JP6409136B2 - 不整脈治療剤の効果評価システムおよび方法 - Google Patents

Description

本発明は、不整脈治療剤の効果評価システムに関し、具体的には、患者個々のイオンチャネル特性を把握して決定した不整脈治療剤の効果を評価することができるシステムに関する。

不整脈（Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）とは、心臓で電気刺激がよく作られないか或いは刺激の伝達が正常に行われないために規則的な収縮が続かず、心臓拍動が異常に速くなったり遅くなったりする或いは不規則になる症状を意味し、急死や脳卒中の原因を提供する。

不整脈の治療方法としては、不整脈カテーテルアブレーションのように心臓組織を焼灼することにより心臓の電気的伝導を遮断して不整脈を防ぐことができる手術療法があるが、心臓のどの部位にアブレーション手術を行えば最適の効果を導出できるかを事前に把握することが難しいという問題点がある。よって、最近では、薬物で不整脈を治療することが可能な不整脈治療剤が多く使われている。

このような不整脈治療剤は、I乃至IV群の抗不整脈剤などのように様々な種類があり、いずれも心臓細胞のイオンチャネルを調節するので、個人のイオンチャネルの様相によってその効果および安全性が大きく異なるという問題点がある。したがって、個々のイオンチャネル特性を事前に決定可能であれば、各患者に効果と安全性が保障できる不整脈治療剤を選択することができる。さらに、選択された不整脈治療剤の特性を反映して治療効果を模擬評価することもできるだろう。

本発明は、個々のイオンチャネル特性を決定し、それに応じて選択した不整脈治療剤の治療効果を模擬評価することができる不整脈治療剤の効果評価システムおよび方法を提案することにする。

本発明は、患者の心筋細胞を採取するリスクを冒すことなく、個々のイオンチャネル特性を決定することができる、不整脈治療剤の効果評価システムおよび方法を提供することを目的とする。

また、本発明は、決定された個々のイオンチャネル特性に応じて選択した不整脈治療剤を直接患者に使用しなくても治療効果を模擬評価することができる、不整脈治療剤の効果評価システムおよび方法を提供することを目的とする。

一方、本発明が解決しようとする技術的課題は上述した技術的課題に限定されず、以下で説明する内容から、通常の技術者に自明な範囲内で様々な技術的課題が導出できる。

本発明の一実施例に係る不整脈治療剤の効果評価システムおよび方法は、患者の心筋活動電位（Ｃａｒｄｉａｃ Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定する活動電位測定部と、前記測定した活動電位を用いて患者のイオンチャネル特性を決定するイオンチャネル特性決定部と、前記決定された患者のイオンチャネル特性に不整脈治療剤の特性を反映して治療効果を模擬評価する不整脈治療剤効果評価部とを含むことを特徴とする。本発明によれば、患者の心筋活動電位を測定して簡単にイオンチャネル特性を決定することができるので、患者の心筋細胞を採取するリスクを防止することができ、個々のイオンチャネル特性によって効果と安全性が大きく異なる不整脈治療剤を直接患者に使用しなくても治療効果を模擬評価することができるという効果がある。

また、前記活動電位測定部は、患者の心筋活動電位を電極カテーテルで測定して電気ペーシングプロトコルで記録することができ、人に対する全てのイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値が格納されたイオンチャネル値格納部、前記イオンチャネル値格納部に格納された生理学的コンダクタンス値の中からイオンチャネルリモデリングに関連するｎ個のイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値を抽出してパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎに設定し、これを一様分布（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を持つように変換するパラメータ抽出部と、前記一様分布を持つように変換したパラメータの中から任意のＰ_１乃至Ｐ_ｎをＫ回以上抽出してパラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋに設定するパラメータ集合設定部とを含むことができる。

併せて、前記イオンチャネル特性決定部は、前記パラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋから１つのパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）をランダムにＭ回以上選択するパラメータ集合選択部と、前記選択したＭ個以上のパラメータ集合Ｓ_ｉを対象に電気ペーシングプロトコルを模擬実行して活動電位持続時間（Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｕｒａｔｉｏｎ）とペーシング間隔関連グラフをＭ個以上生成するグラフ生成部とをさらに含むことができ、前記パラメータ集合抽出部が抽出したパラメータ集合Ｓ_ｊに含まれるｎ個のパラメータが示すイオンチャネルの生理学的コンダクタンス値を前記イオンチャネル値格納部から抽出して患者のイオンチャネル特性を導出するイオンチャネル特性導出部をさらに含むこともできる。

一方、前記パラメータ集合抽出部は、前記グラフ生成部が生成したグラフの活動電位持続時間と、活動電位測定部が測定した患者の心筋活動電位との差を二乗して合算した後、その平方根を誤差として算出することができ、前記ｎは８であり、前記ｎ個のイオンチャネルはＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルであり、前記ＫとＭは１０，０００であり得る。

また、本発明の別の実施例に係る不整脈治療剤の効果評価方法は、（ａ）活動電位測定部が患者の心筋活動電位を測定する段階と、（ｂ）イオンチャネル特性決定部が前記測定した活動電位を用いて患者のイオンチャネル特性を決定する段階と、（ｃ）不整脈治療剤模擬評価部が前記決定された患者のイオンチャネル特性に不整脈治療剤の特性を反映して治療効果を模擬評価する段階とを含み、前記（ｂ）段階は、（ｂ−１）パラメータ抽出部が、前記イオンチャネル値格納部に格納された生理学的コンダクタンス値の中から、イオンチャネルリモデリングに関連するｎ個のイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値を抽出してパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎに設定し、これを一様分布（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を持つように変換する段階と、（ｂ−２）パラメータ集合設定部が前記一様分布を持つように変換したパラメータの中から任意のＰ_１乃至Ｐ_ｎをＫ回以上抽出してパラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋに設定する段階と、（ｂ−３）パラメータ集合選択部が前記パラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋの中から１つのパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）をランダムにＭ回以上選択する段階と、（ｂ−４）グラフ生成部が、前記選択したパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）を対象に、電気ペーシングプロトコルを模擬実行して活動電位持続時間（Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｕｒａｔｉｏｎ）とペーシング間隔関連グラフをＭ個以上生成する段階と、（ｂ−５）パラメータ集合抽出部が、前記グラフ生成部で生成したグラフの活動電位持続時間と活動電位測定部で測定した患者の心筋活動電位との誤差を算出し、前記誤差の範囲が予め設定した値よりも小さいパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）を抽出する段階と、（ｂ−６）イオンチャネル特性導出部が、前記パラメータ集合抽出部で抽出したパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）に含まれるｎ個のパラメータが示すイオンチャネルの生理学的コンダクタンス値を前記イオンチャネル値格納部から抽出して患者のイオンチャネル特性を導出する段階とを含むことにより、前記不整脈治療剤の効果評価システムと同様の効果を導出することができる。

本発明によれば、患者の心筋活動電位を測定して簡単にイオンチャネル特性を決定することができるので、患者の心筋細胞を採取するリスクを防止することができるという効果がある。

また、本発明は、個々のイオンチャネル特性に応じて効果と安全性が大きく異なる不整脈治療剤を直接患者に使用しなくても治療効果を模擬評価することができるという効果がある。

一方、本発明の効果は上述した効果に限定されず、以下で説明する内容から、通常の技術者に自明な範囲内で様々な効果が導出できる。

図１は、本発明の一実施例に係る不整脈治療剤の効果評価システムの全体構成を示す図である。 図２は、Ｆｒａｎｚの電極カテーテルを示す図である。 図３は、韓国登録特許公報第１０−１４４３１５６号（２０１４年９月１６日）に記載された電極カテーテルを示す図である。 図４は、患者の心筋活動電位の波形を示す図である。 図５は、図４に示された心筋活動電位波形のいずれかを示すグラフである。 図６は、図５から算出した患者の単相活動電位記録に対するグラフである。 図７は、本発明の一実施例に係るイオンチャネル特性決定部の構成を示す図である。 図８は、電気ペーシングプロトコルを１０，０００回模擬実行して生成した１０，０００個のペーシング間隔関連グラフを示す図である。 図９は、図８のグラフに患者の活動電位グラフを重ね合わせた様子を示す図である。 図１０は、図９に基づいて決定された患者のＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒイオンチャネルの最大値を示す図である。 図１１は、本発明の他の実施例に係る不整脈治療剤の効果評価方法を示すフローチャートである。 図１２は、イオンチャネル特性決定部が患者のイオンチャネル特性を決定する方法を示すフローチャートである。

以下、本発明の幾つかの実施例を例示的な図面によって詳細に説明する。説明する実施例は、本発明の技術思想を当業者が容易に理解することができるように提供されるもので、本発明を限定するものではない。関連した公知の構成または機能に対する具体的な説明が本発明の要旨を曖昧にするおそれがあると判断される場合には、その詳細な説明は省略する。

また、添付図面に表現された事項は、本発明の実施例を容易に説明するために図式化されたものであって、実際に実現される形態とは異なることがあり、各図面の構成要素に参照符号を付加するにあたり、同一の構成要素に対しては、たとえ他の図面上に表示されても、できる限り同一の符号を持つようにしていることに留意すべきである。

また、ある構成要素を「含む」という表現は、「開放型の表現」であって、当該構成要素が存在することを単に指し示す表現であり、追加の構成要素を排除するものと理解されてはならないだろう。

図１は本発明の一実施例に係る不整脈治療剤の効果評価システム１００の全体構成を示す図である。

不整脈治療剤の効果評価システム１００は、活動電位測定部１０、イオンチャネル特性決定部２０、および不整脈治療剤効果評価部３０を含む。

不整脈は、心臓で電気刺激がよく作られないか或いは刺激の伝達が正常に行われないために規則的な収縮が続かず、心臓拍動が異常に速くなったり遅くなったりする或いは不規則になる症状を意味するので、不整脈の診断のためには、心筋細胞に現れる活動電位を示す心筋活動電位（Ｃａｒｄｉａｃ Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の測定が不可欠である。したがって、活動電位測定部１０が患者の心筋活動電位を測定し、具体的には電極カテーテルを用いて患者の心筋活動電位を測定し、これを、心筋細胞を電気的に刺激することができる様々な電気ペーシングプロトコル（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ）で記録する。電極カテーテルは、図２に示されているＦｒａｎｚの電極カテーテルのように不整脈治療のためのカテーテルアブレーションに用いられる一般な電極カテーテルを使用することができ、図３に示されている韓国登録特許公報第１０−１４４３１５６号（２０１４年９月１６日）に記載された固有の電極カテーテルを使用することもできる。図２に示されている電極カテーテルは第１電極１１および第２電極１２を含み、電極の断面積Ｄは電極の接触状態に応じて任意に調節できる。また、図３に示されている電極カテーテルは、電極の接触状態が良好である場合、おおむね良好である場合、及び良好でない場合のいずれも、電極の断面積を調節して心筋活動電位を測定することができるので、本発明の不整脈治療剤の効果評価システムと一緒に使用されるとき、本発明の効果が極大化できる。活動電位測定部１０が患者の心筋活動電位を測定して電気ペーシングプロトコルで記録すると、図４に示されているような心筋活動電位波形を得ることができる。図４に示されている波形を参照すると、Ｘで表示された波形が周期的に繰り返されることを確認することができるが、これは心筋活動電位に対する波形である。図５は図４に示されている心筋活動電位波形のうちのいずれか一つを示すグラフである。図５に示されているグラフから患者の単相活動電位記録を抽出することができるので、具体的に、グラフの最低点からピーク（Ｐｅａｋ）までの長さを計算し、その長さの９０％となる地点までの時間を測定し、これを数回繰り返し行って平均値を算出する。算出された平均値を連結すると、図６に示されている患者の単相活動電位記録を生成することができる。

一方、不整脈治療剤は、いずれも心筋細胞のイオンチャネルを調節するので、個人のイオンチャネル様相によってその効果と安全性が大きく異なるという問題点がある。したがって、個々のイオンチャネル特性を事前に決定する必要性があり、イオンチャネル特性決定部２０は、活動電位測定部１０が測定した患者の活動電位を用いて患者のイオンチャネル特性を決定する。イオンチャネル特性決定部２０は、リバースエンジニアリング（Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）理論に基づいて患者のイオンチャネル特性を決定し、これについての詳細な説明は当該部分で記述する。

イオンチャネル特性決定部２０によって患者のイオンチャネル特性が決定されると、不整脈治療剤効果評価部３０が不整脈治療剤の特性を反映して治療効果を模擬評価する。すなわち、不整脈治療剤効果評価部３０は、治療効果に対する一種の仮想シミュレーション部として見なすことができ、決定された患者のイオンチャネル特性に様々な不整脈治療剤を仮想的に適用して治療効果を評価することができる。このような不整脈治療剤効果評価部３０は、市販されている商用プログラムや装置を利用することができる。

前述したように、本発明の一実施例に係る不整脈治療剤の効果評価システム１００は、活動電位測定部１０が患者の心筋活動電位を電極カテーテルで測定して電気ペーシングプロトコルで記録し、イオンチャネル特性決定部２０がこれを用いて患者のイオンチャネル特性を決定した後、最後に、不整脈治療剤効果評価部が決定された患者のイオンチャネル特性に様々な不整脈治療剤を仮想的に適用して治療効果を評価することができる。したがって、患者のイオンチャネル特性を決定するために患者の心筋細胞を採取するリスクを防止することができ、個々のイオンチャネル特性に応じて効果と安全性が大きく異なる不整脈治療剤を直接患者に使用しなくても治療効果を模擬評価することができるという効果がある。以下、イオンチャネル特性決定部２０がリバースエンジニアリング理論に基づいて患者のイオンチャネル特性を決定する技術的特徴について詳細に説明する。

図７は本発明の一実施例に係るイオンチャネル特性決定部２０の構成を示す図である。

イオンチャネル特性決定部２０は、イオンチャネル値格納部２１、パラメータ抽出部２２、パラメータ集合設定部２３、パラメータ集合選択部２４、グラフ生成部２５、パラメータ集合抽出部２６、およびイオンチャネル特性導出部２７を含む。

イオンチャネル値格納部２１には、健康な人を基準に、すべてのイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値（以下、イオンチャネル最大値という）が格納されている。例えば、Ｉ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルなどのイオンチャネルの最大値が格納されている。ここで格納されているイオンチャネル最大値は、ユーザーが変更可能であり、有線／無線通信網を介して周期的にアップデートも可能である。

パラメータ抽出部２２は、イオンチャネル値格納部２１に格納されたイオンチャネル最大値の中から、イオンチャネルリモデリングに関連するｎ個のイオンチャネルのイオンチャネル最大値を抽出してパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎに設定する。ここで、イオンチャネルリモデリングに関連するイオンチャネルは、一般にＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルなので、前記ｎは８になることが好ましい。そのため、イオンチャネル値格納部２１に格納されたＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルのイオンチャネル最大値を示す８つの値を抽出し、これをパラメータＰ_１乃至Ｐ_８に設定する。例えば、Ｉ_Ｎａイオンチャネルの最大値をＰ_１、Ｉ_ＣａＬイオンチャネルの最大値をＰ_２、Ｉ_Ｋ１イオンチャネルの最大値をＰ_３、Ｉ_Ｋｒイオンチャネルの最大値をＰ_４、Ｉ_Ｎａｋイオンチャネルの最大値をＰ_５、Ｉ_Ｎａｃａイオンチャネルの最大値をＰ_６、Ｉ_Ｔｏイオンチャネルの最大値をＰ_７、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルの最大値をＰ_８にそれぞれ設定することができるが、これは一つの実施例に過ぎず、ユーザー任意で自由に設定可能である。また、パラメータ抽出部２２は、設定したパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎの値を０乃至２倍まで任意に変化させて一様分布（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を持つように変換する。ここで、０乃至２倍は一つの実施例に過ぎず、ユーザーが自由に設定可能であるが、２倍以上になる場合、その範囲が非常に広くなるおそれがあるので、２倍まで変化させることが好ましい。パラメータ抽出部２２によって抽出されて設定されたパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎが一様分布に変換されたので、いずれかのパラメータを抽出する場合、区間（０乃至２倍）を問わずに同じ確率で抽出される。

パラメータ集合設定部２３は、パラメータ抽出部が一様分布に変換したパラメータの中から任意のＰ_１乃至Ｐ_ｎをＫ回以上抽出してパラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋに設定する。すなわち、前述した実施例のようにｎが８である場合、０乃至２倍に変換されて分布されたパラメータＰ_１乃至Ｐ_８をランダムにＫ回抽出するのである。これにより、パラメータ集合Ｓ_１（Ｐ_１乃至Ｐ_８），Ｓ_２（Ｐ_１乃至Ｐ_８），…，Ｓ_ｋ（Ｐ_１乃至Ｐ_８）が設定できる。ここで、Ｋは抽出の信頼度を向上させるために少なくとも１０，０００になることが好ましく、Ｋが１０，０００である場合には、パラメータ集合Ｓは１０，０００個設定できるだろう。

パラメータ集合選択部２４は、パラメータ集合設定部２３が設定したパラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋの中から１つのパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）をランダムにＭ回以上選択する。ここで、Ｍも選択の信頼度を向上させるために少なくとも１０，０００になることが好ましく、Ｍが１０，０００である場合には、パラメータ集合は１０，０００個選択されるだろう。その後、選択したＭ個以上のパラメータ集合Ｓ_ｉを対象に、反復的に電気ペーシングプロトコルを模擬実行する。先立って簡単に説明したが、電気ペーシングプロトコルは、心筋細胞を電気的に刺激するものであって、刺激によって心筋細胞の活動電位持続時間（Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｕｒａｔｉｏｎ）を得ることができ、これにより、グラフ生成部２５がペーシング間隔関連グラフを生成することができる。ここで、パラメータ集合Ｓ_ｉは、たとえパラメータの一種であるが、パラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎを含むパラメータであり、パラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎは、ｎ個のイオンチャネルのイオンチャネル最大値を示すパラメータであるため、結局、ｎ個のイオンチャネルのイオンチャネル最大値を示す心筋細胞に対して電気ペーシングプロトコルを模擬実行するものと見なすことができる。一方、電気ペーシングプロトコルを１回実行すると、ペーシング間隔関連グラフを１つ生成することができるので、パラメータ集合Ｓ_ｉを選択するのと同様に１０，０００回以上繰り返し模擬実行することが好ましい。また、選択したパラメータ集合Ｓ_ｉはランダムに選択するため、選択されたパラメータ集合は、Ｓ_１乃至Ｓ_ｋの中からいずれかが繰り返し選択されることもあり、一度だけ選択されることもある。しかし、いずれの場合でも、電気ペーシングプロトコルの模擬実行回数は、選択されたパラメータ集合全体の模擬実行回数の合計が１０，０００回以上になるべきである。図８を参照すると、電気ペーシングプロトコルを１０，０００回模擬実行して生成した１０，０００個のペーシング間隔関連グラフを確認することができる。グラフの横軸ＢＣＬは各イオンチャネルのサイクル長（Ｃｙｃｌｅ Ｌｅｎｇｔｈ）を示し、縦軸ＡＰＤ９０は活動電位持続時間を示す。

パラメータ集合抽出部２６は、グラフ生成部２５が生成したグラフの縦軸から活動電位持続時間を確認し、これを、活動電位測定部１０で測定して記録した患者の単相活動電位と比較して誤差を算出し、前記誤差の範囲が予め設定した値よりも小さい全てのパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）を抽出する。ここで、誤差を算出する理由は、図５に示すように、少なくとも１０，０００個生成されたグラフのうちいずれか一つのグラフと患者の単相活動電位を比較する場合、患者の単相活動電位に類似しているグラフが常に比較対象になるのではないためである。つまり、誤差を算出し、誤差の範囲が予め設定した値よりも小さい全てのパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）を抽出する場合、患者のイオンチャネル特性を決定するにあたり、より信頼性の高い結果を得ることができるためである。一方、誤差の算出は、分散（Ｖａｒｉａｎｃｅ）を利用し、具体的には、グラフ生成部２５で生成した全てのグラフの活動電位持続時間と活動電位測定部１０で測定して記録した患者の単相活動電位との差を二乗して全部合算した後、その平方根を誤差として算出することができる。算出された誤差の範囲が予め設定した値よりも小さい全てのパラメータ集合Ｓ_ｊは、患者のイオンチャネル特性にかなり類似しているイオンチャネル特性を有すると見なすことができる。誤差の範囲は、ユーザーが任意に設定することができるが、一般に、図８に示されている１０，０００個のペーシング間隔関連グラフの平均の９５％程度に設定することができるだろう。図９を参照すると、算出された誤差が一定の値よりも小さい全てのグラフは、患者の単相活動電位グラフにかなり類似している形状を示すことを確認することができる。一方、パラメータ集合Ｓ_ｊの抽出は、誤差の範囲が予め設定した値よりも小さいペーシング間隔関連グラフが含むパラメータ集合を抽出すればよいのである。

パラメータ集合抽出部２６によって、患者の単相活動電位グラフに類似しているペーシング間隔関連グラフが含むパラメータ集合Ｓ_ｊが抽出された場合、イオンチャネル特性導出部２７は、抽出されたパラメータ集合Ｓ_ｊに含まれるｎ個のパラメータが示すイオンチャネル最大値をイオンチャネル値格納部から抽出して患者のイオンチャネル特性を導出する。パラメータ集合Ｓ_ｊにはパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎが含まれており、パラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎはイオンチャネルの最大値を示すパラメータであるため、これにより、患者のイオンチャネル特性がパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎに類似するという結論を導出することができる。図１０を参照すると、図９に基づいて決定された患者のＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒイオンチャネルの最大値を確認することができる。

本発明である不整脈治療剤の効果評価システム１００の一構成であるイオンチャネル特性決定部２０は、健康な人のイオンチャネル最大値を基準に生成されたペーシング間隔関連グラフと患者の活動電位グラフとを比較して患者のイオンチャネル特性を逆に導出することができるので、リバースエンジニアリング理論を使用したと見なすことができ、たとえ患者のイオンチャネル特性に対する推定に該当するが、推定は精度が非常に高いことを臨床によって確認した。

一方、不整脈治療剤の効果評価システム１００は、カテゴリは異なるが、本発明の一実施例に係る不整脈治療剤の効果評価システム１００と実質的に同じ特徴を含む不整脈治療剤の効果評価方法で実現することができる。以下、図１１および図１２を参照して説明する。

図１１は本発明の一実施例に係る不整脈治療剤の効果評価方法を示すフローチャートである。

まず、活動電位測定部１０が患者の心筋活動電位を測定する（Ｓ２１０）。その後、イオンチャネル特性決定部２０が、活動電位測定部１０で測定した活動電位を用いて患者のイオンチャネル特性を決定し（Ｓ２２０）、最後に、不整脈治療剤模擬評価部３０が、前記決定された患者のイオンチャネル特性に不整脈治療剤の特性を反映して治療効果を模擬評価する（Ｓ２３０）。全体的な順序は前記Ｓ２１０乃至Ｓ２３０段階に従い、本発明の主な技術的特徴であるリバースエンジニアリング理論に基づいて患者のイオン通路特性を決定する方法は、図８と共に説明する。

図１２はイオンチャネル特性決定部が患者のイオンチャネル特性を決定する方法を示すフローチャートである。イオンチャネル値格納部２１には健康な人に対する全てのイオンチャネルのイオンチャネル最大値が格納されていることを前提とする。

まず、パラメータ抽出部２２が前記イオンチャネル値格納部２１に格納された生理学的コンダクタンス値の中から、イオンチャネルリモデリングに関連するｎ個のイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値を抽出してパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎに設定し、これを一様分布を持つように変換する（Ｓ２２１）。ここで、イオンチャネルリモデリングに関連するイオンチャネルは、一般にＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルなので、前記ｎは８になることが好ましい。そのため、イオンチャネル値格納部２１に格納されたＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルのイオンチャネル最大値を示す８つの値を抽出し、これをパラメータＰ_１乃至Ｐ_８に設定する。例えば、Ｉ_Ｎａイオンチャネルの最大値をＰ_１、Ｉ_ＣａＬイオンチャネルの最大値をＰ_２、Ｉ_Ｋ１イオンチャネルの最大値をＰ_３、Ｉ_Ｋｒイオンチャネルの最大値をＰ_４、Ｉ_Ｎａｋイオンチャネルの最大値をＰ_５、Ｉ_Ｎａｃａイオンチャネルの最大値をＰ_６、Ｉ_Ｔｏイオンチャネルの最大値をＰ_７、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルの最大値をＰ_８に設定することができるが、これは一つの実施例に過ぎず、ユーザー任意で自由に設定可能である。また、パラメータ抽出部２２は、設定したパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎの値を０〜２倍まで任意に変化させて一様分布（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を持つように変換し、０〜２倍は一つの実施例に過ぎず、ユーザーが自由に設定可能であるが、２倍以上になる場合にはその範囲が非常に広くなるおそれがあるので、２倍まで変化させることが好ましい。

その後、パラメータ集合設定部２３が、前記一様分布を持つように変換したパラメータの中から任意のＰ_１乃至Ｐ_ｎをＫ回以上抽出してパラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋに設定する（Ｓ２２２）。前述した実施例のようにｎが８である場合、０〜２倍に変換されて分布されたパラメータＰ_１乃至Ｐ_８をランダムにＫ回抽出するのである。これにより、パラメータ集合Ｓ_１（Ｐ_１乃至Ｐ_８），Ｓ_２（Ｐ_１乃至Ｐ_８），…，Ｓ_ｋ（Ｐ_１乃至Ｐ_８）が設定できる。ここで、Ｋは抽出の信頼度を向上させるために少なくとも１０，０００になることが好ましく、Ｋが１０，０００である場合、パラメータ集合Ｓは１０，０００個設定できるだろう。

パラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋが設定されると、パラメータ集合選択部２４が、前記パラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋから１つのパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）をランダムにＭ回以上選択し（Ｓ２２３）、ここで、Ｍも選択の信頼度を向上させるために少なくとも１０，０００になることが好ましい。その後、グラフ生成部２５が、前記選択したパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）を対象に、電気ペーシングプロトコルを模擬実行して活動電位持続時間とペーシング間隔関連グラフをＭ個以上生成する（Ｓ２２４）。ここで、パラメータ集合Ｓ_ｉは、たとえパラメータの一種であるが、パラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎを含むパラメータであり、パラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎは、ｎ個のイオンチャネルのイオンチャネル最大値を示すパラメータであるため、結局、ｎ個のイオンチャネルのイオンチャネル最大値を示す心筋細胞に対して電気ペーシングプロトコルを模擬実行するものと見なすことができる。一方、電気ペーシングプロトコルを１回実行すると、ペーシング間隔関連グラフを１つ生成することができるので、パラメータ集合Ｓ_ｉを選択するのと同様に１０，０００回以上繰り返し模擬実行することが好ましい。

グラフ生成部２５によってペーシング間隔関連グラフが生成された場合、パラメータ集合抽出部２６が前記グラフ生成部２５で生成したグラフの活動電位持続時間と活動電位測定部１０で測定した患者の単相活動電位との誤差を算出し、前記誤差の範囲が予め設定した値よりも小さいパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）を抽出する（Ｓ２２５）。ここで、誤差の算出は、分散（Ｖａｒｉａｎｃｅ）を利用し、具体的には、グラフ生成部２５で生成した全てのグラフの活動電位持続時間と活動電位測定部１０で測定して記録した患者の単相活動電位との差を二乗して全部合算した後、その平方根を誤差として算出することができる。算出された誤差の範囲が予め設定した値よりも小さい全てのパラメータ集合Ｓ_ｊは、患者のイオンチャネル特性にかなり類似しているイオンチャネル特性を有すると見なすことができ、誤差の範囲は、ユーザーが任意に設定することができるが、一般に図８に示されている１０，０００個のペーシング間隔関連グラフの平均の９５％程度に設定することができるだろう。図９を参照すると、算出された誤差が一定の値よりも小さい全てのグラフは、患者の単相活動電位グラフにかなり類似している形状を示すことを確認することができる。一方、パラメータ集合Ｓ_ｊの抽出は、誤差の範囲が予め設定した値よりも小さいペーシング間隔関連グラフが含むパラメータ集合を抽出すれば良いのである。

最後に、イオンチャネル特性導出部２７が、前記パラメータ集合抽出部２６で抽出したパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）に含まれるｎ個のパラメータが示すイオンチャネルのイオンチャネル最大値を前記イオンチャネル値格納部から抽出して患者のイオンチャネル特性を導出する（Ｓ２２６）。パラメータ集合Ｓ_ｊにはパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎが含まれており、パラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎはイオンチャネルの最大値を示すパラメータであるため、これにより、患者のイオンチャネル特性がパラメータＰ_１乃至Ｐ_ｎに類似しているという結論を導出することができる。

重複叙述を防止するために詳細に記載してはいないが、前記不整脈治療剤の効果評価システム１００に関連して上述した特徴は、不整脈治療剤の効果評価方法にも当然類推して適用できる。たとえば、不整脈治療剤の効果評価方法も、ＫとＮが１０，０００であり得る。また、不整脈治療剤の効果評価方法はプログラムとして実現でき、このような状態でコンピュータに実行させるためのプログラムが記録された、コンピュータで読み取り可能な記録媒体に格納されるか、或いはプログラム提供サーバを介して配布できる。

上述した本発明の実施例は、例示の目的のために開示されたものであり、本発明を限定するものではない。また、本発明の技術分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の思想と範囲内で様々な修正および変更を加えることができ、それらの修正および変更も本発明の範囲に属するものと見なすべきである。

１００ 不整脈治療剤の効果評価システム
１０ 活動電位測定部
２０ イオンチャネル特性決定部
２１ イオンチャネル値格納部
２２ パラメータ抽出部
２３ パラメータ集合設定部
２４ パラメータ集合選択部
２５ グラフ生成部
２６ パラメータ集合抽出部
２７ イオンチャネル特性導出部
３０ 不整脈治療剤効果評価部

Claims (16)

1. 患者の心筋活動電位（Ｃａｒｄｉａｃ Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定する活動電位測定部と、
   前記測定した活動電位を用いて患者のイオンチャネル特性を決定するイオンチャネル特性決定部と、
   前記決定された患者のイオンチャネル特性に不整脈治療剤の特性を反映して治療効果を模擬評価する不整脈治療剤効果評価部と、を含み、
   前記イオンチャネル特性決定部は、
   健康な人に対する全てのイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値が格納されたイオンチャネル値格納部と、
   前記イオンチャネル値格納部に格納された生理学的コンダクタンス値の中からイオンチャネルリモデリングに関連するｎ個のイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値を抽出してパラメータＰ _１ 乃至Ｐ _ｎ に設定し、これを一様分布（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を持つように変換するパラメータ抽出部と、
   前記一様分布を持つように変換したパラメータの中から任意のＰ _１ 乃至Ｐ _ｎ をＫ回以上抽出してパラメータ集合Ｓ _１ 乃至Ｓ _ｋ に設定するパラメータ集合設定部と、を含むことを特徴とする、不整脈治療剤の効果評価システム。
2. 前記活動電位測定部は、
   患者の心筋活動電位を電極カテーテルで測定して電気ペーシングプロトコルで記録することを特徴とする、請求項１に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
3. 前記イオンチャネル特性決定部は、
   前記パラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋの中から１つのパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）をランダムにＭ回以上選択するパラメータ集合選択部と、
   前記選択したＭ個以上のパラメータ集合Ｓ_ｉを対象に電気ペーシングプロトコルを模擬実行して活動電位持続時間（Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｕｒａｔｉｏｎ）とペーシング間隔関連グラフをＭ個以上生成するグラフ生成部とをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
4. 前記イオンチャネル特性決定部は、
   前記グラフ生成部で生成したグラフの活動電位持続時間と活動電位測定部で測定した患者の心筋活動電位との誤差を算出し、前記誤差の範囲が予め設定した値よりも小さいパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）を抽出するパラメータ集合抽出部をさらに含むことを特徴とする、請求項３に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
5. 前記イオンチャネル特性決定部は、
   前記パラメータ集合抽出部で抽出したパラメータ集合Ｓ_ｊに含まれるｎ個のパラメータが示すイオンチャネルの生理学的コンダクタンス値を前記イオンチャネル値格納部から抽出して患者のイオンチャネル特性を導出するイオンチャネル特性導出部をさらに含むことを特徴とする、請求項４に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
6. 前記パラメータ集合抽出部は、
   前記グラフ生成部で生成したグラフの活動電位持続時間と活動電位測定部で測定した患者の心筋活動電位との差を二乗して合算した後、その平方根を誤差として算出することを特徴とする、請求項４に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
7. 前記ｎは８であり、
   前記ｎ個のイオンチャネルはＩ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルであることを特徴とする、請求項１または５のいずれか一項に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
8. 前記Ｋは１０，０００であることを特徴とする、請求項１に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
9. 前記Ｍは１０，０００であることを特徴とする、請求項３に記載の不整脈治療剤の効果評価システム。
10. （ａ）活動電位測定部が患者の心筋活動電位を測定する段階と、
    （ｂ）イオンチャネル特性決定部が、前記測定した活動電位を用いて患者のイオンチャネル特性を決定する段階と、
    （ｃ）不整脈治療剤模擬評価部が、前記決定された患者のイオンチャネル特性に不整脈治療剤の特性を反映して治療効果を模擬評価する段階と、を含み、
    前記イオンチャネル特性決定部は、健康な人に対する全てのイオンチャネルの生理学的コンダクタンス値が格納されているイオンチャネル値格納部を含み、
    前記（ｂ）段階は、
    （ｂ−１）パラメータ抽出部が、前記イオンチャネル値格納部に格納された生理学的コンダクタンス値の中からイオンチャネルリモデリングに関連するｎ個のイオンチャネルの生理学的コンダクタンス最大値を抽出してパラメータＰ _１ 乃至Ｐ _ｎ に設定し、これを一様分布（Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を持つように変換する段階と、
    （ｂ−２）パラメータ集合設定部が、前記一様分布を持つように変換したパラメータの中から任意のＰ _１ 乃至Ｐ _ｎ をＫ回以上抽出してパラメータ集合Ｓ _１ 乃至Ｓ _ｋ に設定する段階と、を含む、不整脈治療剤の効果評価方法。
11. 前記（ｂ）段階は、
    （ｂ−３）パラメータ集合選択部が前記パラメータ集合Ｓ_１乃至Ｓ_ｋの中から１つのパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）をランダムにＭ回以上選択する段階と、
    （ｂ−４）グラフ生成部が、前記選択したパラメータ集合Ｓ_ｉ（ｉ＝Ｋ）を対象に電気ペーシングプロトコルを模擬実行して活動電位持続時間（Ａｃｔｉｏｎ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｕｒａｔｉｏｎ）とペーシング間隔関連グラフをＭ個以上生成する段階とをさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の不整脈治療剤の効果評価方法。
12. 前記（ｂ）段階は、
    （ｂ−５）パラメータ集合抽出部が、前記グラフ生成部で生成したグラフの活動電位持続時間と活動電位測定部で測定した患者の心筋活動電位との誤差を算出し、前記誤差の範囲が予め設定した値よりも小さいパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）を抽出する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の不整脈治療剤の効果評価方法。
13. 前記（ｂ）段階は、
    （ｂ−６）イオンチャネル特性導出部が、前記パラメータ集合抽出部で抽出したパラメータ集合Ｓ_ｊ（ｊ＝Ｋ）に含まれるｎ個のパラメータが示すイオンチャネルの生理学的コンダクタンス値を前記イオンチャネル値格納部から抽出して患者のイオンチャネル特性を導出する段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の不整脈治療剤の効果評価方法。
14. 前記ｎは８であり、
    前記ｎ個のイオンチャネルは、
    Ｉ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルであることを特徴とする、請求項１０に記載の不整脈治療剤の効果評価方法。
15. 前記ｎは８であり、
    前記ｎ個のイオンチャネルは、
    Ｉ_Ｎａ、Ｉ_ＣａＬ、Ｉ_Ｋ１、Ｉ_Ｋｒ、Ｉ_Ｎａｋ、Ｉ_Ｎａｃａ、Ｉ_Ｔｏ、Ｉ_Ｋｕｒイオンチャネルであることを特徴とする、請求項１３に記載の不整脈治療剤の効果評価方法。
16. 請求項１０乃至１５のいずれか一項の不整脈治療剤の効果評価方法をコンピュータで実行させるためのプログラムが記録された、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。

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