JP6525203B2 - Cftr活性を増大させるための方法 - Google Patents
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Description
本明細書に開示した方法に有用な化合物としては、細胞粘膜毛様体クリアランス器官の任意の既知の活性化因子が挙げられる。一実施形態において、そのような活性化因子は、CFTR活性化因子化合物である。一実施形態において、CFTR活性化因子はCFTR増強物質である。既知のCFTR増強物質は、アントラセン−9−カルボン酸(9−アントロン酸)、フロキシンB、ベンゾイミダゾロン類似体NS004及びNS1619、ゲニステイン、7−n−ブチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)[5H]ピロロ[2,3−b]ピラジン(アロイシンA)、2−(2−(1H−インドール−3−イル)−N−メチルアセトアミド)−N−(4−イソプロピルフェニル)−2−フェニルアセトアミド(PG01)、N−シクロヘプチル−6−(N−エチル−N−フェニルスルファモイル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(SF01)、スルホンアミド6−(N−エチル−N−フェニルスルファモイル)−N−(2−メトキシベンジル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(SF03)、カプサイシン及びクルクミンであるが、これらに限定されない。
本開示は、非限定的にCFTR活性化因子等の、細胞粘膜毛様体クリアランス器官の活性化因子が、対象における粘膜毛様体クリアランス及び/又は気道上皮細胞機能の向上に有効であることを示す。従って、それらの化合物は、対象における準最適な粘膜毛様体クリアランスの処置に有効である。一実施形態において、それらの化合物は、一般式Iの化合物である。本開示は更に、CFTRの活性及び/又は機能の増大に有効な化合物は、対象における粘膜毛様体クリアランス及び/又は気道上皮細胞機能の向上に有効であり、従って対象における粘膜毛様体クリアランスを増大させることを示す。前述の利益は、粘膜毛様体器官が機能的に正常であると考慮される場合でも達成される。一実施形態において、そのような化合物は、粘膜毛様体クリアランス器官の構成要素の向上を介して、対照内で超正常なレベルへ粘膜毛様体クリアランスを誘導する。
ある量の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、そのような医薬組成物は、治療的有効量の化合物を含む。特定の実施形態では、化合物は、非限定的にアイバカフトール(VX−770)等の一般式Iの化合物である。加えて、他の活性薬剤をそのような医薬組成物に含めることができる。含まれる更なる活性薬剤は、処置される疾病又は状態に基づいて選択されてもよい。
本開示は、対象における準最適な粘膜毛様体クリアランスの処置、及び/又は、気道上皮細胞機能の増大に有効な化合物を特定する方法を提供する。本開示は、対象におけるCFTRの活性の増大に有効な化合物を特定する方法も提供する。本開示は、対象における対象における気道上皮細胞機能のパラメーターの増大に有効な化合物を特定する方法を提供する。この実施形態の一態様では、そのようなパラメーターは、ASLの深さ、PCLの深さ、CBF、MCTの速度、又は前述の任意の組み合わせである。別の態様では、そのようなパラメーターは、ASLの深さの増大である。更なる別の態様では、そのようなパラメーターは、MCTの速度の増大である。尚更なる態様では、そのようなパラメーターは、ASLの深さの増大及びMCTの速度の増大である。尚更なる態様では、そのようなパラメーターは、ASLの深さの増大、PCLの深さの増大、CBFの増大、MCTの速度の増大、又は前述の組み合わせである。
本開示は、前述の方法に使用されるキットも提供する。一実施形態において、キットは、本開示の化合物と、場合により:(i)それらの化合物用の1つ以上の送達システム;(ii)前述の方法に使用される二次薬剤;及び(iii)キット使用のための指示書(例えば、対象への投与のための説明書)とを収容する。
実施例1−CFTR活性化因子は、CFBE41o−細胞内でWT−CFTRの活性を増大させる
この実施例では、WT−CFTRのアニオンチャネル活性を刺激する能力に関してCFTR活性化因子を試験した。最近、CFTR増強物質アイバカフトールが、インビトロで及びG551D−CFTR欠陥を有するCF対象において、ゲート突然変異G551D−CFTRをコードするCFTRのcAMP仲介イオン輸送活性を有意に増強することが報告された。アイバカフトールは、CFTR活性の測定値を改善し、またG551D−CFTRを有するCF患者の肺機能を向上させた。
アイバカフトールはまた、一次非CFヒト気管支上皮(HBE)細胞内で、CSE暴露細胞と一致するcAMPレベルを誘導するよう選択された用量である100nMフォルスコリンによる予備刺激後、CFTR−依存性アニオン輸送活性を増強し、フォルスコリン単独で刺激したものと比較してCFTR−依存性短絡電流(Isc)を増大させた(図1B)。
CFTRはASLの深さを調節し、これは次いで効率的な粘膜毛様体クリアランスを可能にするため、気管支上皮内のアイバカフトールによるWT−CFTRアニオン分泌の増強はまた、ASLの深さを増大させ、非刺激(休止)状態と比較して粘液輸送の増強をもたらす筈であると理解される。
アイバカフトールはまた、電圧クランプ状態下で試験した正常な外植ヒト気管内でCFTR−依存性電流を増強した(図3A及びB)。
上述したように、粘膜毛様体器官を評価するための関連した測定基準には、気道表面液体(ASL)の深さ、毛様体周囲液体(PCL)の深さとして既知の、繊毛を包囲する液体の薄い層の厚さ、毛様体拍動振動数(CBF)、及び粘膜毛様体輸送(MCT)の速度が含まれる。μOCTイメージングにより、外因的な標識又は直接接触を有することなく、ASL、PCL、MCT、毛様体ストロークパターン及びCBFの直接かつ同時の測定が可能となり、呼吸器上皮の機能的微小解剖学的形態(microanatomy)を調べるための、無類の分解能を有する新たなツールが提供される。
更に気道上皮細胞機能の調節におけるCFTR活性化因子の役割を研究するために、CFTR活性化因子を、不合格の健康なドナーからのヒト気管支組織と組み合わせて試験した。ヒト気管支組織を獲得し、本明細書に記載したように維持した。DMSO対照のみ(0.2%)に暴露したヒト気管支組織を用いて対照実験を行い、アイバカフトール処置と比較した。結果を図6に示す。パネルA〜Cは各々、ASLの深さ、CBF及びMCTを示す。図6に示すように、パネルA、アイバカフトール(10μM)処置は、ASLの深さを有意に増大させた。対照細胞において、ASLの深さはおよそ10マイクロメートルであり;アイバカフトール処置はASLの深さをおよそ30マイクロメートルに増大させた。同様に、CBF振動数もアイバカフトール(10μM)の存在下で有意に増大した(図6、パネルB)。最後に、MCTもアイバカフトール処置(10μM)後に有意に増大した(0.01mm/分未満の対照値をほぼ0.04mm/分へ)。
更に気道上皮細胞機能の調節におけるCFTR活性化因子の役割を研究するために、CFTR活性化因子をブタ気管と組み合わせて試験した。この実施例では、変異型CFTR(CFTR(−/−)を有する動物からの及びWT−CFTR(CFTR+/+)を有する動物からのブタ気管を、ASLの深さ、PCLの深さ、CBF及びMCTに関して評価した。結果を図7に示す。
一次気道上皮細胞の入手及び成長
ヒト細胞及び組織の使用はUAB治験審査委員会(Institutional Review Board)により認可された。以前記載された方法により確認したCFTR遺伝子(genetics)を有するCF及び非CF対象から書面によるインフォームドコンセントを得た後、肺外植片から一次ヒト気管支上皮(HBE)細胞を引き出した。手短には、組織を外科的切除の直後に郭清し、0.5mg/ml DTT(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)及び25U/ml DNAse I(Roche,Basel,Switzerland)を有する最小必須培地(MEM)内で2回洗浄した後、MEM、2.5U/ml DNAse I、100μg/mlセフタジジム、80μg/mlトブラマイシン、1.25μg/mlアンホテリシンB、及び4.4U/mlプロナーゼ(Sigma−Aldrich)を含む解離培地内に4℃で24〜36時間配置した。次いで、解かれた気道上皮細胞を、追加の10nM全トランスレチノイン酸(Sigma−Aldrich)で補充した、BEGM(LONZA,Basel,Switzerland)を含む成長培地中で拡大させ、成長培地は24時間毎に交換した。拡大後、第1又は第2継代細胞を、試験のために透過性支持体上に播種した。
正常な子ブタ気管をExemplar Genetics(Sioux Center,Iowa)から得た。1日齢の子ブタから組織を解剖し、DMEM中にて湿潤氷上で輸送した。Ballard et al.(Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 298:L270−276,2010)により開発された気道組織取り扱い及び調製方法に基づいた修正プロトコルを使用した。気管を80mLリンゲル重炭酸塩溶液(KRB)浴内に室温で浸漬し、37℃にゆっくり暖めた。前処理から4時間後、気管をKRBから除去した。到達可能な粘液及び液体を気道管腔から吸引し、前述されているように(Ballard et al.,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 298:L270−276,2010;Martens,et al.,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 301:L236−246,2011)、粘膜表面に接触することなく、漿膜表面がKRB[29]中に浸漬するように、気管末端部にカニューレを挿入した。mOCTイメージングの前に、95% O2及び5% CO2を37℃でバブリングしているKRB中で気管を平衡化させ、管腔側を湿度100%の調整空気に2時間暴露した(Sleigh et al.,Comp Biochem Physiol A Comp Physiol 94:359−364,1989)。
肺移植に選択されていない正常なドナーの外植器官からヒト気管組織のサンプルを得た。肺、主気管支幹、及び気管をひとまとめにして切除し、湿潤氷上に移動し、太い気道を切除した。次いで、移動のための切除後、気道組織を氷冷DMEM中に浸漬し、次いでmOCTイメージングの前に室温で平衡化させた。
μOCTシステムは、標準的なOCTにいくつかの改良を有する、側方及び軸線方向の両方に高い分解能を提供するスペクトル領域OCTの手段である。一般的なレイアウト及び軸線方向分解能キャラクタリゼーションは記載されている(Liu et al.,PLOSOne,8(1),E54473−2013)。超連続光源(Fianium SC450)は、高い軸線方向分解能に必要な高帯域幅の、短いコヒーレンス長の光を提供する(1.3mm)。典型的なOCTシステムは、ビームスプリッターにて交差する参照及びサンプルアームを有する干渉計を含む。ビームスプリッターはμOCT内では45度ロッドミラーと置き換えられ、このロッドミラーは、中心部に円形の不明瞭化を導入することによりサンプルビームをアポダイズして、良好な側方分解能(2μm)及び長い焦点深度(0.2mm)を達成する。特注のソフトウエアを使用して検流計走査モーターを制御すると共に、ラインカメラからスペクトルデータを獲得する。システムは、ユーザー設定可能なライン及びフレーム速度並びにカスタマイズ可能な走査形状で作動し;典型的な設定は、線形走査において32又は40フレーム/秒、512A−ライン/フレームであり、断面像の場合、0.5mm×0.5mm(X×Z)である。各断面の有効厚さは、μOCTビームスポットのサイズ(2μm)と等しい。
MC8電圧クランプ及びP2300ウッシングチャンバー(Physiologic Instruments,San Diego,CA)を使用して、前述したように(2)電圧クランプ状態下で短絡電流(Isc)を測定した。単層を最初に(単位mM)115 NaCl、25 NaHCO3、2.4 KH2PO4、1.24 K2HPO4、1.2 CaCl2、1.2 MgCl2、10 D−ブドウ糖(pH7.4)を含む同一のリンゲル液で両面を浸した。浸漬溶液を激しく撹拌し、95%O2:5%CO2を供給した。短絡電流測定値は、上皮電圧クランプ(Physiologic Instruments)を使用して得た。1秒の3mVパルスを10秒毎に課して、オームの法則を使用して計算した抵抗を監視した。指示された場合、粘膜の浸漬溶液を、1.2 NaCl及び115 Na+グルコン酸塩、及び上述した全ての他の構成成分を含む低Cl−溶液に替えた。アミロライド(100μM)を加えて残留Na+電流を遮断した後、作動薬フォルスコリン、アイバカフトール、及びATPを指示通りに加えた(各濃度にて最少5分間の観察)。実験の終わりに、CFTRInh−172(10μM)を粘膜浸漬溶液に加えて、CFTR−依存性Iscを遮断した。全チャンバを37℃に維持し、チャンバ内に配置して15分以内に作動薬刺激を開始した。
PEGビーズを加える1、2日前に、HBE細胞を無菌PBSで2回洗浄した。50μlのジアミンポリエチレングリコール(PEG)被覆蛍光ビーズ(1μm、Molecular Probes,Eugene,OR、PBS中で1:500希釈)を、マイクロスプレイヤーエアロゾル発生器(Penn−Century Inc Model IA−1B,Wyndmoor,PA)を使用することによって頂端表面に加えた。24時間のインキュベーション後、ベースライン画像を獲得し、次いで試験化合物を基底面コンパートメントに加えた。粘膜毛様体輸送(MCT)画像を、倒立エピフルオレセンス顕微鏡(Nikon Diaphot,Melvin,NY;488nm励起/519nm放射)を使用して、ウェル毎にウェルの周辺から1mmに位置する4つの関心領域において、かつ各四分円において、微速度蛍光イメージングにより捕捉した。領域当たり10〜15個の粒子を分析することにより、Metamoph 7.0を使用して、線状輸送速度を算出した(7)。
HBE細胞の頂端表面を3回洗浄した後、試験化合物を標識の24時間前に基底面コンパートメントに加えた。細胞を細胞培地中にてCMFDA(100μM)で1時間染色した。テキサスレッド染料(Fc70中2mg/mlで25μl)を頂端に加え、細胞を37℃で2時間平衡化した。MEMで被覆した滅菌ガラス底皿内にTranswell膜を配置し、20X(開口数0.88、撮影距離0.55mm)乾燥系対物レンズを使用して、Carl Zeiss(Peabody,MA)共焦点顕微鏡により撮像した。蛍光顕微鏡検査法の開始前に、細胞をDIC光学で可視化して、細胞の形態を評価した。続いて、Z走査共焦点蛍光顕微鏡検査法の画像を、細胞表面の頂部を通してASLの頂部から獲得した。Zen2008ソフトウエアを使用して、各四分円において、各々フィルター周辺から1mmに位置する、ウェル当たり4つのROIにてXZ走査を分析し;各ROIに亘って等しく分散したASLの深さの5個の概算を得た(7、9)。
記述統計学(平均、SD、及びSEM)を、適宜、スチューデントのt検定又はANOVAを使用して比較した。ANOVA後の複数の比較に関する事後試験を、フィッシャーの最小有意差を使用して計算した。全ての統計的試験は両側であり、GraphPad Prism(La Jolla,CA)を使用して5%有意性レベル(即ち、α=0.05)で行った。エラーバーは、別に示さない限りSEMを示す。SPSS(IBM,Armonk,NY)を使用して相関分析を行った。
Claims (15)
- 請求項1に記載の使用において、前記医薬が、気道表面液体(ASL)の深さ、毛様体周囲液体(PCL)の深さ、粘膜毛様体輸送(MCT)の速度、又は前述の任意の組み合わせからなる群から選択される気道上皮細胞機能のパラメーターをさらに増大させることを特徴とする使用。
- 請求項3に記載の使用において、そのようなパラメーターが、ASLの深さ、MCTの速度、又は前述の組み合わせであることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、前記医薬が嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の活性を増大させることを特徴とする使用。
- 請求項6に記載のキットにおいて、前記化合物が嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)増強剤であることを特徴とするキット。
- 請求項6に記載のキットにおいて、前記指示書が、神経筋疾患により起因する準最適粘膜毛様体クリアランスと、筋力低下をもたらす後天性の解剖学上の問題、免疫不全、粘液の過剰産生、又は環境的要因を示す患者への投与を規定していることを特徴とするキット。
- 対象における粘膜毛様体クリアランスの増大用医薬の製造における、式Iの化合物の使用であって、
前記対象が、神経筋疾患、筋力低下をもたらす後天性の解剖学上の問題、免疫不全、又は過剰の粘液産生に苦しみ、前記対象が、細胞粘膜毛様体クリアランス器官内の先天性又は遺伝的欠陥、細胞粘膜毛様体クリアランス器官内の後天性異常、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)内の先天性又は遺伝的欠陥、及び嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)内の後天性異常を有さず、
前記式Iの化合物が構造:
(式中:R1は、OH又はHであり;
R2及びR3は、各々独立して、H、OH、又は非置換のC1〜C7アルキルである)を有することを特徴とする使用。 - 請求項9に記載の使用において、前記処置が気道上皮細胞機能のパラメーターを増大させることを特徴とする使用。
- 請求項11に記載の使用において、そのようなパラメーターが、気道表面液体(ASL)の深さ、毛様体周囲液体(PCL)の深さ、毛様体拍動振動数(CBF)、粘膜毛様体輸送(MCT)の速度、又は前述の任意の組み合わせであることを特徴とする使用。
- 請求項12に記載の使用において、そのようなパラメーターが、ASLの深さ、MCTの速度、又は前述の組み合わせであることを特徴とする使用。
- 請求項9に記載の使用において、前記医薬が嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の活性を増大させることを特徴とする使用。
- 請求項12に記載の使用において、そのようなパラメーターがCBFであることを特徴とする使用。
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