JP6502619B2 - 標的特異的な細胞膜タンパク質除去用組成物 - Google Patents
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Description
1)リガンド、抗体、抗体以外のタンパク質もしくはペプチドの結合によって細胞内在化(internalization)が誘発される全ての受容体チロシンキナーゼ類(Receptor tyrosine kinase;RTK)(例えば、c−Metタンパク質、c−Metタンパク質変異体(mutants)、上皮細胞成長因子受容体(epidermal growth factor receptor;EGFR;ErbB1)、HER2(Human Epidermal growth factor receptor 2 protein;ErbB2)、HER3(Human Epidermal growth factor receptor 3 protein;ErbB3)、血小板由来成長因子受容体(platelet−derived growth factor receptors;PDGFR)、血管内皮細胞成長因子受容体(vascular endothelial growth factors;VEGFR)、インシュリン様成長因子1受容体(Insulin−like Growth Factor 1 Receptor;IGF1R)、エフリン受容体(ephrin receptors)、繊維芽細胞成長因子受容体(fibroblast growth factor receptor;FGFR)等);
2)リガンド、抗体、抗体以外のタンパク質もしくはペプチドの結合によって細胞内在化が誘発される全ての受容体類(例えば、トランスフェリン受容体(transferrin receptors)、低密度リポタンパク質(Low−Density Lipoprotein;LDL)受容体、表面分化抗原類(cluster of differentiation;cluster of designation;CD)(例えば、CD11a、CD20、CD3、CD33、CD44、CD59、CD73、CD152(CTLA4)等)、NTRK2(neurotrophic tyrosine kinase)等);
3)テトラスパニン(tetraspanins;例えば、CD9、CD81、CD151、CD63、CD37、CD53、NET1、NET2、NET4、NET5、NET6、TM4SF6、Tspan2、Tspan3、TM4Bなど);および
4)抗体結合によって細胞内在化が可能な抗体医薬複合体(antibody drug conjugates;ADC)に対する細胞膜標的タンパク質(Ref:2013 Nature Reviews Drug Discovery 12:330)(例えば、CD22、CD 79b、CD22、GPNMB、CD19、CD56、CD138、PSMA、EGFR、CD74、TACSTD2、CEA、Folate receptor 1、CD37、Mucin16、ETB、STEAP1、CD70、SLC44A4、Nectin4、AGS−16、Guanylyl cyclase C、Mucin1、EGFRvIII、Mesothelinなど)。
ドライバー細胞膜タンパク質に対する抗体またはその抗原結合断片、および
前記ドライバー細胞膜タンパク質に対する抗体またはその抗原結合断片のC末端またはN末端に連結された、標的細胞膜タンパク質に対する抗体またはその抗原結合断片
を含むものでありうる。
一本鎖の形態のドライバー細胞膜タンパク質に対する抗体(scFvFc)またはその抗原結合断片(scFv)、および一本鎖の形態の標的細胞膜タンパク質に対する抗体(scFvFc)またはその抗原結合断片(scFv)を含み、
前記一本鎖の形態のドライバー細胞膜タンパク質に対する抗体または抗原結合断片と標的細胞膜タンパク質に対する抗体またはその抗原結合断片とが接合して左右非対称形態を形成するものでありうる。
配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR−H1、配列番号5のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸配列、または配列番号2のアミノ酸配列内の3番目から10番目までのアミノ酸を含む連続する8乃至19個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するCDR−H2、および配列番号6のアミノ酸配列、配列番号85のアミノ酸配列、または配列番号85のアミノ酸配列内の1番目から6番目までのアミノ酸を含む連続する6乃至13個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するCDR−H3からなる群より選ばれた一つ以上の重鎖相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;並びに
配列番号7のアミノ酸配列のアミノ酸配列を有するCDR−L1、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR−L2、および配列番号9のアミノ酸配列、配列番号86のアミノ酸配列、または配列番号89のアミノ酸配列内の1番目から9番目までのアミノ酸を含む9乃至17個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するCDR−L3からなる群より選ばれた一つ以上の軽鎖相補性決定領域のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含み、
前記配列番号4乃至配列番号9は、それぞれ、下記一般式I〜一般式VIで表されるアミノ酸配列の抗体または抗原結合断片でありうる:
前記一般式IIにおいて、Xaa3は、AsnまたはLysであり、Xaa4は、AlaまたはValであり、Xaa5は、AsnまたはThrであり、
前記一般式IIIにおいて、Xaa6は、SerまたはThrであり、
前記一般式IVにおいて、Xaa7は、His、Arg、GlnまたはLysであり、Xaa8は、SerまたはTrpであり、Xaa9は、HisまたはGlnであり、Xaa10は、LysまたはAsnであり、
前記一般式Vにおいて、Xaa11は、AlaまたはGlyであり、Xaa12は、ThrまたはLysであり、Xaa13は、SerまたはProであり、
前記一般式VIにおいて、Xaa14は、Gly、AlaまたはGlnであり、Xaa15は、Arg、His、Ser、Ala、GlyまたはLysであり、Xaa16は、Leu、Tyr、PheまたはMetである。
1.細胞生物学分野の細胞膜タンパク質機能研究のための新たなツールの提供で細胞膜タンパク質の機能研究と関連した画期的な方法を提供し、siRNA技術のように商品化が可能である
2.二重抗体パイプラインの拡充:c−Metと共に併用投与などで相乗効果が期待される2次ターゲットに対する二重抗体を製造することで、基本的にこれら抗癌ターゲットを除去できる機能を用いて新たな新規抗癌治療剤のパイプラインの拡充が可能である
3.EGFR、HER2等の抗癌関連主要標的に対する効能向上:ホモダイマーとヘテロダイマーの両方を分解して癌生成機能を阻害することができる
4.c−Met関連耐性克服およびc−Met治療効能が向上した抗癌剤の製造が可能である。
1.1.c−Metに対するマウス抗体(AbF46)の産生
1.1.1.マウスの免疫化
ハイブリドーマ細胞株の開発に必要な免疫化されたマウスを得るために、一匹当たり100μgのヒトのc−Met/Fc融合タンパク質(R&D Systems)と同量の完全フロイントアジュバント(Freund’s adjuvant)を混合して、5匹の4−6週齢のBALB/cマウス(Japan SLC, Inc.)の腹腔内に注射した。2週間後、上記と同様な方法で前記抗原で使用されたヒトのc−Met/Fc融合タンパク質を前回に注射した量の半分である50μgを同量の不完全フロイントアジュバント(incomplete Freund’s adjuvant)と混合してマウスの腹腔内に注射した。その1週間後に最後のブースティング(boosting)を行い、さらに3日後、前記マウスの尻尾から採血して血清を得た後、1/1000の希釈倍率でPBSを用いて希釈し、ELISA法によりc−Metを認識する抗体の力価が増加することを確認した。上記の結果から、抗体の量が十分に得られるマウスを選別して下記の細胞融合過程を行った。
細胞融合実験の3日前、50μgのc−Met/Fc融合タンパク質とPBS(1体積)との混合物をBALB/cマウス(Japan SLC, Inc.)の腹腔内に注射し、免疫化されたマウスを麻酔した後、体の左側に位置する脾臓を摘出した。摘出した脾臓をメッシュで粉砕して細胞を分離し、培養培地(DMEM、GIBCO、Invitrogen)と混合して脾臓細胞懸濁液を調製した。前記懸濁液を遠心分離して細胞層を回収した。上記で得られた脾臓細胞1×108個と骨髄腫細胞(Sp2/0)1×108個とを混合した後、遠心分離して細胞を沈殿させた。遠心分離された沈殿物を徐々に分散させ、ポリエチレングリコール(PEG)の45%DMEM溶液(1ml)で処理し、37℃で1分間維持させた後、培養培地(DMEM)1mlを添加した。以降、培養培地(DMEM)10mlを1分間添加し、37℃の水で5分間放置した後、50mlに合わせて再び遠心分離した。細胞沈殿物を分離培地(HAT培地)に1〜2×105/ml程度に再懸濁させ、96ウェルプレートに0.1mlずつ分注し、37℃の二酸化炭素培養器内で培養して、ハイブリドーマ細胞群を作製した。
前記参考例1.1.2で製造されたハイブリドーマ細胞群のうち、c−Metタンパク質にのみ特異的に反応する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を選別するために、ヒトのc−Met/Fc融合タンパク質とヒトのFcタンパク質を抗原として用いたELISA分析方法を用いてスクリーニングを行った。
前記参考例1.1.3で得たハイブリドーマ細胞を無血清培地で培養し、培養液からモノクローナル抗体を産生し、精製した。
一般にマウス抗体は治療目的でヒトに注入されると、免疫拒絶反応(immunogenicity)を示す可能性が高いことから、これを解決するために、前記実施例1で作製されたマウス抗体AbF46から、抗原結合に関連した変異領域(variable region)を除いた不変領域(constant region)がヒトIgG1抗体の配列で置換されてなるキメラ抗体chAbF46を作製した。
1.3.1.重鎖のヒト化(Heavy chain humanization)
H1−heavyおよびH3−heavyの2種のデザインのために、まずIg Blast(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Ig Blast/)を通じて前記参考例1.2で精製されたマウス抗体AbF46のVH遺伝子と最も相同性が高いヒトの生殖腺遺伝子を分析した。その結果、VH3−71がアミノ酸レベルで83%の相同性を有することを確認し、マウス抗体AbF46のCDR−H1、CDR−H2、CDR−H3をカバットナンバリングで定義し、マウス抗体AbF46のCDR部分がVH3−71のフレームワークに導入されるようにデザインした。この際、30番目(S→T)、48番目(V→L)、73番目(D→N)、78番目(T→L)のアミノ酸はもとのマウスAbF46抗体のアミノ酸配列に対して逆突然変異(back−mutation)させた。以降、H1は追加的に83番目(R→K)と84番目(A→T)アミノ酸に突然変異を与えて最終的にH1−heavy(配列番号40)とH3−heavy(配列番号41)を構築した。
H1−light(配列番号43)およびH2−light(配列番号442)の2種のデザインのために、Ig Blast(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Ig Blast/)を通じて、マウス抗体AbF46のVL遺伝子と最も相同性が高いヒト生殖腺遺伝子を分析した。その結果、VK4−1がアミノ酸レベルで75%の相同性を有することを確認し、マウス抗体AbF46のCDR−L1、CDR−L2、CDR−L3をカバットナンバリングで定義し、マウス抗体AbF46のCDR部分がVK4−1のフレームワークに導入されるようにデザインした。この際、H1−lightは、36番目(Y→H)、46番目(L→M)、49番目(Y→I)の3個のアミノ酸を逆突然変異させ、H2−lightは、49番目(Y→I)の1個のみのアミノ酸を逆突然変異させて構築した。
huAbF46抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を用いてhuAbF46抗体のscFvを作製するための遺伝子をデザインした。それぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を「VH−リンカー−VL」の形態になるようにし、前記リンカーは「GLGGLGGGGSGGGGSGGSSGVGS」(配列番号54)のアミノ酸配列を有するようにデザインした。このようにデザインされたhuAbF46抗体のscFvをコードするポリヌクレオチド(配列番号55)をBioneer社に依頼して合成し、これを発現させるためのベクターのヌクレオチド配列を配列番号56に示した。
1.5.1.標的CDRの選定およびプライマーの作製
huAbF46抗体の親和性成熟のために、6個の相補性決定部位(CDR)を前記作 されたマウス抗体AbF46から「カバットナンバリング」により定義した。それぞれのCDRは下記表1のとおりである。
CDRのランダム配列導入を通じた抗体ライブラリー遺伝子の構築を、前記参考例1.5.1のような方法で作製されたプライマーを用いて行った。鋳型としてhuAbF46抗体のscFvを含むポリヌクレオチドを用いて、図1に示した方法のように2個のPCR断片を作製し、これを重複伸長PCR(overlap extension PCR)方法を通じて、所望のCDRのみがそれぞれ突然変異したhuAbF46抗体のscFvライブラリー遺伝子を得て、作製された6個のCDRをそれぞれ標的とするライブラリーを構築した。
前記構築されたライブラリーからc−Metに対するライブラリーの結合力を向上させた後、それぞれの個別クローンからscFvの遺伝子配列を分析した。得られた遺伝子配列はそれぞれ下記表2のとおりであり、これをIgG形態で変換した。下記クローンのうち、L3−1、L3−2、L3−3、L3−5から生産された4種の抗体を選別して後続の実験を行った。
選別された4種の抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドは、「EcoRI−シグナル配列−VH−NheI−CH−XhoI」(配列番号38)から構成され、重鎖の場合、親和性成熟後、抗体のアミノ酸が変更されなかったため、huAbF46抗体の重鎖をそのまま使用した。ただし、ヒンジ領域は、ヒトIgG1のヒンジでなく、U6−HC7ヒンジ(配列番号57)で置換した。軽鎖は、「EcoRI−シグナル配列−VL−BsiWI−CL−XhoI」から構成されるようにそれぞれデザインして遺伝子を合成し、親和性成熟後に選別された前記4種の抗体の軽鎖可変領域を含んでコードするポリヌクレオチド(配列番号58〜配列番号61)をBioneer社に依頼して合成した。以降、Invitrogen社のOptiCHOTM Antibody Express Kit(Cat No.12762−019)に含まれているpOptiVECTM−TOPO TA Cloning Kitに前記重鎖に相当するヌクレオチド配列を有するDNA断片(配列番号38)を、pcDNATM3.3−TOPO TA Cloning Kit(Cat No.8300−01)に前記軽鎖に相当するヌクレオチド配列を有するDNA断片(L3−1由来CDR−L3を含むDNA断片:配列番号58、L3−2由来CDR−L3を含むDNA断片:配列番号59、L3−3由来CDR−L3を含むDNA断片:配列番号60、L3−5由来CDR−L3を含むDNA断片:配列番号61)をそれぞれEcoRI(NEB、R0101S)およびXhoI(NEB、R0146S)制限酵素を用いてクローニングすることによって、親和性成熟した抗体の発現のためのベクターを構築した。
前記参考例1.7で選別された4種の抗体のうち、c−Metとの結合親和性が最も高く、Aktリン酸化およびc−Met分化程度が最も低いという測定結果を示したhuAbF46−H4−A1を対象に、ヒンジ領域のみ、または不変領域およびヒンジ領域が置換された抗体を作製した。
(1)エピトープマッピング
1)huAbF46抗体のエピトープマッピングのためのペプチド作製
c−MetのSEMAドメインを含む543個のアミノ酸配列および構造は、PDB(Protein Database)ID:1UZYに示されており、これらアミノ酸配列に基づいてCLIPS(Chemically Linked Peptides on Scaffolds)技術を用いて構造的エピトープ(conformational eptitope)と不連続的エピトープ(discontinuous epitope)を作成可能な6063個の他の配列がデザインされ合成された(Timmerman et al., 2007 Functional reconstruction and synthetic mimicry of a conformational epitope using CLIPSTM technology.J.Mol.Recognit.20:283−00)。ペプチドアレイ(Peptide array)作製の過程を詳しく説明すると、CLIPS技術は、既存の典型的な方法である約15個のアミノ酸長を有する線状ペプチド以外にCLIPS(Chemically Linked Peptides on Scaffolds)と呼ばれる‘PepScan’社固有の構造を有するペプチドを作製する方法であって、huAbF46抗体を対象に線状ペプチドおよびCLIPSペプチドの全てに対して結合力を測定した。CLIPSペプチド中のT2 CLIPSペプチドは、2個のシステインがループ(loop)を形成した構造を人為的にペプチドに付与し、T3 CLIPSペプチドは、3個のシステインがループを形成した構造をペプチドに付与する。また、T2T3またはT2T2のような結合型ペプチドを作製することもできる。
エピトープマッピングのために総529個の線状ペプチドおよびCLIPSペプチドを用いてPEPSCANベースのELISA分析を行った。前記ペプチドは、5%ブロッキング溶液(4%卵アルブミン(ovalbumin)、5%ウマ血清および1%のTween80)を用いて30分間常温で反応させた。以降、1%のTween80が添加されたPBSで4℃で一晩中反応させた1〜100μg/ml範囲のhuAbF46抗体を前記ペプチドに反応させた後、洗浄した。以降、ウサギ抗ヒツジ抗体(SIGMA)で処理し、PBSで洗浄した後、ペルオキシダーゼが付着されたブタ抗ウサギ抗体(SIGMA)で処理し、PBSで洗浄した。以降、3%のH2O2に2μl/mlのペルオキシダーゼ2,2’−アジノ−ジ−3−エチルベンズチアゾリンスルホネート(ABTS)(SIGMA)で処理し、1時間後に発色反応を測定した。
前記実験から、huAbF46抗体は、c−Metタンパク質の168番目アミノ酸から171番目のアミノ酸からなるペプチドの「EEPSQ」配列を含む線状ペプチドおよびCLIPSペプチドの全てにおいて、非特異的な反応なしに特異的な結合反応を示した。これはhuAbF46抗体がc−Metタンパク質中の線状エピトープおよび構造的エピトープ(conformational epitope)の全てに結合することを意味し、これを分子構造の側面から確認すると(PyMOL1.4.1(www.pymol.org)、Cn3D 4.1(NCBI))、図16に示したように、huAbF46抗体のエピトープは、SEMAドメインに位置し、HGFの結合部位でも、直接的な結合部位と近い方のループ(loop)に相当する位置であることを確認することができた。
EEPSQ配列の各アミノ酸部位を元来のアミノ酸でない他の20種のアミノ酸で置換し、これらそれぞれのペプチドがhuAbF46抗体との結合力に如何なる変化が発生するかを7種のペプチドアレイを通じて詳細に分析した。
EEPSQ配列の各アミノ酸部位または5個のアミノ酸全体を元来のアミノ酸でないアラニンで置換し、これらそれぞれのペプチド(「AAAAA」、「AEPSQ」、「EAPSQ」、「EEASQ」、「EEPSQ」、「EEPSA」、配列番号132〜配列番号137)とhuAbF46抗体の結合力をBiacore(GE healthcare)を用いて測定した。CM5チップ上にhuAbF46抗体を約80〜110RUだけ固定させた後、抗原である前記配列番号132〜配列番号137のペプチドを100nMから0.39nMまでの濃度範囲内で互いに異なる9個の濃度で、且つ30μl/minの速度で注入して、下記表4のようにkon値とkoff値を求め、これからKD値を計算した。その結果、アミノ酸が置換されたペプチドにはhuAbF46抗体が結合できず、このような結果を通じて「EEPSQ」配列がhuAbF46抗体における必須のエピトープであることを確認することができた。
EGFRに結合する抗体の配列は、抗EGFR抗体のscFv配列に基づいて重鎖可変部位と軽鎖可変部位の間に(G4S)3リンカーペプチドを入れて作製した。具体的に、自動化遺伝子合成(Bioneer社に依頼)でヒト化抗EGFR抗体の重鎖可変部位(配列番号109)コードDNA配列(配列番号110)と軽鎖可変部位(配列番号111)コードDNA配列(配列番号112)との間に(GGGGS)3リンカーペプチドコードDNA配列を添加して抗EGFR抗体のscFvをコードするDNAを合成した。
Her2に結合するscFv抗体の配列は、トラスツズマブ(ハーセプチン)の配列に基づいて重鎖可変部位と軽鎖可変部位との間にペプチドリンカー(G4S)3を入れて作製した。具体的に、自動化遺伝子合成(Bioneer社)で抗HER2抗体(ハーセプチン)の重鎖可変部位(配列番号115)コードDNA配列(配列番号116)と軽鎖可変部位(配列番号117)コードDNA配列(配列番号118)との間に(GGGGS)3リンカーコードDNA配列を添加して抗HER2抗体のscFvコードDNAを合成した。
1.1.抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体の作製
前記参考例1で作製された抗cMet抗体L3−1Y IgG2のFcのC末端に前記参考例2で作製された抗EGFR scFvまたは1次もしくは2次変形された抗EGFR scFvを融合した。その融合過程は次のとおりである。
前記培養した細胞を遠心分離して上澄み液をそれぞれ100ml取り、AKTA Prime(GE healthcare)を用いて精製した。AKTA PrimeにProteinAカラム(GE healthcare、17−0405−03)を設置し、培養液を5ml/minの流速で流した後、IgG elution buffer(Thermo Scientific、21004)で溶出した。これをPBS bufferで交換して最終的に抗cMet/抗EGFR二重特異性抗体を精製した。
前記参考例1で作製された抗cMet抗体L3−1Y−IgG2(uAbF46−H4−A1(IgG2 Fc))のFcのC末端に前記参考例3で作製された抗HER2 scFvを融合した。その融合過程は次のとおりである。
実施例2:二重特異性抗体のc−Met分解
前記実施例1.1および1.2で作製された抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体および抗c−Met/抗HER2二重特異性抗体の癌細胞の増殖抑制効果を胃癌細胞株であるMKN45を用いて確認した。
MKN45細胞株(医薬基盤研究所 JCRB細胞バンク)を2×104細胞/ウェルの量で準備し、ここにL3−1Y−IgG2(参考例1)、抗EGFRモノクローナル抗体(下記参照)、および抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体ME−03(実施例1.1)をそれぞれ単独処理または併用処理の方法で各ウェル当たり5μg/mlの濃度になるように添加して4時間かけて37℃で処理した。併用投与の場合にも各抗体を5μg/mlの濃度で添加した。対照群として、抗体処理なしにPBSのみを処理した群を準備した。ここに4%(v/v)ホルムアルデヒドを15分間処理して細胞をプレートに固定させ、PBSで3回洗浄した。その後、ブロッキングバッファー(0.5%のtriton x−100および5%のロバ血清)を常温で1時間処理した。その後、c−Met(FAB3582A、R&D Systems)およびEGFR(♯5616、Cell signaling)に対する1次抗体を1:100に希釈して100μlの量で15時間かけて4℃で処理した。PBSで3回洗浄した後、2次抗体(A21433、Invitrogen)を1:2000で希釈して100μlの量で1時間かけて常温で処理し、再びPBSで3回洗浄してDAPIが含まれているmounting medium(H−1200、Vector lab)でプレートを準備した。前記準備された細胞を共焦点顕微鏡(Zeiss、LSM710)で細胞を観察した。
具体的に、前記製造された抗EGFRモノクローナル抗体(anti−EGFR ab)、L3−1Y−IgG2(参考例1)、ハーセプチン(Roche)、抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体ME−03S(実施例1.1)、および抗c−Met/抗HER2二重特異性抗体MH2−01(実施例1.2)をそれぞれ単独処理または併用処理の方法で各ウェル当たり5μg/mlの濃度になるように(併用投与の場合、各抗体の濃度がそれぞれ5μg/mlになるように添加)処理し、前記図5の結果を得た方法と同様な方法で実験を行った。
ドライバーの役割を果たすc−Metの発現が低い細胞でも抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体が細胞膜タンパク質であるEGFRを除去できるのかを確認するために、c−Met発現水準が低いA431細胞(American Type Culture Collection、ATCC CRL−1555)を前記実施例1.1で製造された抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体(ME−03)で処理し、これによるEGFR除去の有無をウエスタンブロッティングで確認した。A431細胞は、EGFR機能研究に多く使用される細胞であって、ドライバーの役割を果たすc−Metの発現があるが、EGFRの発現量に比べて非常に少なく、EGFRの発現量が顕著に多い細胞である。
抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体の処理時にc−Met発現量の増加によるEGFR分解の有無および程度を試験した。
細胞膜タンパク質除去システムの標的特異的な細胞膜タンパク質除去活性を新たな標的細胞膜タンパク質であるHER2を対象にMKN45胃癌細胞株を用いて試験した。このために細胞膜タンパク質除去システムとして抗c−Met/抗EGFR二重特異性抗体(ME−02;実施例1.1)および抗c−Metと/Her2二重特異性抗体(MH2−01S;実施例1.2)を使用した。
細胞膜タンパク質除去システムの技術的な応用性を証明するために、A549肺癌細胞でc−Metを人為的に過発現させた後(pleniMet transfected cell)に細胞膜タンパク質除去システム(抗cMet/EGFR二重特異性抗体ME−03S)を作動させてEGFRの分解の有無を蛍光顕微鏡で観察した。
Claims (14)
- ドライバー細胞膜タンパク質であるc−Metタンパク質に結合する第1結合ドメイン、および標的細胞膜タンパク質に結合する第2結合ドメインを含む二重結合分子を含み、
前記c−Metタンパク質は、前記標的細胞膜タンパク質と同一の細胞の細胞膜に位置し、前記第1結合ドメインが結合したときに細胞内に移動して分解されるものであり、
前記第1結合ドメインは、抗c−Met抗体またはその抗原結合断片であり、
前記抗c−Met抗体またはその抗原結合断片は、配列番号71のアミノ酸配列内の配列番号73のアミノ酸配列(EEPSQ)を含む連続する5〜19個のアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合するものである、標的細胞膜タンパク質除去用組成物。 - 前記標的細胞膜タンパク質は、リガンド、抗体、抗体以外のタンパク質またはペプチドの結合によって細胞内在化が誘発される受容体、チャネルタンパク質、細胞膜酵素、リポタンパク質、インテグリン、および細胞表面マーカーからなる群より選ばれたものである、請求項1に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。
- 前記標的細胞膜タンパク質は、受容体チロシンキナーゼ、G−タンパク質共役型受容体、トランスフェリン受容体、低密度リポタンパク質受容体、表面分化抗原類および抗体医薬複合体からなる群より選ばれたものである、請求項2に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。
- 前記標的細胞膜タンパク質は、上皮細胞成長因子受容体、血管内皮細胞成長因子受容体、HER2タンパク質、HER3タンパク質、血小板由来成長因子受容体、CD9、CD81、CD151、CD63、CD37、CD53、NET1、NET2、NET4、NET5、NET6、TM4SF6、Tspan2、Tspan3、TM4B、CD22、CD 79b、CD22、GPNMB、CD19、CD56、CD138、PSMA、EGFR、CD74、TACSTD2、CEA、Folate receptor 1、CD37、Mucin16、ETB、STEAP1、CD70、SLC44A4、Nectin4、AGS−16、Guanylyl cyclase C、Mucin1、EGFRvIII、およびMesothelinからなる群より選ばれたものである、請求項3に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。
- 前記第2結合ドメインは、前記標的細胞膜タンパク質に対する抗体またはその抗原結合断片であり、
前記二重結合分子は、前記ドライバー細胞膜タンパク質および前記標的細胞膜タンパク質に対する二重特異性抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。 - 前記CDR−H1は、配列番号1のアミノ酸配列を有するものであり、
前記CDR−H2は、配列番号2のアミノ酸配列を有するものであり、
前記CDR−H3は、配列番号3のアミノ酸配列を有するものであり、
前記CDR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を有するものであり、
前記CDR−L2は、配列番号11のアミノ酸配列を有するものであり、
前記CDR−L3は、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、および配列番号16からなる群より選ばれたアミノ酸配列を有するものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。 - 前記抗c−Met抗体は、
配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド(CDR−H1)、配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチド(CDR−H2)、および配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド(CDR−H3)を含む重鎖可変領域;
並びに
配列番号10のアミノ酸配列を有するポリペプチド(CDR−L1)、配列番号11のアミノ酸配列を有するポリペプチド(CDR−L2)、および配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、および配列番号16からなる群より選ばれたアミノ酸配列を有するポリペプチド(CDR−L3)を含む軽鎖可変領域を含む抗体である、請求項6に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。 - 前記抗c−Met抗体は、配列番号62、配列番号64、および配列番号66からなる群より選ばれたアミノ酸配列を有する重鎖、並びに配列番号68、配列番号70、および配列番号108からなる群より選ばれたアミノ酸配列を有する軽鎖からなる抗体である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。
- 前記抗c−Met抗体および前記標的細胞膜タンパク質に対する抗体は、それぞれ、マウス由来抗体、マウス−ヒトキメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。
- 前記二重結合分子は、完全な免疫グロブリンの形態の抗c−Met抗体、および前記抗c−Met抗体のC末端に連結された標的細胞膜タンパク質に対する抗体のscFv、(scFv)2、Fab、Fab’、F(ab’)2、または抗体模倣体(antibody mimics)を含む二重特異性抗体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。
- 前記標的細胞膜タンパク質に対する抗体は、抗EGFR抗体、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗VEGFR抗体、抗PDGFR抗体、および抗IGF−1R抗体からなる群より選ばれたものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。
- 抗EGFR抗体は、セツキシマブ(Cetuximab)(登録商標)、パニツムマブ(Panitumumab)(登録商標)、マツズマブ(Matuzumab)(登録商標)、ネシツムマブ(Necitumumab)(登録商標)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)(登録商標)、ザルツムマブ(Zalutumumab)(登録商標)、MM−151、または配列番号109もしくは配列番号111のアミノ酸配列からなる重鎖可変部位と、配列番号110もしくは配列番号112のアミノ酸配列からなる軽鎖可変部位とを含む抗体であり、
前記抗HER2抗体は、トラスツズマブ(Trastuzumab)(登録商標)またはペルツズマブ(Pertuzumab)(登録商標)であり、
前記抗HER3抗体は、RG−7597であり、
前記抗VEGFR抗体は、ラムシルマブ(Ramucirumab)(登録商標)であり、
前記抗PDGFR抗体は、オララツマブ(Olaratumab)(登録商標)であり、
前記抗IGF−1R抗体は、シクスツムマブ(Cixutumumab)(登録商標)である、
請求項11に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物を有効成分として含む癌の予防または治療用薬学的組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の標的細胞膜タンパク質除去用組成物を用いて生体から分離された細胞を処理する段階を含む、標的細胞膜タンパク質の除去方法。
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