JP6416001B2 - Ｎ，ｎ’−ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ阻害剤及び新規化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、N,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ阻害剤及び新規化合物に関する。
従来の抗菌剤は細胞壁合成阻害薬（β-ラクタム系抗生物質等）、蛋白合成阻害薬（テトラサイクリン系等）や核酸合成阻害薬（リファンピシン等）が知られているが、近年これらの耐性菌の出現が問題となり、新規代謝系を標的とした阻害剤の開発が重要な課題として考えられた。
グラム陰性菌の細胞壁の構築にはN-アセチルグルコサミンが必要であり、その生合成にはN,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ(Dac)が関与している。Pyrococcus horikoshii由来のDac(Ph-Dac)及びPyrococcus furiosus 由来のDac(Pf-Dac)の結晶構造は非特許文献１に記載されている
(2014) Febs J. 281: 2584-2596
本発明者は、細胞壁合成系のなかでも最上流に位置するキチン分解系に着目した。微生物におけるキチン代謝産物は細胞壁やバイオフィルムの構成成分として利用される。従って本代謝経路を阻害すれば抗菌剤として作用する事が期待できる。
本発明は、キチン分解系、特にDacの阻害剤を提供することを主な目的とする。
本発明は、以下のN,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ阻害剤及び新規化合物を提供するものである。
項１． 下記式（I）
項１． 下記式（I）
(式中、Ｒ１はＨ、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。Ｒ２は
（Ｒ３，Ｒ４は各々アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）を示す。ＭはＨ，Ｎａ，Ｋ，Ｌｉ，1/2Ｃａ、1/2Ｍｇ、1/2Ｂａを示す。）
で表されるN,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ阻害剤
項２． 下記式(Ia)
で表されるN,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ阻害剤
項２． 下記式(Ia)
(式中、ＭはＨ，Ｎａ，Ｋ，Ｌｉ，1/2Ｃａ、1/2Ｍｇ、1/2Ｂａを示す。
で表わされる化合物。
で表わされる化合物。
本発明によれば、N,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ阻害剤が提供される。N,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼは、グラム陰性菌の細胞壁の構成成分であるN-アセチルグルコサミンを生成するために必要な酵素であり、この酵素の阻害剤は抗菌剤として有用である。
本明細書でN,N’-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ(Dac)は、各種の微生物、植物、動物由来の酵素が広く例示され、例えばPyrococcus horikoshiiやPyrococcus furiosusなどの微生物由来の酵素が挙げられる。本発明のDac阻害剤は、各種由来のDacを広く阻害する。
本発明のDac阻害剤は、下記式（I）で表されるものが挙げられる：
(式中、Ｒ１はＨ，アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。Ｒ２は
（Ｒ３，Ｒ４は各々アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）を示す。ＭはＨ，Ｎａ，Ｋ，Ｌｉ，1/2Ｃａ、1/2Ｍｇ、1/2Ｂａを示す。）。
本明細書において、アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどの炭素数１〜４、好ましくは１〜３の直鎖又は分岐を有するアルキル基が挙げられ、メチル基が特に好ましい。
アリール基としては、フェニル、トルイル、キシリル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられ、フェニル基が好ましい。
アラルキル基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられ、ベンジル基が特に好ましい。
Ｍは、好ましくはＨ，Ｎａ，Ｋ，Ｌｉであり、より好ましくはＮａ，Ｋ，Ｌｉである。
一般式（I）の化合物は、以下のスキーム１により製造することができる。
（式中、Ｒ１，Ｒ２は前記に定義される通りである。Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩを示す。）
化合物(1)と化合物(2)を溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下に室温から溶媒の沸騰する温度で１〜２４時間反応させることで、反応は有利に進行する。
化合物(1)と化合物(2)を溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下に室温から溶媒の沸騰する温度で１〜２４時間反応させることで、反応は有利に進行する。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。溶媒としては、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
本発明の阻害剤として、特に下記式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
(式中、ＭはＨ，Ｎａ，Ｋ，Ｌｉ，1/2Ｃａ、1/2Ｍｇ、1/2Ｂａを示す。)
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことは言うまでもない。
実施例１
（１）化合物１（式（Ｉａ）において、Ｍ＝Ｎａの化合物）のデザイン
一般にアシル基の加水分解反応は正四面体型のオキシアニオン中間体を経由する。Ph-Dacの立体構造を明らかにする先行研究において、我々は結晶化溶液中に含まれるリン酸イオンがPh-Dacの活性中心に結合している様子を観測した。そのことから、本来のオキシアニオン中間体の炭素原子をリン原子に置換し、リン原子が四面体構造をとって4個の原子と共有結合し、それらの原子のうち2個が酸素である、という条件を満たせば基質アナログ・中間体アナログとしてDacの結成部位に結合する分子を設計できると予想した。その予想に基づき、化合物１を設計・合成した。
（１）化合物１（式（Ｉａ）において、Ｍ＝Ｎａの化合物）のデザイン
一般にアシル基の加水分解反応は正四面体型のオキシアニオン中間体を経由する。Ph-Dacの立体構造を明らかにする先行研究において、我々は結晶化溶液中に含まれるリン酸イオンがPh-Dacの活性中心に結合している様子を観測した。そのことから、本来のオキシアニオン中間体の炭素原子をリン原子に置換し、リン原子が四面体構造をとって4個の原子と共有結合し、それらの原子のうち2個が酸素である、という条件を満たせば基質アナログ・中間体アナログとしてDacの結成部位に結合する分子を設計できると予想した。その予想に基づき、化合物１を設計・合成した。
化合物１の質量分析値 : m/z 258.0([M+H]+ exact =258.074)；(ESI-MS) 280.0([M+Na]+ exact=280.056)
化合物１の１H-NMR(in D2O)を図３に示す。
化合物１の１H-NMR(in D2O)を図３に示す。
（２）Ph-Dacと化合物１の複合体の結晶構造解析の方法
タンパク質溶液(a)とリザーバー液(b)を1マイクロリットルずつ混和し、リザーバー液(b)400マイクロリットルに対して20℃で2〜3日間蒸気拡散し、結晶を得た。得られた結晶を抗凍結剤(c)に数秒間浸漬したのち冷却窒素ガスで凍結し、X線を照射してデータを得た。そのデータを計算することによって、下記（３）に示すようにPh-Dacと化合物１の複合体の立体構造を明らかにした。
タンパク質溶液(a)とリザーバー液(b)を1マイクロリットルずつ混和し、リザーバー液(b)400マイクロリットルに対して20℃で2〜3日間蒸気拡散し、結晶を得た。得られた結晶を抗凍結剤(c)に数秒間浸漬したのち冷却窒素ガスで凍結し、X線を照射してデータを得た。そのデータを計算することによって、下記（３）に示すようにPh-Dacと化合物１の複合体の立体構造を明らかにした。
(a) 20 mg/ml Ph-Dac, 20 mM Tris-HCl (pH 8.1), 150 mM NaCl, 10 mM 化合物１
(b) 0.6 M ammonium phosphate monobasic (NH4H2PO4)
(c) 0.4 M ammonium phosphate monobasic (NH4H2PO4), 35% グリセロール, 1 mM 化合物１
(b) 0.6 M ammonium phosphate monobasic (NH4H2PO4)
(c) 0.4 M ammonium phosphate monobasic (NH4H2PO4), 35% グリセロール, 1 mM 化合物１
（３）Ph-Dacと化合物１の複合体の構造（図１）
以下の組み合わせで相互作用（水素結合）が観測された。
Ph-DacのArg92 ――― 化合物１の3位ヒドロキシ基
Ph-DacのArg92 ――― 化合物１の4位ヒドロキシ基
Ph-DacのAsp115 ――― 化合物１の4位ヒドロキシ基
Ph-DacのAsp115 ――― 化合物１の5位ヒドロキシ基
Ph-DacのHis152 ――― 化合物１の6位ヒドロキシ基
（図１では見えないが）リンに結合している2個の酸素が活性中心の亜鉛に配位している。
以下の組み合わせで相互作用（水素結合）が観測された。
Ph-DacのArg92 ――― 化合物１の3位ヒドロキシ基
Ph-DacのArg92 ――― 化合物１の4位ヒドロキシ基
Ph-DacのAsp115 ――― 化合物１の4位ヒドロキシ基
Ph-DacのAsp115 ――― 化合物１の5位ヒドロキシ基
Ph-DacのHis152 ――― 化合物１の6位ヒドロキシ基
（図１では見えないが）リンに結合している2個の酸素が活性中心の亜鉛に配位している。
（４）Ph-Dacの活性測定と阻害効果の観測
酵素反応液を(d)25℃で保温し、様々な反応時間ごと（酵素反応液にN-アセチルグルコサミンを入れてからの時間）に一部を取り出し、0.1 N HClで10倍希釈して反応を停止した。希釈した液を分光光度計で紫外吸収を測定し、215 nmにおける吸光度を反応時間に対してプロットした。
酵素反応液を(d)25℃で保温し、様々な反応時間ごと（酵素反応液にN-アセチルグルコサミンを入れてからの時間）に一部を取り出し、0.1 N HClで10倍希釈して反応を停止した。希釈した液を分光光度計で紫外吸収を測定し、215 nmにおける吸光度を反応時間に対してプロットした。
(d) 10 mM リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.0), 1 mM N-アセチルグルコサミン, 1.7μg/ml Ph-Dac, 0 or 1 mM 化合物１
215 nmにおける吸光度は-NH-CO-グループの吸収に由来し、N-アセチル基が加水分解されるとその吸光が減少する（図２）。化合物１を含まない酵素反応系では脱アセチル化反応の進行が観測されたのに対して、化合物１を1 mM含む系では吸光度が変化しなかった。これは脱アセチル化反応が進行しなかったことを示す。
215 nmにおける吸光度は-NH-CO-グループの吸収に由来し、N-アセチル基が加水分解されるとその吸光が減少する（図２）。化合物１を含まない酵素反応系では脱アセチル化反応の進行が観測されたのに対して、化合物１を1 mM含む系では吸光度が変化しなかった。これは脱アセチル化反応が進行しなかったことを示す。
（５）Ph-Dacのアミノ酸配列（N末端1番からC末端272番まで）は、配列表の配列番号１に示す。
Claims (2)
- 下記式（I）
で表されるN,N'-ジアセチルキトビオースデアセチラーゼ阻害剤。 - 下記式(Ia)
で表わされる化合物。
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-
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