JP6377676B2 - Process for producing novel hydroxamic acid derivatives - Google Patents
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Description
本発明は、ウリジルジホスホ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して優れた阻害活性を有するヒドロキサム酸誘導体の製造に用いられる中間体およびその製造方法に関する。 The present invention relates to an intermediate used for the production of a hydroxamic acid derivative having excellent inhibitory activity against uridyl diphospho-3-O-acyl-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC) and a method for producing the same.
ＬｐｘＣは、リピドＡの合成を担う酵素である。リピドＡは、外膜形成に必須な成分であり、たとえば、グラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献１）。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌を含むグラム陰性菌に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
たとえば、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物として、一般式［Ａ］
For example, as a compound having excellent LpxC inhibitory activity, the compound represented by the general formula [A]
特許文献１には、以下の製造方法が記載されている。
特許文献５には、以下の製造方法が記載されている。
一般式［Ａ］で表される化合物は、分子内に不斉炭素を有する。そのため、一般式［Ａ］で表される化合物を医薬品の原薬として用いる場合、光学純度が高い化合物を提供することが強く求められる。
特許文献１には、キラルカラムを用いた光学活性体の製造方法が記載されている。しかし、ラセミ化合物から光学活性体を分取する方法は、収率が低いなどの問題点を有する。
特許文献５には、酵素反応を利用した光学活性体の製造方法が記載されている。しかし、式［Ｌ］で表される化合物から式［Ｏ］で表される化合物を製造する工程は、式［Ｌ］で表される化合物がシロップ状物質であるため取り扱い難い、人体に対して有害である塩化チオニルを使用する、人体に対して有害である塩化水素ガスおよび亜硫酸ガスが発生する、有害なガスおよび塩化チオニルの存在下減圧濃縮するなどの煩雑な操作が必要である、式［Ｍ］で表される化合物は酸塩化物であるため取り扱い難いなどの問題点を有する。
The compound represented by the general formula [A] has an asymmetric carbon in the molecule. Therefore, when the compound represented by the general formula [A] is used as an active pharmaceutical ingredient, it is strongly required to provide a compound having high optical purity.
Patent Document 1 describes a method for producing an optically active substance using a chiral column. However, the method for separating an optically active form from a racemate has problems such as a low yield.
Patent Document 5 describes a method for producing an optically active substance utilizing an enzyme reaction. However, the process of producing the compound represented by the formula [O] from the compound represented by the formula [L] is difficult to handle because the compound represented by the formula [L] is a syrupy substance. It requires complicated operations such as using thionyl chloride, which is harmful, generating hydrogen chloride gas and sulfurous acid gas, which are harmful to the human body, and concentrating under reduced pressure in the presence of harmful gas and thionyl chloride. Since the compound represented by M] is an acid chloride, it has problems such as difficulty in handling.
本発明者らは、式［Ｐ］で表される化合物にオキザリルクロリドを反応させた後、中間体を単離することなく、式［Ｑ］で表される化合物を反応させ、式［Ｎ］で表される化合物を得た後、式［Ｎ］で表される化合物にメチルアミンを反応させ、式［Ｏ］で表される化合物を製造した。
しかし、不斉炭素が第４級炭素であるにも関わらず、得られた式［Ｏ］で表される化合物は、式［Ｐ］で表される化合物より光学純度が低下するという問題点があった。ラセミ化は、工業的製造にとって大きな問題である。 However, although the asymmetric carbon is a quaternary carbon, the obtained compound represented by the formula [O] has a problem that the optical purity is lower than that of the compound represented by the formula [P]. there were. Racemization is a major problem for industrial production.
本発明の課題は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造に用いられる中間体およびその製造方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide an intermediate used for industrial production of a compound represented by the general formula [A] having high optical purity and excellent LpxC inhibitory activity, and a method for producing the intermediate.
本発明者らは、光学純度が低下する原因を精査した結果、式［Ｐ］で表される化合物から式［Ｎ］で表される化合物を製造する工程において、ラセミ化が起こることを見出した。具体的には、塩基および二酸化炭素の存在下、ラセミ化が起きていると推測される。ここで、二酸化炭素は、式［Ｐ］で表される化合物の「ベンジルオキシカルボニル基」に由来し、塩基は、反応に使用される塩基に由来する。
ラセミ化の割合は、塩基の濃度、二酸化炭素の濃度、時間および温度などによって異なった。反応スケールが大きくなるにつれて反応および処理に要する時間が長くなり、その結果、ラセミ化の割合は増加した。
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、以下に示す製造方法によって、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造方法を見出した。この製造方法は、簡便な操作であり、人体に対して安全である。さらに、本発明者らは、この製造に用いられる有用な中間体を見出し、本発明を完成させた。
As a result of investigating the cause of the decrease in optical purity, the present inventors have found that racemization occurs in the process of producing a compound represented by the formula [N] from a compound represented by the formula [P]. . Specifically, it is presumed that racemization occurs in the presence of a base and carbon dioxide. Here, carbon dioxide is derived from the “benzyloxycarbonyl group” of the compound represented by the formula [P], and the base is derived from the base used in the reaction.
The rate of racemization varied depending on the concentration of base, the concentration of carbon dioxide, time and temperature. The longer the reaction scale, the longer the reaction and processing time, resulting in an increase in the rate of racemization.
Under such circumstances, as a result of intensive studies, the present inventors have found that the compound represented by the general formula [A] having high optical purity and excellent LpxC inhibitory activity is produced by the following production method. A typical manufacturing method was found. This manufacturing method is a simple operation and safe for the human body. Furthermore, the present inventors have found useful intermediates used in this production and completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下を提供する。
＜１＞
（１）
一般式［１］
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］
<1>
(1)
General formula [1]
(2)
Deprotecting the compound represented by the general formula [3] or a salt thereof;
Including general formula [4]
＜２＞
（１）
一般式［１］
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、を含む、一般式［４］
(1)
General formula [1]
(2)
And deprotecting the compound represented by the general formula [3] or a salt thereof.
＜３＞
Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞
Ｒａが、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基であり；Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル基であり；Ｒｃが、テトラヒドロピラニル基である、＜２＞または＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドのカルボジイミド類から選ばれる一種である、＜２＞〜＜４＞のいずれか一に記載の製造方法。
<3>
The production method according to <2>, wherein R 1 is a methyl group; and R 2 is a methyl group.
<4>
The production according to <2> or <3>, wherein R a is an al C 1-6 alkoxycarbonyl group; R b is a C 1-6 alkyl group; and R c is a tetrahydropyranyl group. Method.
<5>
The condensing agent is N, N′-diisopropylcarbodiimide, N, N′-di- (tert-butyl) carbodiimide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N- (tert-butyl) -N′-ethylcarbodiimide, N— Any one of <2> to <4>, which is a kind selected from carbodiimides of cyclohexyl-N ′-(2-morpholinoethyl) carbodiimide and N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide The manufacturing method as described.
＜６＞
（１）
一般式［１］
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］
(1)
General formula [1]
(2)
Deprotecting the compound represented by the general formula [3] or a salt thereof;
Including general formula [4]
＜７＞
Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、＜６＞に記載の製造方法。
＜８＞
Ｒａが、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基であり；
Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒｃが、テトラヒドロピラニル基である、＜６＞または＜７＞に記載の製造方法。
＜９＞
酸ハロゲン化物、酸無水物または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンが、酸ハロゲン化物である＜６＞〜＜８＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜１０＞
酸ハロゲン化物が、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルまたはｐ−トルエンスルホン酸クロリドから選ばれる一種である、＜９＞に記載の製造方法。
<7>
The production method according to <6>, wherein R 1 is a methyl group; and R 2 is a methyl group.
<8>
R a is an al C 1-6 alkoxycarbonyl group;
R b is a C 1-6 alkyl group;
The production method according to <6> or <7>, wherein R c is a tetrahydropyranyl group.
<9>
The production method according to any one of <6> to <8>, wherein the acid halide, acid anhydride, or 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline is an acid halide.
<10>
<9> The production method according to <9>, wherein the acid halide is one selected from ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, or p-toluenesulfonic acid chloride.
＜１１＞
一般式［３］
＜１２＞
Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２が、メチル基である、＜１１＞に記載の化合物またはその塩。
＜１３＞
Ｒａが、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基であり；Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル基であり；Ｒｃが、テトラヒドロピラニル基である、＜１１＞または＜１２＞に記載の化合物またはその塩。
<11>
General formula [3]
<12>
The compound or a salt thereof according to <11>, wherein R 1 is a methyl group; and R 2 is a methyl group.
<13>
The compound according to <11> or <12>, wherein R a is an al C 1-6 alkoxycarbonyl group; R b is a C 1-6 alkyl group; and R c is a tetrahydropyranyl group. Or its salt.
本発明の製造方法は、中間体が取扱いやすく、操作が簡便であり、人体に対して安全であり、得られる化合物の光学純度が高いなどの特徴を有する。そのため、本発明の製造方法は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造方法として有用である。
本発明の化合物は、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する一般式［Ａ］で表される化合物の工業的製造に用いられる中間体として有用である。
The production method of the present invention is characterized in that the intermediate is easy to handle, easy to operate, safe to the human body, and the optical purity of the resulting compound is high. Therefore, the production method of the present invention is useful as an industrial production method of the compound represented by the general formula [A] having high optical purity and excellent LpxC inhibitory activity.
The compound of the present invention has high optical purity and is useful as an intermediate used for industrial production of the compound represented by the general formula [A] having excellent LpxC inhibitory activity.
本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
The present invention is described in detail below.
In the present invention, unless otherwise specified,% is% by mass.
In the present invention, each term has the following meaning unless otherwise specified.
A halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
C 1-6 alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 2-pentyl, 3-pentyl and hexyl groups. A chain or branched C 1-6 alkyl group is meant.
A C1-3 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
An aryl group means a phenyl or naphthyl group.
The Al C 1-6 alkyl group means a benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl, 2-phenylpropyl, Al C 1-6 alkyl group such as 3-phenylpropyl and naphthylmethyl groups.
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
The C 1-6 alkoxy group is a linear or branched group such as a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclobutoxy, pentyloxy and hexyloxy groups It means a chain or cyclic C 1-6 alkyloxy group.
The C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
The C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
A heterocyclic carbonyl group means a furoyl, thenoyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl or pyridinylcarbonyl group.
An acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group, an aroyl group or a heterocyclic carbonyl group.
The C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group. Means a carbonyl group.
The al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups.
An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
The C 1-6 alkylamino group is a linear or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups. -Like C 1-6 alkylamino group.
Di (C 1-6 alkyl) amino group means dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl) amino and It means a linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino group such as (methyl) (propyl) amino group.
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
The C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
A silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。 Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups, such as Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, Examples include groups described in pages 895 to 1193, 2014, John Wiley & Sons, INC. Specifically, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an al C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, A C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group or a silyl group can be mentioned. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17〜471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、
Ｃ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
The hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups. For example, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, No. Examples include groups described in pages 17 to 471, 2014, John Wiley & Sons, INC. Specifically, for example,
C 1-6 alkyl group, al C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, al C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1- 6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group may be mentioned. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第686〜836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。 The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. For example, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, No. 686-836, 2014, John Wiley & Sons, INC. Specific examples include a C 1-6 alkyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, and a silyl group. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、オキソ基。 Substituent group A: halogen atom, cyano group, amino group which may be protected, hydroxyl group which may be protected, C 1-6 alkyl group, aryl group, al C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy Group, C 1-6 alkylamino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, oxo group.
脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチルを意味する。
Aliphatic hydrocarbons mean pentane, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane or ethylcyclohexane.
Halogenated hydrocarbons mean dichloromethane, chloroform or dichloroethane.
Ethers mean diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol diethyl ether.
Alcohol means methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-methyl-2-propanol, ethylene glycol, propylene glycol or diethylene glycol.
Ketones mean acetone, 2-butanone or 4-methyl-2-pentanone.
Esters mean methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, or butyl acetate.
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
Amides mean N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone.
Nitriles mean acetonitrile or propionitrile.
The sulfoxide means dimethyl sulfoxide or sulfolane.
Aromatic hydrocarbons mean benzene, toluene or xylene.
一般式［１］、［２］、［３］および［４］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基ならびにヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
As salts of the compounds represented by the general formulas [1], [2], [3] and [4], there are known basic groups such as amino groups and acidic groups such as hydroxyl groups and carboxyl groups. Salt.
Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, etc. Is mentioned.
Examples of the salt in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
Among the above-mentioned salts, preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
一般式［１］、［２］、［３］および［４］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、無水物、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。 When isomers (for example, optical isomers, geometric isomers and tautomers, etc.) exist in the compounds of the general formulas [1], [2], [3] and [4] or salts thereof, the present invention Includes their isomers, including anhydrides, solvates, hydrates and various forms of crystals.
次に本発明の化合物について説明する。
本発明化合物は、一般式［３］
The compound of the present invention has the general formula [3]
Ｒ１は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基であることが好ましく、Ｃ１−３アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。
R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
The C 1-6 alkyl group of R 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, and even more preferably a methyl group.
Ｒ２は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ２のＣ１−６アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であることが好ましく、Ｃ１−３アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。
R 2 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
The C 1-6 alkyl group of R 2 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
R 2 is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, and even more preferably a methyl group.
Ｒａは、アミノ保護基である。
Ｒａが、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基であることが好ましく、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはアルＣ１−６アルコキシカルボニル基であることがより好ましく、アルＣ１−６アルコキシカルボニル基であることがさらに好ましく、ベンジルオキシカルボニル基であることが特に好ましい。
Ｒａのアミノ保護基は、Ｒｂのカルボキシル保護基およびＲｃのヒドロキシル保護基が除去されない条件で脱保護されることが好ましい。
Ｒａのベンジルオキシカルボニル基は、たとえば、水素添加反応で脱保護される。一方、ＲｂのＣ１−３アルキル基およびＲｃのテトラヒドロピラニル基は、水素添加反応によって脱保護されない。
Ｒａが、ベンジルオキシカルボニル基であり、ＲｂがＣ１−３アルキル基であり、Ｒｃがテトラヒドロピラニル基であることが特に好ましい。
R a is an amino protecting group.
R a is preferably a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group, or an aryloxycarbonyl group, and is a C 1-6 alkoxycarbonyl group or an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group. Is more preferably an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group, and particularly preferably a benzyloxycarbonyl group.
The amino protecting group for R a is preferably deprotected under conditions that do not remove the carboxyl protecting group for R b and the hydroxyl protecting group for R c .
The benzyloxycarbonyl group of R a is deprotected by, for example, a hydrogenation reaction. On the other hand, tetrahydropyranyl group C 1-3 alkyl group and R c of R b is not deprotected by hydrogenation reaction.
It is particularly preferred that R a is a benzyloxycarbonyl group, R b is a C 1-3 alkyl group, and R c is a tetrahydropyranyl group.
Ｒｂは、カルボキシル保護基である。
Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル基、アルＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基であることが好ましく、Ｃ１−６アルキル基またはアルＣ１−６アルキル基であることがより好ましく、Ｃ１−６アルキル基であることがさらに好ましく、Ｃ１−３アルキル基であることが特に好ましい。
Ｒｂのカルボキシル保護基は、Ｒａのアミノ保護基が除去される条件で脱保護されないことが好ましい。また、Ｒｂで保護されたカルボキシル基は、メチルアミンまたはその塩によってアミノリシスされることが好ましい。
Ｒｂが、Ｃ１−３アルキル基であることが特に好ましい。
R b is a carboxyl protecting group.
R b is preferably a C 1-6 alkyl group, an ar C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, and a C 1-6 alkyl group or an ar C 1-6 alkyl group Is more preferably a C 1-6 alkyl group, and particularly preferably a C 1-3 alkyl group.
It is preferred that the carboxyl protecting group for R b is not deprotected under conditions that remove the amino protecting group for R a . The carboxyl group protected by R b is preferably aminolysed with methylamine or a salt thereof.
It is particularly preferable that R b is a C 1-3 alkyl group.
Ｒｃは、ヒドロキシル保護基である。
Ｒｃが、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基であることが好ましく、テトラヒドロピラニル基であることがより好ましい。
Ｒｃのヒドロキシル保護基は、Ｒａのアミノ保護基が除去される条件およびＲｂがアミノリシスされる条件で脱保護されないことが好ましい。
Ｒｃのテトラヒドロピラニル基は、Ｒａのベンジルオキシカルボニル基が除去される条件（たとえば、水素添加反応）で脱保護されない。また、Ｒｃのテトラヒドロピラニル基は、Ｒｂがアミノリシスされる条件で脱保護されない。
Ｒｃが、テトラヒドロピラニル基であることが特に好ましい。
R c is a hydroxyl protecting group.
R c is preferably a tetrahydrofuranyl group or a tetrahydropyranyl group, and more preferably a tetrahydropyranyl group.
The hydroxyl protecting group for R c is preferably not deprotected under conditions where the amino protecting group for R a is removed and under conditions where R b is aminolysed.
The tetrahydropyranyl group of R c is not deprotected under conditions that remove the benzyloxycarbonyl group of R a (eg, hydrogenation reaction). Further, tetrahydropyranyl group R c is not deprotected under the conditions R b is aminolysis.
It is particularly preferred that R c is a tetrahydropyranyl group.
次に本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法に用いられる化合物の好ましい置換基は、上記と同様である。
Next, the manufacturing method of this invention is demonstrated.
Preferred substituents of the compound used in the production method of the present invention are the same as described above.
［製造方法１］
一般式［１］で表される化合物としては、たとえば、（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸などが知られている。また、一般式［１］で表される化合物は、後述の参考例に記載される方法によっても製造することができる。
一般式［２］で表される化合物としては、たとえば、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミンなどが知られている。
一般式［３］で表される化合物またはその塩は、縮合剤の存在下、一般式［１］で表される化合物またはその塩に一般式［２］で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（v/w）であればよい。
一般式［２］で表される化合物またはその塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
As the compound represented by the general formula [1], for example, (2R) -2- (benzyloxycarbonyl (methyl) amino) -3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropionic acid is known. . In addition, the compound represented by the general formula [1] can also be produced by a method described in Reference Examples described later.
As the compound represented by the general formula [2], for example, O- (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine is known.
The compound represented by the general formula [3] or a salt thereof is reacted with the compound represented by the general formula [2] or a salt thereof in the presence of a condensing agent. Can be manufactured.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles , Sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides, with amides being more preferred.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, What is necessary is just 1-500 times amount (v / w) with respect to the compound or its salt represented by General formula [1].
The amount of the compound represented by the general formula [2] or a salt thereof is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times the mol of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof. I just need it.
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）などのカルボジイミド類；１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＤＢＴＵ）、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰｙＵ）、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）および（（（（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−４−モルホリノメチレン）ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）などのウロニウム類；１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣｌｏＰ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｂｒｏｐ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）および（エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト−Ｏ２）−トリ−（１−ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＯｘｉｍ）などのホスホニウム類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類およびウロニウム類が挙げられ、カルボジイミド類がより好ましく、ＷＳＣがさらに好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
Examples of the condensing agent used in this reaction include N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIC), N, N′-di- (tert-butyl) carbodiimide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N -(Tert-butyl) -N'-ethylcarbodiimide (BEC), N-cyclohexyl-N '-(2-morpholinoethyl) carbodiimide (CMC) and N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide ( Carbodiimides such as WSC); imidazoliums such as 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI) and 1,1′-carbonyldi (1,2,4-triazole) (CDT); O- (benzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate ( HBTU), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), O- (benzotriazol-1-yl)- N, N, N ′, N′-bis (tetramethylene) uronium hexafluorophosphate (HBPyU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-bis (pentamethylene) ) Uronium hexafluorophosphate (HBPipU), O- (6-chlorobenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HCTU), O— ( 3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HDBTU), O- (2-oxo-1 (2H) pyridyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (TPTU), O-((ethoxycarbonyl) cyanomethylene Amino) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HOTU), O-((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ′, N′-tetramethyluro Ni tetrafluoroborate (TOTU), N, N, N ′, N′-tetramethyl-O— (N-succinimidyl) uronium hexafluorophosphate (HSTU), N, N, N ′, N′-tetra Methyl-O- (N-succinimidyl) uronium tetrafluoroborate (TSTU), dipyrrolidino (N-succinimidyloxy) carbenium Xafluorophosphate (HSPyU), S- (1-oxide-2-pyridyl) -N, N, N ′, N′-tetramethylthiouronium tetrafluoroborate (TOTT) and (((((1-cyano- Uronium such as 2-ethoxy-2-oxoethylidene) amino) oxy) -4-morpholinomethylene) dimethylammonium hexafluorophosphate (COMU); 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluoro Phosphate (BOP), 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), (7-azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyAO) ), Chlorotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyCloP), bromotris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (Brop), 3- (diethoxyphosphoryloxy) -1,2,3-benzotriazine-4 (3H) ) - one (DEPBT) and (Echirushiano (hydroxyimino) acetato -O 2) - tri - (1-pyrrolidinyl) phosphonium such as phosphonium hexafluorophosphate (PyOxim) and the like.
Preferred condensing agents include carbodiimides and uroniums, carbodiimides are more preferred, and WSC is even more preferred.
The amount of the condensing agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof.
この反応には、塩基を加えて行ってもよい。
塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられ、Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
This reaction may be carried out by adding a base.
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and N-methylmorpholine, and N-methylmorpholine is preferable.
The amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof.
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤を加えることにより、ラセミ化を抑制することが可能になる。
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−Ｃｌ−ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−６−ニトロベンゾトリアゾール（６−ＮＯ２−ＨＯＢｔ）、６−トリフルオロメチル−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６−ＣＦ３−ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈｂｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−５−アザベンゾ−１，２，３−トリアゼン（ＨＯＤｈａｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）およびエチル （ヒドロキシイミノ）シアノアセタート（Ｏｘｙｍａ）が挙げられ、Ｏｘｙｍａが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-50〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、30分間〜12時間実施すればよい。
When carbodiimides are used as the condensing agent, it is preferable to add an additive.
By adding an additive, it becomes possible to suppress racemization.
Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole (6-Cl-HOBt), 1-hydroxy- 6-nitrobenzotriazole (6-NO 2 -HOBt), 6-trifluoromethyl-1-hydroxybenzotriazole (6-CF 3 -HOBt), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1, 2,3-benzotriazine (HODhbt), 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-azabenzo-1,2,3-triazene (HODhat), N-hydroxysuccinimide (HOSu), N-hydroxy -5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB) and Examples include til (hydroxyimino) cyanoacetate (Oxyma), and Oxyma is preferred.
The amount of the additive used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof.
This reaction may be carried out at −50 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 30 minutes to 12 hours.
［製造方法２］
一般式［３］で表される化合物またはその塩は、一般式［１］で表される化合物またはその塩を、酸ハロゲン化物、酸無水物または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）と混合した後、一般式［２］で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類が挙げられ、アミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（v/w）であればよい。
一般式［２］で表される化合物またはその塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
The compound represented by the general formula [3] or a salt thereof is obtained by converting the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof into an acid halide, an acid anhydride, or 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2. -After mixing with dihydroquinoline (EEDQ), it can manufacture by making the compound or its salt represented by General formula [2] react.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles , Sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides, with amides being more preferred.
Although the usage-amount of a solvent is not specifically limited, What is necessary is just 1-500 times amount (v / w) with respect to the compound or its salt represented by General formula [1].
The amount of the compound represented by the general formula [2] or a salt thereof is 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times the mol of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof. I just need it.
この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類；ならびにメタンスルホン酸クロリド、エタンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリドおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどのスルホン酸クロリド類が挙げられる。
この反応に使用される酸無水物としては、たとえば、無水酢酸などのカルボン酸無水物；およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（（Ｂｏｃ）２Ｏ）などの炭酸エステル類が挙げられる。
反応に使用される酸ハロゲン化物または酸無水物としては、酸ハロゲン化物が好ましく、クロロギ酸エステル類およびスルホン酸クロリド類がより好ましく、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリドがさらに好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドが特に好ましい。
酸ハロゲン化物または酸無水物の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
Examples of the acid halide used in this reaction include chloroformates such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, butyl chloroformate and isobutyl chloroformate; and methanesulfonic acid chloride and ethanesulfonic acid chloride. And sulfonic acid chlorides such as benzenesulfonic acid chloride and p-toluenesulfonic acid chloride.
Examples of the acid anhydride used in this reaction include carboxylic acid anhydrides such as acetic anhydride; and carbonates such as di-tert-butyl dicarbonate ((Boc) 2 O).
The acid halide or acid anhydride used in the reaction is preferably an acid halide, more preferably chloroformate esters and sulfonic acid chlorides, and further ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate and p-toluenesulfonic acid chloride. Preferably, p-toluenesulfonic acid chloride is particularly preferable.
The amount of the acid halide or acid anhydride used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof.
この反応は、塩基を加えることが好ましい。
塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１−メチルイミダゾールおよびＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンが挙げられ、Ｎ−メチルモルホリンおよび１−メチルイミダゾールが好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-50〜100℃、好ましくは、0〜50℃で、30分間〜12時間実施すればよい。
In this reaction, it is preferable to add a base.
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1-methylimidazole and N, N-dimethylbenzylamine, and N-methylmorpholine and 1-methylimidazole are preferable.
The amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof.
This reaction may be carried out at −50 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., for 30 minutes to 12 hours.
［製造方法３］
一般式［４］で表される化合物またはその塩は、一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。
The compound represented by the general formula [4] or a salt thereof can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula [3] or a salt thereof.
This reaction is described, for example, by Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pages 895 to 1193, 2014, John Wiley and Sons (John Wiley). & Sons, INC.).
この反応は、Ｒｂのカルボキシル保護基およびＲｃのヒドロキシル保護基が除去されない条件で行うことが好ましい。
Ｒａのベンジルオキシカルボニル基は、たとえば、水素添加反応で脱保護される。一方、ＲｂのＣ１−３アルキル基およびＲｃのテトラヒドロピラニル基は、水素添加反応によって脱保護されない。
Ｒａが、ベンジルオキシカルボニル基であり、ＲｂがＣ１−３アルキル基であり、Ｒｃがテトラヒドロピラニル基であることが特に好ましい。
Ｒａのベンジルオキシカルボニル基を水素添加反応によって脱保護することが特に好ましい。
This reaction is preferably carried out under conditions where the carboxyl protecting group for R b and the hydroxyl protecting group for R c are not removed.
The benzyloxycarbonyl group of R a is deprotected by, for example, a hydrogenation reaction. On the other hand, tetrahydropyranyl group C 1-3 alkyl group and R c of R b is not deprotected by hydrogenation reaction.
It is particularly preferred that R a is a benzyloxycarbonyl group, R b is a C 1-3 alkyl group, and R c is a tetrahydropyranyl group.
It is particularly preferable to deprotect the benzyloxycarbonyl group of Ra by a hydrogenation reaction.
上記した製造方法で使用される化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
In the compounds used in the above-described production method, when solvates, hydrates and crystals of various shapes exist, these solvates, hydrates and crystals of various shapes can also be used. .
Among the compounds used in the above-described production method, for example, compounds having an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like are protected by a normal protecting group in advance, and are known per se after the reaction. These protecting groups can be removed by this method.
The compound obtained by the above-described production method is subjected to a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or a combination of these reactions as appropriate. In other words, it can be derived into other compounds.
以下、本発明を試験例、参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーはフラッシュカラムクロマトグラフィーであり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−３００である。
溶離液における混合比は、容量比である。
ＮＭＲスペクトルにおいて、たとえば、[1.81],1.82(3H,s)の記載は、ジアステレオマー混合物の各ジアステレオマー由来のピークが、1.81ppmおよび1.82ppmにそれぞれシングレットとして観測され、総プロトン数が3Hであることを示す。
Hereinafter, the present invention will be described with reference to test examples, reference examples, and examples, but the present invention is not limited thereto.
Unless otherwise specified, silica gel column chromatography is flash column chromatography, and the carrier thereof is Fuji Silysia Chemical Ltd., B.I. W. Silica gel, BW-300.
The mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
In the NMR spectrum, for example, the description [1.81], 1.82 (3H, s) indicates that a peak derived from each diastereomer of the diastereomer mixture is observed as a singlet at 1.81 ppm and 1.82 ppm, respectively, and the total proton number is Indicates 3H.
各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｎ：ベンジル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＥＣＦ：クロロギ酸エチル
Ｅｔ：エチル
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
Ｏｘｙｍａ：エチル （ヒドロキシイミノ）シアノアセタート
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン−２−イル
ＷＳＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Each abbreviation has the following meaning.
Bn: benzyl Cbz: benzyloxycarbonyl DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DMSO-d 6 : heavy dimethyl sulfoxide ECF: ethyl chloroformate Et: ethyl HOAt: 1-hydroxy-7 -Azabenzotriazole HOBt: 1-hydroxybenzotriazole IBCF: isobutyl chloroformate IPE: diisopropyl ether NMM: N-methylmorpholine Oxyma: ethyl (hydroxyimino) cyanoacetate THP: tetrahydropyran-2-yl WSC: N- (3-dimethyl Aminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide
試験例１
試験物質として、エチル （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート（以下、「化合物Ａ」と称する。）を用いた。
Test example 1
As a test substance, ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylamino) -3-oxo-3-(((tetrahydropyran-2-yl) oxy) amino) propanoate (hereinafter referred to as “Compound A”) .) Was used.
化合物Ａ30mgのエタノール1mL溶液に試薬を加えた後、室温で24時間静置した。ＨＰＬＣで化合物Ａの光学純度を測定した。結果を以下に示す。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：4.6×250mm CHIRALPAK IF 5μm（ダイセル社製）
測定波長：220nm
カラム温度：40℃
移動相：ヘキサン：エタノール：メチルエチルアミン＝800：200：1
流速：1.0mL/分
A reagent was added to a solution of Compound A (30 mg) in ethanol (1 mL) and allowed to stand at room temperature for 24 hours. The optical purity of Compound A was measured by HPLC. The results are shown below.
HPLC measurement conditions Column: 4.6 × 250 mm CHIRALPAK IF 5 μm (Daicel)
Measurement wavelength: 220nm
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: Hexane: Ethanol: Methylethylamine = 800: 200: 1
Flow rate: 1.0mL / min
化合物Ａの不斉中心は第４級炭素原子である。
しかし、塩基および二酸化炭素の存在下、化合物Ａの光学純度が低下した。化合物Ａは、系内に塩基および二酸化炭素が存在する場合、ラセミ化した。
The asymmetric center of Compound A is a quaternary carbon atom.
However, the optical purity of Compound A decreased in the presence of base and carbon dioxide. Compound A racemized when base and carbon dioxide were present in the system.
試験例２
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸（以下、「化合物Ｂ」と称する。）を用いて化合物Ａを製造し、化合物Ａの収率および光学純度を測定した。
結果を以下に示す。
Compound A is produced using (2R) -2- (benzyloxycarbonyl (methyl) amino) -3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropionic acid (hereinafter referred to as “Compound B”). The yield and optical purity of A were measured.
The results are shown below.
試薬としてオキザリルクロリド−トリエチルアミンを用いた場合、光学純度は低下した（参考例２）。一方、試薬として縮合剤を用いる実施例１では光学純度は維持された。
本発明の製造方法によって、光学純度が高い中間体を製造することが可能になった。
When oxalyl chloride-triethylamine was used as a reagent, the optical purity decreased (Reference Example 2). On the other hand, optical purity was maintained in Example 1 using a condensing agent as a reagent.
The production method of the present invention makes it possible to produce an intermediate having high optical purity.
実施例１
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸10.00gにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド40mLを加え、5〜10℃でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）7.44g、Ｏｘｙｍａ5.51g、Ｎ−メチルモルホリン9.81gおよびＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン4.54gを順次加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド10mLを加えた。5〜10℃で5時間撹拌した。反応混合物にトルエン100mLおよび15％塩化ナトリウム水溶液100mLを加え、9〜12℃で濃塩酸10mLを加えた。反応混合物にさらに濃塩酸0.65mLを加え、0〜10℃で撹拌した。有機層を分取し、15％塩化ナトリウム水溶液、5％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のエチル （２Ｒ）−（２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ））−２−メチル−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアートを得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.55-1.68(3H,m),[1.70],1.71(3H,s),1.73-1.91(3H,m),3.11(3H,s),3.63-3.66(1H,m),3.69-3.76(1H,m),3.91-4.03(1H,m),4.10-4.25(1H,m),4.95-5.25(3H,m),7.30-7.40(5H,m),[10.54],10.62(1H,s).
Example 1
40 mL of N, N-dimethylacetamide was added to 10.00 g of (2R) -2- (benzyloxycarbonyl (methyl) amino) -3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropionic acid, and N- ( 3-Dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSC · HCl) 7.44 g, Oxyma 5.51 g, N-methylmorpholine 9.81 g and O- (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine 4.54 g were sequentially added. After that, 10 mL of N, N-dimethylacetamide was added. Stir at 5-10 ° C. for 5 hours. To the reaction mixture, 100 mL of toluene and 100 mL of 15% sodium chloride aqueous solution were added, and 10 mL of concentrated hydrochloric acid was added at 9-12 ° C. To the reaction mixture, 0.65 mL of concentrated hydrochloric acid was further added and stirred at 0 to 10 ° C. The organic layer was separated and washed successively with 15% aqueous sodium chloride solution, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a pale yellow oily ethyl (2R)-(2- (benzyloxycarbonyl (methyl) amino))-2-methyl-3-oxo-3-(((tetrahydropyran-2 -Yl) oxy) amino) propanoate was obtained.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ value: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.68 (3H, m), [1.70], 1.71 (3H, s), 1.73-1.91 (3H , m), 3.11 (3H, s), 3.63-3.66 (1H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 4.95-5.25 (3H, m), 7.30-7.40 (5H, m), [10.54], 10.62 (1H, s).
（２）
得られた淡黄色油状物に、エタノール100mLおよび10％パラジウム‐炭素（50%wet）0.50gを加え、水素雰囲気下、25〜30℃で4時間20分間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物のエチル （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート9.50g（≧99％ee）を得た。
ＨＰＬＣ測定条件は、試験例１と同様である。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.27-1.32(3H,m),1.55(3H,s)1.51-1.91(6H,m),2.31(3H,s),3.60-3.68(1H,m),3.91-4.01(1H,m),4.17-4.31(2H,m),4.91-4.99(1H,m),9.70(1H,br,s).
(2)
To the obtained pale yellow oily substance, 100 mL of ethanol and 0.50 g of 10% palladium-carbon (50% wet) were added, and the mixture was stirred at 25 to 30 ° C. for 4 hours and 20 minutes in a hydrogen atmosphere. Insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylamino) -3-oxo-3-(((tetrahydropyran-2 9.50 g (≧ 99% ee) of -yl) oxy) amino) propanoate were obtained.
The HPLC measurement conditions are the same as in Test Example 1.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ value: 1.27-1.32 (3H, m), 1.55 (3H, s) 1.51-1.91 (6H, m), 2.31 (3H, s), 3.60-3.68 (1H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.91-4.99 (1H, m), 9.70 (1H, br, s).
実施例２、３
添加剤を変えて、実施例１と同様な方法で反応を行った。
結果を以下に示す。
Examples 2 and 3
The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the additives were changed.
The results are shown below.
実施例４
（１）
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸1.00gにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド4mLを加えた後、0〜10℃で１−メチルイミダゾール0.77mLおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリド0.68gを順次加え、0〜10℃で1時間撹拌した。反応混合物にＯ−（テトラヒドロピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン0.45gを加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド1mLを加え、0〜10℃で2時間撹拌した。反応混合物を20〜30℃まで昇温し、同温度で4時間撹拌した。反応混合物を0〜10℃まで冷却し、トルエン10mLならびに15％塩化ナトリウム水溶液10mLおよび濃塩酸1.2mLの混合液を加え、0〜10℃で撹拌した。有機層を分取し、15％塩化ナトリウム水溶液、5％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のエチル （２Ｒ）−（２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ））−２−メチル−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート1.27gを得た。
Example 4
(1)
After adding 4 mL of N, N-dimethylacetamide to 1.00 g of (2R) -2- (benzyloxycarbonyl (methyl) amino) -3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropionic acid, -0.77 mL of methylimidazole and 0.68 g of p-toluenesulfonic acid chloride were sequentially added, and the mixture was stirred at 0 to 10 ° C for 1 hour. After adding 0.45 g of O- (tetrahydropyran-2-yl) hydroxylamine to the reaction mixture, 1 mL of N, N-dimethylacetamide was added and stirred at 0 to 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was heated to 20-30 ° C. and stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 0 to 0 ° C, 10 mL of toluene and a mixture of 10 mL of 15% aqueous sodium chloride solution and 1.2 mL of concentrated hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at 0 to 0 ° C. The organic layer was separated and washed successively with 15% aqueous sodium chloride solution, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The solvent was distilled off under reduced pressure, and colorless oily ethyl (2R)-(2- (benzyloxycarbonyl (methyl) amino))-2-methyl-3-oxo-3-(((tetrahydropyran-2- 1.27 g of yl) oxy) amino) propanoate was obtained.
（２）
実施例１（２）と同様な方法で、エチル （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート0.73g（≧99％ee）を得た。
(2)
In the same manner as in Example 1 (2), ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylamino) -3-oxo-3-(((tetrahydropyran-2-yl) oxy) amino) propanoate 0.73 g (≧ 99% ee) was obtained.
実施例５、６
酸ハロゲン化物および塩基を変えて、実施例４と同様な方法で反応を行った。
結果を以下に示す。
Examples 5 and 6
The reaction was conducted in the same manner as in Example 4 except that the acid halide and base were changed.
The results are shown below.
参考例１
得られた無色油状物400gに、酢酸エチル2.0L、10%パラジウム‐炭素（50%wet）32gおよび酢酸81.9gを順次加え、水素雰囲気下（0.5MPa）、45℃で18時間30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト濾過した後、残渣を酢酸エチル400mLで洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、水1.2Lを加え、濃塩酸でpH2以下に調整し、水層を分取した。得られた水層に酢酸エチル1.2Lを加え、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH9に調整した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物204gを得た。
得られた無色油状物200gに、アセトニトリル1.0Lおよび炭酸水素ナトリウム198gを加えた。得られた混合物に、次いで、氷冷下でクロロギ酸ベンジル168gを25分間かけて加えた。反応混合物を室温まで昇温し、7時間45分間撹拌した後、終夜静置した。反応混合物を40〜45℃で1時間30分間撹拌し、冷却した後、不溶物を濾去した。残渣をアセトニトリル200mLで洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、減圧下で溶媒を留去して無色油状物324gを得た。
水1.97Lにリン酸二水素ナトリウム二水和物15.36gを加え、0.05mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.13Lを加えた。得られた水溶液に、24℃で、得られた無色油状物120gおよびアセトニトリル360mLの混合物を加え、同温度で2時間45分間撹拌した後、終夜静置した。反応混合物を同温度で6時間撹拌した後、22時間静置した。反応混合物に、25℃で、ブタ肝臓エステラーゼ2.9g（20ユニット/mg）に0.05mol/Lリン酸緩衝液30mL（pH7.4）を加え、30分間超音波照射した懸濁液を加えた。反応混合物に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH6.7〜7.1の範囲に調整した後、26℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル1.2Lを加え、氷冷下で濃塩酸37mL、塩化ナトリウム300gおよび珪藻土48gを順次加えた。同温度で1時間撹拌した後、不溶物を濾去した。残渣を酢酸エチル240mLで洗浄し、濾液と洗浄液を併せた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル180mLで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウム48gおよび活性炭1.2gを加え、30分間撹拌した後にセライト濾過した。残渣を酢酸エチル180mLで洗浄し、濾液と洗浄液を併せ、溶媒を減圧下で1540mL留去した。得られた残留物にヘプタン240mLを加え、2時間かけて18℃に冷却した。固形物を濾取し、ヘプタン120mLで2回洗浄し、無色結晶の（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロピオン酸88.18g（＞99.9％ee）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：1.15-1.20(3H,m),1.61(3H,s),2.86(3H,s),3.95-4.15(2H,m),5.07(2H,s),7.28-7.43(5H,m)
HPLC測定条件
カラム：4.6×150mm CHIRALPAK IA 5μm
測定波長：210nm
カラム温度：40℃
移動相：ヘキサン：エタノール＝95：5（0.1%トリフルオロ酢酸）
流速：0.7mL/分
Reference example 1
To 400 g of the obtained colorless oil, 2.0 L of ethyl acetate, 32 g of 10% palladium-carbon (50% wet) and 81.9 g of acetic acid were sequentially added, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 18 hours and 30 minutes in a hydrogen atmosphere (0.5 MPa). . The reaction mixture was cooled and filtered through celite, and the residue was washed with 400 mL of ethyl acetate. The filtrate and the washing solution were combined, 1.2 L of water was added, the pH was adjusted to 2 or less with concentrated hydrochloric acid, and the aqueous layer was separated. To the obtained aqueous layer was added 1.2 L of ethyl acetate, and the pH was adjusted to 9 with a 20% aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 204 g of a colorless oil.
To 200 g of the obtained colorless oil, 1.0 L of acetonitrile and 198 g of sodium bicarbonate were added. To the resulting mixture, 168 g of benzyl chloroformate was then added over 25 minutes under ice cooling. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 7 hours and 45 minutes, and then allowed to stand overnight. The reaction mixture was stirred at 40 to 45 ° C. for 1 hour and 30 minutes, cooled, and insoluble material was removed by filtration. The residue was washed with 200 mL acetonitrile. The filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 324 g of a colorless oil.
To 1.97 L of water, 15.36 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate was added, and 1.13 L of 0.05 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added. A mixture of the obtained colorless oil (120 g) and acetonitrile (360 mL) was added to the obtained aqueous solution at 24 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and 45 minutes, and then allowed to stand overnight. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 6 hours and then allowed to stand for 22 hours. To the reaction mixture, 30 mL of 0.05 mol / L phosphate buffer (pH 7.4) was added to 2.9 g (20 units / mg) of porcine liver esterase at 25 ° C., and a suspension which was irradiated with ultrasonic waves for 30 minutes was added. A 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to the range of 6.7 to 7.1, and the mixture was stirred at 26 ° C. for 5 hours. To the reaction mixture was added 1.2 L of ethyl acetate, and 37 mL of concentrated hydrochloric acid, 300 g of sodium chloride and 48 g of diatomaceous earth were sequentially added under ice cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, the insoluble material was removed by filtration. The residue was washed with 240 mL of ethyl acetate, and the filtrate and the washing solution were combined. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 180 mL of ethyl acetate. The organic layer and the extract were combined, 48 g of anhydrous sodium sulfate and 1.2 g of activated carbon were added, and the mixture was stirred for 30 minutes and filtered through celite. The residue was washed with 180 mL of ethyl acetate, the filtrate and the washing solution were combined, and 1540 mL of the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 240 mL of heptane was added and cooled to 18 ° C. over 2 hours. The solid was collected by filtration, washed twice with 120 mL of heptane, and colorless crystals of (2R) -2- (benzyloxycarbonyl (methyl) amino) -3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropionic acid 88.18 g ( > 99.9% ee).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ value: 1.15-1.20 (3H, m), 1.61 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 5.07 (2H , s), 7.28-7.43 (5H, m)
HPLC measurement conditions Column: 4.6 × 150mm CHIRALPAK IA 5μm
Measurement wavelength: 210nm
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: hexane: ethanol = 95: 5 (0.1% trifluoroacetic acid)
Flow rate: 0.7mL / min
参考例２
製造例１
エチル （２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルアミノ）−３−オキソ−３−（（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）アミノ）プロパノアート44gに、アセトニトリル40mL、メチルアミン（40%メタノール溶液）188gおよびアセトニトリル10mLを加え、容器を密閉し、20〜28℃で30時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。
（２）
得られた淡黄色油状物に、アセトニトリル225mLおよび炭酸水素ナトリウム28.5gを加えた後、10℃で４−ヨード安息香酸クロリド43.1gおよびテトラヒドロフラン100mLの混合物ならびにテトラヒドロフラン50mLを加え、25〜29℃で3時間撹拌した。反応混合物にモルホリン5.63gを加え、45分間撹拌した後、酢酸エチル500mLおよび5％塩化ナトリウム水溶液500mLを加えた。有機層を分取し、15％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよびトルエンを加え、固形物を濾取し、白色固体の（２Ｓ）−２−（（４−ヨードベンゾイル）（メチル）アミノ）−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ）マロンアミド61.9gを得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ値：1.44-1.74(6H,m),[1.60]1.61(3H,s),[2.61]2.62(3H,d,J=3.6Hz),2.99(3H,d,J=2.8Hz),3.45-3.55(1H,m),[3.84-3.90]3.92-3.99(1H,m),[4.75-4.77]4.83-4.84(1H,m),[7.31]7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.85(2H,d,J=8.4Hz),[8.27-8.33]8.38-8.43(1H,m),11.53(1H,s).
Production Example 1
Ethyl (2R) -2-methyl-2- (methylamino) -3-oxo-3-(((tetrahydropyran-2-yl) oxy) amino) propanoate 44 g, acetonitrile 40 mL, methylamine (40% methanol solution) ) 188 g and 10 mL of acetonitrile were added, the vessel was sealed and stirred at 20-28 ° C. for 30 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
(2)
To the obtained pale yellow oil, 225 mL of acetonitrile and 28.5 g of sodium bicarbonate were added, and then a mixture of 43.1 g of 4-iodobenzoyl chloride and 100 mL of tetrahydrofuran and 50 mL of tetrahydrofuran were added at 10 ° C., and 3 to 25-29 ° C. Stir for hours. To the reaction mixture, 5.63 g of morpholine was added and stirred for 45 minutes, and then 500 mL of ethyl acetate and 500 mL of 5% aqueous sodium chloride solution were added. The organic layer was separated and washed with a 15% aqueous sodium chloride solution, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and toluene were added to the resulting residue, and the solid was collected by filtration to give (2S) -2-((4-iodobenzoyl) (methyl) amino) -N, 2-dimethyl-N ′ as a white solid. 61.9 g of-((tetrahydropyran-2-yl) oxy) malonamide was obtained.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ value: 1.44-1.74 (6H, m), [1.60] 1.61 (3H, s), [2.61] 2.62 (3H, d, J = 3.6 Hz), 2.99 (3H, d, J = 2.8Hz), 3.45-3.55 (1H, m), [3.84-3.90] 3.92-3.99 (1H, m), [4.75-4.77] 4.83-4.84 (1H, m), [7.31 ] 7.33 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz), [8.27-8.33] 8.38-8.43 (1H, m), 11.53 (1H, s).
製造例２
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ値：1.50-1.68(3H,m),1.71-1.92(3H,m),[1.82],1.83(3H,s),2.08-2.14(1H,m),2.63-2.68(1H,m),[2.86],2.87(3H,d,J=4.1Hz),[3.17],3.20(3H,s),3.53-3.83(3H,m),3.83-4.07(1H,m),4.83-4.89(1H,m),4.93-5.03(1H,m),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.48-7.61(6H,m),[6.97-7.04],7.61-7.67(1H,m),[10.10],10.51(1H,s).
Production Example 2
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ value: 1.50-1.68 (3H, m), 1.71-1.92 (3H, m), [1.82], 1.83 (3H, s), 2.08-2.14 (1H, m) , 2.63-2.68 (1H, m), [2.86], 2.87 (3H, d, J = 4.1Hz), [3.17], 3.20 (3H, s), 3.53-3.83 (3H, m), 3.83-4.07 ( 1H, m), 4.83-4.89 (1H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.48-7.61 (6H, m), [6.97-7.04], 7.61-7.67 (1H, m), [10.10], 10.51 (1H, s).
製造例３
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ値：1.77(3H,s),2.79(3H,s),3.17(3H,s),3.55-3.68(2H,m),4.67-4.74(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.68(2H,d,J=8.5Hz).
Production Example 3
1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ value: 1.77 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.55-3.68 (2H, m), 4.67-4.74 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5Hz) .
本発明の製造方法は、分子内に２−（アルキル）−２−（アルキルアミノ）マロンアミド骨格を有し、光学純度が高く、優れたＬｐｘＣ阻害活性を有する化合物の工業的製造方法として有用であり、本発明の化合物は、工業的製造に用いられる中間体として有用である。 The production method of the present invention is useful as an industrial production method of a compound having a 2- (alkyl) -2- (alkylamino) malonamide skeleton in a molecule, high optical purity, and excellent LpxC inhibitory activity. The compounds of the present invention are useful as intermediates used in industrial production.
Claims (9)
一般式［１］
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］
General formula [1]
(2)
Deprotecting the compound represented by the general formula [3] or a salt thereof;
Including general formula [4]
Ｒ２が、メチル基である、請求項１に記載の製造方法。 R 1 is a methyl group;
R 2 is a methyl group, A process according to claim 1.
Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒｃが、テトラヒドロピラニル基である、請求項１または２に記載の製造方法。 R a is an al C 1-6 alkoxycarbonyl group;
R b is a C 1-6 alkyl group;
The production method according to claim 1 or 2 , wherein R c is a tetrahydropyranyl group.
一般式［１］
（２）
一般式［３］で表される化合物またはその塩を脱保護する工程、
を含む、一般式［４］
General formula [1]
(2)
Deprotecting the compound represented by the general formula [3] or a salt thereof;
Including general formula [4]
Ｒ２が、メチル基である、請求項４に記載の製造方法。 R 1 is a methyl group;
The production method according to claim 4 , wherein R 2 is a methyl group.
Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒｃが、テトラヒドロピラニル基である、請求項４または５に記載の製造方法。 R a is an al C 1-6 alkoxycarbonyl group;
R b is a C 1-6 alkyl group;
The production method according to claim 4 or 5 , wherein R c is a tetrahydropyranyl group.
Ｒ２が、メチル基である、請求項７に記載の化合物またはその塩。 R 1 is a methyl group;
The compound or its salt of Claim 7 whose R < 2 > is a methyl group.
Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒｃが、テトラヒドロピラニル基である、請求項７または８に記載の化合物またはその塩。 R a is an al C 1-6 alkoxycarbonyl group;
R b is a C 1-6 alkyl group;
The compound or a salt thereof according to claim 7 or 8 , wherein R c is a tetrahydropyranyl group.
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