは、９９．９９９９９質量％以下、９９．９９９質量％以下、９９．９９質量％以下、９９．９質量％以下などが挙げられ、下限については、好ましくは、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、９９質量％以上、９９．９質量％以上などが挙げられる。本発明の医薬製剤において、凍結乾燥体は、実質的に、ヒアルロン酸と、微量のアレルゲンタンパク質のみによって構成されていてもよく、このような凍結乾燥体においては、例えば、ヒアルロン酸の含有量が、７０％重量以上、９０％質量以上、９９質量％以上、さらには９９．９質量％以上であり、後述のアレルゲンタンパク質の含有量が、例えば３０％重量以下、１０質量％以下、１質量％以下、さらには０．１質量％以下とすることができる。   In the pharmaceutical preparation of the present invention, the ratio of hyaluronic acid in the lyophilized body is excellent in handling stability while exhibiting excellent storage stability, and further, allergen protein is applied to the oral mucosa and skin. For example, from the viewpoint of suitable use for desensitization therapy, the upper limit is preferably 99.999% by mass or less, 99.999% by mass or less, and 99.99% by mass. 99 mass% or less, 99.9 mass% or less etc. are mentioned, About the lower limit, Preferably, 20 mass% or more, 30 mass% or more, 40 mass% or more, 50 mass% or more, 60 mass% or more, 70 mass% % Or more, 80 mass% or more, 90 mass% or more, 95 mass% or more, 99 mass% or more, 99.9 mass% or more. In the pharmaceutical preparation of the present invention, the lyophilized product may be substantially composed only of hyaluronic acid and a small amount of allergen protein. In such a lyophilized product, for example, the hyaluronic acid content is low. 70% by weight or more, 90% by weight or more, 99% by weight or more, and further 99.9% by weight or more, and the content of the allergen protein described below is, for example, 30% by weight or less, 10% by weight or less, 1% by weight. Hereinafter, it can be further 0.1% by mass or less.

凍結乾燥体中のヒアルロン酸の分子量が、例えば１×１０5ダルトン以上であると、あるいは、前記ヒアルロン酸の極限粘度が、３（ｄＬ／ｇ）以上であると、本発明の医薬製剤の取扱性が良好で、口腔粘膜に貼り付く優れた貼付性を発揮することができる。さらに、３×１０5ダルトン以上であると、あるいは、前記ヒアルロン酸の極限粘度が、８（ｄＬ／ｇ）以上であると、貼付後に少量の水分や唾液を含んで弾性を示すことで、必要な投与時間の間、医薬製剤を貼付部位に好適に残存させることが可能となる。すなわち、医薬製剤を口腔粘膜に適用する際には、医薬製剤は十分な保形性を有しており、取扱性に優れている。さらに、医薬製剤が口腔粘膜に適用されると、医薬製剤の凍結乾燥体が瞬時に口腔内の少量の水分や唾液を吸水し、口腔粘膜に密着する。また、口腔粘膜に貼付後は、短時間に水分や唾液を含んで良好な弾性のゲル状物を形成して、アレルゲンタンパク質を効率的に口腔粘膜に吸収させることが可能となる。また、口腔粘膜への貼付性がない一般的な医薬製剤の場合は口腔内の適用部位が舌下に限定されるが、本発明の医薬製剤は投与部位を舌下に限定することなく口腔粘膜のいずれの部位でも可能となる。更に、このゲル状物はチクソトロピー性を有しないことから、舌下などの口腔内の物理的な動きによる損傷、崩壊が生じにくく、また、水分や唾液に対する溶解速度を遅くすることもできるため、口腔粘膜にアレルゲンタンパク質を効率的に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御できることから、アレルゲンタンパク質を口腔内で好適に投与することができる。When the molecular weight of hyaluronic acid in the lyophilized product is, for example, 1 × 10 5 dalton or more, or the intrinsic viscosity of the hyaluronic acid is 3 (dL / g) or more, the handling of the pharmaceutical preparation of the present invention It has good adhesiveness and can exhibit excellent adhesiveness that sticks to the oral mucosa. Furthermore, if it is 3 × 10 5 daltons or more, or if the intrinsic viscosity of the hyaluronic acid is 8 (dL / g) or more, it is necessary to show elasticity with a small amount of water and saliva after application. During the administration time, the pharmaceutical preparation can be suitably left at the applied site. That is, when the pharmaceutical preparation is applied to the oral mucosa, the pharmaceutical preparation has sufficient shape retention and is excellent in handleability. Further, when the pharmaceutical preparation is applied to the oral mucosa, the freeze-dried body of the pharmaceutical preparation instantly absorbs a small amount of moisture and saliva in the oral cavity and adheres to the oral mucosa. In addition, after sticking to the oral mucosa, it becomes possible to form a good elastic gel containing water and saliva in a short time, and to efficiently absorb the allergen protein into the oral mucosa. Further, in the case of a general pharmaceutical preparation having no sticking property to the oral mucosa, the application site in the oral cavity is limited to the sublingual, but the pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to the sublingual administration site. It is possible at any of these sites. Furthermore, since this gel-like product does not have thixotropic properties, it is difficult to cause damage or disintegration due to physical movement in the oral cavity such as under the tongue, and it can also slow the dissolution rate in water and saliva. Since it can be controlled to an optimum dissolution profile for efficiently sensitizing the allergen protein to the oral mucosa, the allergen protein can be suitably administered in the oral cavity.

本発明の医薬製剤において、凍結乾燥体に含まれるヒアルロン酸の単位面積当たりの含有量としては、特に制限されないが、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用する観点から、例えば０．１ｍｇ／ｃｍ2以上、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｃｍ2程度、より好ましくは１〜５０ｍｇ／ｃｍ2程度、さらに好ましくは１〜２５ｍｇ／ｃｍ2程度、さらにより好ましくは２〜２０ｍｇ／ｃｍ2程度、特に好ましくは２〜１０ｍｇ／ｃｍ2程度が挙げられる。In the pharmaceutical preparation of the present invention, the content per unit area of hyaluronic acid contained in the lyophilized product is not particularly limited, but exhibits excellent storage stability and is excellent in handleability during administration. Furthermore, it can be controlled to an optimal dissolution profile for sensitizing the allergen protein to the oral mucosa and skin. For example, from the viewpoint of suitable use for desensitization therapy, for example, 0.1 mg / cm 2 or more, preferably 0 .5~100mg / cm 2, more preferably about 1 to 50 mg / cm 2, and more preferably about 1-25 mg / cm 2 or so, still more preferably 2 to 20 mg / cm 2 or so, particularly preferably 2 to 10 mg / For example, about cm 2 .

本発明の医薬製剤において、凍結乾燥体は、ヒアルロン酸以外の他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）を含んでいてもよい。凍結乾燥体が、他のポリマーを含む場合、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用する観点から、その含有量としては、ヒアルロン酸１００質量部に対して、上限については、好ましくは、３００質量部以下、２００質量部以下、１００質量部以下が挙げられ、下限については、好ましくは、０質量部以上、２０質量部以上、４０質量部以上が挙げられる。   In the pharmaceutical preparation of the present invention, the lyophilized product may contain a polymer other than hyaluronic acid (a polymer different from hyaluronic acid). When the freeze-dried product contains other polymers, it exhibits excellent storage stability, excellent handling when administered, and is optimal for sensitizing allergen proteins to the oral mucosa and skin From the viewpoint of being suitably used for, for example, desensitization therapy, the content thereof is preferably 300 parts by mass or less and 200 parts by mass with respect to 100 parts by mass of hyaluronic acid. Hereinafter, 100 mass parts or less are mentioned, About a lower limit, Preferably, 0 mass part or more, 20 mass parts or more, 40 mass parts or more are mentioned.

本発明の医薬製剤において、凍結乾燥体中の全ポリマーの割合（ヒアルロン酸と、必要に応じて配合される他のポリマーの合計割合）としては、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用する観点から、９９．９９９９９質量％以下、９９．９９９質量％以下、９９．９９質量％以下、９９．９質量％以下などが挙げられ、下限については、好ましくは、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、９９質量％以上、９９．９質量％以上などが挙げられる。   In the pharmaceutical preparation of the present invention, the ratio of the total polymer in the lyophilized product (total ratio of hyaluronic acid and other polymers blended as necessary) is administered while exhibiting excellent storage stability. In addition, the allergen protein can be controlled to an optimal dissolution profile for sensitizing the oral mucosa and skin. For example, from the viewpoint of suitable use for desensitization therapy, 99.9999 mass %, 99.999% by weight or less, 99.99% by weight or less, 99.9% by weight or less, and the like. The lower limit is preferably 20% by weight or more, 30% by weight or more, 40% by weight or more, 50 mass% or more, 60 mass% or more, 70 mass% or more, 80 mass% or more, 90 mass% or more, 95 mass% or more, 99 mass% or more, 99.9 mass% or more, etc. are mentioned.

他のポリマーとしては、特に制限されないが、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるために最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用する観点から、好ましくはカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースナノファイバー、結晶セルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カラギーナン、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、アガロース、アルギン酸、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩、アラビアゴム、トラガントガム、グアーガム、キトサン、キチン誘導体、キトサン誘導体、コンドロイチン硫酸、プロテオグリカンなどが挙げられる。これらの中でも、他のポリマーとしては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、カラギーナン、ゼラチン、ペクチンがさらに好ましい。他のポリマーは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。   Other polymers are not particularly limited, but exhibit excellent storage stability and excellent handling during administration, and are optimal for sensitizing allergen proteins to the oral mucosa and skin. From the viewpoint of being able to control the dissolution profile, for example, suitably used for desensitization therapy, preferably carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, cellulose nanofiber, crystalline cellulose, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, Polyvinyl alcohol, carrageenan, pullulan, gelatin, collagen, pectin, agarose, alginic acid, calcium and other divalent alginate, gum arabic, tragacanth gum, guar gum, chitosan, chitin derivative , Chitosan derivatives, chondroitin sulfate, proteoglycans and the like. Among these, as other polymers, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, carrageenan, gelatin, and pectin are more preferable. Another polymer may be used individually by 1 type and may be used in combination of 2 or more type.

アレルゲンタンパク質としては、樹木類の花粉に由来するアレルゲン、草木類の花粉に由来するアレルゲン、虫由来のアレルゲン、菌由来のアレルゲン、動物の体毛由来のアレルゲン、ハウスダスト由来のアレルゲンタンパク質、食物由来のアレルゲン等が挙げられ、アレルギー疾患を持っている人の抗体と特異的に反応する抗原であれば特に制限されず、公知のアレルゲンタンパク質を用いることができる。アレルゲンタンパク質の具体例としては、卵白アルブミン、カゼイン、大豆たんぱく質、小麦タンパク質、等の食物アレルゲンタンパク質、減感作療法において使用されているようなスギ、ハルガヤ、カモガヤ、ホソムギ、オオアワガエリ、ナガハグサ、ブタクサ、等の花粉アレルゲンタンパク質、及び、コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ、等のダニアレルゲンタンパク質が挙げられる。アレルゲンタンパク質は、１種類のみを用いてもよいし、２種類以上を混合して用いてもよい。   Allergen proteins include allergens derived from pollen of trees, allergens derived from pollen of plants, allergens derived from insects, fungi-derived allergens, allergens derived from animal hair, allergens derived from house dust, food-derived allergens Examples include allergens and the like, and any known allergen protein can be used as long as it is an antigen that specifically reacts with an antibody of a person having an allergic disease. Specific examples of allergen proteins include ovalbumin, casein, soy protein, wheat protein, etc., food allergen proteins such as cedar, hargaya, camogaya, barley, oawagaeri, nagahagusa, ragweed, Pollen allergen proteins such as pollen allergen proteins, and mite allergens. Only one type of allergen protein may be used, or two or more types may be mixed and used.

花粉アレルゲンタンパク質の具体例としては、アカシア、ハンノキ、ビロードアオダイモ、セイヨウブナ、白樺、カエデ、山スギ、赤スギ、ハコヤナギ、ヒノキ、アメリカニレ、アキニレ、トガサワラ、ゴムの木、ユーカリの木、エノキ、ヒッコリー、アメリカシナノキ、サトウカエデ、メスキート、カジノキ、コナラ属、オリーブ、ペカン、コショウ、マツ、イボタツキ、ロシアオリーブ、アメリカスズカケ、ニワウルシ、クロクルミ、クロヤナギ等の樹木類の花粉アレルゲンタンパク質；ワタ、ギョウギシバ、ナガハグサ、スズメノチャヒキ、トウモロコシ、ヒロハウシノケグサ、セイバンモロコシ、カラスムギ、カモガヤ、コヌカグサ、ホソムギ、コメ、ハルガヤ、オオアワガエリ、ヒユ、アカザ、オナモミ、ギシギシ、セイタカアワダチソウ、イソホウキ、シロザ、キンセンカ、イラクサ、アオビエ、ヘラオオバコ、オオブタクサ、ブタクサ、ブタクサモドキ、ノハラヒジキ、ヤマヨモギ、エニシダ、ヒメスイバ等の草木類の花粉アレルゲンタンパク質などが挙げられる。例えば、スギ花粉由来のアレルゲンタンパク質としては、Ｃｒｙ ｊ１、Ｃｒｙ ｊ２、Ｃｙｒ ｊ３等が挙げられる。   Specific examples of the pollen allergen protein include acacia, alder, velvet blue eel, beech, birch, maple, mountain cedar, red cedar, boxwood, cypress, cypress, American elm, akinori, togasawara, rubber tree, eucalyptus tree, enoki, Pollen allergen protein of trees such as hickory, American linden, sugar maple, mesquite, banquet, Quercus, olive, pecan, pepper, pine, botulinum, Russian olive, American sycamore, elderberry, black walnut, black willow; cotton, dolphins Sparrow tree, corn, hirohashinokegusa, seiban sorghum, oat, oak, konukagusa, barley, rice, hargaya, oaigaeri, hiyu, akaza, onamomi, shigishishi, seika awa Goldenrod, Isohouki, common lambsquarters, calendula, nettle, Aobie, ribwort, Ambrosia trifida, ragweed, ragweed beetle, Noharahijiki, sagebrush, broom, and a pollen allergen protein plants such as Rumex acetosella. For example, Cry j1, Cry j2, Cyr j3 etc. are mentioned as an allergen protein derived from a cedar pollen.

また、ダニアレルゲンタンパク質としては、例えば、ヤケヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）の糞由来のアレルゲン（Ｄｅｒ ｐ１）、および虫体由来のアレルゲン（Ｄｅｒ ｐ２）、コナヒョウヒダニ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ ｆａｒｉｎａｅ）の糞由来のアレルゲン（Ｄｅｒ ｆ１）および虫体由来のアレルゲン（Ｄｅｒ ｆ２）などが挙げられる。   Examples of mite allergen proteins include, for example, allergens (Der p1) derived from feces of Dermatophagoides pteronyssinus, allergens derived from parasites (Der p2), and feces of Dermatophagides (Dermatophagoides 1) And insect body-derived allergen (Der f2).

本発明の医薬製剤において、凍結乾燥体中のアレルゲンタンパク質の割合としては、医薬製剤として必要な含有量となるように適宜調整すればよく、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、減感作療法に好適に使用する観点から、上限については、好ましくは５０質量％以下、１質量％以下、０．１質量％以下などが挙げられ、下限については、好ましくは、１×１０-10質量％以上、１×１０-8質量％以上、１×１０-7質量％以上などが挙げられる。In the pharmaceutical preparation of the present invention, the ratio of the allergen protein in the lyophilized body may be adjusted as appropriate so as to have a necessary content as the pharmaceutical preparation, and when administering while exhibiting excellent storage stability. From the viewpoint of being excellent in handleability, and further capable of being controlled to an optimal dissolution profile for sensitizing the allergen protein to the oral mucosa and skin, and preferably used for desensitization therapy, the upper limit is preferably 50. The lower limit is preferably 1 × 10 −10 mass% or more, 1 × 10 −8 mass% or more, and 1 × 10 −7. The mass% or more is mentioned.

また、本発明の医薬製剤において、凍結乾燥体に含まれるアレルゲンタンパク質の単位面積当たりの含有量についても、医薬製剤として必要な含有量となるように適宜調整すればよく、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、減感作療法に好適に使用する観点から、例えば０．０１ｎｇ／ｃｍ2以上、好ましくは０．１ｎｇ／ｃｍ2〜１０ｍｇ／ｃｍ2程度、より好ましくは１ｎｇ／ｃｍ2〜５ｍｇ／ｃｍ2程度、さらに好ましくは１０ｎｇ／ｃｍ2〜１ｍｇ／ｃｍ2程度、さらにより好ましくは５０ｎｇ／ｃｍ2〜５００μｇ／ｃｍ2程度、特に好ましくは１００ｎｇ／ｃｍ2〜１００μｇ／ｃｍ2程度が挙げられる。Further, in the pharmaceutical preparation of the present invention, the content per unit area of the allergen protein contained in the lyophilized product may be appropriately adjusted so that the content required for the pharmaceutical preparation is obtained, and excellent storage stability is obtained. From the point of view that it can be controlled to an optimal dissolution profile for sensitizing the allergen protein to the oral mucosa and skin, and is suitable for desensitization therapy. For example, 0.01 ng / cm 2 or more, preferably about 0.1 ng / cm 2 to about 10 mg / cm 2 , more preferably about 1 ng / cm 2 to about 5 mg / cm 2 , more preferably about 10 ng / cm 2 to 1 mg / cm 2. about 2, even more preferably 50ng / cm 2 ~500μg / cm 2 or so, particularly preferably 100ng / cm 2 ~100μg / cm 2 about the Can be mentioned.

凍結乾燥体には、ヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び必要に応じて配合されるヒアルロン酸とは異なるポリマーに加えて、さらに他の成分が含まれていてもよい。他の成分としては、本発明の効果を阻害しない限り、特に制限されないが、例えば、糖、多価アルコール、糖脂肪酸、ｐＨ調整剤などが挙げられる。   The freeze-dried product may further contain other components in addition to hyaluronic acid, allergen protein, and a polymer different from hyaluronic acid to be blended as necessary. The other components are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and examples thereof include sugars, polyhydric alcohols, sugar fatty acids, pH adjusters and the like.

凍結乾燥体に糖、多価アルコール、及び糖脂肪酸エステルのいずれか１種類が含まれることにより、凍結乾燥体のコシが強くなり、医薬製剤の取扱性をより一層向上する。また、口腔内での溶解時間を遅くらせることから、医薬製剤を口腔粘膜上に好適に残存させることができる。   By including any one of sugar, polyhydric alcohol, and sugar fatty acid ester in the freeze-dried product, the freeze-dried product becomes stronger and the handling property of the pharmaceutical preparation is further improved. Moreover, since the dissolution time in the oral cavity is delayed, the pharmaceutical preparation can be suitably left on the oral mucosa.

糖としては、例えば、単糖、二糖、三〜六糖、マルトデキストリン及びそれらの糖アルコールが挙げられる。単糖類としては、例えば、エリスロース、スレオース等のアルドテトロース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース等のアルドペントース、アロース、タロース、グロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース等のアルドヘキソース、エリスルロース等のケトテトロース、キシルロース、リブロース等のケトペントース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等のケトヘキソース等が挙げられる。二糖類としては、例えば、トレハロース、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース等のα−ジグルコシド、イソトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、ゲンチオビオース等のβ−ジグルコシド、ネオトレハロース等のα，β−ジグルコシドの他、ラクトース、スクロース、イソマルツロース（パラチノース）、スクラロース等が挙げられる。三糖類としては、例えば、ラフィノース等が挙げられる。三糖〜六糖のオリゴ糖としては、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、オリゴグルコサミン、デキスロリン、シクロデキストリン等の環状オリゴ糖等が挙げられる。また、単糖のアルコールとしては、例えば、エリスリトール、Ｄ−スレイトール、Ｌ−スレイトール等のテトリトール、Ｄ−アラビニトール、キシリトール等のペンチトール、Ｄ−イジノール、ガラクチトール（ダルシトール）、Ｄ−グルシトール（ソルビトール）、マンニトール等のヘキシトール、イノシトール等のシクリトール等が挙げられる。また、二糖のアルコールとしては、例えば、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース（イソマルト）等が挙げられ、オリゴ糖としては、ペンタエリスリトール、還元麦芽糖水飴等が挙げられる。これらの中でも、マルトース，ソルビトール、マンニトール、スクロース、ラフィノース、トレハロース、キシリトール、エリストール、イソマルト、マルトデキストリンが特に好ましい。糖は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。なお、本発明において、「糖」という場合、２５℃において液性の多価アルコールについては含まれず、当該液性多価アルコールは、後述の「多価アルコール」に含まれるものとする。   Examples of the sugar include monosaccharides, disaccharides, tri-hexasaccharides, maltodextrins, and sugar alcohols thereof. Examples of monosaccharides include aldoterose such as erythrose and throse, ribose, lyxose, aldopentose such as xylose and arabinose, aldohexose such as allose, talose, gulose, glucose, altrose, mannose, galactose, and idose, Examples thereof include keto tetroses such as erythrulose, ketopentoses such as xylulose and ribulose, ketohexoses such as psicose, fructose, sorbose and tagatose. Examples of the disaccharide include α-diglucoside such as trehalose, cordobiose, nigerose, maltose and isomaltose, β-diglucoside such as isotrehalose, sophorose, laminaribiose, cellobiose and gentiobiose, and α, β-diglucoside such as neotrehalose. In addition, lactose, sucrose, isomaltulose (palatinose), sucralose and the like can be mentioned. Examples of the trisaccharide include raffinose. Examples of trisaccharide to hexasaccharide oligosaccharides include fructooligosaccharides, galactooligosaccharides, xylo-oligosaccharides, isomaltoligosaccharides, chitin oligosaccharides, chitosan oligosaccharides, oligosaccharides such as oligoglucosamine, dextroline and cyclodextrin. . Examples of monosaccharide alcohols include tetritols such as erythritol, D-threitol, and L-threitol, pentitols such as D-arabinitol and xylitol, D-idinol, galactitol (dulcitol), and D-glucitol (sorbitol). Hexitol such as mannitol, cyclitol such as inositol, and the like. Examples of disaccharide alcohols include maltitol, lactitol, and reduced palatinose (isomalt), and examples of oligosaccharides include pentaerythritol and reduced maltose starch syrup. Among these, maltose, sorbitol, mannitol, sucrose, raffinose, trehalose, xylitol, erythritol, isomalt and maltodextrin are particularly preferable. One type of sugar may be used alone, or two or more types may be used in combination. In the present invention, “sugar” does not include liquid polyhydric alcohol at 25 ° C., and the liquid polyhydric alcohol is included in “polyhydric alcohol” described later.

また、多価アルコールとしては、特に制限されないが、好ましくはグリセリン、ジグリセリン等のグリセリン類；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリコール類；１，３−プロパンジオール、ブタンジオール（１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオールなど）、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のエチレングリコール類などが挙げられ、より好ましくはグリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、分子量１０００未満のポリエチレングリコールなどが特に好ましい。多価アルコールは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。   The polyhydric alcohol is not particularly limited, but preferably glycerins such as glycerin and diglycerin; propylene glycols such as propylene glycol and dipropylene glycol; 1,3-propanediol, butanediol (1,3- Butanediol, 1,4-butanediol, etc.), 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol; ethylene glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, etc. More preferably, glycerin, diglycerin, propylene glycol, 1,3-butanediol, polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol Call 1000, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 20000,1,3- propanediol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol and the like. Among these, glycerin, diglycerin, polyethylene glycol having a molecular weight of less than 1000 are particularly preferable. A polyhydric alcohol may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.

糖脂肪酸としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。上記ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、ポリオキシ エチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。また、上記ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル等が挙げられる。糖脂肪酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。   Examples of sugar fatty acids include sorbitan fatty acid esters and sucrose fatty acid esters. Examples of the sorbitan fatty acid ester include sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquioleate, coconut oil fatty acid sorbitan, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and the like. Examples of the sucrose fatty acid ester include sucrose stearate, sucrose oleate, sucrose palmitate, sucrose myristic ester, sucrose behenate, sucrose erucate, and sucrose. Examples include mixed fatty acid esters. One type of sugar fatty acid may be used alone, or two or more types may be used in combination.

凍結乾燥体中における糖、多価アルコール、または糖脂肪酸の含有量（複数種類が含まれる場合には、合計含有量）としては、優れた保存安定性を発揮しつつ、投与する際の取り扱い性にも優れており、更に、アレルゲンタンパク質を口腔粘膜や皮膚に感作させるための最適な溶解プロファイルに制御でき、例えば減感作療法に好適に使用する観点から、上限については、好ましくは、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、０質量％が挙げられ、下限については、好ましくは、０質量％以上、５質量％以上、１０質量％以上、１５質量％以上が挙げられる。   The content of sugar, polyhydric alcohol, or sugar fatty acid in the lyophilized product (when multiple types are included, the total content) is easy to handle during administration while exhibiting excellent storage stability Furthermore, it is possible to control the allergen protein to an optimal dissolution profile for sensitizing the oral mucosa and skin. For example, from the viewpoint of suitable use for desensitization therapy, the upper limit is preferably 80 Mass% or less, 70 mass% or less, 60 mass% or less, 50 mass% or less, 30 mass% or less, 20 mass% or less, 10 mass% or less, 5 mass% or less, or 0 mass%. Preferably, 0 mass% or more, 5 mass% or more, 10 mass% or more, 15 mass% or more is mentioned.

本発明の医薬製剤の製造過程において、凍結乾燥を行なう直前の後述する医薬製剤用水溶液のｐＨが５．０〜９．０であることが好ましい。ｐＨが上記範囲にあることで、アレルゲン蛋白質の物理化学的安定性が顕著に減少することを防止し、安全性を確保することができる。より好ましくはｐＨが６．０〜８．０である。   In the production process of the pharmaceutical preparation of the present invention, the pH of the aqueous solution for pharmaceutical preparation described below immediately before lyophilization is preferably 5.0 to 9.0. When the pH is in the above range, the physicochemical stability of the allergen protein can be prevented from being significantly reduced, and safety can be ensured. More preferably, the pH is 6.0 to 8.0.

上記医薬製剤用水溶液のｐＨを調節するために、必要に応じてｐＨ調節剤を含有してもよい。上記ｐＨ調節剤としては特に限定されないが、アジピン酸、アンモニア水、塩酸、炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸水和物、グリシン、グルコノ−δ−ラクトン、グルコン酸、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム水和物、ジイソプロパノールアミン、酒石酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、二酸化炭素、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂、マレイン酸、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メグルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム水和物、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。また、上記ｐＨ調節剤は、例えば、有機酸と、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム等との組み合わせのように、後述する有機酸塩と同等の有機酸塩となる組み合わせが用いられてもよい。また、製造上の観点から、上記ｐＨ調節剤は、少量でｐＨの調節が可能なものが好ましい。このようなｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸及び水酸化ナトリウム等が挙げられる。また、上記ｐＨ調節剤としては、酵素の変性を抑制する効果のある有機酸及び有機酸塩も好適に用いられる。このような有機酸としては、例えば、クエン酸水和物、グリシン、グルコノ−δ−ラクトン、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、乳酸、氷酢酸、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、マレイン酸、無水クエン酸、リンゴ酸等が挙げられる。また、有機酸塩は、例えば、アミノ酸塩類、アジピン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、グリチルリチン酸塩、ピメリン酸塩、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの有機酸塩は１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。   In order to adjust the pH of the aqueous solution for pharmaceutical preparations, a pH adjusting agent may be contained as necessary. The pH regulator is not particularly limited, but adipic acid, aqueous ammonia, hydrochloric acid, sodium carbonate, dilute hydrochloric acid, citric acid hydrate, glycine, glucono-δ-lactone, gluconic acid, crystalline sodium dihydrogen phosphate, succinic acid , Acetic acid, ammonium acetate, sodium acetate hydrate, diisopropanolamine, tartaric acid, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, triisopropanolamine, triethanol Amine, carbon dioxide, lactic acid, sodium lactate solution, glacial acetic acid, fumaric acid, monosodium fumarate, sodium propionate, boric acid, ammonium borate, borax, maleic acid, anhydrous citric acid, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, Anhydrous sodium dihydrogen phosphate, meggle Methanesulfonic acid, monoethanolamine, sulfuric acid, potassium aluminum sulfate hydrate, DL-malic acid, phosphoric acid, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc. Can be mentioned. These pH regulators may be used alone or in combination of two or more. Moreover, the said pH adjuster uses the combination used as the organic acid salt equivalent to the organic acid salt mentioned later like the combination of an organic acid and sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, potassium chloride etc., for example. May be. From the viewpoint of production, it is preferable that the pH adjuster is capable of adjusting the pH with a small amount. Examples of such a pH adjuster include hydrochloric acid and sodium hydroxide. In addition, as the pH regulator, organic acids and organic acid salts having an effect of suppressing enzyme denaturation are also preferably used. Examples of such organic acids include citric acid hydrate, glycine, glucono-δ-lactone, gluconic acid, succinic acid, acetic acid, sodium acetate hydrate, tartaric acid, lactic acid, glacial acetic acid, fumaric acid, and fumaric acid. Examples include monosodium, sodium propionate, maleic acid, anhydrous citric acid, malic acid and the like. Organic acid salts include, for example, amino acid salts, adipates, citrates, malates, acetates, succinates, propionates, butyrate, malonates, glutarates, maleates, Examples include glycolate, lactate, gluconate, fumarate, tartrate, glycyrrhizinate, pimelate, and aspartate. These organic acid salts may be used alone or in combination of two or more.

本発明の医薬製剤は、保存安定性に優れており、さらに、ヒアルロン酸の分子量や含有量、必要に応じて配合される他の成分（例えば、前述の他のポリマー、糖、多価アルコール、糖脂肪酸エステル、及びｐＨ調節剤等など）の種類や含有量を調整することによって、口腔内に好適に残存させることができるため、本発明の医薬製剤がアレルゲンタンパク質以外の有効成分などを含んでいる場合には、口腔内において、当該有効成分を長期間にわたり放出させることができる。   The pharmaceutical preparation of the present invention is excellent in storage stability, and further, the molecular weight and content of hyaluronic acid, other ingredients to be blended as necessary (for example, other polymers, sugars, polyhydric alcohols, The sugar preparation can be suitably left in the oral cavity by adjusting the type and content of sugar fatty acid esters, pH regulators, etc.), so that the pharmaceutical preparation of the present invention contains active ingredients other than allergen proteins. If so, the active ingredient can be released over a long period of time in the oral cavity.

更に、本発明の医薬製剤は、凍結乾燥体を構成する成分として、上述した成分以外に、必要に応じて香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、消泡剤、界面活性剤等を適宜使用してもよい。   Furthermore, the pharmaceutical preparation of the present invention comprises, as necessary, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, a coloring agent, a preservative, an antioxidant, and a stabilizer as components constituting the lyophilized product. An antifoaming agent, a surfactant and the like may be used as appropriate.

本発明において、凍結乾燥体の厚みとしては、特に制限されないが、医薬製剤が凍結乾燥体の単層により構成されている場合、好ましくは０．０５〜１０ｍｍ程度が挙げられる。また、医薬製剤が、凍結乾燥体と後述の基材との積層体である場合、凍結乾燥体の厚みとしては、好ましくは０．０２〜１０ｍｍ程度が挙げられる。また、凍結乾燥によって調製した凍結乾燥体を、圧縮することで薄くして医薬製剤とすることもできる。   In the present invention, the thickness of the lyophilized product is not particularly limited, but when the pharmaceutical preparation is composed of a single layer of the lyophilized product, it is preferably about 0.05 to 10 mm. Moreover, when a pharmaceutical formulation is a laminated body of a freeze-dried body and the below-mentioned base material, As thickness of a freeze-dried body, Preferably it is about 0.02-10 mm. In addition, a freeze-dried product prepared by freeze-drying can be thinned by compression to obtain a pharmaceutical preparation.

本発明において、凍結乾燥体の面積についても、貼付部位（例えば、舌下）の大きさなどに応じて適宜設定することができ、例えば、０．５〜１０ｃｍ2程度が挙げられる。さらに、凍結乾燥体の形状についても、特に制限されず、例えば、舌下の形状や、円形、楕円形、多角形（三角形、四角形、五角形、六角形など）、星型、不定形などが挙げられる。In the present invention, the area of the lyophilized body can also be appropriately set according to the size of the application site (for example, the sublingual), and includes, for example, about 0.5 to 10 cm 2 . Further, the shape of the freeze-dried body is not particularly limited, and examples thereof include a sublingual shape, a circle, an ellipse, a polygon (triangle, quadrangle, pentagon, hexagon, etc.), a star shape, and an indefinite shape. It is done.

本発明の医薬製剤１０は、例えば図１に示されるように、凍結乾燥体１の単層により構成されていてもよいし、例えば図２に示されるように、基材２と、当該基材２の上に積層された凍結乾燥体１とを備える複層により構成されていてもよい。図１及び図２において、凍結乾燥体１の表面が、口腔粘膜または皮膚との接着面１０ａを構成している。   The pharmaceutical preparation 10 of the present invention may be constituted by a single layer of a lyophilized body 1 as shown in FIG. 1, for example. As shown in FIG. 2 may be constituted by a multilayer comprising the freeze-dried body 1 stacked on top of the other. In FIG.1 and FIG.2, the surface of the freeze-dried body 1 comprises the adhesion surface 10a with an oral mucosa or skin.

本発明の医薬製剤が、基材を備えることにより、医薬製剤の取扱性をより一層向上させる効果が期待できる。また、舌下などの口腔内の物理的な動きによる医薬製剤の損傷、崩壊を生じにくくさせたり、また口腔内で水分や唾液に対する医薬製剤の溶解速度を遅くすることもできるため、口腔粘膜にアレルゲンタンパク質を感作させるための最適な溶解プロファイルに制御させる効果が期待できる。例えば、基材を構成する素材として、機械的強度と耐水性が高く、ヒアルロン酸を含む凍結乾燥体よりも湿った手などへの貼付性に劣る基材を用いることにより、このような効果を好適に発揮することが可能となる。   By providing the base material with the pharmaceutical preparation of the present invention, the effect of further improving the handleability of the pharmaceutical preparation can be expected. In addition, it is difficult to cause damage and disintegration of the pharmaceutical preparation due to physical movement in the oral cavity such as under the tongue, and the dissolution rate of the pharmaceutical preparation in water and saliva can be slowed in the oral cavity. The effect of controlling the optimal dissolution profile for sensitizing allergen protein can be expected. For example, by using a base material that has high mechanical strength and water resistance as a material constituting the base material, and is inferior to sticking to a wet hand or the like than a lyophilized body containing hyaluronic acid, such an effect can be obtained. It becomes possible to exhibit suitably.

基材を構成する素材としては、特に制限されないが、このような効果を発揮させる観点からは、好ましくは前述の他のポリマーや、他のポリマーに多価アルコールなどを添加したものが挙げられる。例えば、前述の他のポリマーの凍結乾燥体を基材とすることにより、このような効果を好適に発揮させることが可能となる。基材を構成する素材として、特に好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースナノファイバー、アガロース、カルシウムなどの２価のアルギン酸塩などの他のポリマーを含む水溶液の凍結乾燥体やこれらのポリマーと分子量が１０００以上のポリエチレングリコールを含む水溶液の凍結乾燥体が挙げられる。他のポリマーは１種類単独で使用してもよいし、ヒアルロン酸も含めて２種類以上を組み合わせてもよい。   Although it does not restrict | limit especially as a raw material which comprises a base material, From the viewpoint of exhibiting such an effect, Preferably what added the polyhydric alcohol etc. to the other polymer mentioned above or another polymer is mentioned. For example, by using a lyophilized product of the above-mentioned other polymer as a base material, such an effect can be suitably exhibited. As a material constituting the substrate, particularly preferably, a freeze-dried product of an aqueous solution containing other polymers such as divalent alginate such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, cellulose nanofiber, agarose, calcium, etc., and these polymers and molecular weight May be a freeze-dried product of an aqueous solution containing 1000 or more polyethylene glycol. Other polymers may be used alone or in combination of two or more including hyaluronic acid.

また、ヒアルロン酸、及び、前述の他のポリマーからなる薄いフィルムを基材とすることにより、このような効果を好適に発揮させることが可能となる。基材を構成する素材としては、ヒアルロン酸、前述の他のポリマー、及び、ポリ乳酸などの生分解性ポリマーや他のポリマーに多価アルコールなどの可塑剤を添加したものが挙げられる。ヒアルロン酸、及び、他のポリマーと添加する可塑剤はそれぞれ１種類単独で使用してもよいし、それぞれ２種類以上を組み合わせてもよい。   Moreover, it becomes possible by using hyaluronic acid and the thin film which consists of said other polymer as a base material to exhibit such an effect suitably. Examples of the material constituting the substrate include hyaluronic acid, other polymers described above, biodegradable polymers such as polylactic acid, and other polymers added with a plasticizer such as a polyhydric alcohol. Hyaluronic acid and the plasticizer to be added with another polymer may be used alone or in combination of two or more.

本発明の医薬製剤が、基材を備える場合、基材の厚みとしては特に制限されないが、好ましくは０．０００１〜１０ｍｍ、より好ましくは０．０００２〜５ｍｍ、または０．０１〜１０ｍｍが挙げられる。   When the pharmaceutical preparation of the present invention includes a base material, the thickness of the base material is not particularly limited, but preferably 0.0001 to 10 mm, more preferably 0.0002 to 5 mm, or 0.01 to 10 mm. .

本発明の医薬製剤の適用部位は、例えば舌下などの口腔粘膜表面が挙げられる。また、本発明の医薬製剤が口腔粘膜に貼り付けられた状態で、飲食を行ってもよい。   Examples of the application site of the pharmaceutical preparation of the present invention include the oral mucosal surface such as sublingual. Moreover, you may eat and drink in the state in which the pharmaceutical formulation of this invention was affixed on the oral mucosa.

また、本発明の医薬製剤の別の適用部位として、経皮吸収製剤と同様に、皮膚表面も挙げられる。   Further, as another application site of the pharmaceutical preparation of the present invention, the skin surface can be mentioned as in the case of the transdermal preparation.

本発明の医薬製剤を皮膚に適用する場合、薄い高分子フィルム（ポリウレタン、ポリエチレンなどのポリオレフィン、塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム）を支持体とする粘着テープなどと一体化したものを医薬品とすることもできるし、本発明の医薬製剤を医薬品とし、薄い高分子フィルム（ポリウレタン、ポリエチレンなどのポリオレフィン、塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム）を支持体とする粘着テープなどで本発明の医薬製剤を固定して使用するものとしてもよい。   When the pharmaceutical preparation of the present invention is applied to the skin, it is a pharmaceutical product integrated with a thin polymer film (polyurethane such as polyurethane and polyethylene, film of vinyl chloride, polyethylene terephthalate, etc.) and the like as a support. Alternatively, the pharmaceutical preparation of the present invention can be used as a pharmaceutical, and the pharmaceutical preparation of the present invention can be obtained with an adhesive tape or the like using a thin polymer film (polyurethane such as polyurethane or polyethylene, vinyl chloride or polyethylene terephthalate) as a support. It may be fixed and used.

また、本発明の医薬製剤を皮膚に適用する場合、皮膚の最外層の角質がバリアとなってアレルゲンタンパク質の皮膚への吸収が妨げられやすいことから、角質のバリア機能を低下させるマイクロポレーション技術、テープストリッピング技術、マイクロニードル技術、等と併用して使用するものとしてもよい。   In addition, when the pharmaceutical preparation of the present invention is applied to the skin, the outer skin layer of the stratum corneum acts as a barrier and the absorption of allergen protein into the skin is likely to be hindered. , Tape stripping technology, microneedle technology, etc. may be used in combination.

本発明の医薬製剤の製造方法としては、特に制限されないが、例えば、少なくともアレルゲンタンパク質、ヒアルロン酸、及び水を含む組成物を用意する工程と、当該組成物を凍結乾燥する工程とを備える方法が挙げられる。   The method for producing the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited. For example, a method comprising a step of preparing a composition containing at least allergen protein, hyaluronic acid and water and a step of freeze-drying the composition. Can be mentioned.

本発明の医薬製剤の製造方法において、ヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、必要に応じて配合される他のポリマーの詳細、各成分の含有量等については、前述の通りである。また、ヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、必要に応じて配合される他のポリマーの含有量についても、前述の医薬製剤中のこれらの含有量となるように調整すればよい。   In the method for producing a pharmaceutical preparation of the present invention, the details of hyaluronic acid, allergen protein, other polymers to be blended as necessary, the content of each component, etc. are as described above. Moreover, what is necessary is just to adjust so that it may become these content in the above-mentioned pharmaceutical formulation also about content of a hyaluronic acid, allergen protein, and the other polymer mix | blended as needed.

本発明の医薬製剤が、基材と、当該基材の上に積層された凍結乾燥体とを備える複層により構成されている場合であって、例えば、基材が前述のような他のポリマーの凍結乾燥体により構成されている場合には、他のポリマーと水を含む組成物と、ヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質及び水を含む組成物の何れか一方を凍結させ、容器内に配置した当該凍結体の上にもう一方の組成物を注いて凍結させた後、両者を凍結乾燥させる方法により、複層構成の医薬製剤を製造することができる。また、例えば基材が前述のような他のポリマーのフィルムにより構成されている場合には、ヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物を容器に注いだ上にフィルムを乗せて凍結させた後、凍結乾燥させる方法が挙げられる。   In the case where the pharmaceutical preparation of the present invention is constituted by a multilayer comprising a base material and a lyophilized body laminated on the base material, for example, the base material is another polymer as described above. In the case where the lyophilized product is used, the composition containing other polymer and water and the composition containing hyaluronic acid, allergen protein and water are frozen, and the frozen product is placed in a container. A pharmaceutical preparation having a multilayer structure can be produced by a method in which the other composition is poured onto the body and frozen, and then lyophilized. For example, when the substrate is composed of a film of another polymer as described above, a composition containing hyaluronic acid, allergen protein, and water is poured into a container, and the film is placed on the container and frozen. Thereafter, a method of freeze-drying can be mentioned.

また、例えば、容器内に配置した基材の上に、ヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質及び水を含む組成物を積層し、その状態で組成物を凍結乾燥することにより、複層構成の医薬製剤を製造することができる。   Also, for example, a multi-layer pharmaceutical preparation is produced by laminating a composition containing hyaluronic acid, allergen protein and water on a base material placed in a container and freeze-drying the composition in that state. can do.

以下に、実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は、実施例に限定されない。なお、以下の実施例及び比較例で用いた試薬は、以下の通りである。   Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Comparative Examples. However, the present invention is not limited to the examples. The reagents used in the following examples and comparative examples are as follows.

＜試薬＞
・ヒアルロン酸（２３０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ ＨＡ−ＬＱＳＨ」（製品表示：分子量１６０万〜２９０万、平均分子量２３０万、極限粘度２５．０〜４０．０ｄＬ／ｇ）
・ヒアルロン酸（１２０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱ」（製品表記：分子量８５〜１６０万；平均分子量１２０万、極限粘度１５．０〜２５．０ｄＬ／ｇ）
・ヒアルロン酸（３５万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロン酸ＨＡ−ＬＦ−Ｐ」（製品表示：分子量２０万〜５０万、平均分子量３５万）（実施例に使用した試薬の極限粘度８．７ｄＬ／ｇ）
・ヒアルロン酸（１０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸 ＦＣＨ−ＳＵ」（製品表示：平均分子量５万〜１１万）
・ヒアルロン酸（５万以下）：ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＦ５−Ａ」（製品表示：分子量５万以下、平均分子量３．５万）
・ヒアルロン酸（２０００）：ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアロナノ」（製品表示：平均分子量２０００）
・カルボキシメチルセルロース：カルボキシセルロースナトリウム、第一工業製薬株式会社製の商品名「セロゲンＦ−ＢＳＨ−１２」
・ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達株式会社製の商品名「ヒドロキシプロピルセルロースＨ」
・ポリビニルピロリドン：和光純薬工業株式会社製の商品名「ポリビニルピロリドンＫ９０（分子生物学用）」
・プルラン：和光純薬工業株式会社製のプルラン（生化学用）
・ソルビトール：和光純薬工業株式会社製のＤ（＋）−ソルビトール（一級）
・トレハロース：和光純薬工業株式会社製のトレハロース二水和物（特級）
・マンニトール：和光純薬工業株式会社製のＤ（−）−マンニトール（特級）
・スクロース；和光純薬工業株式会社製のスクロース（特級）
・グリセリン：和光純薬工業株式会社製のグリセリン（特級）
・ポリエチレングリコール１０００：和光純薬工業株式会社製のポリエチレングリコール１０００（塊状）
・スギ花粉抽出物：ＩＴＥＡ株式会社製の「スギ花粉抽出物」（スギ花粉アレルゲンＣｒｙ ｊ１濃度 １０μｇ／ｍＬ）
・ダニ抽出物：株式会社エル・エス・エル製の「Ｍｉｔｅ Ｅｘｔｒａｃｔ−Ｄｆ」（コヒョウダニアレルゲン濃度 Ｄｅｒ ｆ１ ２３μｇ／ｍＬ、Ｄｅｒ ｆ２ ８７μｇ／ｍＬ）
・卵白アルブミン；ＳＩＧＭＡ社製のＡｌｂｕｍｉｎ Ｆｒｏｍ Ｃｈｉｃｋｅｎ Ｅｇｇ Ｗｈｉｔｅ， Ｇｒａｄｅ Ｖ
・水酸化ナトリウム；和光純薬工業株式会社製の水酸化ナトリウム（特級）<Reagent>
Hyaluronic acid (2.3 million): sodium hyaluronate, trade name “HYALURONSAN HA-LQSH” (product display: molecular weight 1.6 million to 2.9 million, average molecular weight 2.3 million, intrinsic viscosity 25.0 to 40.0 dL) / G)
Hyaluronic acid (1.2 million): sodium hyaluronate, trade name “Hyaluronic Sun HA-LQ” manufactured by Kewpie Co., Ltd. (product notation: molecular weight 85 to 1.6 million; average molecular weight 1.2 million, intrinsic viscosity 15.0 to 25.0 dL / g)
Hyaluronic acid (350,000): sodium hyaluronate, trade name “Hyaluronic acid HA-LF-P” manufactured by Kewpie Co., Ltd. (product display: molecular weight 200,000 to 500,000, average molecular weight 350,000) (used in Examples) Reagent intrinsic viscosity 8.7 dL / g)
Hyaluronic acid (100,000): sodium hyaluronate, trade name “Hyaluronic acid FCH-SU” manufactured by Kikkoman Biochemifa Co., Ltd. (product display: average molecular weight 50,000 to 110,000)
Hyaluronic acid (50,000 or less): Hyaluronic acid, trade name “Hyaluronic Sun HA-LF5-A” manufactured by Kewpie Co., Ltd. (Product display: molecular weight 50,000 or less, average molecular weight 35,000)
Hyaluronic acid (2000): Hyaluronic acid, trade name “Hyaro Nano” manufactured by Kewpie Co., Ltd. (Product display: average molecular weight 2000)
Carboxymethyl cellulose: sodium carboxycellulose, trade name “Serogen F-BSH-12” manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.
-Hydroxypropylcellulose: Nippon Soda Co., Ltd. trade name "Hydroxypropylcellulose H"
-Polyvinylpyrrolidone: Trade name “Polyvinylpyrrolidone K90 (for molecular biology)” manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
-Pullulan: Pullulan (for biochemistry) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
-Sorbitol: D (+)-sorbitol (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
-Trehalose: Trehalose dihydrate (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
-Mannitol: D (-)-mannitol (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
・ Sucrose; sucrose (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
・ Glycerin: Glycerin (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
-Polyethylene glycol 1000: Polyethylene glycol 1000 (bulk) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
-Cedar pollen extract: "cedar pollen extract" manufactured by ITEA Co., Ltd. (cedar pollen allergen Cry j1 concentration 10 μg / mL)
-Mite extract: “Mite Extract-Df” manufactured by L.S., Ltd. (Leopard mite allergen concentration Der f1 23 μg / mL, Der f2 87 μg / mL)
Ovalbumin; Albumin From Chicken Egg White, Grade V manufactured by SIGMA
-Sodium hydroxide; sodium hydroxide (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

［実施例１〜２１］
（医薬製剤の製造）
それぞれ、表１に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液（少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物）を調製した。具体的には、まず、表１に記載の各分子量を有するヒアルロン酸、コヒョウダニアレルゲン（コヒョウダニアレルゲンＤｅｒ ｆ１とＤｅｒｆ２の凍結乾燥総量）を精製水（水の全量が表に記載の精製水量）に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。[Examples 1 to 21]
(Manufacture of pharmaceutical preparations)
Aqueous solutions for pharmaceutical preparations (compositions containing at least hyaluronic acid, allergen protein, and water) were prepared so as to have the compositions shown in Table 1, respectively. Specifically, hyaluronic acid having the respective molecular weights listed in Table 1, and leopard mite allergens (freeze-dried total amount of leopard mite allergens Der f1 and Derf2) are purified water (the total amount of water is the amount of purified water described in the table). Was uniformly dissolved in an aqueous solution for pharmaceutical preparation. Next, the obtained aqueous solution for pharmaceutical preparation was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product. The obtained lyophilized product was used as a pharmaceutical preparation.

＜医薬製剤の性状評価＞
実施例１〜２１で得られた医薬製剤の性状を以下の基準により評価した。また、厚みを測定した。結果を表２に示す。<Evaluation of properties of pharmaceutical preparations>
The properties of the pharmaceutical preparations obtained in Examples 1 to 21 were evaluated according to the following criteria. Moreover, the thickness was measured. The results are shown in Table 2.

（医薬製剤の性状）
Ａ：綿状の乾燥体で、ふんわりとして腰がない。また、２５℃で２時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。
Ｂ：綿状の乾燥体で、ふんわりとしているが腰がある。また、２５℃で２時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。
Ｃ：綿状の乾燥体で、柔軟性はあまりなく腰があるが、脆さはない。また、２５℃で２時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。
Ｄ：高密度のスポンジ状乾燥体で、柔軟性はあまりないが、脆さはない。また、２５℃で２時間保管した後、吸湿等による性状変化はない。(Properties of pharmaceutical preparations)
A: A cotton-like dry body and soft and has no waist. Further, after storage at 25 ° C. for 2 hours, there is no property change due to moisture absorption or the like.
B: A dry cotton-like body that is soft but has a waist. Further, after storage at 25 ° C. for 2 hours, there is no property change due to moisture absorption or the like.
C: A dry cotton-like body with little flexibility and low waist, but not brittle. Further, after storage at 25 ° C. for 2 hours, there is no property change due to moisture absorption or the like.
D: It is a high-density sponge-like dry body and is not very flexible but not brittle. Further, after storage at 25 ° C. for 2 hours, there is no property change due to moisture absorption or the like.

＜医薬製剤の溶解性評価＞
実施例１〜２１で得られた医薬製剤を、第１７改正日本薬局方の一般試験法「溶出試験」の装置を用いて、容器（容積は１Ｌ，高さ１６０〜２１０ｍｍ，内径は９８〜１０６ｍｍ）に生理食塩水を８００ｍＬ入れ、この容器を恒温水槽に設置して試験中の容器内温度が３７±０．５℃となるように調整した。上記で得られた各医薬製剤をこの容器の水面に静かに投入して、医薬製剤が完全に溶解する時間を以下の基準により評価した。結果を表２に示す。<Solubility evaluation of pharmaceutical preparations>
The pharmaceutical preparations obtained in Examples 1 to 21 were placed in a container (volume: 1 L, height: 160-210 mm, inner diameter: 98-106 mm) using the apparatus of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia general test method “dissolution test”. ), 800 mL of physiological saline was added, and this container was placed in a constant temperature water bath and adjusted so that the temperature in the container under test was 37 ± 0.5 ° C. Each pharmaceutical preparation obtained above was gently put into the water surface of this container, and the time for complete dissolution of the pharmaceutical preparation was evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 2.

（医薬製剤の溶解時間）
Ａ：１０秒以内
Ｂ：１分以内
Ｃ：５分以内
Ｄ：１０分以内
Ｅ：２０分以内
Ｆ：２０分超(Dissolution time of pharmaceutical preparation)
A: Within 10 seconds B: Within 1 minute C: Within 5 minutes D: Within 10 minutes E: Within 20 minutes F: Over 20 minutes

＜４０℃保存安定性試験＞
実施例１〜２１で得られた医薬製剤をアルミパウチに密封して、４０℃で１週間保管後のダニアレルゲン活性を測定した。また、４０℃で１週間保管後の医薬製剤の性状と溶解性について、前記の方法に従って評価した。それぞれの結果を表２に示す。<40 ° C storage stability test>
The pharmaceutical preparations obtained in Examples 1 to 21 were sealed in an aluminum pouch, and mite allergen activity was measured after storage at 40 ° C. for 1 week. Moreover, the property and solubility of the pharmaceutical preparation after storage at 40 ° C. for 1 week were evaluated according to the above-mentioned method. The results are shown in Table 2.

（ダニアレルゲン活性測定）
ダニアレルゲン（Ｄｅｒ ｆ１）測定キット（ニチニチ製薬株式会社製）を用い、ダニの主要アレルゲンの１つであるＤｅｒ ｆ１のアレルゲン活性を測定した。キット付属の希釈液（緩衝液）に医薬製剤を入れ、完全に溶解させた。医薬製剤中のアレルゲンが全く失活していないと仮定して、得られた溶液中のＤｅｒ ｆ１濃度が１０ｎｇ／ｍＬとなるように希釈し、測定用サンプルとして調製した。次に、抗体コーティングプレートに標準溶液（３２ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ）又は前記測定用サンプル５０μＬを添加し、更に、二次抗体液５０μＬを添加し、３７℃で２時間反応を行った。次に酵素溶液１００μＬを加え、３７℃で１時間反応を行った。次に、基質液１００μＬを加えて３７℃で５分間反応を行って発色させ、最後に反応停止溶液１００μＬを加えた。その後、４５０ｎｍの紫外吸収強度を測定した。各Ｄｅｒ ｆ１濃度の標準溶液における吸収強度を基に検量線を求め、これに従い各測定サンプルのＤｅｒ ｆ１アレルゲン活性（ｎｇ／ｍＬ）を測定し、医薬製剤をアルミパウチに密封して−３２℃で１週間保管したサンプルのアレルゲン活性を１００％としたときの、４０℃で１週間保管したサンプルのアレルゲン活性を以下の基準により評価した。
Ａ：９０％以上１０５％未満
Ｂ：７０％以上９０％未満
Ｃ：５０％以上７０％未満
Ｄ：３０％以上５０％未満
Ｅ：３０％未満(Measure mite allergen activity)
The mite allergen (Der f1) measurement kit (manufactured by Nitinichi Pharmaceutical Co., Ltd.) was used to measure the allergen activity of Der f1, which is one of the major allergens of mites. The pharmaceutical preparation was put into a diluent (buffer) attached to the kit and completely dissolved. Assuming that the allergen in the pharmaceutical preparation was not inactivated at all, it was diluted so that the Der f1 concentration in the obtained solution was 10 ng / mL, and prepared as a measurement sample. Next, add 50 μL of the standard solution (32 ng / mL, 16 ng / mL, 8 ng / mL, 4 ng / mL) or the sample for measurement to the antibody-coated plate, and then add 50 μL of the secondary antibody solution at 37 ° C. The reaction was performed for 2 hours. Next, 100 μL of enzyme solution was added, and the reaction was performed at 37 ° C. for 1 hour. Next, 100 μL of the substrate solution was added and reacted at 37 ° C. for 5 minutes for color development. Finally, 100 μL of a reaction stop solution was added. Thereafter, the ultraviolet absorption intensity at 450 nm was measured. A calibration curve is obtained based on the absorption intensity in the standard solution of each Der f1 concentration, and the Der f1 allergen activity (ng / mL) of each measurement sample is measured according to this, and the pharmaceutical preparation is sealed in an aluminum pouch at −32 ° C. The allergen activity of the sample stored at 40 ° C. for 1 week when the allergen activity of the sample stored for 1 week was defined as 100% was evaluated according to the following criteria.
A: 90% or more and less than 105% B: 70% or more and less than 90% C: 50% or more and less than 70% D: 30% or more and less than 50% E: Less than 30%

Figure 0006592791
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［実施例２２〜２５］
（医薬製剤の製造）
それぞれ、表３に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液（少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物）を調製した。具体的には、まず、表３に記載のヒアルロン酸（分子量１０万）、他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）、および、コヒョウダニアレルゲン（コヒョウダニアレルゲンＤｅｒ ｆ１とＤｅｒ ｆ２の凍結乾燥総量）を精製水（水の全量が表に記載の精製水量）に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例１〜２１と同様にして、各医薬製剤の４０℃保存安定性試験（アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価）を行った。結果を表４に示す。[Examples 22 to 25]
(Manufacture of pharmaceutical preparations)
Aqueous solutions for pharmaceutical preparations (compositions containing at least hyaluronic acid, allergen protein, and water) were prepared so as to have the compositions shown in Table 3, respectively. Specifically, first, the total amount of freeze-dried hyaluronic acid (molecular weight 100,000) listed in Table 3, other polymers (polymers different from hyaluronic acid), and leopard mite allergens (minister mite allergens Der f1 and Der f2) ) Was uniformly dissolved in purified water (the total amount of water is the amount of purified water described in the table) to prepare an aqueous solution for pharmaceutical preparations. Next, the obtained aqueous solution for pharmaceutical preparation was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product. The obtained lyophilized product was used as a pharmaceutical preparation. Next, in the same manner as in Examples 1 to 21, a 40 ° C. storage stability test (evaluation of allergen activity, properties, and solubility) of each pharmaceutical preparation was performed. The results are shown in Table 4.

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［実施例２６〜実施例３３］
（医薬製剤の製造）
それぞれ、表５に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液（少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物）を調製した。具体的には、まず、表５に記載のヒアルロン酸（分子量１０万）、糖／多価アルコール、および、コヒョウダニアレルゲン（コヒョウダニアレルゲンＤｅｒ ｆ１とＤｅｒ ｆ２の凍結乾燥総量）を精製水（水の全量が表に記載の精製水量）に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例１〜２１と同様にして、各医薬製剤の４０℃保存安定性試験（アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価）を行った。結果を表６に示す。[Example 26 to Example 33]
(Manufacture of pharmaceutical preparations)
The aqueous solutions for pharmaceutical preparations (compositions containing at least hyaluronic acid, allergen protein, and water) were prepared so as to have the compositions shown in Table 5, respectively. Specifically, first, hyaluronic acid (molecular weight 100,000), sugar / polyhydric alcohol, and leopard mite allergen (total lyophilized amount of leopard mite allergens Der f1 and Der f2) shown in Table 5 were purified water (water Was uniformly dissolved in the amount of purified water described in the table) to prepare an aqueous solution for pharmaceutical preparations. Next, the obtained aqueous solution for pharmaceutical preparation was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product. The obtained lyophilized product was used as a pharmaceutical preparation. Next, in the same manner as in Examples 1 to 21, a 40 ° C. storage stability test (evaluation of allergen activity, properties, and solubility) of each pharmaceutical preparation was performed. The results are shown in Table 6.

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［実施例３４〜実施例５２］
（医薬製剤の製造）
それぞれ、表７に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液（少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物）を調製した。具体的には、まず、表７に記載の各分子量を有するヒアルロン酸、スギ花粉アレルゲン（Ｃｒｙ ｊ１の凍結乾燥量）を精製水（水の全量が表に記載の精製水量）に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例１〜２１と同様にして、各医薬製剤の４０℃保存安定性試験（アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価）を行った。なお、スギ花粉アレルゲン活性は、後述の方法に従って評価した。結果を表８に示す。[Example 34 to Example 52]
(Manufacture of pharmaceutical preparations)
Aqueous solutions for pharmaceutical preparations (compositions containing at least hyaluronic acid, allergen protein, and water) were prepared so as to have the compositions shown in Table 7, respectively. Specifically, hyaluronic acid and cedar pollen allergens having the respective molecular weights listed in Table 7 (freeze-dried Cry j1) are uniformly dissolved in purified water (the total amount of water is the amount of purified water described in the table). Thus, an aqueous solution for a pharmaceutical preparation was prepared. Next, the obtained aqueous solution for pharmaceutical preparation was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product. The obtained lyophilized product was used as a pharmaceutical preparation. Next, in the same manner as in Examples 1 to 21, a 40 ° C. storage stability test (evaluation of allergen activity, properties, and solubility) of each pharmaceutical preparation was performed. The cedar pollen allergen activity was evaluated according to the method described below. The results are shown in Table 8.

（スギ花粉活性測定）
スギ花粉アレルゲン（Ｃｒｙ ｊ１）測定キット（株式会社シバヤギ製）を用い、スギの主要アレルゲンの１つであるＣｒｙ ｊ１のアレルゲン活性を測定した。キット付属の緩衝液にアレルゲン含有状製剤を入れ、完全に溶解させた。製剤中のアレルゲンが全く失活していないと仮定して、得られた溶液中のＣｒｙ ｊ１濃度が５ｎｇ／ｍＬとなるように希釈し、測定用サンプルとして調製した。次に、抗体コーティングプレートに標準溶液（１０ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、１．２５ｎｇ／ｍＬ）又は前記測定用サンプル１００μＬを添加し、室温で１時間反応を行った。次に、ＨＲＰ結合抗Ｃｒｙ ｊ１抗体液１００μＬを添加し、室温で１時間反応を行った。次に発色液１００μＬを加え、室温で２０分間反応を行って発色させ、最後に反応停止溶液１０ ０μＬを加えた。その後、４５０ｎｍの紫外吸収強度を測定した。各Ｃｒｙ ｊ１濃度の標準溶液における吸収強度を基に検量線を求め、これに従い各測定サンプルのＣｒｙ ｊ１アレルゲン活性（ｎｇ／ｍＬ）を測定し、医薬製剤をアルミパウチに密封して−３２℃で１週間保管したサンプルのアレルゲン活性を１００％としたときの、４０℃で１週間保管したサンプルのアレルゲン活性を以下の基準により評価した。
Ａ：９０％以上１０５％未満
Ｂ：７０％以上９０％未満
Ｃ：５０％以上７０％未満
Ｄ：３０％以上５０％未満
Ｅ：３０％未満(Sugi pollen activity measurement)
The allergen activity of Cry j1, which is one of the main allergens of cedar, was measured using a cedar pollen allergen (Cry j1) measurement kit (manufactured by Shiba Goat Co., Ltd.). The allergen-containing preparation was put in the buffer solution attached to the kit and completely dissolved. Assuming that the allergen in the preparation was not inactivated at all, it was diluted so that the Cry j1 concentration in the obtained solution was 5 ng / mL, and prepared as a measurement sample. Next, a standard solution (10 ng / mL, 5 ng / mL, 2.5 ng / mL, 1.25 ng / mL) or 100 μL of the measurement sample was added to the antibody-coated plate and reacted at room temperature for 1 hour. Next, 100 μL of HRP-conjugated anti-Cry j1 antibody solution was added and reacted at room temperature for 1 hour. Next, 100 μL of a color developing solution was added, and a reaction was performed at room temperature for 20 minutes to develop color, and finally 100 μL of a reaction stop solution was added. Thereafter, the ultraviolet absorption intensity at 450 nm was measured. A calibration curve is obtained based on the absorption intensity in the standard solution of each Cry j1 concentration, the Cry j1 allergen activity (ng / mL) of each measurement sample is measured according to this, and the pharmaceutical preparation is sealed in an aluminum pouch at −32 ° C. The allergen activity of the sample stored at 40 ° C. for 1 week when the allergen activity of the sample stored for 1 week was defined as 100% was evaluated according to the following criteria.
A: 90% or more and less than 105% B: 70% or more and less than 90% C: 50% or more and less than 70% D: 30% or more and less than 50% E: Less than 30%

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［実施例５５〜実施例５８］
（医薬製剤の製造）
それぞれ、表９に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液（少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物）を調製した。具体的には、まず、表９に記載のヒアルロン酸（分子量１０万）、他のポリマー（ヒアルロン酸とは異なるポリマー）、および、スギ花粉アレルゲン（Ｃｒｙ ｊ１の凍結乾燥量）を精製水（水の全量が表に記載の精製水量）に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例３４〜５４と同様にして、各医薬製剤の４０℃保存安定性試験（アレルゲン活性、性状、及び溶解性の評価）を行った。結果を表１０に示す。[Examples 55 to 58]
(Manufacture of pharmaceutical preparations)
The aqueous solutions for pharmaceutical preparations (compositions containing at least hyaluronic acid, allergen protein, and water) were prepared so as to have the compositions shown in Table 9, respectively. Specifically, first, hyaluronic acid (molecular weight 100,000), other polymer (polymer different from hyaluronic acid) and cedar pollen allergen (freeze-dried amount of Cry j1) shown in Table 9 were purified water (water Was uniformly dissolved in the amount of purified water described in the table) to prepare an aqueous solution for pharmaceutical preparations. Next, the obtained aqueous solution for pharmaceutical preparation was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product. The obtained lyophilized product was used as a pharmaceutical preparation. Next, in the same manner as in Examples 34 to 54, a 40 ° C. storage stability test (evaluation of allergen activity, properties, and solubility) of each pharmaceutical preparation was performed. The results are shown in Table 10.

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［実施例５９〜実施例６６］
（医薬製剤の製造）
それぞれ、表１１に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液（少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物）を調製した。具体的には、まず、表１１に記載のヒアルロン酸（分子量１０万）、糖／多価アルコール、および、スギ花粉アレルゲン（Ｃｒｙ ｊ１の凍結乾燥量）を精製水（水の全量が表に記載の精製水量）に均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例３４〜５４と同様にして、各医薬製剤の性状、溶解性、および、４０℃保存安定を評価した。結果を表１２に示す。[Examples 59 to 66]
(Manufacture of pharmaceutical preparations)
The aqueous solutions for pharmaceutical preparations (compositions containing at least hyaluronic acid, allergen protein, and water) were prepared so as to have the compositions shown in Table 11, respectively. Specifically, first, hyaluronic acid (molecular weight 100,000), sugar / polyhydric alcohol, and cedar pollen allergen (freeze-dried amount of Cry j1) listed in Table 11 are purified water (total amount of water is listed in the table) In the amount of purified water) to prepare an aqueous solution for pharmaceutical preparations. Next, the obtained aqueous solution for pharmaceutical preparation was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product. The obtained lyophilized product was used as a pharmaceutical preparation. Next, in the same manner as in Examples 34 to 54, the properties, solubility, and storage stability at 40 ° C. of each pharmaceutical preparation were evaluated. The results are shown in Table 12.

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［参考例１〜参考例６］
（プラセボ製剤の製造）
表１３に記載の各分子量を有するヒアルロン酸を精製水（水の全量が表に記載の精製水量）に均一に溶解して、アレルゲンを含有しないヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、ヒアルロン酸の凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体をプラセボ製剤とした。[Reference Examples 1 to 6]
(Production of placebo formulation)
Hyaluronic acid having the respective molecular weights listed in Table 13 was uniformly dissolved in purified water (the total amount of water is the amount of purified water listed in the table) to prepare an hyaluronic acid aqueous solution containing no allergen. Next, the obtained hyaluronic acid aqueous solution was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product of hyaluronic acid. The obtained lyophilized product was used as a placebo preparation.

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（ボランティア評価）
参考例１〜参考例６で作製したプラセボ製剤を、１００ｍｌの蒸留水で口腔内をすすいで清潔にしたヒトボランティアの舌下にそれぞれ適用した。そのまま１０分放置後を以下の基準により評価した。結果を表１４に示す。(Volunteer evaluation)
The placebo preparations prepared in Reference Examples 1 to 6 were respectively applied to the sublinguals of human volunteers that had been cleaned by rinsing the oral cavity with 100 ml of distilled water. The samples were left as they were for 10 minutes and evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 14.

（ボランティア評価基準）
Ａ：舌下に適用後、プラセボ製剤は１０秒以内に溶解した。
Ｂ：舌下に適用後、粘膜に付着し、プラセボ製剤は１分以内に溶解した。
Ｃ：舌下に適用後、粘膜に付着し、プラセボ製剤は１０分以内に溶解した。
Ｄ：舌下に適用後、粘膜に付着し、プラセボ製剤は１０分後も舌下に残存した。(Volunteer evaluation criteria)
A: After application under the tongue, the placebo formulation dissolved within 10 seconds.
B: After application under the tongue, it adhered to the mucosa and the placebo formulation dissolved within 1 minute.
C: After application under the tongue, it adhered to the mucous membrane and the placebo formulation dissolved within 10 minutes.
D: After application under the tongue, it adhered to the mucous membrane, and the placebo preparation remained under the tongue after 10 minutes.

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［実施例６７〜７０］
（医薬製剤の製造）
それぞれ、表１５に記載の組成となるようにして、医薬製剤用水溶液（少なくともヒアルロン酸、アレルゲンタンパク質、及び水を含む組成物）を調製した。具体的には、まず、表１５に記載のヒアルロン酸を表に記載の半量の精製水量に均一に溶解し、適量の１％水酸化ナトリウムを均一に溶解した後、水の全量が表に記載の精製水量となるように精製水を添加してｐＨ６．３のヒアルロン酸水溶液を得た。このｐＨは株式会社堀場製作所製のＴｗｉｎｐＨ（Ｂ−２１２）を用いて測定した。このヒアルロン酸水溶液に卵白アルブミン、及びトレハロースを均一に溶解して、医薬製剤用水溶液を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶を調製した。次に、得られた医薬製剤用水溶液を、２×２．５ｃｍ（５ｃｍ2）のプラスチックトレーに入れ、−８２℃の冷凍庫で凍結させた。次に、圧力１０Ｐａ以下において医薬製剤用水溶液をトレー内で凍結乾燥（２４時間）させることにより、凍結乾燥体を得た。得られた凍結乾燥体を医薬製剤とした。次に、実施例１〜２１と同様にして、各医薬製剤の４０℃保存安定性試験（性状、及び溶解性の評価）を行った。結果を表１６に示す。[Examples 67 to 70]
(Manufacture of pharmaceutical preparations)
The aqueous solutions for pharmaceutical preparations (compositions containing at least hyaluronic acid, allergen protein, and water) were prepared so as to have the compositions shown in Table 15, respectively. Specifically, first, the hyaluronic acid listed in Table 15 is uniformly dissolved in half the amount of purified water listed in the table, and an appropriate amount of 1% sodium hydroxide is uniformly dissolved, and then the total amount of water is listed in the table. Purified water was added so that the amount of purified water was as follows to obtain a pH 6.3 hyaluronic acid aqueous solution. This pH was measured using TwinpH (B-212) manufactured by Horiba, Ltd. Ovalbumin and trehalose were uniformly dissolved in this hyaluronic acid aqueous solution to prepare an aqueous solution for pharmaceutical preparations. Next, the obtained water solution for pharmaceutical preparations was prepared. Next, the obtained aqueous solution for pharmaceutical preparation was placed in a 2 × 2.5 cm (5 cm 2 ) plastic tray and frozen in a freezer at −82 ° C. Next, the aqueous solution for pharmaceutical preparations was freeze-dried (24 hours) in a tray at a pressure of 10 Pa or less to obtain a freeze-dried product. The obtained lyophilized product was used as a pharmaceutical preparation. Next, in the same manner as in Examples 1 to 21, a 40 ° C. storage stability test (property and solubility evaluation) of each pharmaceutical preparation was performed. The results are shown in Table 16.

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（ラット皮膚への医薬製剤の適用評価）
ウレタン溶液（１．６ｇ／ｋｇ）の腹腔内投与による麻酔下、８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットの腹部を除毛し、その除毛した部位をニチバン株式会社製の白色布絆創膏（ニチバンＨ２５）を用いて完全に角質除去後、その除去した部位に実施例６８で作製した医薬製剤を適用し、直ちに HYPERLINK "http://www.mmm.co.jp/corporate/group/japan.html" スリーエム ジャパン株式会社製の３Ｍ テガダーム トランスペアレント ドレッシングで医薬製剤を被覆した。その結果、医薬製剤は、皮膚に適用後1分以内に完全に溶解した。(Evaluation of application of pharmaceutical preparations to rat skin)
Under anesthesia by intraperitoneal administration of a urethane solution (1.6 g / kg), the abdomen of an 8-week-old Wistar male rat was depilated, and the depilation site was white cloth adhesive bandage (Nichiban H25) manufactured by Nichiban Co., Ltd. After complete removal of the keratin using the pharmaceutical preparation, the pharmaceutical preparation prepared in Example 68 was applied to the removed site, and immediately HYPERLINK "http://www.mmm.co.jp/corporate/group/japan.html" 3M The pharmaceutical preparation was coated with 3M Tegaderm transparent dressing manufactured by Japan. As a result, the pharmaceutical formulation was completely dissolved within 1 minute after application to the skin.

１ 凍結乾燥体
２ 基材
１０ 医薬製剤
１０ａ 口腔粘膜との接着面1 Lyophilized body 2 Base material 10 Pharmaceutical preparation 10a Adhesive surface with oral mucosa

Claims (11)

少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備え、舌下投与に用いられる、医薬製剤。 Comprising a lyophilisate of a composition comprising at least allergenic protein and hyaluronic acid, Ru used for sublingual administration, the pharmaceutical formulation. 少なくともアレルゲンタンパク質及びヒアルロン酸を含む組成物の凍結乾燥体を備え、経皮投与に用いられる、医薬製剤。A pharmaceutical preparation comprising a lyophilized composition containing at least an allergen protein and hyaluronic acid, and used for transdermal administration. 前記ヒアルロン酸の分子量が、１×１０5ダルトン以上である、請求項１または２に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2 , wherein the hyaluronic acid has a molecular weight of 1 x 10 5 daltons or more. 前記ヒアルロン酸の分子量が、３×１０5ダルトン以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the hyaluronic acid has a molecular weight of 3 x 10 5 daltons or more. 下記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、３ｄＬ／ｇ以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤。
（極限粘度の測定法）
ヒアルロン酸５０ｍｇを量り、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液に溶かして１００ｍＬとした液、並びに、この液１０ｍＬ、１５ｍＬ、及び２０ｍＬを量り、それぞれに０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液を加えて２５ｍＬとした液を、それぞれ試料溶液とする。各試料溶液と０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液について、日本薬局方 第１７局の「一般試験法の２．５３ 粘度測定法の１． 第１法 毛細管粘度計法」の規定に準じた粘度測定法により３０．０±０．１℃の環境で比粘度を測定し、還元粘度を算出する。還元粘度を縦軸に、ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ）を横軸にとってグラフを描き、各点を結ぶ直線と縦軸との交点から極限粘度を求める。
ただし、比粘度及び還元粘度は次式から求める。
比粘度＝（試料溶液の流下秒数÷０．２ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム溶液の流下秒速）−１
還元粘度＝比粘度÷ヒアルロン酸の濃度（ｇ／１００ｍＬ） The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 4 , wherein the intrinsic viscosity of the hyaluronic acid measured by the following measurement method is 3 dL / g or more.
(Measurement method of intrinsic viscosity)
Weigh 50 mg of hyaluronic acid, dissolve in 0.2 mol / L sodium chloride solution to make 100 mL, and measure 10 mL, 15 mL, and 20 mL of this solution, add 0.2 mol / L sodium chloride solution to each, and add 25 mL. Each solution is used as a sample solution. Viscosity measurement of each sample solution and 0.2 mol / L sodium chloride solution in accordance with the provisions of “General Test Method 2.53 Viscosity Measurement Method 1. First Method Capillary Viscometer Method” of Japanese Pharmacopoeia No. 17 The specific viscosity is measured by the method in an environment of 30.0 ± 0.1 ° C., and the reduced viscosity is calculated. A graph is drawn with the reduced viscosity on the vertical axis and the concentration of hyaluronic acid (g / 100 mL) on the horizontal axis, and the intrinsic viscosity is determined from the intersection of the straight line connecting the points and the vertical axis.
However, the specific viscosity and the reduced viscosity are obtained from the following equations.
Specific Viscosity = (Number of Seconds of Flow of Sample Solution ÷ Second Speed of Second Flow of 0.2 mol / L Sodium Chloride Solution) −1
Reduced viscosity = specific viscosity / hyaluronic acid concentration (g / 100 mL) 上記の測定方法によって測定される前記ヒアルロン酸の極限粘度が、８ｄＬ／ｇ以上である、請求項５に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to claim 5 , wherein the intrinsic viscosity of the hyaluronic acid measured by the measurement method is 8 dL / g or more. 前記アレルゲンタンパク質が、花粉アレルゲンタンパク質及びダニアレルゲンタンパク質の少なくとも一方を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬製剤。 The pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 6 , wherein the allergen protein comprises at least one of a pollen allergen protein and a mite allergen protein. 基材と、前記基材の上に積層された前記凍結乾燥体とを備える、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬製剤。 Comprising a substrate, and said lyophilisate stacked on the substrate, the pharmaceutical formulation according to claim 1-7. 前記凍結乾燥体が、ヒアルロン酸とは異なるポリマーを含んでいる、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 8 , wherein the lyophilized product contains a polymer different from hyaluronic acid. 前記凍結乾燥体が、糖、多価アルコール、及び糖脂肪酸のいずれか少なくとも１種類をさらに含んでいる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 9 , wherein the lyophilized product further contains at least one of sugar, polyhydric alcohol, and sugar fatty acid. 請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法であって、
少なくともアレルゲンタンパク質、ヒアルロン酸、及び水を含む組成物を用意する工程と、
前記組成物を凍結乾燥する工程と、
を備える、医薬製剤の製造方法。
It is a manufacturing method of the pharmaceutical formulation in any one of Claims 1-10 ,
Preparing a composition comprising at least allergen protein, hyaluronic acid, and water;
Freeze-drying the composition;
A method for producing a pharmaceutical preparation.
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