JP6429807B2 - 特異的なインビトロ溶出プロファイルまたは薬物動態パラメーターを有するドネペジル医薬組成物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本願発明は、ドネペジルの徐放性医薬組成物に関し、本願発明における組成物は、脳内のアセチルコリン（Ａｃｈ）レベルの概日リズムに対応する血漿ドネペジル濃度プロファイルを提供する。本願発明における組成物は、就眠困難、睡眠中の複数回の覚醒、悪夢、睡眠覚醒リズム障害、および早朝覚醒を含む睡眠障害の発生率を低下させ、さらに、アルツハイマー病患者において観察される夕暮れ時兆候効果（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）の発生率を低下させる。本願発明における組成物は、経口投与で、消化管（ＧＩ）副作用の発生率を低下させる。
［背景］
ドネペジルは、化学的に（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンとして知られており、酵素アセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤である。現在、商品名アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）、もしくはアリセップ（Ａｒｉｃｅｐ）（登録商標）で、または口腔内崩壊錠（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）ＯＤＴとして、５ｍｇ、１０ｍｇ、および２３ｍｇの用量の錠剤投与形態で入手可能である。アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）２３ｍｇフィルムコート錠剤は、持続放出製剤である。ドネペジルは、軽度、中程度、重度のアルツハイマー病において確立されている効果を有し、アルツハイマー型認知症の治療に適応される。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶の進行性損失、および高次認知機能の低下によって特徴付けられる加齢に関連した神経変性疾患である。認知機能障害、および記憶障害の当該従来型の症状に加えて、ＡＤは、加齢との関連を超えた概日リズムの顕著な悪化によって特徴づけられる。ＡＤ患者において、睡眠覚醒サイクルは、健常者より混乱しており、このことは、行動障害、および記憶機能障害を悪化させることになることがある。

睡眠覚醒サイクルは、３つの主な段階：覚醒状態、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠、および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠、を含む。眠りの深さに基づいて、ＮＲＥＭ睡眠は、各段階に分けられる。健康な若い成人において、睡眠は、通常浅い眠りの段階、ＮＲＥＭ段階１で始まり、段階２を経て、デルタ睡眠または徐波睡眠としても知られている深い眠りの段階、段階３、および段階４に進行する。睡眠者はその後、浅い眠りの段階に戻り、その後ＲＥＭ睡眠に進行する。健常者において、典型的な８時間の睡眠期間には、時折の短い覚醒を伴って、これらの交代性の睡眠が４サイクル、または５サイクル含む。ＲＥＭ睡眠は、多くの成人において、全睡眠の２０〜２５％を占める。

悪夢はＲＥＭ睡眠段階中に起こることはよく知られている。現存するドネペジル治療は、ＲＥＭ睡眠の割合を増加させるので悪夢の原因となる。
睡眠障害はＡＤの人々によく見られる。これらの睡眠障害は、就眠困難、睡眠中の複数回の覚醒、睡眠覚醒リズム障害、および早朝覚醒を含む。ＡＤの人々における睡眠障害は、ＡＤの人々の介護人にとって肉体的および精神的な負担となり、当該患者が長期介護施設に入れられる主な原因になる。

ＡＣｈは、正常な睡眠パターンを維持するのに重要な役割を果たし、記憶の固定に重要である。脳内では、ＡＣｈは概日リズムに従ってコリン作動性ニューロンから放出されると思われる。コリン作動系は、覚醒および運動活動中の伝達亢進、並びに、ＲＥＭ睡眠中の短い局所的な伝達亢進を伴って一般的に睡眠中の伝達低下のために調節される。コリン作動系シナプスのＡＣｈ、貯蔵ＡＣｈ、アセチルコリンエセテラーゼ活性、およびコリン作動性受容体の要素は、この目的を達成するために調整される。これらのリズムは加齢と共に悪化し得り、ＡＤにおいて特有の問題になる。

夜間せん妄、興奮、または放浪のような行動障害は、ＡＤの高齢者において顕著であり、生体リズム障害と関連すると思われる。この現象は、夕方前、または夕方に認知症患者において、さまざまな行動障害を増加させる「夕暮れ時兆候」と呼ばれている。夕暮れ時兆候は、十分研究されていない分野であり、この行動パターンの神経生物学的基礎は、特定されていないままである。ある研究では、この行動パターンは、前脳基底部アセチルコリンエステラーゼ発現の時間依存的変化と一致することを明らかにする。

就眠困難、睡眠中の複数回の覚醒、睡眠覚醒リズム障害、および早朝覚醒を含む睡眠障害の発生率の低下を提供するドネペジルの組成物を開発する必要性が存在する。夕暮れ時兆候の発生率を低下させるドネペジルの組成物を開発する必要も存在する。これらの目的を、コリン作動性ニューロンからのアセチルコリン放出が概日リズムと一致するパターンでドネペジルを放出する組成物を製剤化することによって達成することができる。

ドネペジルの即時放出組成物は、結果として薬物投与後２〜５時間以内に患者の血液血漿レベルの急上昇につながる。経口投与後のピーク血漿濃度は、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）、またはアリセップ（登録商標）１０ｍｇでは、約３時間で達成される。血液血漿レベルのこの初期急上昇は、患者において不安神経症、悪夢、不眠症、および／または吐き気、嘔吐、下痢などの消化管障害のような望ましくない副作用の原因となる。

先行技術は、これらの副作用の発生率を低下させるための溶液として持続放出組成物を開示する。
米国特許出願公開明細書２００５／０２３２９９０は、非晶質ドネペジル、またはその薬学的に許容できる非晶質の塩、および薬学的に許容できるポリマー担体を含む持続放出製剤を開示し、ポリマー担体は、実質的に非晶質型の活性剤を維持する。

米国特許出願公開明細書２００６／０２８０７８９、２００７／０１２９４０２、２００６／０１５９７５３、２００９／０２０８６７９、および２０１１／００４５０７４は、塩基性薬物、腸溶性ポリマー、並びに、任意に、水溶性ポリマー、水溶性糖、糖アルコール、および薬学的に許容できる賦形剤から選択される一つ以上の化合物を含む経口投与可能なマトリックス型持続放出製剤を開示する。

米国特許出願公開明細書２００８／０２１３３６８および２０１０／０１５２１６４は、抗認知症薬物および持続放出ベースを含む医薬組成物を開示し、抗認知症薬物の保存性を有し、ここで高分子量酸性物質は、抗認知症薬物を安定化するために加えられる。

ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／００６９０７６は、ドネペジルまたはドネペジルの薬学的に許容できる塩を含み、さらに、親水性材料、疎水性材料、腸溶性ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである少なくとも一つの放出速度制御材料を含む持続放出タブレット製剤を開示する。

米国特許出願公開明細書２０１１／０２１８２１６は、ドネペジル、またはドネペジルの薬学的に許容できる塩、放出制御剤、および微小環境ｐＨ調節剤を含む経口投与用徐放性医薬組成物を開示する。

米国特許出願公開明細書２０１１／０２３７６２３は、アセチルコリンエステラーゼ阻害のための持続放出製剤を開示し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および少なくとも２つのゲル形成ポリマーを含む。

しかしながら、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）またはアリセップ（Ａｒｉｃｅｐ）（登録商標）のラベルは、消化管副作用（吐き気、嘔吐、および下痢）が起こる場合、消化管副作用は５ｍｇ／日用量より１０ｍｇ／日用量でより頻繁に現れ、１０ｍｇ用量より２３ｍｇ用量（持続放出製剤）でより頻繁に現れることを開示する。特に、少なくとも３ヶ月間ドネペジル１０ｍｇ／日で治療された患者において、２３ｍｇ／日の投与を１０ｍｇ／日の投与と比較した対照試験では、２３ｍｇグループの吐き気の発生率は、１０ｍｇ／日で引き続き投与された患者より著しく大きくなり（それぞれ１１．８％対３．４％）、２３ｍｇグループの嘔吐の発生率は、１０ｍｇグループより著しく大きくなった（それぞれ９．２％対２．５％）。２３ｍｇグループにおいて嘔吐により治療が中断された患者の割合は、１０ｍｇグループより著しく高くなった（それぞれ２．９％対０．４％）。

パブリックシティズン（Ｐｕｂｌｉｃ Ｃｉｔｉｚｅｎ）は、２２５，０００人を超える会員および全国の支持者を代表し、市場から２３ｍｇ用量のアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）をすぐに除去するように２０１１年６月に米国ＦＤＡに申し立てをした。なぜなら、２３ｍｇ用量のアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）は、認知症薬物の認可の条件としてＦＤＡによって必要とされている２つの有効性基準に合わず、２３ｍｇ用量のアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）は、すでに認可された１０ｍｇ用量のアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）と比べて、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、および混乱の危険性の増加を含む有害事象を重大に増加させたからである。

したがって、患者において、吐き気、嘔吐、および下痢を含む望ましくない消化管副作用の発生率の低下を提供するドネペジルの組成物を発展させる必要性がいまだにある。
［発明の要旨］
実施形態において、ドネペジルの徐放性医薬組成物は、脳内のＡＣｈレベルの概日リズムに対応する血漿ドネペジル濃度プロファイルを提供する。

他の実施形態において、本願発明における組成物は、就眠困難、睡眠中の複数回の覚醒、睡眠覚醒リズム障害、および早朝覚醒を含む睡眠障害の発生率の低下を提供する。
他の実施形態において、本願発明における組成物は経口投与で夕暮れ時兆候の発生率の低下を提供する。

さらに他の実施形態において、組成物は、経口投与で、吐き気、嘔吐、および下痢からなる一連の症状から選択される消化管副作用の発生率の低下を提供する。
他の実施形態において、本願発明における組成物は、次のインビトロ溶出プロファイルを示す。約２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルは、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で、６時間で放出され、約２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルは、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、３〜６時間で放出され、約２０〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは約２０〜８５％ｗ／ｗのドネペジルは、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、６〜１２時間で放出され、約９０％ｗ／ｗを超えるドネペジルは、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、１２時間後に放出される。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物の単回投与ＡＵＣ（_２−１０）は、ドネペジルの即時放出組成物の単回投与ＡＵＣ（_２−１０）の４０％〜９５％、または５５〜９５％、または好ましくは４０％〜８０％、または好ましくは４５％〜８５％、好ましくは６５％〜８５％、または好ましくは７０％〜８０％未満であり、両組成物は、同じ用量のドネペジルを有し、夜に経口投与される。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物の定常状態ＡＵＣ（_２−１０）は、ドネペジルの即時放出組成物の定常状態ＡＵＣ（_２−１０）の５％〜３５％、好ましくは１０％〜３０％、および最も好ましくは１０％〜２０％未満であり、両組成物は、同じ用量のドネペジルを有し、夜に経口投与される。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物の単回投与ＡＵＣ（_{１９−２２}）は、ドネペジルの即時放出組成物の単回投与ＡＵＣ（_{１９−２２}）より１０％〜５０％、好ましくは１５％〜４５％、より好ましくは２０％〜４０％、最も好ましくは２５％〜３５％多く、両組成物は、同じ用量のドネペジルを有し、夜に経口投与される。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物の定常状態ＡＵＣ（_{１９−２２}）は、ドネペジルの即時放出組成物の定常状態ＡＵＣ（_{１９−２２}）より１０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％、好ましくは６０％〜１００％、および最も好ましくは７０％〜１００％多く、両組成物は、同じ用量のドネペジルを有し、夜に経口投される。
［発明の詳細な説明］
ドネペジルの商業的に利用可能な組成物は、日中に活性であり、夜に不活性であるコリン作動系の生理学と一致しない。これらの組成物は、投与されると、夜に活性であり、ＮＲＥＭ睡眠を妨げ、ＲＥＭ睡眠を促進する。このことは、ドネペジルを用いて治療される患者の睡眠障害をもたらす。

さらに、夕暮れ時症候群は、ＡＤ高齢者に顕著であり、生体リズム障害と関連すると思われる。いくつかの研究は、アセチルコリンエステラーゼの増加がこの現象の原因となることを示唆している。

本願明細書は、ドネペジルの徐放性医薬組成物を開示し、脳内のＡｃｈレベルの概日リズムに対応する血漿ドネペジル濃度プロファイルを提供する。本願発明における組成物からのドネペジルの放出は、ドネペジルの商業的に利用可能な組成物（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）、またはアリセップ（Ａｒｉｃｅｐ）（登録商標））と比較すると、夜にドネペジルのレベルをより低くし、日中にドネペジルのレベルをより高くすることを提供する。

本願発明におけるドネペジルの医薬組成物は、商業的に利用可能なドネペジルの組成物と比較して同じ、または優れた有効性を示し、副作用の発生率の低下ももたらす。
［定義］
用語「ドネペジル」は、薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、立体異性体、エタンチオマー、ラセミ体、エステル、プロドラッグ、誘導体、類似体、代謝体、およびそれらの複合体などのようなドネペジルの様々な形態を含む。ドネペジルは、組成物の全量の０．５〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは１．５〜２５％ｗ／ｗ存在してもよい。

用語「薬学的に許容できる塩」は、哺乳類のような患者に投与するために許容できる塩（例えば、投与される投薬計画に対して許容できる哺乳類安定性を有する塩）を意味する。当該塩は、薬学的に許容できる無機塩基、または有機塩基に由来することができ、および薬学的に許容できる無機酸、または有機酸に由来することができる。好ましい塩は、ドネペジル塩酸塩（ＨＣｌ）である。

用語「徐放性医薬組成物」は、患者において結果的に生じる血漿ドネペジル濃度プロファイルが、脳内のＡＣｈレベルの概日リズムを刺激するように、決められた時間内にドネペジルの特定の量を放出するために設計される組成物に関する。ドネペジルの放出は、投与後、約２〜６時間まで遅れ、続いて投与後、１２時間で９０％を超えるドネペジルの放出が起こる。

用語「溶出プロファイル」は、時間関数として、放出される活性成分の累積量のプロットに関する。溶出プロファイルは、選択される試験条件によって特徴付けられる。したがって、溶出プロファイルを事前に選択された装置型、軸速度、温度、体積、および溶出媒体のｐＨで作り出すことができる。溶出装置をバスケット型、またはパドル型から選択することができる。軸スピードは、バスケット型装置では１００回転／分（ＲＰＭ）であることができ、パドル型装置では５０〜７５ＲＰＭから選択することができる。２５〜１５０ＲＰＭの範囲での軸スピードの減少、または増加が、得られる溶出データによって裏付けられる場合、正当化されることができる。温度は３７℃であるべきである。装置の体積を５００ｍＬ〜１０００ｍＬまで選択することができ、最も好ましくは９００ｍＬである。使用される溶出媒体は、希ＨＣｌ（０．１Ｎ）であり、ｐＨ範囲１．２〜６．８のバッファーであり、人工胃液または人工腸液、および水である。

「概日リズム」は、健常者においてみられる規則的な２４時間の睡眠／覚醒パターンである。脳内のＡＣｈレベルは、概日リズムにも従い、覚醒中および運動活動中のＡＣｈレベルを上昇させ、一般的に睡眠中のＡＣｈレベルを減少させる。

睡眠覚醒サイクルまたはリズムは、３つの主の段階：覚醒状態、非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠、および急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠、を含む。眠りの深さに基づいて、ＮＲＥＭ睡眠は、各段階に分けられる。健康な若い成人において、睡眠は、通常浅い眠りの段階、ＮＲＥＭ段階１で始まり、段階２を経て、デルタ睡眠または徐波睡眠としても知られている深い眠りの段階、段階３、および段階４に進行する。睡眠者はその後、より浅い眠りの段階に戻り、その後ＲＥＭ睡眠に進行する。健常者において、典型的な８時間の睡眠期間には、時折の短い覚醒を伴って、これらの交代性の睡眠が４サイクル、または５サイクル含む。ＲＥＭ睡眠は、多くの成人において、全睡眠の２０〜２５％を占める。

睡眠段階は、大脳皮質の電気的活動を検出するための脳電図、眼球運動を観察するための眼電図、および筋活動を測定するための筋電図を用いることによって特定される。これら３つの記録の組み合わせは、睡眠ポリグラフィー検査と呼ばれる。

睡眠の質は、自己報告、または睡眠ポリグラフィー検査によって明らかにされる夜間の睡眠特性によって定義される。睡眠特性は通常、睡眠潜時、覚醒頻度、入眠後の覚醒時間、夜間の睡眠量、および睡眠効率を含む。

「睡眠潜時」は、完全な覚醒から睡眠、普通は最も浅いノンＲＥＭ睡眠段階への推移に達するためにかかる時間の長さに関する。
「ＲＥＭ睡眠サイクル」は、睡眠者が普通の夜間睡眠中に、睡眠サイクルがＲＥＭ段階に入る時間の回数に関する。

「ＲＥＭ段階継続」は、睡眠者が普通の夜間睡眠中に、ＲＥＭ段階のままでいる時間量に関する。
「睡眠効率」は、睡眠者が眠っている時間と睡眠者がベッドで過ごす時間との比率に関する。

「睡眠時随伴症」は、入眠中、睡眠中、睡眠段階の間に、または睡眠からの覚醒中に起こる異常な、並びに不自然な動き、振る舞い、感情、認識、および夢を含む睡眠障害の種類に関する。多くの睡眠時随伴症は、覚醒およびＮＲＥＭ睡眠の間の推移中に、または覚醒およびＲＥＭ睡眠の間の推移中の不完全覚醒である睡眠状態と関係がないと考えられる。

「ＲＥＭＳ睡眠時随伴症」は、ＲＥＭ睡眠段階中に起こる異常な、並びに不自然な動き、振る舞い、感情、認識、および夢を含む睡眠障害の種類に関する。
「ＲＥＭ睡眠行動障害」は、ＲＥＭ睡眠中の異常な行動を含む睡眠障害（睡眠時随伴症）である。ＲＥＭ睡眠行動障害（ＲＢＤ）の患者において、ＲＥＭ睡眠中に通常起こる麻痺が不完全であるか欠如しており、患者に彼らの夢を「演じる」ようにさせる。ＲＢＤは、鮮明な、激しい、暴力的な夢からの行動によって特徴付けられる。夢上演行動（Ｄｒｅａｍ−ｅｎａｃｔｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）は、話すこと、大声を上げること、殴ること、蹴ること、座ること、ベッドから跳ぶこと、腕を振り回すこと、およびつかむことを含む。

「夕暮れ時兆候」は、アルツハイマー病患者において、午後および／または夜の時間と関連する行動障害の出現、または悪化である。アルツハイマー病患者においてよく夕暮れ時兆候と呼ばれている状態の個々の行動的要素は、不安、動揺、自発運動、精神錯乱、もがいているような（carphologic）行動（落ち着きのなさ）、逃避行動、感情の発現、話すこと、および他の言語化、探索の出現、闘争的なこと、目的のない動き、放浪、大きい／長期に及ぶ支離滅裂な発声、幻覚、混乱、見当識障害、自制除去、探索、叩くこと（ｔａｐｐｉｎｇ）、または大きな音をたてることなどを含んでもよい。これらの行動は、通常、約午後４時に始まり、遅ければ午後１１まで続く。

ドネペジルの徐放性医薬組成物を、ドネペジルの経時的なインビボ特性を示す当該薬物動態（ｐＫ）パラメーターによって特徴づけることができる。これらのｐＫパラメーターは、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ、ＡＵＣ_{（Ｘ−Ｙ）}を含む。

Ｃ_ｍａｘは、最大濃度点の血漿中のドネペジル濃度として定義される「最大血漿濃度」である。
Ｔ_ｍａｘは、血漿中のドネペジル濃度が最も高い時間に関する。

本願で使用される用語「ＡＵＣ」は、摂取してからの血漿中の薬物濃度対時間のプロットにおける「曲線下面積」を意味する。ＡＵＣは、通常、薬物投与後、ゼロから任意の時間「ｔ」の時間間隔で与えられ、または無限大まで推定される。ＡＵＣゼロから無限大は、限られた数の濃度測定値を用いて数学的アプローチに基づいて見積もられる。

「ＡＵＣ_{（Ｘ−Ｙ）}」は、血漿中の薬物濃度対時間のプロットにおける「曲線下面積」であり、組成物の投与後Ｘ時間の時間点から組成物の投与後Ｙ時間の時間点まで測定される。

ｐＫパラメーターを、ドネペジルの定常状態が達成されるような組成物の単回投与後、または組成物の複数回投与後に測定することができる。
「単回投与ＡＵＣ_{（Ｘ−Ｙ）}」は、組成物の単回投与後に測定されるＡＵＣ_{（Ｘ−Ｙ）}に関する。「定常状態ＡＵＣ_{（Ｘ−Ｙ）}」は、少なくとも１４日間毎日、組成物の投与後に測定されるＡＵＣ_{（Ｘ−Ｙ）}に関する。

「即時放出」は、従来型のまたは非放出調節組成物に関し、組成物において活性剤の約７５％以上が、投与の４５分以内、好ましくは投与の３０分以内に放出される。
「レスキュー抗酸薬」は、ドネペジル治療において持続する、または再発する、または悪くなるＧＩ副作用に対処するためのプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩｓ）、ヒスタミン２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡｓ）、または制酸薬に関する。

「滴定期間」は、許容できる忍容性を伴い最適な治療用量に達するために薬物の容量を徐々に調整するのに必要とされる時間期間に関する。
「ドネペジルの商業的に利用可能な組成物」は、商品名アリセプト（ＡＲＩＣＥＰＴ）（登録商標）で利用可能なドネペジルの即時放出および持続放出の組成物を含む。

「ドネペジルの即時放出組成物」は、５ｍｇおよび１０ｍｇのドネペジル塩酸塩、並びにラクトース一水和物、コーンスターチ、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む不活性成分を含有する「アリセプト（ＡＲＩＣＥＰＴ）（登録商標）、またはアリセップ（ＡＲＩＣＥＰ）（登録商標）フィルムコート錠剤を含む。フィルムコートには、タルク、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および二酸化チタンを含む。１０ｍｇ錠剤は、さらに着色剤として鉄黄を含む。ドネペジルの即時放出組成物は、単回投与後２〜５時間でＴ_ｍａｘに達する。

「ドネペジルの持続放出組成物」は、２３ｍｇのドネペジル塩酸塩、並びにエチルセルロール、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、およびメタクリル酸コポリマー、タイプＣを含む不活性成分を含有する、「アリセプト（ＡＲＩＣＥＰＴ）（登録商標）」フィルムコート錠剤を含む。フィルムコートには、酸化鉄、ヒプロメロース２９１０、ポリエチレングリコール８０００、タルク、および二酸化チタンを含む。ドネペジルの持続放出組成物は、単回投与後８時間でＴ_ｍａｘに達する。

実施形態において、本願発明におけるドネペジルの徐放性医薬組成物は、インビトロ溶出プロファイルを示し、約２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルは、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中で、６時間で放出され、約２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルは、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、３〜６時間で放出され、約２０〜９０％ｗ／ｗ、好ましくは約２０〜８５％ｗ／ｗのドネペジルは、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、６〜１２時間で放出され、約９０％ｗ／ｗを超えるドネペジルは、９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で、１２時間後に放出される。

他の実施形態において、本願発明における組成物の単回投与ＡＵＣ（_２−１０）は、ドネペジルの即時放出組成物の単回投与ＡＵＣ（_２−１０）の４０％〜９５％、または５５〜９５％、または好ましくは４０％〜８０％、または好ましくは４５％〜８５％、好ましくは６０％〜９０％、または好ましくは６５％〜８５％、好ましくは７０％〜８０％未満であり、両組成物は、同じ投与量のドネペジルを有し、夜に経口投与される。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物の定常状態ＡＵＣ（_２−１０）は、ドネペジルの即時放出組成物の定常状態ＡＵＣ（_２−１０）の５％〜３５％、好ましくは１０％〜３０％、および最も好ましくは１０％〜２０％未満であり、両組成物は、同じ投与量のドネペジルを有し、夜に経口投与される。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物の単回投与ＡＵＣ（_{１９−２２}）は、ドネペジルの即時放出組成物の単回投与ＡＵＣ（_{１９−２２}）より１０％〜５０％、好ましくは１５％〜４５％、より好ましくは２０％〜４０％、最も好ましくは２５％〜３５％多く、両組成物は、同じ投与量のドネペジルを有し、夜に経口投与される。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物の定常状態ＡＵＣ（_{１９−２２}）は、ドネペジルの即時放出組成物の定常状態ＡＵＣ（_{１９−２２}）より１０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％、好ましくは６０％〜１００％、および最も好ましくは７０％〜１００％多く、両組成物は、同じ投与量のドネペジルを有し、夜に経口投与される。

本願発明における組成物のｐＫパラメーターは、ドネペジルの即時放出組成物のｐＫパラメーターと比較され、好ましくは、同じ投与量のドネペジルを含む組成物間で比較される。

実施形態において、本願発明における組成物のｐＫパラメーターは、２３ｍｇのドネペジル塩酸塩を含む商業的に利用可能な持続放出組成物（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標））とも比較される。

他の実施形態において、本願発明における組成物のｐＫパラメーターは、ドネペジルの商業的に利用可能な組成物とも比較され、本願発明における組成物は、異なる用量のドネペジルを有する。当該場合において、用量修正部分的ＡＵＣ（ｄｏｓｅ ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｐａｔｉａｌ ＡＵＣ）を測定する。用量修正部分的ＡＵＣは、製剤中のドネペジルのｍｇ数によって分けられる部分的ＡＵＣである。本願発明におけるドネペジルの徐放性医薬組成物は、脳内のＡｃｈレベルの概日リズムに対応する血漿ドネペジル濃度プロファイルを提供する。

実施形態において、本願発明における組成物は、就眠困難、睡眠中の複数回の覚醒、睡眠覚醒リズム障害、および早朝覚醒を含む睡眠障害の発生率を低下させる。
他の実施形態において、本願発明における組成物は、経口投与で、不眠症および悪夢の発生率の低下、および入眠潜時の減少を提供する。本願発明における組成物は、ＲＥＭ睡眠サイクル、ＲＥＭ段階継続時間、頻繁な覚醒および入眠後の覚醒の時間を減少させ、夜間の睡眠継続時間を延長し、睡眠効率を向上させ、ＲＥＭＳ睡眠時随伴症の発生率の低下を提供し、ＲＥＭ睡眠行動障害における行動障害および運動障害の発生率の低下を提供する。

他の実施形態において、本願発明における組成物は、経口投与で、夕暮れ時兆候の発生率の低下を提供する。
さらに他の実施形態において、本願発明における組成物は、経口投与で、吐き気、嘔吐、および下痢からなる群から選択される消化管副作用の発生率の低下を提供する。本願発明における組成物は、ドネペジルを用いて治療される患者におけるレスキュー抗酸薬の使用の必要性を減少させる。

他の実施形態において、本願発明における組成物は、ドネペジル投与に必要な滴定期間を短縮する。好ましくは、本願発明における組成物は、ドネペジル投与に必要な滴定期間を２〜４週間短縮する。

他の実施形態において、本願発明における組成物は、認知症および／または認識機能障害の兆候によって特徴づけられる疾患または状態の患者を治療するために使用される。当該疾患、または状態を、アルツハイマー病、中程度の認識機能障害（ＭＣＩ）、老人性痴呆症、血管性認知症、パーキンソン病のおける認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連する認知症、エイズによる認知症（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群と関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連する認識障害、統合失調症と関連する認識障害および感覚運動ゲート障害、双極性障害と関連する認識障害、鬱病と関連する認識機能障害、せん妄、統合失調性環状障害、失語症、自閉症、統合失調症様障害、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠遮断、脳血管障害、再発寛解型多発性硬化症、虚血性脳卒中、不安障害からなる群から選択することができる。

好ましくは、本願発明における組成物は、軽度、中程度、重度のアルツハイマー病患者を治療するために使用される。
本願発明におけるドネペジルの徐放性医薬組成物は、３ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇ、１０ｍｇ〜２５ｍｇ、７ｍｇ〜１８ｍｇから選択される量のドネペジルを含む。実施形態において、本願発明における医薬組成物は、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、または２３ｍｇのドネペジルを含む。

一つの実施形態において、本願発明における徐放性医薬組成物は、当該有効性を減少させることなく、標準用量（５ｍｇ、１０ｍｇ、および２３ｍｇ）の約５〜５０％、好ましくは１０〜４０％、好ましくは１５〜４０％の減量を提供する。

ドネペジルを用いて本願に記載の病気を治療する、および予防する投薬計画を、年齢、体重、性別、および患者の病状、投与経路、例えば活性、有効性、活性成分の薬物動態および毒性プロファイルのような薬理学的考慮、および薬物送達システムを使用するかどうか、を含む種々の因子に従って選択することができる。当該用量を、一日の間に１〜４部（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）で、好ましくは、１日１回投与することができる。

実施形態において、本願発明におけるドネペジルの徐放性医薬組成物は、１日の間に２部（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）で投与されてもよく、２部に存在するドネペジルの量は、同じ、または異なっている。好ましくは、２部に存在するドネペジルの量は、異なっており、夜に投与される部は、朝に投与される部より、より大きなドネペジル量を有する。好ましい実施形態において、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、または１８．５ｍｇのドネペジルを含む本願発明におけるドネペジルの医薬組成物は、夜に投与され、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇのドネペジルを含む本願発明におけるドネペジルの医薬組成物は、朝に投与される。

本願において、用語活性成分、活性剤、および薬物を交互に用いることができる。
本願発明における組成物を、朝、または夕方、または夜に投与することができる。好ましくは、本願発明における組成物を夕方、または夜に投与する。好ましくは、本願発明における組成物を午後８時〜午前１２時の間に投与し、より好ましくは、本願発明における組成物を午後９時〜午後１１時、または就寝の直前に投与する。

本願発明における組成物は、特に経口投与に適している。本願発明における組成物は、限定されないが、錠剤（単一層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体接着錠剤、カプレット、マトリックス錠剤、錠剤内錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｔａｂｌｅｔ）、粘膜付着性錠剤、胃保持性錠剤）、ペレット、ビーズ、顆粒、カプセル、マイクロカプセル、カプセルおよびミクロスフェア中の錠剤、マトリックス製剤、マイクロカプセル化および懸濁液のための粉末／ペレット／顆粒を含む。いくつかの実施形態において、粉末、ペレット、および顆粒は、例えば消化管においてより高い安定性を達成するために、または所望の放出速度を達成するために、適切なポリマー、または従来の被覆材料を用いて被覆されてもよい。さらに、粉末、ペレット、または顆粒を含むカプセルは、さらに被覆されてもよい。カプセルはキットを含んでもよい。錠剤が最も好ましく使用される。

実施形態において、本願発明における組成物は、徐放性プロファイルを生成するためにドネペジルおよび一つ以上の放出制御剤を含む。放出制御剤は、親水性物質、または疎水性物質から選択されてもよく、ポリマー性、または非ポリマー性であることができ、活性成分の放出速度を調節する能力があり、ｐＨ依存性、またはｐＨ非依存性であることができる。放出制御剤は、天然、半合成、および合成物質、またはそれらの混合物であってもよい。放出制御剤を、全組成物の約１〜約７０％ｗ／ｗ、好ましくは約５〜約６０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約１０〜約５０％ｗ／ｗで使用することができる。

親水性放出制御剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボマー（カーボポール（商標））、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコールから選択されてもよい。好ましくは、放出制御剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

疎水性放出制御剤は、硬化植物油、精製等級の蜜蝋、脂肪酸、例えばセチルアルコール、ミリスチルアルコール、およびステアリルアルコールなどのような長鎖脂肪酸、例えば、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、水素添加ヒマシ油のグリセリルエステルなどのような脂肪酸のグリセリルエステル、などのグリセリド、例えば鉱物油等またはアセチル化グリセリドのような油、エチルセルロース、ステアリン酸、パラフィン、カルナバワックス、並びに、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのステアレート塩、並びに当業者に公知の他の物質から選択されてもよい。

天然の放出制御剤は、例えば、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン、またはコラーゲンなどのようなタンパク質（例えば親水性タンパク質など）、キトサン、オリゴ糖類、および例えばセルロース、デキストラン、タマリンド種子多糖類、ジェラン、カラゲーナン、キサンゴム、アラビアゴム、グアーゴム、イナゴマメゴムなどのような多糖類、ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、またはそれらの組合せから選択されてもよい。

合成放出制御剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリ（エチレングリコール）などのようなポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルフェノール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ乳酸、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（エチレンテレフタラート）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ無水物（例えば、ポリ（アジピン酸無水物）など）、ポリオルトエステル、ポリ（フマル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのポリマー（ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＳＰＯ、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＬＰＯ、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ１００−５５のような商品名ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）で入手できる）、カルボマー、カーボポール（登録商標）、セルロースおよび、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｓｏｄ．ＣＭＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム塩などのようなセルロース誘導体、並びにそれらのブレンドおよび共重合体、または、それらの混合物から選択されてもよい。

本願発明における組成物は、薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む。薬学的に許容できる賦形剤の例は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、および着色剤を含んでもよい。使用される添加剤の量は、例えば使用される活性剤の量のような種々の因子に依存する。

希釈剤は、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、微結晶性セルロース、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、デキストレート、デキストリンなどのような糖、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、などのような糖アルコール、デンプン、炭酸カルシウム、二塩基性もしくは三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはそれらの組合せから選択されてもよい。

結合剤は、例えばジャガイモデンプン、小麦デンプン、コーンデンプンなどのようなデンプン、登録商標アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）、フィルトラック（Ｆｉｌｔｒａｋ）、ヘーベテン（Ｈｅｗｅｔｅｎ）、またはファルマセル（Ｐｈａｒｍａｃｅｌ）で公知の製品などのような微結晶性セルロース、例えばＨＰＣ、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＥＣ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのようなセルロース、例えばアカシア、アルギン酸、グアーゴムなどのような天然ゴム、液体グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ＰＶＰ、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカント、それらの組合せ、および当業者に公知の他の物質、およびそれらの混合物から選択されてもよい。

崩壊剤は、例えばＬ−ＨＰＣなどの低置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えばコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）ＣＬ、およびポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標）ＸＬ、などの架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）、例えば、アク−ジ−ゾル（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）（登録商標）、プリメロース（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ）（登録商標）、などの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）（登録商標）などのデンプングルコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、エクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（登録商標）などのカルボキシメチルデンプンナトリウム、例えば、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）（登録商標）、またはアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）（登録商標）などのイオン交換樹脂、例えば、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（登録商標）などの微結晶性セルロール、デンプン、および例えば、スターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（登録商標）、セピスタブ（Ｓｅｐｉｓｔａｂ）ＳＴ２００（登録商標）などのα化デンプン、例えば、プラス−ビタ（Ｐｌａｓ−Ｖｉｔａ）（登録商標）などのホルマリン−カゼイン、並びにそれらの混合物から選択されてもよい。

潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、またはステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸亜鉛、シリコンオキシド、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、例えば、硬化植物油などのような植物油、およびそれらの混合物などの当該技術分野で従来公知のものから選択されてもよい。

流動促進剤は、二酸化ケイ素、三珪酸マグネシウム、タルク、および第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコンヒドロゲルから選択されてもよい。

着色剤は、酸化鉄、例えば二酸化チタニウムなどのような顔料から選択されてもよい。着色剤は、食品に適切な天然の食品着色剤および染料、薬物、並びに化粧品用途も含むことができる。

例えば流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、または希釈剤および潤滑剤など、使用される賦形剤における各種類の量は、異なっていてもよい。したがって、例えば、流動促進剤の量は、例えば０．１〜０．５重量％など、０．１〜１０重量％、特に０．１〜５重量％の範囲内で異なっていてもよく、結合剤の量は、例えば２０〜３０重量％など、約０．５〜４５重量％の範囲内で異なっていてもよく、崩壊剤の量は、例えば１重量％など、０．５〜５重量％の範囲内で異なっていてもよく、充填剤、または希釈剤の量は、１０〜６０重量％の範囲内で異なっていてもよく、一方、潤滑剤の量は、０．１〜５．０重量％の範囲内で異なっていてもよい。

一つの賦形剤が、二つ以上の機能を行うことができる。
本願発明における組成物を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、直接打錠、ダブル打錠、押出球形化、層形成などの当該技術分野において公知の種々の方法により調製することができる。本願発明における医薬組成物は、任意の形および大きさであることができる。実施形態において、錠剤は、初期直径が１３．３ｍｍの丸型である。

実施形態において、本願発明における組成物を製造する工程は、下記の工程を含む：
ｉ）ドネペジル、および薬学的に許容できる添加剤を混合すること、
ｉｉ）圧縮物（ｃｏｐｒｉｍａｔｅ）を形成するために、混合物をスラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）／圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）すること、
ｉｉｉ）圧縮物を顆粒に変換すること、
ｉｖ）固体経口剤形を形成するために顆粒を打錠すること、
ｖ）固体経口剤形を任意に被覆すること。

混合物を圧縮物に圧縮する工程を、スラッギング技術またはローラー圧縮を使用して行ってもよい。顆粒の粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）を、通常の粉砕法に従って行ってもよい。
湿式造粒の工程は、水性造粒、または非水性造粒を含む。湿式造粒工程は、活性成分を希釈剤および／または速度制御ポリマーと混合すること、並びに湿った塊を形成するために、結合剤の塊と共に混合物を造粒すること、続いて乾燥し、サイジングすることを含む。結合剤は、乾燥混合物と任意に混合されて、造粒は水性溶媒または非水性溶媒を用いて行われてもよい。非水性造粒のための溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、またはそれらの混合物から選択される。

本願発明における組成物は、機能的、または非機能的被覆を用いてさらに被覆されてもよい。被覆は、全組成物の約１％〜約４０％、約３％〜約３０％、約５％〜約２５％、約６％〜約１０％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約２％〜約１０％、約２％〜約８％を含んでもよい。

本願で開示される実施形態において使用するための被覆材料は、制限されないが、天然、半合成、および合成物質、またはそれらの組み合わせを含む。
被覆において有効量の可塑剤の含有は、被覆における物理的特性を向上させる。一般的に、被覆溶液に含有される可塑剤の量は、ポリマー濃度に基づいて、例えば、ほとんどの場合、ポリマーの約１〜約５０重量％である。可塑剤の濃度を、しかしながら、日常実験によって決定することができる。可塑剤の例は、例えば、セバシン酸ジブチル、例えばフタル酸ジエチル、フタル酸ジブチルなどのようなフタル酸エステル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルなどのようなクエン酸エステル、１，２−プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アセチンまたはそれらの組合せのような可塑剤を含む。

適切な方法を、例えば、単純もしくは複合コアセルベーション、界面重合、液体乾燥、熱的およびイオン的ゲル化、噴霧乾燥、スプレー冷凍、流動層被覆、パン被覆、静電沈着、圧縮被覆、熱溶解（押し出し）被覆のような被覆を適用するために使用することができる。当該方法は、当業者によく知られている。

溶媒は、アルコール性または含水アルコール性から選択されてもよい。アルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、例えばジクロロメタン（塩化メチレン）などのようなハロゲン化炭化水素、例えばシクロヘキサンなどのような炭化水素、およびアセトン、並びにそれらの組み合わせから選択されてもよい。

実施形態において、本願発明における組成物は、被覆組成物であり、ａ）ドネペジル、および一つ以上の放出制御剤を含むコア、および（ｂ）一つ以上の放出制御剤を含む機能的被覆を含む。

他の実施形態において、本願発明における組成物は、放出制御層、および胃保持性層を含む多層組成物である。放出制御層は、ドネペジルおよび一つ以上の放出制御剤を含む。胃保持性層は、生体接着層および／または膨潤性層であってもよい。本願発明における多層組成物は、一つ以上の放出制御剤を含む機能的被覆でさらに被覆されてもよい。

本願発明における医薬組成物の胃保持は、膨張および拡大システムを用いることによって達成されてもよく、例えばプラグ型システムなど、本願発明における医薬組成物の大きさが、幽門括約筋の大きさより大きいという理由によって保持される。好ましくは、当該組成物の初期直径は、１３．３ｍｍであるべきである。胃保持技術におけるこの型において、放出制御剤は、水分を吸収し、ＧＩＴの上部において保持されるのに十分な膨張をする。

他の実施形態において、本願発明における組成物は、多層組成物であり、ここで、本願発明における組成物は、コアシェル型であり、コアシェル型において胃保持構成成分と遅延制御放出構成成分とが、コアとして二層錠剤を、またはコアとして錠剤中錠剤（ｔａｂｌｅｔ ｉｎ ｔａｂｌｅｔ）を構成し、ここで、遅延制御放出構成成分を内部コアとし、胃保持構成成分を外部コアとする。

さらに他の実施形態において、本願発明における組成物は、浸透圧的に引き起こされる放出システムである。浸透圧的に引き起こされる放出システムを用いて、当該放出システムの少なくとも一つ、好ましくは、全ての表面、好ましくは、放出媒体と接触している、または接触し得るものの少なくとも一つ、好ましくは、全ての表面は、半透性であり、好ましくは半透性被覆を用いて提供され、当該表面は、放出媒体に対して透過性であるが、活性成分に対して実質的に、および好ましくは完全に非透過性であるので、当該表面および／または任意に被覆は、活性成分を放出するための少なくとも一つの開口を含む。このことは、好ましくは、送達開口部、浸透圧性医薬組成物コア、半透性膜、および圧力を与えるポリマー部分を有する剤形システムを意味すると解釈される。当該システムの有用な例は、特に、例えばプッシュ−プル（Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ）（登録商標）システム、遅延プッシュ−プル（Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ）（登録商標）システム、多層プッシュ−プル（Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ）（登録商標）システム、プッシュ−スティックシステム（Ｐｕｓｈ−Ｓｔｉｃｋ Ｓｙｓｔｅｍ）のようなＯＲＯＳ(登録商標)システム、および特定の場合にＬ−ＯＲＯＳ(登録商標)を含む。基本的浸透圧ポンプシステム、制御された多孔性浸透圧ポンプシステム、浸透圧破裂浸透圧ポンプシステム、一体浸透圧システム、ＯＲＯＳ−ＣＴのような他のタイプの浸透圧活性成分送達システムが、徐放を達成するために用いられることもできる。

他の実施形態において、本願発明における組成物は、生体接着性または粘膜接着性組成物であることができ、この場合、本願発明における組成物は、ＧＩＴ滞留時間を増大させるため、消化管ＧＩＴのいずれかの部分で保持され、本願発明における組成物のＧＩＴへの曝露を増大させるので活性成分の長時間吸収を促進する。生体接着性および粘膜接着性を、交互に用いることができる。
［動物研究］
夕暮れ時兆候効果の発生率を低下させる本願発明における組成物の効果を、老齢マウス、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子導入マウス、または他の適切な動物種で動物研究を用いて証明することができる。次のエンドポイントは、明暗サイクルの異なる時間ポイントで測定されてもよい。
ａ）夕暮れ時兆候を示す行動パラメーター
−不安様行動
−自発運動
ｂ）ＡＣｈＥレベル測定
ｃ）身体温度測定
［臨床研究］
Ｉ．単回投与および定常状態交差ＰＫ研究ＡＵＣ結果（夜間に投与される本願発明におけるドネペジル製剤対夜間ドネペジルＩＲ）
単回投与および定常状態の交差ＰＫ研究ＡＵＣ結果（夜間に投与される本願発明におけるドネペジル製剤対夜間に投与されるドネペジルＩＲ）の結果を、表１に開示する。

［ＩＩ．睡眠ポリグラフィー研究］
二つの研究が、健康人患者のＲＥＭ睡眠におけるドネペジル１０ｍｇ（本発明に従って調製される）対ドネペジルＩＲ１０ｍｇ（エーザイ（Ｅｉｓａｉ）株式会社によって市販されるアリセップ（Ａｒｉｃｅｐ）（登録商標））対プラセボの効果を比較するために行われた。

両研究は、適性検査のためのスクリーニングビジット（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｖｉｓｉｔ）、続いて評価、および期間１および期間２のドージングビジット（ｄｏｓｉｎｇ ｖｉｓｉｔ）から構成した。期間１は、適応および基準終夜睡眠ポリグラフ（ＮＰＳＧ）記録を可能にするために、各患者が最初の夜に記録部屋で眠るように指示された間の適合夜（ａｄａｐｔｉｏｎ ｎｉｇｈｔ）、続いて投薬のための第２夜からも構成した。全ての無作為化された患者は、適切なウオッシュアウト期間によって分類された各研究薬物の単回投与を受けた。各適格患者は、各期間の投薬前の最後の７日間、休息活性および睡眠パターンを評価するためにアクチスリープ（Ａｃｔｉｓｌｅｅｐ）（小さい、手首に身に着けられたアクチグラフィーに基づくデータロガー）を与えられた。アクチライフ（ＡｃｔｉＬｉｆｅ）６データ分析ソフトウェアを、アクチスリープデータを評価するために使用した。

評価のために記録された睡眠パラメーターは、ＲＥＭ睡眠時間、ＲＥＭ睡眠潜時、％ＲＥＭ睡眠、睡眠潜時、睡眠効率指数、睡眠期間、覚醒時間、段階１、段階２、および段階３の睡眠に費やす時間、並びに全睡眠時間であった。睡眠記録は、アリス（Ａｌｉｃｅ）５（登録商標）コンピューター化された睡眠ポリグラフシステムを用いて行われた。

各研究において、研究薬物は、各期間における投薬夜の２２．３０時に単回投与として各無作為化された患者に与えられた。ＮＰＳＧ記録は、投薬後すぐに開始され、患者が翌朝、自然覚醒によって、または自然覚醒が起こらなかった場合は午前８時までのどちらか起きた時に終了した。

本願発明におけるドネペジル製剤対プラセボの研究結果は、表２に要約され、本願発明におけるドネペジル製剤対ドネペジルＩＲの研究結果は、表３に要約される。

睡眠パラメーターの変化に関して本願発明における修飾放出ドネペジル製剤対プラセボとの比較。ＲＥＭ睡眠時間、ＲＥＭ睡眠潜時、％ＲＥＭ睡眠、睡眠潜時、睡眠効率指数、睡眠期間、覚醒時間、段階１、段階２、および段階３の睡眠に費やす時間、並びに全睡眠時間に関して、各グループ間の重大な差（Ｐ＞０．０５）はないことを観察することができる。投与後に悪夢または就眠困難を報告した患者はいなかった。したがって、本研究は、プラセボと比較して本願発明におけるドネペジル製剤でのＲＥＭ睡眠時間の延長はないということを明らかにした。

ドネペジルＩＲ １０ｍｇを用いて治療後、基準ＲＥＭ睡眠時間（平均値±ＳＥ）は７９．７５±１０．４６分から１１９．９４±１３．５３分（Ｐ＝０．００１）に重大に延長し、％ＲＥＭ睡眠は、１９±２から３０±３（Ｐ＝０．０１）に増加し、段階２の睡眠時間は、１６２．４４±１６．８７から１２９．４４±１６．８３（Ｐ＝０．０４）に減少した。

したがって、本願発明におけるドネペジル製剤を用いた治療は、ＲＥＭ睡眠時間、および％ＲＥＭ睡眠を延長しない一方、ドネペジルＩＲは、ＲＥＭ睡眠時間、および％ＲＥＭ睡眠を重大に延長するという結論を出すことができる。したがって、本願発明におけるドネペジル製剤の夜間投与にもかかわらず、当該臨床問題を伴うＲＥＭ睡眠障害を、夜間に投与されるドネペジルＩＲと比較して避けることができる。

上述の実施例は、実施形態であり、ただ単に例である。当業者は、本願発明における精神と範囲から逸脱することなく変化および修正をしてもよい。全ての当該修正および変化は、本願発明における請求項の範囲内に含まれるよう意図されている。
［実施例１］

簡潔な製造手順：
１．活性層
１．１ ドネペジルＨＣｌ、デンプングルコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、およびヒドロキシプロピルセルロースを計量し、ふるい分けして、共に混合する。
１．２ ステップ１．１の混合物を、適切な造粒パラメーターで精製水を用いて顆粒にし、その後、顆粒を乾燥する。
１．３ 乾燥顆粒を適切なふるいに通してふるい分けする。
１．４ 残存量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースおよび微結晶性セルロールを、適切なふるいに通してふるい分けし、ステップ１．３の顆粒と混合する。
１．５ コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを適切なふるいに通してふるい分けし、ステップ１．４の混合物と混合する。
２．内部膨潤層
２．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ラクトース、およびコロイド状二酸化ケイ素を計量し、共にふるいにかける。
２．２ ステップ２．１の混合物は、適切なふるいに通してふるい分けされるステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑される。
３． ステップ１．５、およびステップ２．２の混合物を、適切な物理的パラメーターを用いて、卵形パンチを用いて二層錠剤へと圧縮する。
４．エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびクエン酸トリエチルを、連続撹拌で、イソプロピルアルコール、およびジクロロメタンの混合物中に溶解する。
５．ステップ３の圧縮錠剤を、適切な被覆パラメーターでステップ４の被覆溶液を用いて被覆する。
６．溶解研究を、５０ｒｐｍでのＵＳＰ−ＩＩ、パドル装置を用いて、０．１Ｎ ＨＣｌ中で、および６．８ｐＨリン酸バッファー（Ｐ．Ｂ）中で、行った。（表４）

［実施例２］

簡潔な製造手順：
１． ドネペジルＨＣｌ、デンプングルコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、およびヒドロキシプロピルセルロースを計量し、ふるい分けして、共に混合する。
２． ステップ１の混合物を、適切な造粒パラメーターで精製水を用いて顆粒にし、その後、顆粒を乾燥する。
３． 乾燥顆粒を適切なふるいに通してふるい分けする。
４． 残存量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースおよび微結晶性セルロールを、適切なふるいに通してふるい分けし、ステップ３の顆粒と混合する。
５． コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを適切なふるいに通してふるい分けし、ステップ４の混合物と混合する。
６． ステップ５の潤滑された混合物を、適切な物理的パラメーターで、円形パンチを用いて圧縮する。
７． エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびクエン酸トリエチルを、連続撹拌で、イソプロピルアルコール、およびジクロロメタンの混合物中に溶解する。
８． ステップ６の圧縮錠剤を、適切な被覆パラメーターでステップ７の被覆溶液を用いて被覆する。
９． 溶解研究を、５０ｒｐｍでのＵＳＰ−ＩＩ、パドル装置で、０．１Ｎ ＨＣｌ中で、および６．８ｐＨリン酸バッファー（Ｐ．Ｂ）中で、行った。（表５）

［実施例３］

簡潔な製造手順：
１． ドネペジルＨＣｌ、デンプングルコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、およびヒドロキシプロピルセルロースを計量し、ふるい分けして、共に混合する。
２． ステップ１の混合物を、適切な造粒パラメーターで精製水を用いて顆粒にし、その後、顆粒を乾燥する。
３． 乾燥顆粒を適切なふるいに通してふるい分けする。
４． 残存量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトースおよび微結晶性セルロールを、適切なふるいに通してふるい分けし、ステップ３の顆粒と混合する。
５． コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを適切なふるいに通してふるい分けし、ステップ４の混合物と混合する。
６． ステップ５の潤滑された混合物を、適切な物理的パラメーターで、円形パンチを用いて圧縮する。
７． ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯ、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびクエン酸トリエチルを、連続撹拌で、イソプロピルアルコール、およびアセトンの混合物中に溶解する。
８． ステップ６の圧縮錠剤を、適切な被覆パラメーターでステップ７の被覆溶液を用いて被覆する。
［実施例４］

簡潔な製造手順
１．糖球硬化（Ｓｕｇａｒ Ｓｐｈｅｒｅｓ Ｈａｒｄｅｎｉｎｇ）
１．１ 糖球を、振動ふるいを用いてふるい分けする。
１．２ クエン酸トリエチル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、連続撹拌下、イソプロピルアルコール、および塩化メチレンの混合物中に溶解する。
１．３ 糖球を流動層プロセッサにロードし、流動化を開始する。
１．４ ステップ１．２の全溶液を、適切な温度で糖球に噴霧する。
１．５ ステップ１．４の硬化糖球を、適切な温度で、流動層プロセッサで乾燥する。
１．６ ステップ１．５の乾燥した硬化糖球を、適切なふるいに通してふるい分けし、微粒子を捨てる。
２．薬物ローディング
２．１ ヒドロキシプロピルセルロースを、精製水に加え透明な溶液を得る。
２．２ ドネペジル塩酸塩を、ステップ２．１の溶液に加え、透明な溶液を得る。
２．３ タルクを、連続撹拌下ステップ２．２の溶液に加え、分散液を、適切なふるいに通してろ過する。
２．４ ステップ１．６の乾燥した硬化糖球を、流動層プロセッサにロードし、流動化を開始する。
２．５ ステップ２．３の全分散液を、適切な温度で硬化糖球に噴霧する。
２．６ ステップ２．５の薬物ロードされたペレットを、適切なふるいに通してふるい分けし、凝集体および微粒子を捨てる。
３．被覆ステップ
３．１ ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）およびセバシン酸ジブチルを、連続撹拌で、イソプロピルアルコール、およびアセトンの混合物中に溶解する。
３．２ ステップ２．６の薬物ロードペレットを、適切な被覆パラメーターでステップ３．１の溶液を用いて被覆する。
３．３ ステップ３．２の被覆ペレットを、必要な充填重量を用いて硬化ゼラチンカプセル殻中に充填する。
［実施例５］

簡潔な製造手順：
１． ドネペジルＨＣｌ、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＬＰＯ、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳＰＯ、ラクトース、およびヒドロキシプロピルセルロースを計量し、ふるい分けして、共に混合する。
２． ステップ１の混合物を、適切な造粒パラメーターで精製水を用いて顆粒にし、その後、顆粒を乾燥する。
３． 乾燥顆粒を適切なふるいに通してふるい分けする。
４． 微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを適切なふるいに通してふるい分けし、ステップ３の混合物と混合する。
５． ステップ４の潤滑された混合物を、適切な物理的パラメーターで、円形パンチを用いて圧縮する。
６． エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセバシン酸ジブチルを、連続撹拌で、イソプロピルアルコール、およびジクロロメタンの混合物中に溶解する。
７． ステップ５の圧縮錠剤を、適切な被覆パラメーターでステップ６の被覆溶液を用いて被覆する。
［実施例６］

簡潔な製造手順：
１．ドネペジルＨＣｌ、マンニトール、およびポリエチレンオキシドを、ふるい分けし、共に混合する。
２．ステップ１の混合物を、イソプロピルアルコール中にポリビニルピロリドン有する溶液を用いて顆粒にする。
３．ステップ２の顆粒を乾燥し、適切なふるいに通してふるい分けする。
４．ステップ３の乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。
５．ポリエチレンオキシド、塩化カリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースをふるい分けし、共に混合し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。
６．ステップ４の顆粒、およびステップ５の混合物を、適切な物理的パラメーターで円形パンチを用いて二層錠剤として圧縮する。
７．酢酸セルロース、およびクエン酸トリエチルを、撹拌しながらアセトン中で溶解する。
８．ステップ６の圧縮錠剤を、適切な被覆パラメーターで、ステップ７の被覆溶液を用いて被覆する。
９．ステップ８の被覆錠剤を、レーザー掘削技術を用いて一面、または両面に穴をあける。
１０．ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、およびクエン酸トリエチルを、連続撹拌で、イソプロピルアルコール、およびアセトンの混合物中に溶解する。
１１．ステップ９の被覆錠剤を、適切な被覆パラメーターでステップ１０被覆溶液を用いて被覆する。

Claims (9)

1. ドネペジルの放出が投与後２〜６時間まで遅れる、ドネペジルを含む徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、夜のみに経口投与され、前記組成物は、被覆された組成物であり、前記組成物は、a）ドネペジル及び１つ以上の放出制御剤を含むコアと、ｂ）１つ以上の放出制御剤を含む機能的被覆とを含み、
   前記組成物は、３７℃、５０ｒｐｍでのパドル溶出装置で、ｐＨ６．８バッファー９００ｍｌ中で試験された場合に次のインビトロ溶出プロファイル、
   ２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルが６時間までで放出される、および
   ９０％ｗ／ｗを超えるドネペジルが１２時間までで放出される、
   を示す、組成物。
2. 請求項１に記載の徐放性医薬組成物であって、経口投与された場合、同じ用量の即時放出組成物が投与された場合に比べて、不眠症および悪夢の発生率の低下を提供する、組成物。
3. ドネペジルの放出が投与後２〜６時間まで遅れ、９０％ｗ／ｗを超えるドネペジルが１２時間までで放出される、ドネペジルを含む徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、夜のみに経口投与され、前記組成物は、被覆された組成物であり、前記組成物は、a）ドネペジル及び１つ以上の放出制御剤を含むコアと、ｂ）１つ以上の放出制御剤を含む機能的被覆とを含み、
   前記組成物の単回投与ＡＵＣ（_２−１０）は、ドネペジルの即時放出組成物の単回投与ＡＵＣ（_２−１０）の５５％〜９５％であり、前記組成物は共に、同じ用量のドネペジルを有し、
   前記組成物は、３７℃、５０ｒｐｍでのパドル溶出装置で、ｐＨ６．８バッファー９００ｍｌ中で試験された場合に次のインビトロ溶出プロファイル、
   ２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルが６時間までで放出される、
   を示す組成物。
4. ドネペジルの放出が投与後２〜６時間まで遅れ、９０％ｗ／ｗを超えるドネペジルが１２時間までで放出される、ドネペジルを含む徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、夜のみに経口投与され、前記組成物は、被覆された組成物であり、前記組成物は、a）ドネペジル及び１つ以上の放出制御剤を含むコアと、ｂ）１つ以上の放出制御剤を含む機能的被覆とを含み、
   前記組成物の定常状態ＡＵＣ（_２−１０）は、ドネペジルの即時放出組成物の定常状態ＡＵＣ（_２−１０）の１０％〜２０％であり、前記組成物は共に、同じ用量のドネペジルを有し、
   前記組成物は、３７℃、５０ｒｐｍでのパドル溶出装置で、ｐＨ６．８バッファー９００ｍｌ中で試験された場合に次のインビトロ溶出プロファイル、
   ２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルが６時間までで放出される、
   を示す組成物。
5. 請求項３又は４に記載の徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、同じ用量の即時放出組成物が投与された場合に比べて、不眠症および悪夢の発生率の低下を提供する、組成物。
6. ドネペジルの放出が投与後２〜６時間まで遅れ、９０％ｗ／ｗを超えるドネペジルが１２時間までで放出される、ドネペジルを含む徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、夜のみに経口投与され、前記組成物は、被覆された組成物であり、前記組成物は、a）ドネペジル及び１つ以上の放出制御剤を含むコアと、ｂ）１つ以上の放出制御剤を含む機能的被覆とを含み、
   前記組成物の単回投与ＡＵＣ（_{１９−２２}）は、ドネペジルの即時放出組成物の単回投与ＡＵＣ（_{１９−２２}）の１０％〜５０％であり、前記組成物は共に、同じ用量のドネペジルを有し、
   前記組成物は、３７℃、５０ｒｐｍでのパドル溶出装置で、ｐＨ６．８バッファー９００ｍｌ中で試験された場合に次のインビトロ溶出プロファイル、
   ２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルが６時間までで放出される、
   を示す組成物。
7. ドネペジルの放出が投与後２〜６時間まで遅れ、９０％ｗ／ｗを超えるドネペジルが１２時間までで放出される、ドネペジルを含む徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、夜のみに経口投与され、前記組成物は、被覆された組成物であり、前記組成物は、a）ドネペジル及び１つ以上の放出制御剤を含むコアと、ｂ）１つ以上の放出制御剤を含む機能的被覆とを含み、
   前記組成物の定常状態ＡＵＣ（_{１９−２２}）は、ドネペジルの即時放出組成物の定常状態ＡＵＣ（_{１９−２２}）の１０％〜１００％であり、前記組成物は共に、同じ用量のドネペジルを有し、
   前記組成物は、３７℃、５０ｒｐｍでのパドル溶出装置で、ｐＨ６．８バッファー９００ｍｌ中で試験された場合に次のインビトロ溶出プロファイル、
   ２０％ｗ／ｗ未満のドネペジルが６時間までで放出される、
   を示す組成物。
8. 請求項１、３、４、６又は７のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、認知症および／または認識機能障害の兆候によって特徴づけられる疾患または状態の患者の治療における使用のための組成物。
9. 請求項１、３、４、６又は７のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、軽度、中程度、または重度のアルツハイマー病患者の治療における使用のための、組成物。