JP6513035B2 - 希少クロノタイプおよびその用途 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年2月22日付け出願の米国仮特許出願第61/768,269号に基づく優先権を主張している2013年3月15日付け出願の同時係属米国特許出願第13/834,794号の一部継続出願である。米国特許出願第13/834,794号はまた、2011年2月25日付け出願の米国仮特許出願第61/446,822号、2011年2月23日付け出願の第61/445,743号および2010年5月6日付け出願の第61/332,175号に基づく優先権を主張している2011年5月4日付け出願の米国特許出願第13/100,365号の一部継続出願である。米国特許出願第13/100,365号はまた、2008年11月7日付け出願の米国仮特許出願第61/112,693号に基づく優先権を主張している2009年11月9日付け出願の米国特許出願第12/615,263号、現在は米国特許第8,236,503号の一部継続出願である。本出願はまた、2013年2月22日付け出願の米国仮特許出願第61/768,269号の利益を主張するものである。前記出願の全ての全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
本発明は、偽陽性結果を最小にするために癌の最小残存病変をモニタリングするため及びサンプル汚染を検出するために使用されうる希少クロノタイプを選択する方法に関する。本発明は幾つかの実施および適用において例示され、それらの幾つかは以下に及び本明細書の全体にわたって要約されている。
本発明の実施は、特に示されていない限り、当技術分野の技量の範囲内である分子生物学(組換え技術を含む)、バイオインフォマティクス、細胞生物学および生化学の通常の技術および説明を用いうる。そのような通常の技術には、血液細胞のサンプル採取および分析、核酸配列決定および分析などが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な技術の具体的な例示は、本明細書における後記実施例を参照することにより得られうる。しかし、他の同等の通常の方法も勿論用いられうる。そのような通常の技術および説明は、標準的な実験マニュアル、例えばGenome Analysis:A Laboratory Manual Series(Vols.I−IV);PCR Primer:A Laboratory Manual;およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual(全てCold Spring Harbor Laboratory Pressからのもの)などに見出されうる。
本発明の方法のためのクロノタイププロファイルは免疫細胞のサンプルから得られうる。例えば、免疫細胞はT細胞および/またはB細胞を含みうる。T細胞(Tリンパ球)は、例えば、T細胞受容体を発現する細胞を含む。T細胞はヘルパーT細胞(エフェクターT細胞またはTh細胞)、細胞傷害性T細胞(CTL)、記憶T細胞および調節性T細胞を含む。1つの態様においては、T細胞のサンプルは少なくとも1,000個のT細胞を含むが、より典型的には、サンプルは少なくとも10,000個のT細胞を含み、より典型的には、少なくとも100,000個のT細胞を含む。もう1つの態様においては、サンプルは1000〜1,000,000細胞の範囲の数のT細胞を含む。免疫細胞のサンプルはB細胞をも含みうる。B細胞は、例えば、形質B細胞、記憶B細胞、B1細胞、B2細胞、辺縁帯B細胞および濾胞B細胞を含む。B細胞は免疫グロブリン(抗体、B細胞受容体)を発現しうる。前記のとおり、1つの態様においては、B細胞のサンプルは少なくとも1,000個のB細胞を含むが、より典型的には、サンプルは少なくとも10,000個のT細胞を含み、より典型的には、少なくとも100,000個のB細胞を含む。もう1つの態様においては、サンプルは1000〜1,000,000細胞の範囲の数のB細胞を含む。
核酸の標的集団のアンプリコンは種々の増幅技術により作製されうる。本発明の1つの態様においては、多重PCRを用いて、核酸の混合物、特に、組換え免疫分子、例えばT細胞受容体またはその一部を含む混合物の成分を増幅する。そのような免疫分子の多重PCRを行うための指針は以下の参考文献(それらを参照により本明細書に組み入れることとする)に見出される:Morley,米国特許第5,296,351号;Gorski,米国特許第5,837,447号;Dau,米国特許第6,087,096号;Von Dongenら,米国特許公開第2006/0234234号;欧州特許公開番号EP 1544308B1など。
核酸を配列決定するための任意のハイスループット技術が本発明の方法において用いられうる。好ましくは、そのような技術は大量の配列データを費用効果的に作製する能力を有し、該配列データから少なくとも1000個のクロノタイプが決定可能であり、好ましくは、少なくとも10,000〜1,000,000個のクロノタイプが決定可能である。DNA配列決定技術には、標識ターミネーターまたはプライマーおよびスラブまたはキャピラリーにおけるゲル分離を用いる古典的なジデオキシ配列決定反応(サンガー法)、可逆的終結標識ヌクレオチドを使用する合成による配列決定、ピロシーケンス、454配列決定、標識オリゴヌクレオチドプローブのライブラリーに対する対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、標識クローンのライブラリーに対する対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションおよびそれに続く連結を用いる合成による配列決定、重合工程中の標識ヌクレオチドの取り込みのリアルタイムモニタリング、ポローニ(polony)配列決定、ならびにSOLiD配列決定が含まれる。より最近になって、分離された分子の配列決定は、ポリメラーゼまたはリガーゼを使用する逐次的または単一伸長反応により、およびプローブのライブラリーでの単一または逐次的差次的ハイブリダイゼーションにより実証されている。これらの反応は多数のクローン配列上で並行して行われており、1億個を超える配列の現在の商業的並行適用における実証が含まれる。したがって、これらの配列決定アプローチは、T細胞受容体(TCR)および/またはB細胞受容体(BCR)のレパトワを研究するために用いられうる。本発明の1つの態様においては、個々の分子を固体表面上で空間的に単離し、該部位においてそれらを並行的に配列決定する工程を含むハイスループット配列決定法が用いられる。そのような固体表面は無孔表面(例えば、Solexa配列決定、例えば、Bentleyら,Nature,456:53−59(2008)またはComplete Genomics配列決定、例えば、Drmanacら,Science,327:78−81(2010))、ビーズまたは粒子結合鋳型を含みうるウェルのアレイ(例えば、454の場合、例えば、Marguliesら,Nature,437:376−380(2005)またはIon Torrent配列決定,米国特許公開第2010/0137143号もしくは第2010/0304982号)、微細加工膜(例えば、SMART配列決定の場合、例えば、Eidら,Science,323:133−138(2009))またはビーズアレイ(SOLiD配列決定またはポローニ(polony)配列決定、例えば、Kimら,Science,316:1481−1414(2007))を含みうる。もう1つの態様においては、そのような方法は、該単離分子を、それらが固体表面上で空間的に単離される前または後に増幅することを含む。前増幅は、エマルションに基づく増幅、例えば、エマルションPCR、またはローリングサークル増幅を含みうる。特に関心が持たれるのは、Solexa(ソレクサ)に基づく配列決定であり、この場合、個々の鋳型分子を固体表面上で空間的に単離し、ついでそれらを、別々のクローン集団またはクラスターを得るために架橋(bridge)PCRにより並行的に増幅し、ついで配列決定し、これは、Bentleyら(前記引用)および製造業者の説明書(例えば、TruSeq(商標)Sample Preparation Kit and Data Sheet,Illumina,Inc.,San Diego,CA,2010)ならびに更に以下の参考文献に記載されているとおりに行われる:米国特許第6,090,592号、第6,300,070号、第7,115,400号およびEP0972081B1(それらを参照により本明細書に組み入れることとする)。1つの実施形態においては、固体表面上に配置され増幅される個々の分子は少なくとも105クラスター/cm2の密度または少なくとも5×105クラスター/cm2の密度または少なくとも106クラスター/cm2の密度でクラスターを形成する。1つの実施形態においては、比較的高いエラー率を有する配列決定の化学的手法が用いられる。そのような実施形態においては、そのような化学的手法により得られる平均質スコアは配列リード長の単調減少関数である。1つの実施形態においては、そのような減少は配列リードの0.5%に相当し、これは1〜75位に少なくとも1つのエラーを有し、配列リードの1%は76〜100位に少なくとも1つのエラーを有し、配列リードの2%は101〜125位に少なくとも1つのエラーを有する。
配列リード(sequence read;配列読取)データからのクロノタイプの構築はFahamおよびWillis(前記引用)(これを参照により本明細書に組み入れることとする)に開示されている。簡潔に説明すると、配列リードデータからのクロノタイプの構築は、部分的には、そのようなデータを得るために用いた配列決定方法に左右される。なぜなら、方法が異なれば、予想されるリード長およびデータの質も異なるからである。1つのアプローチにおいては、分析用の配列リードデータを得るためにSolexa(ソレクサ)配列決定装置を使用する。1つの実施形態においては、所望により行われうる増幅の後で鋳型分子(またはクラスター)の100万個以上の対応クローン集団を与えうる少なくとも100万個の鋳型分子を得るために少なくとも0.5〜1.0×106個のリンパ球を与えるサンプルを得る。Solexaアプローチを含むほとんどのハイスループット配列決定アプローチにおいては、配列決定の精度を増加させるために大きな多重度で各鋳型配列が決定されるように、そのようなクラスターレベルでのオーバーサンプリングが望ましい。Solexaに基づく実施の場合、好ましくは、それぞれの独立した鋳型の配列を10回以上決定する。異なる予想リード長およびデータ品質を有する他の配列決定アプローチにおいては、比較しうる配列決定精度のために、異なるレベルの多重度が用いられうる。当業者は、前記パラメータ、例えばサンプルサイズ、多重度などは、個々の用途に関連した設計選択物であると認識している。
しばしば、リンパ球は関連クロノタイプを産生する。すなわち、類似した配列を有するクロノタイプを産生する複数のリンパ球が存在または発生しうる。これは、IgH分子の場合の超突然変異のような種々のメカニズムによるものでありうる。もう1つの例としては、リンパ系新生物のような癌においては、単一リンパ球前駆体は多数の関連リンパ球後代を与えることが可能であり、それらのそれぞれは、塩基置換、異常再編成などのような癌関連体細胞突然変異ゆえに、若干異なるTCRまたはBCR、したがって異なるクロノタイプを有し、および/または発現する。一群のそのような関連クロノタイプは本明細書においては「クラン(clan)」と称される。幾つかの場合、クランのクロノタイプは別のクランのメンバーの突然変異から生じうる。そのような「後代」クロノタイプは系統学的クロノタイプと称されうる。クラン内のクロノタイプは親クロノタイプまたはお互いに対する関連性の1以上の尺度により特定されうる。1つの実施形態においては、後記で更に詳細に記載されているとおり、クロノタイプは相同性(%)により同一クランに分類されうる。もう1つの実施形態においては、クロノタイプはV領域、J領域および/またはNDN領域の共通の利用頻度によりクランに帰属されうる。例えば、クランは、共通のJおよびND領域を有するが異なるJ領域を有するクロノタイプにより定義されうる。あるいはそれは、(同じ塩基置換突然変異を含む)同じVおよびJ領域を有するが異なるNDN領域を有するクロノタイプにより定義されうる。あるいはそれは、クランメンバーを生成するように1〜10個の塩基または1〜5個の塩基または1〜3個の塩基の1以上の挿入および/または欠失を受けたクロノタイプにより定義されうる。もう1つの実施形態においては、クランのメンバーは以下のとおりに決定される。
本明細書中に特に示されていない限り、本明細書中で用いられている核酸化学、生化学、遺伝学および分子生物学の用語および記号は、当分野における標準的な論文および教科書[例えば、KornbergおよびBaker,DNA Replication,Second Edition(W.H.Freeman,New York,1992);Lehninger,Biochemistry,Second Edition(Worth Publishers,New York,1975);StrachanおよびRead,Human Molecular Genetics,Second Edition(Wiley−Liss,New York,1999);Abbasら,Cellular and Molecular Immunology,6th edition(Saunders,2007)]のものに準拠している。
は、悪性または非悪性でありうるリンパ球または骨髄細胞の異常増殖を意味する。リンパ性癌は悪性リンパ系新生物である。骨髄癌は悪性骨髄新生物である。リンパ系および骨髄新生物はリンパ増殖または骨髄増殖障害の結果であり、または該障害に関連しており、限定的なものではないが、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫(MM)、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、骨髄異形成症候群(MDS)、T細胞リンパ腫などを包含する(例えば、Jaffeら,Blood,112:4384−4399(2008);Swerdlowら,WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues(e.4th)(IARC Press,2008))。
Claims (10)
- リンパ系新生物の最小残存病変をモニタリングするためにリンパ系新生物と相関する1以上の患者特異的クロノタイプを選択する方法であって、
(a)患者から取得されたサンプルのT細胞および/またはB細胞からの核酸分子を増幅する工程であって、該核酸分子はT細胞受容体遺伝子または免疫グロブリン遺伝子からの組換えDNA配列を含む、工程と、
(b)増幅された核酸分子を配列決定してクロノタイププロファイルを形成する工程と、
(c)該クロノタイププロファイルからのクロノタイプを、該患者以外の少なくとも1つの個体からのクロノタイプを含有するクロノタイプデータベースのクロノタイプと比較して、該クロノタイププロファイルからの各クロノタイプの該クロノタイプデータベースにおける存在、非存在および/またはレベルを決定する工程と、
(d)それぞれ該クロノタイプデータベースには存在しないか又は該クロノタイプデータベースにおいて所定頻度未満のレベルである、前記最小残存病変をモニタリングするためのリンパ系新生物と相関する1以上の患者特異的クロノタイプを選択する工程と、
を含み、
該クロノタイププロファイルからの各クロノタイプが、IgHのVDJ再編成、IgHのDJ再編成、IgKのVJ再編成、IgLのVJ再編成、TCRβのVDJ再編成、TCRβのDJ再編成、TCRαのVJ再編成、TCRγのVJ再編成、TCRδのVDJ再編成、およびTCRδのVD再編成からなる群から選択される免疫受容体または免疫受容体成分のセグメントを含み、
前記比較は、該クロノタイプデータベースを検索することを含み、
該クロノタイププロファイルからのクロノタイプは、該クロノタイププロファイルからのクロノタイプが該クロノタイプデータベースからのクロノタイプとマッチするか該クロノタイプデータベースからのクロノタイプとクローン進化により関連している場合に、存在すると判定され、
該クロノタイプデータベースからのクロノタイプは、該クロノタイプデータベースからのクロノタイプの配列が該クロノタイププロファイルからのクロノタイプの配列に対して90%超同一である場合、マッチしており、
該クロノタイプデータベースからのクロノタイプは、(i)該クロノタイプデータベースからのクロノタイプの配列が、該クロノタイププロファイルからのクロノタイプの配列に対して、V遺伝子セグメントおよびJ遺伝子セグメントにおいて少なくとも90%同一である場合;(ii)該クロノタイプデータベースからのクロノタイプの配列が、免疫グロブリン重鎖からの組換え配列を含み、且つ該クロノタイププロファイルからのクロノタイプの配列とVH置換により関連している場合;(iii)該クロノタイプデータベースからのクロノタイプの配列が、該クロノタイププロファイルからのクロノタイプの配列と同一に突然変異したV領域およびJ領域を有するが、異なるNDN領域を有する場合;または(iv)該クロノタイプデータベースからのクロノタイプの配列が、免疫グロブリン重鎖からの組換え配列を含み、且つ該クロノタイププロファイルからのクロノタイプの配列と超突然変異により関連している場合、クローン進化により関連している、
方法。 - 該クロノタイププロファイルからのクロノタイプを該クロノタイプデータベースのクロノタイプと比較して、該クロノタイププロファイルの各クロノタイプと該クロノタイプデータベースの各クロノタイプとの間の配列相違を決定し、所定相違未満の配列相違を有するクロノタイプを該クロノタイププロファイルから除去する工程を更に含む、請求項1記載の方法。
- 該配列相違が配列距離である、請求項2記載の方法。
- 該配列距離がハミング(Hamming)距離であり、
任意選択で、該所定相違が、(i)10以下のハミング距離または(ii)5以下のハミング距離である、
請求項3記載の方法。 - 該クロノタイプデータベースにおけるクロノタイプの所定頻度が10−6より大きい、請求項1記載の方法。
- 該クロノタイプデータベースが個体集団からの各個体からのクロノタイププロファイルデータを含有する、請求項1記載の方法。
- 該集団が少なくとも10個の個体を含む、請求項6記載の方法。
- 各個体からのクロノタイププロファイルデータが少なくとも104個のクロノタイプのヌクレオチド配列を含む、請求項6記載の方法。
- 前記1以上の患者特異的クロノタイプは、それぞれ25〜400ヌクレオチドである、請求項1記載の方法。
- 比較する工程が、該クロノタイププロファイルのクロノタイプの配列を該クロノタイプデータベースのクロノタイプの配列とアライメントさせることを含む、請求項1記載の方法。
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