JP6542827B2 - 可逆的に架橋されたミセル系 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第61/485,774号(2011年5月13日出願)及び第61/487,953号(2011年5月19日出願)に基づく優先権の利益を享受する。これらの出願の内容はその全体が援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所の許可番号CA115483及びCA140449の下、政府支援により為されたものである。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
(PEG)m−A(Y1)p−L−D(Y2)q−(R)n (I)
式中、式IのラジカルAは、少なくとも1のPEG基に連結される。式IのラジカルDは、単一の焦点基、複数の分岐モノマー単位X、及び複数の末端基を有する樹枝状ポリマーである。式IのラジカルLは、樹枝状ポリマーの焦点基に連結される結合又はリンカーである。式Iの各PEGは、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマーである。ここで各PEGポリマーの分子量は1〜100kDaである。式Iの各Rは、例えば樹枝状ポリマーの末端基、疎水性基、親水性基、両親媒性化合物、又は薬物である。但し、Rが末端基でない場合、各Rは末端基の一つに結合する。式IのY1及びY2は各々、ボロン酸、ジヒドロキシベンゼン又はチオールの何れかからなる架橋性基である。式Iの下付きのmは、整数0〜20の整数である。式Iの下付きのnは、2〜20の整数である。ここで、下付きのnは、樹枝状ポリマーの末端基の数に等しい。また、n個のR基のうち少なくとも半分は各々独立に、疎水性基、親水性基、両親媒性化合物、又は薬物である。下付きのp及びqは各々0又は2〜8であり、ここで下付きのp及びqの一方は2〜8である。
本発明は、架橋性基を有するテロデンドリマーを提供し、ここでテロデンドリマーから形成されるナノ担体ミセルが架橋され、ナノ担体ミセルの安定性を向上する。架橋性基は、樹枝状ポリマーそのものに存在することができ、又は樹枝状ポリマーとPEG基との間の連結部分に存在することができる。自己反応する能力があるもの、又は互いと反応する官能基の相補的なペアなど、任意の好適な架橋性基を使用することができる。
本明細書で使用される場合、「デンドリマー」及び「樹枝状ポリマー」という用語は、焦点、複数の分岐モノマー単位、及び複数の末端基を含有する分岐ポリマーを指す。モノマーは、共に連結して、焦点から延びて末端基にて終結するアーム(arms)(又は「デンドロン」)形成する。デンドリマーの焦点は、本発明の化合物の他の部分に結合することができ、末端基は、付加的な化学的構成部分で更に官能化してもよい。
本発明は、親水性のポリ(エチレングリコール)(PEG)部分及び疎水性の部分を有する架橋性テロデンドリマーコンジュゲートを提供する。PEG部分は、1以上のPEG鎖を含む分岐構造又は線形構造を有することができる。テロデンドリマーの疎水性の部分は、コール酸によってもたらされることができ、疎水面及び親水面を有する。コール酸及びPEGは、多様な酸の繰り返し単位を含有することができるオリゴマー及び/又はポリマーによってつなげられる。典型的には、オリゴマー及びポリマーは、ジアミノカルボン酸、リシンを含んでなる。また、テロデンドリマーは、架橋性基で官能化される。テロデンドリマーは、溶液中で凝集して疎水性の内部及び親水性の外部をもつミセルを形成することができ、ナノ担体として使用され、水溶性の低い薬物又は他の薬剤を送達することができる。ミセル形成に続いて、テロデンドリマーは架橋性基を用いて架橋され、より安定なミセルを形成することができる。
(PEG)m−A(Y1)p−L−D(Y2)q−(R)n (I)
を提供し、式中、式IのA基は、少なくとも1のPEG基に連結する。式IのD基は、単一の焦点基と、複数の分岐モノマー単位Xと、複数の末端基とを有する樹枝状ポリマーである。式IのL基は、樹枝状ポリマーの焦点基に連結される結合又はリンカーである。式Iの各PEGは、ポリエチレングリコール(PEG)ポリマーであって、ここで各PEGポリマーは、1〜100kDaの分子量を有する。式Iの各Rは、樹枝状ポリマーの末端基、疎水性基、親水性基、両親媒性化合物、又は薬物であることでき、ここで、末端基でないRは各々、末端基の一つに結合する。式Iの各Y1及びY2は、ボロン酸、ジヒドロキシベンゼン、又はチオールのいずれかであることができる架橋性基である。式Iの下付きのmは、0〜20の整数である。式Iの下付きのnは、2〜20の整数であり、ここで、下付きのnは、樹枝状ポリマーの末端基の数に等しく、ここで、n個のR基のうち少なくとも半分は、各々、疎水性基、親水性基、両親媒性化合物、及び薬物であることができる。また、下付きのp及びqは各々、0又は2〜8、ここで下付きのp及びqの一方は2〜8である。
PEG−A(Y1)p−D−(R)n (Ia)
を有し、式中、下付きのpは2〜8の整数であり、下付きのqは0である。
PEG−A−D(Y2)q−(R)n (Ib)
を有し、式中、下付きのpは0であり、下付きのqは2〜8の整数である。
本発明のテロデンドリマーは凝集して、疎水性のコア及び親水性の外部をもつナノ担体を形成し、そこでは、架橋性基がそれに続いて架橋され、結果として生じるナノ担体に、更なる安定性をもたらす。
本発明のナノ担体は、疎水性薬物をナノ担体の内部に隔離すること、又は薬物をナノ担体のコンジュゲートに共有結合することなどによって、薬物の投与を必要とする任意の疾患を治療するのに使用することができる。また、ナノ担体は、造影剤をナノ担体の内部に隔離すること、又は造影剤をナノ担体のコンジュゲートに結合することなどによって、撮像にも使用することができる。
本発明のナノ担体は、さまざまな、当業者に公知の異なる方法で製剤することができる。医薬的に許容し得る担体は、一部には投与される特定の組成物によっても、組成物を投与するのに使用される特定の方法によっても決定される。
それ故に、本発明の医薬組成物の好適な製剤が、幅広い種類で存在する(例えば、レミントンの薬学、第20版、2003年、上記(supra)、を参照)。効果のある製剤は、経口及び経鼻製剤、非経口投与用製剤、並びに徐放用に製剤された組成物を含む。
本発明のナノ担体は、必要に応じた頻度で、例えば毎時間、毎日、毎週、又は毎月、投与することができる。本発明の医薬的方法に利用される化合物は、1日あたり約0.0001mg/kg〜約1000mg/kgの初期投与量で投与される。約0.01mg/kg〜約500mg/kg、又は約0.1mg/kg〜約200mg/kg、又は約1mg/kg〜約100mg/kg、又は約10mg/kg〜約50mg/kgの一日の投与量範囲が用いられることができる。しかし、投与量は、患者の要件、治療される病態の重症度、及び採用される化合物により変更され得る。例えば、投与量は、特定の患者における診断された疾患の種類及び段階を考慮して経験的に決定することができる。本発明の内容において患者に投与された投与量は、時間とともに、患者に有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。また、投与の量も、特定の患者における特定の化合物の投与に伴っておこる任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度により決定されることになる。特定の状況に関して適正な投与量の決定は、医師の技術の範囲内にある。概して、治療は、化合物の至適投与量未満である、少ない投与量で開始する。その後、投与量を、状況下で至適効果が達成されるまで、少量ずつ増加する。便宜上、一日の全投与量を分割してもよく、所望ならば一日の間に分けて投与してもよい。治療を行う医師により決定された通り、毎日又は隔日で投与し得る。また、より長い期間(週、月又は年)にわたって、定期的又は継続的に、皮下カプセル剤、サッシェ剤、若しくはデボー製剤の使用を通して、又はパッチ若しくはポンプを介してなどで、投与することができる。
幾つかの実施形態では、本発明は、撮像される対象に、本発明のナノ担体の有効量を投与することを含む、撮像の方法を提供し、そこにおいて、ナノ担体は造影剤を含む。その他の実施形態では、治療方法及び撮像方法は、薬物及び造影剤双方を有するナノ担体を用いて、同時に遂行される。
モノメチル末端(Monomethylterminated)ポリ(エチレングリコール)モノアミン(MeO−PEG−NH2、Mw:5000Da)は、Rapp Polymere(ドイツ)から購入した。PTXは、AK Scientific Inc.(カリフォルニア州マウンテンビュー)から購入した。タキソール(登録商標)(Mayne Pharma、ニュージャージー州パラマス)は、カリフォルニア大学デービス校のがんセンターから入手した。硫酸ビンクリスチンは、AvaChem Scientific(テキサス州サンアントニオ)から購入した。硫酸ビンクリスチンの従来の(臨床)製剤は、カリフォルニア大学デービス校のがんセンターから入手した。(Fmoc)lys(Boc)−OH、(Fmoc)Lys(Dde)−OH、(Fmoc)Lys(Fmoc)−OH、(Fmoc)Cys(Trt)−OH、及び(Fmoc)Ebes−OHは、AnaSpec Inc.(カリフォルニア州サンノゼ)から入手した。1,1’−ジオクタデシル−3,3,3’,3’−過塩素酸テトラメチルインドジカルボシアニン(DiD)、ボディピー650/665、及び4,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI、青)は、インビトロジェンから購入した。テトラゾリウム化合物[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3 カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、MTS]、及びフェナジンメトサルフェート(PMS)は、プロメガ(ウィスコンシン州マディソン)から購入した。コール酸、MTT[3−(4,5−ジメチルジアゾール−2−イル)−2,5 ジフェニルテトラゾリウムブロミド]、エルマン試薬[DTNB、5,59−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)]、及び他の薬品の全ては、シグマ‐アルドリッチ(セントルイス)から購入した。無架橋ミセル(NCM)、ジスルフィド架橋ミセル(DCM)、及びボロン酸架橋ミセル(BCM)。
雌胸腺欠損ヌードマウス(Nu/Nu株)、6〜8週齢は、Harlan(カリフォルニア州リバモア)から購入した。全ての動物は、AAALACガイドラインに従って無菌状態の下で保持され、いずれの実験の前に、少なくとも4日間順化させた。全ての動物実験は、組織のガイドラインに準じて、動物実験委員会(Animal Use and Care)に承認されたプロトコール番号07−13119及び番号09−15584に従って行った。
統計分析は、2の基についてはスチューデントのt検定により、数の多いの基については一元配置分散分析により行った。結果は全て、特に断りのない限り、平均値±標準誤差(SEM)として表わした。P<0.05の値を、統計的に有意と見なした。
チオール化されたテロデンドリマー(PEG5k−Cys4−L8−CA8と命名された)を、段階的なペプチド化学を利用してMeO−PEG−NH2から液相縮合反応を解して合成した。PEG5k−Cys4−L8−CA8の合成の典型的な手順は次の通りである:(Fmoc)Lys(Dde)−OH(3当量)を、DIC及びHOBtをカップリング試薬として用いて、それによってカップリング反応の完了が示される陰性のカイザーテスト結果が得られるまで、PEGのN末端にカップリングした。冷エーテルを加えることによって、ペグ化された分子を沈殿させ、次に冷エーテルで2回洗浄した。Fmoc基をジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(v/v)4−メチルピペリジンでの処理によって除去し、ペグ化された分子を沈殿させ、冷エーテルで3回洗浄した。白色粉末沈殿物を真空下で乾燥し、(Fmoc)Lys(Fmoc)−OHのカップリングを2回、及び(Fmoc)lys(Boc)−OHのカップリングを1回、それぞれ実施し、PEGの1の末端が4のBoc及びFmoc基で終わる、第三世代の樹枝状ポリリシンを生成した。ジクロロメタン(DCM)中の50%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)でBoc基を除去した後、(Fmoc)Cys(Trt)−OH、(Fmoc)Ebes−OH、及びコール酸NHSエステルを、樹枝状ポリリシンの端末側終端に段階的にカップリングした。システイン上のTrt基を、TFA/H2O/エタンジチオール(EDT)/トリエチルシラン(TIS)(94:2.5:2.5:1、v/v)により除去し、PEG5k−Cys4−L8−CA8のチオール化されたテロデンドリマーを得た(図10)。チオール化されたテロデンドリマーを、DMF及びエーテルでのそれぞれ溶解/再沈殿の3回のサイクルにより、混合物から回収した。そして、チオール化されたテロデンドリマーをアセトニトリル/水に溶かし、凍結乾燥した。我々が以前に報告した方法に従って、PEG5k−CA8のオールを含まないテロデンドリマーを合成し、無架橋ミセルを調製した。DMF中の2%(v/v)ヒドラジンによって1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキス−1−イルジン)エチル(Dde)保護基を除去した後、ボディピー650/665(NIRF色素)で標識したテロデンドリマーを、PEGとコール酸との間に、ボディピーNHSエステルを隣接するリシンのアミノ基にカップリングすることによって合成した。
20mgのPEG5k−Cys4−L8−CA8テロデンドリマーを、1mLのリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶かしてミセルを形成し、次に10分間、超音波処理した。テロデンドリマー上のチオール基を酸化してジスルフィド結合を形成し、酸素をミセル溶液にパージした。遊離チオール基のレベルを、エルマン試験により、経時的にモニターした。遊離チオール基のレベルが一定の低い値にとどまった後、ミセル溶液を、透析無しに特徴付けを行うのに使用した。
パクリタキセルの搭載
我々の以前の研究で記載したように、溶媒蒸発法によりミセルにPTXを搭載した。簡潔に、最初に10mLの丸底フラスコ中で、PTX(1、2、3、5、7.5、9mg)及びPEG5k−Cys4−L8−CA8テロデンドリマー(20mg)を、クロロホルムに溶かした。クロロホルムを真空下で蒸発させ、薄膜を形成した。PBSバッファー(1mL)を加えて薄膜を再水和し、その後、ソニケーションを30分間した。次に、PTX搭載ミセルを、上記のようにO2を介した酸化により架橋した。9倍量のアセトニトリルの添加及び10分間のソニケーションによりミセルから薬物を放出した後に、ミセルに搭載された薬物の量を、HPLCシステム(ウォーターズ社)で分析した。薬物搭載は、基準薬物のHPLC面積値と濃度との間の校正曲線に従って計算した。搭載能力は、水溶液中でミセルにより得ることができる最高薬物濃度として定義され、一方、搭載効率は、初期薬物含量に対するミセルに搭載された薬物の比として定義される。PTX搭載ミセル溶液の一部を、特徴付けのために4℃で保存し、残りを凍結乾燥した。PTX搭載無架橋ミセルを、以前に報告されているようにPEG5k−CA8チオールを含まないテロデンドリマーを使用することにより調製した。
DiD(疎水性NIRF色素)を上記と同じ方法を用いて、ミセルに搭載した。ミセル溶液を0.22μmフィルターでろ過して、サンプルを滅菌した。
一般的性質
ミセルのサイズ及びサイズ分布を、動的光散乱(DLS)計測器(Microtrac)により測定した。DLS測定のために、ミセル濃度を1.0mg/mLに保った。これらのミセルのゼータ電位を、Zetatrac(Microtrac)の機能を用いてDLSにより測定した。測定の全てを25℃で行い、データをMicrotrac FLEXソフトウェア 10.5.3により分析した。ミセルの形態を、フィリップスCM−120透過型電子顕微鏡(TEM)で観察した。ミセル水溶液(1.0mg/mL)を銅グリッドに置き、リンタングステン酸で染色し、室温にて測定した。架橋前後のPEG5k−CA8ミセル及びPEG5k−Cys4−L8−CA8ミセルの臨界ミセル濃度(CMC)を、前述のように、ピレンを疎水性蛍光プローブとして使用することによって、蛍光スペクトルを介して測定した。簡潔に、ミセルをPBSで連続段階希釈して、5×10−7〜5×10−4Mの範囲の濃度とした。メタノール中のピレンのストックをミセル溶液に加え、2×10−6Mのピレンの最終濃度とした。溶液を、一晩穏やかに振とうした。発光を390nmで固定し、励起スペクトルを300〜360nmの範囲で記録した。ピレンの励起スペクトルからの、強度332nmに対する337nmの比を、ミセルの濃度に対してプロットした。強度比I337/I332が著しく増加し始める閾値濃度からCMCを決定した。
安定性試験を行って、高分子ミセルを効率的に破壊することが報告されているドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の存在下で、DCM及びNCMの粒径の変化をモニターした。SDS溶液(7.5mg/mL)をミセルの水溶液(1.5mg/mL)に加えた。最終SDS濃度は、2.5mg/mLであり、ミセル濃度を1.0mg/mLに保った。ミセル溶液のサイズ及びサイズ分布を、所定の時間間隔でモニターした。ミセルの安定性もまた、SDSとともにGSH及びNAC(20mM)の存在下で評価した。凍結乾燥PTX搭載ミセル粉末を、PBSで再水和し、同一条件下でテストした。安定性試験の最後に、試料をTEM下で更に観察した。更に、PTX搭載NCM及びDCMの安定性を、健常人のボランティアからの50%(v/v)血漿中で調べた。混合物を生理的体温(37℃)でインキュベーションし、続いて所定の時間間隔で96時間までサイズ測定をした。
SKOV−3卵巣癌細胞を、8ウェル組織培養チャンバースライド(BDバイオサイエンス、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ベッドフォード)に、1ウェルあたり50000細胞の密度で播種し、続いて10%FBSを含有するマッコイ5a培地中で、24時間インキュベーションした。培地を交換し、DiDで標識したミセル(100μg/mL)を各ウェルに加えた。30分後、1時間後、2時間後、及び3時間後に、細胞をPBSで3回洗い、4%パラホルムアルデヒドで固定し、細胞核をDAPIで染色した。スライドをカバーガラスでマウントし、共焦点レーザー走査顕微鏡(オリンパス、FV1000)下で観察した。
健常人のボランティアからの新鮮なクエン酸血を用いて、NCM及びDCMの溶血反応を調べた。赤血球(RBC)を1000rpm、10分間の遠心分離により回収し、PBSで3回洗い、次にPBSで最終濃度2%にした。200μLの赤血球懸濁液を、異なる濃度(0.2及び1.0mg/mL)のNCM及びDCMとそれぞれ混ぜ、37℃で4時間、インキュベーター振とう器でインキュベーションした。混合物を1000rpmで5分間遠心分離し、全試料の100μLの上澄みを96ウェルプレートに移した。上澄み中の遊離ヘモグロビンを、マイクロプレートリーダー(SpectraMax M2、モレキュラーデバイス社、アメリカ合衆国)を用いて、540nmでの吸光度により測定した。トリトン100(2%)及びPBSとのRBCのインキュベーションを、それぞれ、陽性及び陰性対照として使用した。RBCの溶血反応割合を、次式を用いて計算した:RBC溶血反応=(OD試料−OD陰性対照)/(OD陽性対照−OD陰性対照)×100%
インビボ血中消失動態及び生体内分布
テロデンドリマーに関連する毒性を調べるために、空の無架橋及び架橋ミセルの双方を、尾静脈を通して200mg/kg及び400mg/kgの単回投与で、無腫瘍ヌードマウスに注射した。毒性の可能性のある兆候について、マウスをチェックし、生存状況を、2週間、毎日モニターした。
PTX搭載架橋ミセル溶液を、インビトロ薬物放出プロフィールを決定するのに調製した。初期PTX濃度は、4.6mg/mLであった。PTX搭載架橋ミセル溶液のアリコートを、3.5kDaのMWCOを有する透析カートリッジ(Pierce Chemical Inc.)に注入した。カートリッジを、さまざまなGSH濃度(0、2μM、1mM、及び10mM)を含む1LのPBSに対して37℃で透析した。理想的に沈んだ状態を作るために、10gのチャコールを放出培地に加えた。さまざまな時点で透析カートリッジに残るPTXの濃度を、HPLCにより測定した。タキソール(登録商標)及びPTX搭載無架橋ミセル(PTX濃度:5.0mg/mL)の薬物放出プロフィールを、比較のために同一条件下で決定した。幾つかの実験では、特定の放出時間(5時間)に、GSH又はNAC(10mM)を放出培地に加えた。凍結乾燥し、再水和したミセル溶液のPTX放出プロフィールを、同じ条件下で評価した。値は、各3連の試料の平均として記録した。
腫瘍異種移植片モデル
100μLのPBSとマトリゲル(1:1 v/v)との混合物中の7×106のSKOV−3卵巣細胞を、雌ヌードマウスの右脇腹に皮下注入することによって、卵巣癌の皮下異種移植片モデルを確立した。
SKOV−3卵巣癌異種移植片をもつヌードマウスを使用して、PTXの異なる製剤の治療有効性を評価した。腫瘍異種移植片が100〜200mm3の腫瘍容積に達したときに治療を開始し、この日を0日目とした。0日目、これらのマウスをランダムに7群に分け、尾静脈を通して製剤を静注し、3日毎に計6回の投与を繰り返した。注入容積は、マウス体重10gにつき0.1mLであった。7群(n=8〜10)を表1に示す。タキソール(登録商標)は、その最大耐量(MTD)に近い10mg/kgの投与量で与えた。PTX搭載NCM及びDCMは、比較のため、同じPTX投与量(10mg/kg)で投与した。我々が以前に報告したように、PTXのミセル製剤は、よりずっと多量に許容されるので(MTD 75mg/kg)、抗癌効果が増強されることができるかどうかを決定するのに、PTX搭載ミセルはまた、より高投与量(30mg/kg)で投与された。N−アセチルシステイン(NAC)は還元剤であり、粘液溶解薬治療(ブランド名:Mucomyst(登録商標))及びアセトアミノフェン過剰摂取の治療に対してFDAにより承認されている。7番目の群では、PTX搭載DCMの各投与量の投与の24時間後に、NACを100mg/kgの投与量でマウスに尾静脈を通して注射した。腫瘍サイズを、デジタルノギスを用いて、週に二回測定した。腫瘍容積を式(L×W2)/2により計算した。式中、Lは腫瘍直径における最長の長さ、及びWは最短の長さである(mm)。群間を比較するには、相対腫瘍容積(RTV)を、各測定時点で計算した(RTVは、最初の治療前の腫瘍容積により除されたある時点での腫瘍容積に相当する)。潜在的な毒性をモニターするには、各マウスの体重を3日毎に測定した。人道的な理由のため、注入した腫瘍容積が、生存データの終点と見なされる1500mm3に達したとき、動物を安楽死させた。
10mL丸底フラスコ中で、1mgの硫酸ビンクリスチン粉末を、クロロホルム中の3モル当量のトリエチルアミン(TEA)で溶かし、20mgのPEG5k−Cys4−L8−CA8テロデンドリマーと混ぜた。クロロホルムを真空下で蒸発させて、薄膜を形成し、続いて1mLのPBSバッファーで膜を水和し、30分間ソニケーションした。次に、上記のように、VCR搭載ミセルを、O2を介した酸化によって架橋した。10mL丸底フラスコ中で、1mgの硫酸ビンクリスチン粉末を、クロロホルム中の3モル当量のトリエチルアミン(TEA)で溶かし、20mgのPEG5k−Cys4−L8−CA8テロデンドリマーと混ぜた。クロロホルムを真空下で蒸発させて、薄膜を形成し、続いて1mLのPBSバッファーで膜を水和し、30分間ソニケーションした。次に、上記のように、VCR搭載ミセルを、O2を介した酸化によって架橋した。遊離チオール基のレベルを、エルマン試験により、経時的にモニターした。
ビンクリスチン搭載ジスルフィド架橋ミセルの特徴付けを、特に示した場合を除いて、上記の方法を用いて実施した。
生理的条件及び苛酷なミセル破壊条件におけるNCM−VCR及びDCM−VCRの安定性を比較した。両タイプのミセルを、50%ヒト血漿と37℃でインキュベーションし、DLSを用いて経時的にそのサイズをモニターした。24時間後、NCM−VCRのサイズは、16から31nmへわずかに増加し、粒径分布は広く、幾つかの粒子は100nmmの大きさであった(図16A)。それに引き換え、DCM−VCRのサイズは、24時間の間変わらなかった(図16C)。ミセル安定性を更に検討するのに、我々は、NCM−VCR及びDCM−VCRを、高分子ミセルを効率的に破壊することが知られているSDS、2.5mg/mLとインキュベーションした後、粒径をモニターした。SDSをNCM−VCRに加えて直ちに、ミセルサイズが15から1nmへ減少し、完全なミセル破壊を示した(図16B)。DCM−VCRはミセル破壊に抵抗を示し、粒径を維持した(図16D)。DCM−VCRを安定させるミセル内ジスルフィド結合は可逆的であり、標的細胞の内部が高度に還元環境である場合か、又はN−アセチルシステイン(NAC)などの還元剤が外部添加された際に、薬物放出が可能になる。SDS及びNAC(20mM)の存在下で、DCM−VCRの完全な状態に支障を来たし、1時間後には粒子の完全な破壊が観察された(図16E)。
VCRの異なる製剤のインビトロ薬物放出プロフィールを、透析法を用いて測定した。NCM及びDCMを20mg/mLのテロデンドリマーで調製し、1mg/mLのVCRを搭載した。VCRの従来の製剤(1mg/mL)、NCM−VCR、及びDCM−VCRのアリコートを、3.5kDaの分子量カットオフ(MWCO)をもつ透析カートリッジ(Thermo Scientific、イリノイ州ロックフォード)に注入した。カートリッジを、1LのPBSに対して100rpmで振とうしながら37℃で10g/Lの活性炭の存在下で透析し、沈んだ状態にした。さまざまな時点で透析カートリッジに残るVCRの濃度を、9倍量のDMSOを加え、及び10分間ソニケーションすることにより、薬物をミセルから放出した後、分光測定により測定した。値は、各3連の試料の平均として記録した。
ラージ細胞を、96ウェルプレートに10,000細胞/ウェルの密度で播種した。細胞をVCRの従来の製剤、NCM−VCR、及びDCM−VCRで、72時間連続して治療した。別の実験で、ラージ細胞をVCR製剤とともに2時間インキュベーションし、PBSで3回洗い、培地再懸濁し、更に70時間インキュベーションした。72時間後、細胞の生存を、製造業者の取扱説明書に従ってCellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assayを用いて評価した。MTS溶液(20μL)を各ウェルに加え、1時間インキュベーションした後に細胞の生存を評価した。3連ウェルについて、処理されていない対照の割合としての細胞の生存を次のようにして計算した:[(OD490処理−OD490バックグラウンド)/(OD490対照−OD490バックグラウンド)×100]
異種移植片モデル
バーキットB細胞リンパ腫細胞株であるラージ細胞を、米国菌培養収集所(American Type Culture Collection)(ATCC;バージニア州マナサス、アメリカ合衆国)から購入した。加湿した、5%CO2インキュベーターを用いて、10%ウシ胎仔血清(FBS)、100U/mLペニシリンG及び100μg/mLストレプトマイシンを補充した、ATCCにより配合されたRPMI−1640培地中で37℃にて、細胞を培養した。腫瘍細胞移植の3日前に、マウスは400ラドの全身照射を受けた。腫瘍の樹立には、PBSに再懸濁した5x106のラージ細胞を、各マウスの横腹に皮下注入した。
NHLラージ腫瘍を、100〜200mm3の範囲に達するまで増殖させ、これを0日目とした。次に、マウスをランダムに5治療群に分けた(1群あたり、n=6〜8)。第1治療群は、対照としてPBSから構成した。第2及び第3群は、ともに1mg/kgの投与量の、VCRの従来の製剤及びDCM−VCRから構成した。第4群は、N−アセチルシステイン(NAC)を100mg/kgで加えたDCM−VCR(1mg/kg)から構成した。NACは還元剤であり、粘液溶解薬治療(ブランド名:Mucomyst(登録商標))及びアセトアミノフェン過剰摂取の治療に対してFDAにより承認されている。NACは、DCM−VCRの投与の24時間後に静脈内投与した。第5群は、2.5mg/kgの投与量のDCM−VCRのみから構成した。治療は0日目及び9日目に施され、尾静脈から注射した。体重および腫瘍容積を、週に2回測定し、腫瘍容積はデジタルノギスを用いて評価し、式:(LxW2)/2を用いて計算した。マウスは、腫瘍容積が1500mm3又は20mmのどちらかの寸法を超えた場合、殺処分した。
VCRの従来の製剤及びDCM−VCRの最大耐量を、健常な雌balb/cマウスで調べた。マウス(n=4)を、1.5、2.5、3.5、及び4.5mgのVCR/kgの投与量にて、VCRの従来の製剤又はDCM−VCRで治療した。VCRは、10日毎に計2回の治療で、尾静脈から投与した。体重及び他の毒性の症状(粗毛、運動失調、立毛、後肢まひ)を、20日間、毎日観察した。MTDは、20%の体重中央値減少の許容値として定義され、毒性作用による死亡も、全身兆候における著しい変化も引き起こさない。
上記の治療試験からのマウスを同様に使用して、VCRの血液及び神経毒性も調べた。最終治療の8日後に、各群からのマウス(n=3)の血液を、全血球を決定し、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、総ビリルビン、血中尿素窒素(BUN)、及びクレアチニンを含む血液生化学的な分析をするために採取した。ビンクリスチン製剤の神経毒性作用を比較するには、最終治療の8日後にマウス(n=3)を殺処分し、坐骨神経を大腿部の近位側から総腓骨、脛骨、及び腓腹神経に分かれるところの近位にある膝関節まで慎重に解剖した。神経をエポキシブロックの中にて処理し、500nmの切片を切り、スライド上に取り、メチレンブルー及びアズールB染色で染色した。切片をオリンパスBH−2顕微鏡で撮像し、像をSpot Insightデジタルカメラ(Diagnostic Instruments, Inc.)を用いて取得した。
2及び4の3,4−ジヒドロキシ安息香酸を含有するテロデンドリマー(それぞれ、PEG5k−カテコール2−CA8及びPEG5k−カテコール4−CA8と命名した)を、段階的なペプチド化学によってMeO−PEG−NH2から液相縮合反応を介して合成した。PEG5k−カテコール2−CA8及びPEG5k−カテコール4−CA8の合成の典型的な手順は次の通りである:(Fmoc)Lys(Boc)−OH(3当量)を、DIC及びHOBtをカップリング試薬として用いて、それによってカップリング反応の完了が示される陰性のカイザーテスト結果が得られるまで、PEGのN末端にカップリングした。冷エーテルを加えることによって、ペグ化された分子を沈殿させ、次に冷エーテルで2回洗浄した。Fmoc基をジメチルホルムアミド(DMF)中の20%(v/v)の4−メチルピペリジンでの処理によって除去し、ペグ化された分子を沈殿させ、冷エーテルで3回洗浄した。白色粉末沈殿物を真空下で乾燥し、(Fmoc)Lys(Boc)−OHのカップリングを1回、及び(Fmoc)lys(Fmoc)−OHのカップリングを3回、それぞれ実施し、PEGの1の末端が4のFmoc基で終わる、第三世代の樹枝状ポリリシンを生成した。次に、コール酸NHSエステルを、樹枝状ポリリシンの端末側終端にカップリングした。ジクロロメタン(DCM)中の50%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)でBoc基を除去して、(Fmoc)Ebes−COOHを、PEGとコール酸との間の隣接するリシンのアミノ基にカップリングした。Fmoc基を除去した後、ポリマーの一部を、3,4−ジヒドロキシ安息香酸とカップリングし、生じPEG5k−L2−カテコール2−CA8テロデンドリマーを得た(スキームS−1)。ポリマーの他の一部を、(Fmoc)lys(Fmoc)−OH及び3,4−ジヒドロキシ安息香酸と続けてカップリングし、PEG5k−カテコール4−CA8テロデンドリマーを生成した(スキームS−1)。
2又は4の4−カルボキシフェニルボロン酸及び3−カルボキシ−5−ニトロフェニルボロン酸を含有するテロデンドリマー(それぞれ、PEG5k−BA2−CA8、PEG5k−BA4−CA8、PEG5k−NBA2−CA8及びPEG5k−NBA4−CA8と命名した)を、上記と同様の方法によって合成した。最終工程で、4−カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル及び3−カルボキシ−5−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを、Ebesリンカー又はPEGとコール酸との間のリシンにカップリングした。DCM中の50%(v/v)TFAでピナコールエステルを除去して、4種類のテロデンドリマーを含有するボロン酸を生成した。テロデンドリマーを、DMF及びエーテルでのそれぞれ溶解/再沈殿の3回のサイクルにより、混合物から回収した。そして、テロデンドリマーをアセトニトリル/水に溶かし、凍結乾燥した。我々が以前に報告した方法に従って、PEG5k−CA8親テロデンドリマーを合成し、無架橋ミセルを調製した。
最初に、10mL丸底フラスコ中で、2の異なるボロン酸含有テロデンドリマー及びカテコール含有テロデンドリマー(計20mg)を無水クロロホルムに溶かした。クロロホルムを真空下で蒸発させて、薄膜を形成した。PBSバッファー(1mL)を加えて、薄膜を再水和し、続いて30分間ソニケーションした。PBS中で自己組織化して、ボロン酸と隣接したテロデンドリマーのカテコールとの間にボロン酸エステル結合を形成して、ボロン酸架橋ミセル(BCM)の形成をもたらした。ミセル溶液を0.22μmフィルターでろ過して、サンプルを滅菌した。
パクリタキセル(PTX)、ドキソルビシン(DOX)、及びビンクリスチン(VCR)などの疎水性の抗癌剤を、我々の以前の研究で記載したように溶媒蒸発法によりミセルに搭載した。簡潔に、最初に10mLの丸底フラスコ中で、薬物(2.0mg)及びテロデンドリマー(計20mg)を無水クロロホルムに溶かした。クロロホルムを真空下で蒸発させ、薄膜を形成した。PBSバッファー(1mL)を加えて薄膜を再水和し、その後、30分間ソニケーションした。搭載されなかったPTXを、ミセル溶液を遠心式フィルターろ過装置(MWCO:3.5kDa、Microcon(登録商標))に通すことによって取り除いた。フィルター上のPTX搭載ミセルをPBSで回収した。9倍量のアセトニトリルの添加及び10分間のソニケーションによりミセルから薬物を放出した後に、ミセルに搭載された薬物の量を、HPLCシステム(ウォーターズ社)で分析した。薬物搭載は、基準薬物のHPLC面積値と濃度との間の校正曲線に従って計算した。搭載効率は、初期薬物含量に対するミセルに搭載された薬物の比として定義される。同じ方法を用いて、疎水性の色素(DiO又はDiD)をミセルに搭載した。9倍量のアセトニトリルの添加及び10分間のソニケーションによりミセルから薬物を放出した後に、ミセルに搭載された色素の量を、蛍光分光計(SpectraMax M2、モレキュラーデバイス社、アメリカ合衆国)で分析した。色素の搭載は、アセトニトリル中の基準色素の蛍光強度と濃度との間の校正曲線に従って計算した。
一般的性質
ミセルのサイズ及びサイズ分布を、動的光散乱(DLS)計測器(Microtrac)により測定した。DLS測定のために、ミセル濃度を1.0mg/mLに保った。測定の全てを25℃で行い、データをMicrotrac FLEXソフトウェア 10.5.3により分析した。ミセルの形態を、フィリップスCM−120透過型電子顕微鏡(TEM)で観察した。ミセル水溶液(1.0mg/mL)を銅グリッドに置き、リンタングステン酸で染色し、室温にて測定した。NCM及びBCMのみかけの臨界ミセル濃度(CMC)を、前述のように、ピレンを疎水性蛍光プローブとして使用することによって、蛍光スペクトルを介して測定した。簡潔に、ミセルをPBSで連続段階希釈して、5×10−7〜5×10−4Mの範囲の濃度とした。メタノール中のピレンのストックをミセル溶液に加え、2×10−6Mのピレンの最終濃度とした。溶液を、一晩穏やかに振とうした。発光を390nmで固定し、励起スペクトルを300〜360nmの範囲で記録した。ピレンの励起スペクトルからの、強度332nmに対する337nmの比を、ミセルの濃度に対してプロットした。強度比I337/I332が著しく増加し始める閾値濃度からCMCを決定した。
ARSは、ボロン酸に結合するとすぐに劇的な色及び蛍光強度の変化を見せるカテコール色素である。この試験では、我々は、ARS指示薬を基にした比色アッセイを利用して、テロデンドリマー上のボロン酸の濃度を推定した。簡潔に、ボロン酸の濃度が増加するにつれて、赤紫色から黄色への目に見える色の変化が観察された。ARSの色及び吸光度の変化は、3−カルボキシ−5−ニトロフェニルボロン酸を加えるとともに観察された。ボロン酸を加えるにつれて、520nmでの遊離ARSの吸光度は減少し、新たに520nmでの吸光度が出現する。460nmでの吸光度変化(ΔA)を、4−カルボキシフェニルボロン酸の濃度([BA])及び3−カルボキシ−5−ニトロフェニルボロン酸の濃度([NBA])の関数としてプロットすることにより、校正曲線を作成した。校正曲線に基づいて、比色アッセイにおける試料の吸光度から、テロデンドリマー上のボロン酸の数を計算した(表6)。
安定性試験を行って、高分子ミセルを効率的に分解することが報告されていたドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の存在下で、DCM及びNCMの粒径の変化をモニターした。SDS溶液(7.5mg/mL)をミセルの水溶液(1.5mg/mL)に加えた。最終SDS濃度は2.5mg/mLであり、ミセル濃度を1.0mg/mLに保った。ミセル溶液のサイズ及びサイズ分布を、動的光散乱(DLS)計測器(Microtrac)によって、2日間連続してモニターした。ミセルの安定性もまた、異なるpHレベルのPBS中、又はSDSとともにマンニトール及びグルコース(0、10mM、50mM、及び100mM)の存在下で評価した。塩化水素及び水酸化ナトリウム溶液を使用して、異なるpHレベルのPBSを調製した。バッファーのpH値は、pH値を0.01ユニット以内で与えるデジタルpHメーター(Φ350 pH/Temp/mVメーター、ベックマン・コールター、アメリカ合衆国)により決定した。安定性試験中に、ほんの一部の試料を取り出し、TEMの下で更に観察した。更に、NCM及びDCMの安定性を、健常人のボランティアからの50%(v/v)血漿中で調べた。混合物を生理的体温(37℃)でインキュベーションし、続いて所定の時間間隔で96時間までサイズを測定した。
SKOV−3卵巣癌細胞を、8ウェル組織培養チャンバースライド(BDバイオサイエンス、アメリカ合衆国マサチューセッツ州ベッドフォード)に、1ウェルあたり50000細胞の密度で播種し、続いて10%FBSを含有するマッコイ5a培地中で、24時間インキュベーションした。培地を交換し、DiDで標識したミセル(100μg/mL)を各ウェルに加えた。30分後、1時間後、2時間後、及び3時間後に、細胞をPBSで3回洗い、4%パラホルムアルデヒドで固定し、細胞核をDAPIで染色した。スライドをカバーガラスでマウントし、共焦点レーザー走査顕微鏡(オリンパス、FV1000)下で観察した。DiDチャネルについては、励起を625nmに設定した一方で、発光を700nmに設定した。
ローダミンBで標識したNCM及びDCMを、血中消失試験のために調製した。ローダミンB結合ミセルの濃度は2.0mg/mLであった。PBSにより20倍に希釈した、これらのミセルの吸光度及び蛍光スペクトルを、蛍光分光計(SpectraMax M2、モレキュラーデバイス社、アメリカ合衆国)により特徴付けを行った。100μLのローダミンB結合NCM及びDCMを、無腫瘍ヌードマウスに尾静脈をから注射した。注射後の異なる時点で50μLの血液を採取して、ローダミンBの蛍光シグナルを測定した。
PTX搭載NCMは、安全にインビボ癌治療に適用されてきた。マウスにおける単回治療MTDは、75mgPTX/kgと観察され、対応するテロデンドリマー投与量は200mg/kgであった。しかし、疎水性のPTXをNCM内部に封入してテロデンドリマーを一緒に保つことなしに、ミセルはより動的であり、希釈するとより容易に解離する傾向にあって、溶血性の副作用の原因となり得る。テロデンドリマーに関連するインビボでの毒性について調べるために、空の無架橋及び架橋ミセルの双方を、200mg/kgの単回投与で、無腫瘍ヌードマウスに尾静脈から注射した。対照として、PBSをマウスに注射した。毒性の可能性のある兆候についてマウスをチェックし、生存状況を、2週間、毎日モニターした。注射の7日後に、血球数、アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、及び血中尿素窒素(BUN)を含む血液生化学の測定のために、全てのマウスから血液試料を得た。
PTX搭載NCM及びBCMを、インビトロ放出プロフィールを決定するのに調製した。NCM、BCM1、BCM2、BCM3、及びBCM4に対するPTX搭載は、計20mgの測定テロデンドリマーの存在下で、9.9%、9.8%、9.8%、9.9%、10.0%(w/w、PTX/ミセル)であった。PTX搭載ミセル溶液のアリコートを、3.5kDaのMWCOを有する透析カートリッジ(Pierce Chemical Inc.)に注入した。理想的に沈んだ状態を作るために、10gのチャコールを放出培地に加えた。カートリッジを、異なるpHレベル(pH6.5、pH6.0、pH5.5、及びpH5.0)、又はさまざまな濃度のグルコース若しくはマンニトール(0、10mM、50mM、及び100mM)の存在下でPBS対して37℃にて透析した。放出培地を、100rpmの速度で撹拌した。さまざまな時点で透析カートリッジに残るPTXの濃度を、HPLCにより測定した。幾つかの実験では、特定の放出時間(5時間)で放出培地(pH7.4)を、異なるpHレベル(pH6.5、pH6.0、pH5.5、及びpH5.0)及び/又はマンニトール若しくはグルコース(10及び100mM)の存在する新鮮な培地と置き換えた。値は、各2連の試料の平均として記録した。
ミセルに封入されたデキサメタゾンの治療有効性を評価するために、我々は、アラム中のオボアルブミン(OVA)(Ova/alum)感作及びOVAエアロゾル曝露レジメンを採用する喘息マウスモデルを使用する。このモデルは、T細胞及び好酸球が主動する炎症反応及び粘液過分泌反応という点で喘息の病理学的特徴を模倣し、慢性喘息の構造的な気道の変化を示す(参照文献1及び2)。この実験は、UCデービス校のNick Kenyon博士と共同で行った。デキサメタゾンを、PEG5k−CA8及びPEG2k−CA4でナノ製剤した。OVA曝露マウスを、デキサメタゾン搭載ナノ粒子、又はPBSで治療した。デキサメタゾンナノ製剤は双方とも、デキサメタゾン(Dex)単独と比べて、肺洗浄細胞計数及び好酸球計数が、より多く減少した(図34)。
Claims (9)
- 下記式からなる群より選択される構造を有する化合物:
各分岐モノマー単位Xはリシンであり;
各リンカーL’は、下記式:
各PEGはポリエチレングリコール(PEG)ポリマーであり、ここで各PEGポリマーの分子量は1〜100kDaであり;
各Rはコール酸であり;
各Y1は、カルボキシフェニルボロン酸、カルボキシニトロフェニルボロン酸、及び3,4−ジヒドロキシ安息香酸からなる群より独立に選択される架橋性基である。但し、各Y 1 はL’又はXに対し、各Y 1 のカルボキシル基とL’又はXの末端アミノ基との間に形成されるペプチド結合を介して結合される。)。 - PEGが、分子量5kDaのPEGである、請求項1に記載の化合物。
- 内部及び外部を有する可逆的に架橋されたナノ担体であって、前記ナノ担体は、各々が請求項1に記載の化合物である、少なくとも1つの第一の化合物と、少なくとも1つの第二の化合物とを含み、ここで前記第一及び第二の化合物の各々は水性溶媒中で自己組織化して前記ナノ担体を形成し、ここで前記第一及び第二の化合物の各々の疎水面が相互に配向することにより、前記ナノ担体の内部に疎水性ポケットが形成され、前記第一及び第二の化合物のPEGは前記ナノ担体の外部に自己組織化し、ここで前記第一の化合物は、カルボキシフェニルボロン酸又はカルボキシニトロフェニルボロン酸を架橋性基として有し、前記第二の化合物は、3,4−ジヒドロキシ安息香酸を架橋性基として有し、前記架橋性基により前記第一及び第二の化合物が可逆的に架橋されてなる、ナノ担体。
- 前記ナノ担体が更に疎水性薬物又は造影剤を含み、前記の疎水性薬物又は造影剤が、前記ナノ担体の疎水性ポケット内に隔離されてなる、請求項3に記載のナノ担体。
- 前記疎水性薬物が、ボルテゾミブ、パクリタキセル、SN38、カンプトテシン、エトポシド及びドキソルビシン、ドセタキセル、ダウノルビシン、VP16、プレドニゾン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テムシロリムス、カルムスチン、ラパチニブ、ソラフェニブ、フェンレチニド、並びにアクチノマイシンDからなる群より選択される、請求項4に記載のナノ担体。
- 前記造影剤が、有機蛍光染料、量子ドット(quantum dots:QDs)、超常磁性酸化鉄ナノ粒子(super paramagnetic iron oxide nanoparticles:SPIO−NPs)、及び金ナノ粒子からなる群より選択される、請求項4に記載のナノ担体。
- 前記造影剤が、放射性核種である、請求項6に記載のナノ担体。
- 請求項3に記載の可逆的に架橋されたナノ担体の架橋を解消するインビトロの方法であって、前記可逆的に架橋されたナノ担体を、架橋結合を開裂するのに適した結合開裂成分と接触させることにより、前記可逆的に架橋されたナノ担体の架橋を解消することを含む、方法。
- 前記結合開裂成分がマンニトールである、請求項8に記載の方法。
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