JP6445969B2 - プレセプシン測定による発熱性好中球減少症の診断 - Google Patents
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Description
そのためFNでは、原因が特定できていなくても経験的治療(エンピリック治療)として、抗生剤の投与が行われている。FN発症時の原因の特定が困難なだけでなく、発症後も原因特定の難しさや致死的になり得るという危険性から、抗生剤の投与終期を決めることが困難であり、本来不要な期間まで継続されることが多いため、耐性菌の発生や医療経済面からも課題があると考えられている。
したがって、好中球減少症の発熱前、または発熱と同時に発熱性好中球減少症を検知できる検出方法が望まれている。また、がん治療は、副作用により治療を中断することもあり、がん治療の十分な効果を得るためには、副作用の適切な把握と対処が必要であり、FNの検知によりがん治療の適切な継続が期待される。
抗がん剤投与および/または放射線照射を受けた患者は、口内炎や消化管の粘膜障害をきたし皮膚や粘膜のバリアが破綻する結果、菌の侵入を許し、菌血症を起こす危険性が高くなる。腫瘍による気道、消化管、胆管、尿路の閉塞も感染症の発症リスクとなる。また、好中球減少の持続期間が長くなるほどFNを起こす頻度が高くなる。
むしろ、sCD14−STは、免疫応答細胞(白血球)から産生されるため、化学療法で白血球が減少している患者では菌感染があっても高値を示さないと考えられていた(Urbonasら、Cytokine 62(1):34−37 2013年)。
具体的には、抗生剤投与中止タイミング決定方法、投与している抗生剤の種類および/または投与経路の変更タイミングの決定方法、抗生剤投与に加えてまたは代わって抗真菌剤および/またはG−CSFを投与するタイミングの決定方法、および発熱前のFN患者の検出または予測方法を提供することを課題とする。
より詳細には、本発明は以下に記載するとおりである。
(1−1)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標に用いる、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法。
(1−2)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法。
(1−3)以下の工程を含む、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法:
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
6)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。
(1−5)以下の工程を含む、発熱性好中球減少症の検出方法:
1)好中球数が基準未満であるがん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
3)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
(1−6)さらに以下の工程を含む、上記(1−5)に記載の検出方法:
4)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。
(1−7)前記がん患者が腋窩温を測定し、37.5℃以上であると判定された患者である、上記(1−5)または(1−6)に記載の発熱性好中球減少症の検出方法。
(1−8)前記がん患者が、抗がん剤投与および/または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および/または骨髄移植の移植前処置を受けた患者である、上記(1−1)ないし(1−7)のいずれかに記載の検出方法。
(1−9)前記がん患者が、白血球数、好中球数及び単球数からなる群より選ばれる少なくとも1つが正常値に比べて低値を示す患者である上記(1−1)ないし(1−8)のいずれかに記載の検出方法。
(1−11)前記好中球数の基準が、500/μL未満である、または1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予測される、上記(1−1)ないし(1−10)のいずれかに記載の検出方法。
(1−12)前記がん患者が発熱の症状が見られる前の患者である、上記(1−1)ないし(1−11)のいずれかに記載の検出方法。
(1−13)前記がん患者が、65歳以上であるおよび/またはステロイドを投与されている患者である、上記(1−1)ないし(1−12)のいずれかに記載の検出方法。
(1−14)前記がん患者が、白血球数の減少した患者である、上記(1−1)ないし(1−13)のいずれかに記載の検出方法。
(1−15)前記がん患者が、白血球数0〜3000/μL以下の患者である、上記(1−1)ないし(1−14)のいずれかに記載の検出方法。
(1−16)前記がん患者が、白血球数0〜1000/μL以下の患者である、上記(1−1)ないし(1−15)のいずれかに記載の検出方法。
(1−17)前記がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を、免疫学的測定法により測定する、上記(1−1)ないし(1−16)のいずれかに記載の検出方法。
(1−18)前記がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗sCD14−ST抗体を用いて測定する、上記(1−1)ないし(1−17)のいずれかに記載の検出方法。
(1−19)前記sCD14−ST濃度の基準値が500pg/mLである、上記(1−1)ないし(1−18)のいずれかに記載の検出方法。
(2−2)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程を含む、がん患者における抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法。
(2−3)以下の工程を含む、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法:
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
(2−4)さらに以下の工程を含む、上記(2−3)に記載の選択方法:
6)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。
1)好中球数が基準未満であるがん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
2)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
3)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程。
(2−6)さらに以下の工程を含む、上記(2−5)に記載の選択方法:
4)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症であると判定する工程。
(2−7)前記がん患者が腋窩温を測定し、37.5℃以上であると判定された患者である、上記(2−5)または(2−6)に記載の発熱性好中球減少症の検出方法。
(2−8)前記がん患者が、抗がん剤投与および/または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および/または骨髄移植の移植前処置を受けた患者である、上記(2−1)ないし(2−7)のいずれかに記載の選択方法。
(2−9)前記がん患者が、白血球数、好中球数及び単球数からなる群より選ばれる少なくとも1つが正常値に比べて低値を示す患者である上記(2−1)ないし(2−8)のいずれかに記載の検出方法。
(2−11)前記好中球数の基準が、500/μL未満である、または1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予測される、上記(2−1)ないし(2−10)のいずれかに記載の選択方法。
(2−12)前記がん患者が発熱の症状が見られる前の患者である、上記(2−1)ないし(2−11)のいずれかに記載の選択方法。
(2−13)前記がん患者が、65歳以上であるおよび/またはステロイドを投与されている患者である、上記(2−1)ないし(2−12)のいずれかに記載の選択方法。
(2−14)前記抗生剤が、抗生剤、抗真菌剤及びG−CSFからなる群より選ばれる少なくとも1つを含む発熱性好中球減少症治療剤であってもよい、上記(2−1)ないし(2−13)のいずれかに記載の選択方法。
(3−2)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法。
(3−3)以下の工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法:
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
5)前記測定値が前記予め定めた基準値以下であるか否かを判定する工程。
(3−4)さらに以下の工程6)または7)を含む、上記(3−3)に記載の決定方法:
6)前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤の投与終了を決定する工程。
7)前記測定値が前記基準値以下である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤の投与経路変更を決定する工程。
(3−5)前記投与経路の変更が、経静脈投与から経口投与への変更である、上記(3−1)ないし(3−4)のいずれかに記載の決定方法。
(3−6)前記がん患者が65歳以上であるおよび/またはステロイドを投与されている患者である、上記(3−1)ないし(3−5)のいずれかに記載の決定方法。
(3−7)前記抗生剤が、抗生剤、抗真菌剤及びG−CSFからなる群より選ばれる少なくとも1つを含む発熱性好中球減少症治療剤であってもよい、上記(3−1)ないし(3−6)のいずれかに記載の決定方法。
(4−2)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および/またはG−CSF投与タイミングの決定方法。
(4−3)以下の工程を含む、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および/またはG−CSF投与タイミングの決定方法:
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
5)前記測定値が前記予め定めた基準値以上であるか否かを判定する工程。
(4−4)さらに以下の工程6)または7)を含む、上記(4−3)に記載の決定方法:
4)前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤の種類変更を決定する工程。
5)前記測定値が前記基準値以上である場合に、前記がん患者に対する前記抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および/またはG−CSFの投与を決定する工程。
(4−5)前記がん患者が65歳以上であるおよび/またはステロイドを投与されている患者である、上記(4−1)ないし(4−4)のいずれかに記載の決定方法。
(5−2)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する、抗生剤を投与することによる、発熱性好中球減少症患者の治療方法。
(5−3)下記の工程を含むことを特徴とする、発熱性好中球減少症患者を治療する方法:
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−STを測定する工程、
4)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤を投与するがん患者を選択する工程、および
5)選択されたがん患者に対し抗生剤を投与する工程。
(5−4)前記2)検体中のsCD14−STの測定値を指標とし、抗生剤を投与するがん患者を選択する工程が、下記の2−1)および2−2)の工程を含むことを特徴とする、上記(5−3)に記載の治療方法:
2−1)検体中のsCD14−ST測定値を基準値と比較する工程、および
2−2)検体の測定値が基準値より高値である場合、抗生剤の投与対象として患者を選択する工程。
(5−5)さらに下記の工程を含むことを特徴とする、上記(5−3)または(5−4)に記載の治療方法:
4)抗生剤が投与されているがん患者由来の血液検体中のsCD14−STを経時的に測定する工程、
5)検体中のsCD14−ST測定値を予め定めた基準値と比較する工程、および
6)検体の測定値が予め定めた基準値以下の場合、抗生剤の投与終了を決定する工程。
(5−6)前記がん患者が発熱の症状が見られない患者である、上記(5−1)ないし(5−5)のいずれかに記載の治療方法。
(5−7)前記がん患者が、65歳以上であるおよび/またはステロイドを投与されている患者である上記(5−1)ないし(5−6)のいずれかに記載の治療方法。
(5−8)前記抗生剤が、抗生剤、抗真菌剤及びG−CSFからなる群より選ばれる少なくとも1つを含む発熱性好中球減少症治療剤であってもよい、上記(5−1)ないし(5−7)のいずれかに記載の治療方法。
(6−1)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定して発熱性好中球減少症を検出するための検出キットであって、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定手段を含む、発熱性好中球減少症の検出キット。
(6−2)上記sCD14−ST濃度の測定手段が、免疫測定法による測定手段である上記(6−1)に記載の発熱性好中球減少症の検出キット。
(7)発熱性好中球減少症を検出するためのsCD14−ST濃度の測定手段を含むキットを製造するための抗sCD14−ST抗体および/または組換え型可溶性CD14フラグメントの使用。
(8−1)発熱性好中球減少症患者検出用キットの製造における、抗sCD14−ST抗体の使用であって、前記発熱性好中球減少症患者は、
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定し、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較し、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、前記使用。
(8−2)前記キットが免疫学的測定法キットである、上記(8−1)に記載の発熱性好中球減少症検出用キットの製造における、抗sCD14−ST抗体の使用。
(8−3)前記抗sCD14−ST抗体は、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗sCD14−ST抗体である、上記(8−1)ないし(8−2)に記載発熱性好中球減少症検出用キットの製造における、抗sCD14−ST抗体の使用。
(9−1)発熱性好中球減少症を検出するための、sCD14−ST濃度の測定値の用途。
(9−2)発熱性好中球減少症患者を選択するための、sCD14−ST濃度の測定値の用途。
(9−3)抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングを決定するための、sCD14−ST濃度の測定値の用途。
(9−4)抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および/またはG−CSF投与タイミングの決定するための、sCD14−ST濃度の測定値の用途。
(10−1)発熱性好中球減少症患者の治療薬の製造における、発熱性好中球減少症治療剤を有効成分として含有する組成物の使用であって、前記発熱性好中球減少症患者は、
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定し、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較し、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、前記使用。
(10−2)前記発熱性好中球減少症治療剤が、抗生剤、抗真菌剤及びG−CSFからなる群より選ばれる少なくとも1つである上記(10−1)に記載の発熱性好中球減少症患者の治療薬の製造における、発熱性好中球減少症治療剤を有効成分として含有する組成物の使用。
[sCD14−ST]
sCD14−ST(可溶性CD14抗原サブタイプ、別名:プレセプシン(Presepsin))は可溶性CD14の分子種の一つであり、非還元条件下SDS−PAGEにおいて分子量13±2kDaに泳動されることを特徴とし、CD14のN端部を保持しているものである。また、sCD14−STは全長CD14と比べると、C端側が大きく欠失したアミノ酸配列を有しており、両者は立体構造の点で異なるため、異なる免疫原性を示す。そのため、結合する抗体により両者を区別することが可能であり、sCD14−STは配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体に特異的に結合する、という性質を有する。さらに、sCD14−STは、配列番号3に記載のアミノ酸配列の17番目〜26番目からなるペプチドに結合する抗体に特異的に結合すること、3C10抗体に結合しないこと、MEM−18抗体に結合しないこと、LPS結合能を有さないこと、ヒト血液から得られうること、という特徴のうち任意の一つ以上を付け加えることができる。sCD14−STはアミノ酸配列としては、N末端配列に配列番号1のアミノ酸配列を有する、という特徴を有し、より詳細には、N末端が配列番号3に記載のアミノ酸配列の1位であり、C末端が配列番号3に記載のアミノ酸配列の59〜90位のいずれかである、という特徴により特定することができる。sCD14−STは詳細には国際公開第2005/108429号に開示されている。本明細書中においてsCD14−STは、特に断りのない限りヒトsCD14−STを意味する。
特に、抗生剤を投与する場合には、投与対象患者の選択、投与開始、投与する抗生剤の種類変更、投与経路の変更、投与終了および/または投与継続を適切に選択または決定することで、FNの適切な治療および/または急速なFNの重症化を防ぐことが可能となる。測定の時期としては、好中球減少が確認されて以後、最初のsCD14−ST濃度測定日から、1日ごと、2日ごと、あるいは3日目、5日目、7日目など適宜設定すればよい。
基準値は、偽陽性と偽陰性とのバランスがとれるようにスクリーニング効率がよい値に設定してもよいし、発熱性好中球減少症患者の出現頻度が急激に上昇し始める値に設定してもよいし、病理学的・生理学的に理論づけられた値に設定してもよいし、統計的に定められた値に設定してもよい。
より詳細には、基準値は、例えば、医学的に健康な人の血液検体中のsCD14−ST濃度の測定値の平均値および標準偏差(SD)を求め、平均値+0.5SD〜+5SDの範囲内、具体的には、平均値+SD、平均値+2SD、平均値+3SDなどに設定してもよいし、前記平均値の5〜95、10〜90、15〜85または25〜75パーセンタイル値に設定してもよい。基準値は、前記平均値+2SDまたは平均値+3SDに設定することが好ましい。具体的な数値としては、400pg/mL〜600pg/mLが挙げられ、500pg/mL〜600pg/mLが好ましく、より好ましくは600pg/mLであるが、これらに限定されるものではない。
FNの最終診断は、従来公知の診断基準に従って行うことができる。
発熱性好中球減少症は、FNガイドライン(1998年:日本)によれば、好中球数が500/μL(500個/mm3)未満、または1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予測される状態で、かつ腋窩温37.5℃以上(口腔内温38℃以上)の発熱を生じた場合を、発熱性好中球減少症(febrile neutropenia:FN)と定義される。
好中球数の測定は、血球計算器を用いて行うことができる。
好中球数の測定頻度は、抗がん剤投与および/または放射線照射の前日または当日から、1日ごと、2日ごとなど適宜設定すればよい。
発熱性好中球減少症における好中球数の基準は、500/μL(500個/mm3)未満、または1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予測される状態と定義されている。なお、健常人における好中球数は、2000〜6000/μLである。
好中球数が減少した状態は、がん治療における抗がん剤投与または放射線照射、骨髄移植における移植前処置としての抗がん剤投与および放射線照射、または再生不良性貧血等の造血器疾患等において生じる。
抗がん剤の投与量、投与期間、投与部位等により、好中球数の減少数は異なる。その他に、がん治療や骨髄移植の移植前処置として、X線、電子線、γ線等の放射線照射も行われ、照射量、照射期間、照射部位等によって異なるが、好中球数が減少する。
また、白血病や再生不良性貧血などの造血器疾患患者に提供者の正常な骨髄細胞を静脈内に注入して移植する治療である骨髄移植を行う際に、移植前処置として患者の造血組織および腫瘍化した細胞を根絶するために、多量の抗がん剤投与および放射線照射が行われ、これらの過程でも好中球数が減少した状態を経ることとなる。
白血球数の測定は、血球計算器を用いて行うことができる。
白血球数の測定頻度は、抗がん剤投与および/または放射線照射の前日または当日から、1日ごと、2日ごとなど適宜設定すればよい。
本発明においてがん患者の白血球数は特に制限されるものではないが、例えば、白血球数が健常人に比較して減少していることが好ましい。また、がん患者の白血球数が3000/μL(3000個/mm3)以下、又は1000/μL(1000個/mm3)以下である場合にも、本発明はその効果を奏しうるため、がん患者の白血球数は上述した範囲であることがより好ましい。なお、健常人における白血球数は、4000〜8000/μLである。
単球数の測定は、血球計算器を用いて行うことができる。
単球数の測定頻度は、抗がん剤投与および/または放射線照射の前日または当日から、1日ごと、2日ごとなど適宜設定すればよい。
本発明においてがん患者の単球数は特に制限されるものではないが、例えば、単球数が健常人に比較して減少していることが好ましい。また、がん患者の単球数が300/μL(300個/mm3)以下、又は100/μL(100個/mm3)以下である場合においても、本発明はその効果を奏しうるため、がん患者の単球数は上述した範囲であることがより好ましい。なお、健常人における単球数は、300〜700/μLである。
発熱性好中球減少症治療剤としては、発熱性好中球減少症の治療に有効である薬剤であればよく、特に限定されるものではない。例えば、抗生剤、抗真菌剤、G−CSF、及びこれらの混合物等が挙げられる。
FN患者に投与する抗生剤は特に限定されないが、セフェピム、タゾバクタム、ピペラシン、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セフタジジム、セフピロム、セフォゾプラン、ビアペネム、パニペネム、ベタミプロン、ドリペネム、タゾバクタム、ピペラシリン、カルバペネム系薬剤、セファロスポリン系薬剤、クリンダマイシン等が挙げられる。多くの場合、FNの治療においては第一選択として抗緑膿菌作用を有するβ−ラクタム薬であるセフェピム、タゾバクタム、ピペラシン、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セフタジジム、セフピロム、セフォゾプラン、ビアペネム、パニペネム、ベタミプロン、ドリペネム等が使用される。FNの治療にあたり、抗生剤が奏功しない場合、別の抗生剤に変更すること、または別の抗生剤と併用することがある。
FNの治療において通常抗生剤は経静脈投与されるが、解熱等の検査所見や臨床所見により抗生剤が奏功したことが確認された場合、抗生剤の投与終了の他に、経口投与の投与経路に変更されることがある。
顆粒球コロニー刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor、G-CSF)は、サイトカインの一種で顆粒球産出の促進、好中球の機能を高める作用がある。遺伝子組換えヒトG‐CSF製剤は、がん化学療法による好中球減少症や再生不良性貧血に伴う好中球減少症に用いられる。フィルグラスチム(filgrastim、商品名グラン)、ナルトグラスチム(Nartograstim、商品名ノイアップ)、レノグラスチム(Lenograstim、商品名ノイトロジン)などの医薬品がある。
1)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標として、発熱性好中球減少症を検出して投与する製剤。
2)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定して、投与する対象となる発熱性好中球減少症患者を選択して投与する製剤。
上記情報は、製剤の添付文書、インタビューフォーム、パンフレット、説明書等に記載されて、製剤と同時に、または別々に提供されることができる。
1.発熱性好中球減少症の検出方法
本発明は、がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標に用いる、発熱性好中球減少症の検出方法を提供する。
本発明の検出方法により、発熱があっても、発熱がなくても、近い将来FNとなる患者、いわゆるFN予備軍の患者を捕捉することができる。つまり、本発明の検出方法は、患者がFNと診断されていても、診断されていなくてもよい。本発明におけるFN予備軍とは、FNの候補者またはFNと疑われる患者であってよく、即ちFN予備軍の患者を捕捉することとは、FN予備軍の患者の検出および/また選択、またはFNの発症を予測すること置き換えることができる。
なお、発熱前とは、特に制限されるものではないが、発熱の症状が見られる前の患者であればよい。事後的に発熱の症状を示した場合には、発熱した日を0として、7日前〜1日前であることが好ましく、5日前〜1日前であることがより好ましく、3日前〜1日前であることが更に好ましい。
なお、本発明の検出方法は、in vitroで行うことができる。
なお、上記工程における好中球数の基準未満とは、1000/μL未満であることが好ましく、より好ましくは500/μL未満であるまたは1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予測されることである。
検体中のsCD14−STの測定値を予め定めた基準値と比較することで、がん患者が発熱性好中球減少症であるか否かを判定することができる。本発明の検出方法に用いる基準値としては、前述の基準値を用いることができる。
本発明は、がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標に用いることで、がんによる腫瘍熱や抗がん剤による薬剤熱など抗生剤投与が不要な患者も含まれる中で、発熱性好中球減少症患者の中から抗生剤等を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者を選択することにより、抗生剤等を投与すべき対象を適切に選択することができる。その結果、抗生剤等による治療を必要とする患者に治療が行われ、当該患者における、生存率、合併症の発生率、感染症や副作用の発生率、患者の機能的健康状態、患者QOL、治療満足度などの改善を期待することができる。
さらに「前記測定値が、前記基準値またはより高値の基準値である場合に、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者であると判定する工程」を含んでもよい。
なお、上記工程における好中球数の基準未満とは、1000/μL未満であることが好ましく、より好ましくは500/μL未満であるまたは1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予測されることである。
検体中のsCD14−STの測定値は、FNであるか否かの指標となるため、sCD14−ST濃度の測定値を予め定めた基準値と比較することで、抗生剤等を投与する対象となるFN患者を選択することができる。より詳細には、前記測定値が前記基準値よりも高値である場合には、患者を、抗生剤等を投与する対象となるFN患者として選択することができる。
本発明の選択方法に用いる基準値としては、前述の基準値を用いることができる。
本発明は、患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標とする、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法を提供する。
患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程の前に、患者由来の血液検体を準備する工程を備えてもよい。
本発明は、患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標とする、抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および/またはG−CSF投与タイミングの決定方法を提供する。
この決定方法によれば、患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を指標として、抗生剤が投与されているFN患者において適切な抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および/またはG−CSF投与タイミングを決定することができる。その結果、抗生剤の種類が適切な時期に変更され、または適切な抗真菌剤および/またはG−CSFの抗生剤への追加または代替投与がなされ、不要な抗生剤の投与が行われないことや適切な治療薬が投与されることにより、当該患者における、生存率、合併症の発生率、感染症や副作用の発生率、患者の機能的健康状態、患者QOL、治療満足度などの改善を期待することができる。
患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程の前に、患者由来の血液検体を準備する工程を備えてもよい。
本発明は、FNの治療方法を提供する。本発明の治療方法は、がん患者由来の血液検体中の好中球数ならびにsCD14−STの測定値を指標として、通常の治療以外に抗生剤による菌の除去が必要なFN患者を選択することを特徴とし、選択された患者に抗生剤を投与することによりFNを治療する方法である。具体的には、前記2.の態様に説明されている方法により抗生剤を投与するFN患者を選択し、選択された患者に抗生剤を投与する。また、前記3.の態様に説明されている方法により抗生剤の投与終了または投与経路変更タイミングを決定すること、または前記4.の態様に説明されている方法により抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に変わって抗真菌剤および/またはG−CSF投与タイミングを決定することで、より効率のよい治療を行うことができる。
また、抗生剤に代えて、または抗生剤とともに、抗真菌剤および/またはG−CSFを投与してもよい。さらに、抗生剤、抗真菌剤、G−CSFを有効成分として、薬理学的に使用可能な担体または成分を含む組成物を治療薬として投与してもよい。有効成分量は、治療に適用される公知のものが含まれ、任意に変更することができる。
6.血液検体中のsCD14−ST濃度の測定手段を含むキット
本発明は、また、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定手段を含む、発熱性好中球減少症の検出キットを提供する。
本発明の検出キットは、好ましくは、免疫学的測定法キット(Immunoassay Kit)であり、所望により、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体(S68抗体)、配列番号3に記載のアミノ酸配列の17位〜26位からなるペプチドに結合する抗体または該抗体と競合する抗体(F1106−13−3抗体またはF1031−8−3抗体)、マルチウェルプレートおよび分光光度計からなる群から選択される少なくとも1つを含んでもよい。本キットは、好ましくは、S68抗体とF1106−13−3抗体またはF1031−8−3抗体との組合せによるサンドイッチ免疫測定法により、血液検体中のsCD14−ST濃度を測定することができる。より好ましくは、本キットは、S68抗体とF1106−13−3抗体との組合せによるサンドイッチ免疫測定法により、血液検体中のsCD14−ST濃度を測定することができる。検出キットには、例えば、S68抗体、F1106−13−3抗体等のsCD14−STの検出に使用しうる抗体の他に、サンドイッチ免疫測定法に必要な試薬又は器具(免疫学的測定法キット)、及び血液検体中のsCD14−ST濃度を測定するために必要な試薬又は器具等を含むものであるが、これらに限定されることなく、この他に検出キットは、必要な試薬、試料、器具、備品等も含むことができる。sCD14−STの検出に使用しうる抗体としては、例えば上述したS68抗体、F1106−13−3抗体又はF1031−8−3抗体と同程度のsCD14−STへの結合活性を有する抗体が挙げられる。ここで結合活性を評価する方法は特に制限されるものではなく、公知の方法を用いることができる。
本発明は、FNを検出するためのsCD14−ST濃度の測定手段を含むキットを製造するために、上記「6.血液検体中のsCD14−ST濃度の測定装置を含むキット」に記載される抗sCD14−ST抗体および/または組換え型可溶性CD14フラグメントを使用する。
8.発熱性好中球減少症を検出する用途
上記「1.発熱性好中球減少症の検出方法」に記載される、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定値の使用方法(用途)である。
上記「2.抗生剤等を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法」に記載の発熱性好中球減少症患者を選択する方法における、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定値の使用方法(用途)である。
上記「3.抗生剤等が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤等の投与終了または投与経路変更タイミングの決定方法」における、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定値の使用方法(用途)である。
上記「4.抗生剤が投与されている発熱性好中球減少症患者における前記抗生剤の種類変更または、抗生剤に加えてまたは抗生剤に代わって抗真菌剤および/またはG−CSF投与タイミングの決定方法」における、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定値の使用方法(用途)である。
また、上記「5.抗生剤を投与することによる発熱性好中球減少症患者の治療方法」における、血液検体中のsCD14−ST濃度の測定値の使用方法(用途)である。
FNを発症した入院患者において、文書による同意を得られた、抗がん剤等の化学療法を受けているおよび/または移植前処置を含む骨髄移植を受けた、急性脊髄白血病、悪性リンパ腫等の患者43名におけるFNイベント75例より、FN発症前およびFN発症後72時間以内に114検体の末梢血液を採取した。上記の検体には、同一患者において複数回FNを発症した事例も含まれている。採取された末梢血液を4℃にて遠心分離(3000rpm、20分)することにより血清を分離した。分離した血漿は−20℃にて凍結保存し、sCD14−STおよびプロカルシトニン(PCT)の測定に供した。なお、FNイベントは、日本臨床腫瘍学会が2012年に制定したFN診療ガイドラインに準じて判定した。すなわち、好中球数は500/μL未満、あるいは1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満になる可能性があると判断され、腋下体温が37.5℃以上である患者をFN発症と定義した。なお、FNイベントの判断基準として、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬の予防投与の有無は問わないものとした。
好中球数の測定は、血球計算器を用いて、白血球数と白血球分画中に含有される好中球(桿状核球と分葉核球との合計)との割合から算出した。
国際公開第2004/044005号に記載のF1106−13−3抗体およびS68抗体を用いた、サンドイッチELISA系を用いて検体中のsCD14−ST濃度を測定した。なお、sCD14−ST蛋白質標準品としては、国際公開第2005/108429号に記載のrsCD14―STを用いた。
検体中のPCT濃度は測定試薬ミュータスワコーブラームスPCT(和光純薬工業)と全自動蛍光免疫測定装置ミュータスワコーi30(和光純薬)を用いて、LBA−EATA法により測定した。すなわち、検体中のPCTとDNA標識抗カルシトニン抗体および蛍光標識抗カタカルシン抗体を反応させた後、形成した免疫複合体をゲル電気泳動により分離し、蛍光検出によりPCT濃度を測定した。
FNイベント75例中、非発熱時の検体(12例)、FN発症時の検体(sCD14−STは25例、PCTは24例)およびFN発症後72時間以内の検体(75例)におけるsCD14−ST濃度とPCT濃度の平均値を算出した。結果を非発熱時の検体を「発熱前」、FN発症時の検体を「発熱時」、FN発症後72時間以内の検体を「発熱後」として図1に示す。図1中、「発熱前」、「発熱時」及び「発熱後」のPCT濃度の平均値はそれぞれ0.07ng/mL、0.12ng/mL及び0.58ng/mLであり、sCD14−ST濃度の平均値はそれぞれ436.28pg/mL、789.55pg/mL及び872.09pg/mLであった。なお、FN発症後72時間以内の検体からは、FN発症時の検体は除かれている。PCT濃度では発熱前と発熱時の間において有意な上昇が認められなかったのに対し、sCD14−STでは有意な上昇が認められた。PCT濃度はsCD14−STより遅れて上昇し、高値を示す検体が散見されるようになったが、sCD14−STは発症後においても高値を維持していた。
以上のことから、FN発症患者では、血中のsCD14−ST濃度がFN発症と同時に高値を示すことが確認された。すなわち、血中sCD14−ST濃度を指標とすることで、FNを検出できることが明らかとなった。また、FN発症後72時間以内でも血中のsCD14−ST濃度が高値で持続されたことから、FN発症以降も安定的かつ継続的にFNを検出できることが示された。また、sCD14−STはPCTに先立って上昇したことから、sCD14−STはPCTよりも早期FN検出に適したマーカーであることが明らかとなった。
(1)FNイベントにおける発熱後のPCT濃度およびsCD14−ST濃度を抗生剤が奏功した群と奏功しなかった群に分けて解析する。その結果、PCT濃度は両群で差は認められないが、sCD14−ST濃度は抗生剤が奏功しなかった群で高値をしめす。抗生剤が奏功したか否か、つまり抗生剤投与が有効であったか無効であったかの判断は、抗生剤を数日間投与した後に、体温等の検査所見および臨床所見を指標として判断する。通常、FNにおいては経験的抗生剤投与が行われるが、この時点では原因菌が特定されていることは少なく、抗生剤の効果を見ながら薬剤を変更することが多い。したがって、上記の結果はsCD14−STは抗生剤変更の早期決断において有益であることを示す。
(2)FNイベントにおける抗生剤投与後にsCD14−STが低下しなかった患者に対して、その他の治療剤として該抗生剤と種類の異なる抗生剤、抗真菌剤および/またはG−CSFを投与する。その他の治療剤投与数日後の患者において、体温等の検査所見および臨床所見を指標としてFNの治癒効果を評価する。その結果、sCD14−STを指標とした抗生剤無効例に対する介入による予後の改善効果が確認される。
FNイベント75例の発熱後のPCT濃度およびsCD14−ST濃度中を原因別で集計して解析した。結果を図2に示す。図2中、「不明熱」、「局所感染」及び「菌血症/敗血症」のPCT濃度の平均値はそれぞれ0.41ng/mL、0.25ng/mL及び1.68ng/mLであり、sCD14−ST濃度の平均値はそれぞれ809.42pg/mL、899.19pg/mL及び964.95pg/mLであった。図2の結果から、PCT濃度は不明熱群において発熱前濃度との間に差は認められなかったが、sCD14−ST濃度は不明熱群においても高値を示した。
通常、FNにおいては血液培養検査が行われ、原因究明が実施されるが、原因が特定されない場合が多い。PCTは不明熱に対する陽性率が低く、本実施例においても不明熱29例中において0.5ng/mL以上の値を示す検体は5例にすぎなかった。一方、sCD14−STは不明熱29例中においても23例で600pg/mL以上の値を示しており、FNの検出力に優れることが明らかとなった。
好中球数が500/μL未満、あるいは好中球数が1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満になる可能性があると判断された抗がん剤投与患者から経時的に採血を行い、血中sCD14−ST濃度とPCT濃度を比較する。sCD14−ST濃度は発熱に先んじてまたは発熱と同時に上昇するが、PCT濃度に有意な変化は認められない。また、sCD14−STは抗生剤が奏功した患者においては減少するが、抗生剤が奏功しない患者においては高値を維持する。上記の結果はsCD14−STは抗生剤投与開始時期を決定するのに有益なばかりでなく、抗生剤変更の早期決断にも有益である。
ステロイドと抗がん剤が投与され、好中球数が500/μL未満、あるいは好中球数が1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満になる可能性があると判断された患者より経時的に採血を行い、血中sCD14−ST濃度とPCT濃度とを比較する。sCD14−ST濃度は発熱が認められない場合においても上昇する場合が散見されるが、このような患者においてもPCT濃度の上昇は認められない。また、このようなケースでは、血液培養において細菌感染が証明される場合も認められる。通常、ステロイド投与患者では好中球の減少に伴い感染がおこっても、ステロイドの作用により発熱が不顕在化されてしまうことが起こり得る。このような場合においてもsCD14−STは発熱を引き起こす本質的な体内変化を鋭敏に検出できるため、経験的抗生剤投与の決断を可能とする。
発熱性好中球減少症と診断され抗生剤投与の対象となった患者を、通常の抗生剤治療を行うコントロール群と、sCD14−STを指標として抗生剤治療を行うsCD14−ST群に振り分ける。コントロール群は通常の医師の判断により抗生剤の投与を終了する。sCD14−ST群はsCD14−ST濃度を経時的(例:抗生剤の投与開始後1日毎)に測定し、これを参考とし医師の判断で抗生剤の投与を終了する。両群の患者について、抗生剤投与終了後2、4、6または8週間目までの患者所見を評価する。また、抗生剤投与終了までの期間を評価する。患者所見とは、体温等の検査所見および臨床所見を示すが、好ましくは発熱性好中球減少症に関連した所見であることが好ましい。なお、付加的な評価項目として、患者の健康状態の自己評価(VAS、QOL質問票等)、sCD14−ST測定値を加えてもよい。
結果として、sCD14−STを指標として抗生剤投与を終了した方の患者におけるFN再発率は低い、あるいは両群間において症状改善状況には差を認めないが、sCD14−STを指標として抗生剤投与を終了した群の方が抗生剤の投与期間は短い。すなわち、sCD14−STを指標とすることで、抗生剤の投与を終了するタイミングを適切に決定することができ、抗生剤治療の安全性・有効性を損なうことなく、抗生剤の適正投与期間を決定することができる。
実施例4において「FN発症時の検体」に分類した25例について白血球数、好中球数、単球数がsCD14−ST産生に与える影響を確認した。25例のsCD14−ST濃度の平均値は、789.55pg/mLであり、25例の白血球数、好中球数及び単球数の平均値はそれぞれ1348/μL、280/μL及び107/μLであった。
25例中、5例はFN発症時の白血球数が0であったが、これら5例のsCD14−ST濃度の平均値は、854.06pg/mlであり、25例全体の平均値と比べて大きな差はなかった。
また、25例中、6例はFN発症時の好中球数が0であったが、これら6例のsCD14−ST濃度の平均値は、838.60pg/mlであり、25例全体の平均値と比べて大きな差はなかった。
さらに、25例について単球数を測定した。単球数の測定は、血球計算器を用いて、白血球数と白血球分画中に含有される単球との割合から算出した。25例中、13例はFN発症時の単球数が0であったが、これら13例のsCD14−ST濃度の平均値は、864.34pg/mlであり、25例全体の平均値と比べて大きな差はなかった。
これらの結果より、白血球数、好中球数及び単球数からなる群のいずれか1つが0又は減少している患者においても、sCD14−ST濃度を指標にFNを検出することが可能であることが明らかになった。
日本国特許出願2013−095554号の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願及び技術規格は、個々の文献、特許出願及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記載された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (17)
- 以下の工程を含む、がん患者における発熱性好中球減少症の検出方法:
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程であって、前記測定値が前記基準値よりも高値であることが、がん患者が発熱性好中球減少症であることを示す工程。 - さらに以下の工程を含む、請求項1に記載の検出方法:
6)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、発熱性好中球減少症が検出されたと判定する工程。 - 前記がん患者が、抗がん剤投与および/または放射線照射によるがん治療を受けている患者、および/または骨髄移植の移植前処置を受けた患者である請求項1または2に記載の検出方法。
- 前記がん患者が、白血球数、好中球数及び単球数からなる群より選ばれる少なくとも1つが正常値に比べて低値を示す患者である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の検出方法。
- 前記好中球数の基準が、1000/μL未満である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の検出方法。
- 前記好中球数の基準が、500/μL未満であるまたは、1000/μL未満で48時間以内に500/μL未満に減少すると予想される請求項1ないし5のいずれか1項に記載の検出方法。
- 前記がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を、免疫学的測定法により測定する請求項1ないし6のいずれか1項に記載の検出方法。
- 前記がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体を用いて測定する請求項1ないし7のいずれか1項に記載の検出方法。
- 前記sCD14−ST濃度の基準値が500pg/mLである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の検出方法。
- 前記がん患者が発熱の症状が見られる前の患者である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の検出方法。
- 以下の工程を含む、抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症患者の選択方法:
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定する工程、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であるか否かを判定する工程、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する工程、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較する工程、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値であるか否かを判定する工程であって、前記測定値が前記基準値よりも高値であることが、がん患者が抗生剤を投与する対象となる発熱性好中球減少症であることを示す工程。 - がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定して発熱性好中球減少症を診断するためのキットであって、前記血液検体中のsCD14−ST濃度を測定する手段を含むことを特徴とするキット。
- 抗生剤、抗真菌剤、G−CSF、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる少なくとも1つを有効成分として含有する発熱性好中球減少症治療用組成物であって、
前記組成物は、がん患者における発熱性好中球減少症の治療に用いられ、前記発熱性好中球減少症のがん患者は、
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定し、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較し、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、ことにより選択される、前記組成物。 - 発熱性好中球減少症治療用組成物の製造における、抗生剤、抗真菌剤、G−CSF、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる少なくとも1つの使用であって、
前記組成物は、がん患者における発熱性好中球減少症の治療に用いられ、
前記発熱性好中球減少症のがん患者は、
1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を測定し、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較し、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、ことにより選択される、前記使用。 - 発熱性好中球減少症患者検出用キットの製造における、抗sCD14−ST抗体の使用であって、
前記キットは、がん患者における発熱性好中球減少症を検出する方法で用いられ、
前記検出方法は、1)がん患者由来の血液検体中の好中球数を測定し、
2)前記好中球数が好中球数の基準未満であり、
3)がん患者由来の血液検体中のsCD14−ST濃度を前記抗sCD14−ST抗体を用いて測定し、
4)前記sCD14−ST濃度の測定値を基準値と比較し、および
5)前記測定値が前記基準値よりも高値である場合に、がん患者が発熱性好中球減少症患者であると判定する、ことを含む、前記使用。 - 前記キットが免疫学的測定法キットである、請求項15に記載の使用。
- 前記抗sCD14−ST抗体は、配列番号2に記載の16アミノ酸残基からなるペプチドを抗原として作製した抗体である、請求項15または16に記載の使用。
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