JP6212429B2 - Process for producing 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid and intermediate compounds - Google Patents
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Description
本発明は、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法およびこの製造方法で使用される中間体化合物に関する。 The present invention relates to a method for producing 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid and an intermediate compound used in this production method.
近年、様々な分野で植物資源を活用する研究開発が行われている。
それらの中で、ヘルスケアの観点から、特にポリフェノールが注目されており、種々のポリフェノールが植物から抽出され、様々な用途で利用されている。例えば、甘藷由来ポリフェノールが、ガン、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、ＨＩＶまたはメラニン生成抑制などの疾病や美容に有効であることが知られている（非特許文献１）。
ポリフェノールの一種であるクロロゲン酸類は、コーヒー豆、サツマイモの葉、ヨモギ、すいかずらまたはひまわりなどに含まれ、熱水やエタノールを用いて植物から抽出される。しかし、カフェオイルキナ類を医薬品として利用できる程度に高純度化するのは極めて困難であった。
In recent years, research and development utilizing plant resources in various fields has been conducted.
Among them, from the viewpoint of health care, polyphenols are particularly attracting attention, and various polyphenols are extracted from plants and used in various applications. For example, it is known that a sweet potato-derived polyphenol is effective for diseases such as cancer, diabetes, hypertension, Alzheimer's disease, HIV or melanin production suppression and beauty (Non-patent Document 1).
Chlorogenic acids, which are a type of polyphenol, are contained in coffee beans, sweet potato leaves, mugwort, watermelon or sunflower, and are extracted from plants using hot water or ethanol. However, it has been extremely difficult to purify caffeoylquinas to the extent that they can be used as pharmaceuticals.
１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、分子内にキナ酸と４つのカフェオイル基を有する化合物であり、コラーゲン分解酵素（コラゲナーゼ）抑制作用を示すことから、皮膚老化防止等に効果が期待されている。１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、キク科植物（Ｐｌｕｃｈｅａ ｉｎｄｉｃａ）の乾燥葉をメタノールで抽出し、ヘキサンで脱脂し、合成吸着剤によるクロマトグラフィー、有機溶媒による抽出、さらに逆相クロマトグラフィーによる精製操作を繰り返して行うことにより得られる（非特許文献２）。 1,3,4,5-Tetracaffeoylquinic acid is a compound having quinic acid and four caffeoyl groups in the molecule, and has a collagen degrading enzyme (collagenase) inhibitory action, thus preventing skin aging and the like. The effect is expected. 1,3,4,5-Tetracaffeoylquinic acid is extracted from methanol (Plutea indica) with methanol, degreased with hexane, chromatographed with a synthetic adsorbent, extracted with an organic solvent, and vice versa. It can be obtained by repeating the purification operation by phase chromatography (Non-patent Document 2).
しかしながら、植物などに含まれる１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、ごくわずかであり、高純度の１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を得るためには、煩雑で長い精製工程が必要である。１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、魅力ある生理活性を有するにも拘らず、実用的な用途への適用は、困難であった。
１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の化学合成は、今まで報告されておらず、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチルエステル誘導体の合成例が報告されているのみである（非特許文献３）。
However, the amount of 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid contained in plants is very small, and it is complicated to obtain high-purity 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid. A long purification step is required. Although 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid has an attractive physiological activity, it has been difficult to apply it to practical uses.
The chemical synthesis of 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid has not been reported so far, and synthesis examples of 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid methyl ester derivatives have been reported. (Non-patent Document 3).
非特許文献３に記載の方法は、工程数が長く、反応収率が低い、有害な試薬を使用する、などの問題を有する。また、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチルエステル誘導体までの合成法しか記載されていない。また、この１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチルエステル誘導体の保護基を脱保護し、目的とする１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸へ誘導するためには、極低温での反応が必要であり、反応後の後処理も非常に煩雑であるなどの様々な課題を有する。 The method described in Non-Patent Document 3 has problems such as a long number of steps, a low reaction yield, and the use of harmful reagents. Further, only the synthesis method up to 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid methyl ester derivatives is described. In addition, in order to deprotect the protective group of this 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid methyl ester derivative and derive the desired 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid, There are various problems such as a reaction at an extremely low temperature and post-treatment after the reaction being very complicated.
本発明は、上記実情に鑑みて、簡便な操作で、収率良く、人体に対して安全に、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造できる、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、上記製造方法で使用される中間体化合物を提供することも目的とする。
In light of the above circumstances, the present invention can produce 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid with a simple operation, high yield, and safe for the human body. -It aims at providing the manufacturing method of tetracaffeoylquinic acid.
Another object of the present invention is to provide an intermediate compound used in the above production method.
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の新規な製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、以下の構成により上記目的を達成することができることを見出した。
As a result of intensive studies, the present inventor has found a novel production method of 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid and completed the present invention.
That is, it has been found that the above object can be achieved by the following configuration.
（１） 後述する一般式（１）で表される化合物またはその塩。
（２） ＲａおよびＲｂが、アリル基である、（１）に記載の化合物またはその塩。
（３） Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、ジメチルメチレン基であり；Ｒ４が、水素原子である、（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（４） Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（５） Ｒ１が、水素原子であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、後述する式（２ａ）で表される基である、（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（６） 後述する一般式（１ｂ）で表される化合物を、後述する一般式（５）で表される化合物と反応させ、後述する一般式（１ｃ）で表される化合物を得た後、得られた化合物を脱保護することにより、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造する工程１を有する、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法。
（７） 後述する一般式（３）で表される化合物と、後述する一般式（４）で表される化合物との反応、および、脱保護を実施して、後述する一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程２を、工程１の前に有する、（６）に記載の製造方法。
（８） 工程２が、後述する一般式（３）で表される化合物を、後述する一般式（４）で表される化合物と反応させ、後述する一般式（１ａ）で表される化合物を得た後、得られた化合物を脱保護し、後述する一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程である、（７）に記載の製造方法。
（９） Ｒ１ａが、メチル基である、（６）〜（８）のいずれか１つに記載の製造方法。
（１０） ＲａおよびＲｂが、アリル基である、（６）〜（９）のいずれか１つに記載の製造方法。
(1) A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
(2) The compound or salt thereof according to (1), wherein R a and R b are allyl groups.
(3) The compound according to (1) or (2), wherein R 1 is a methyl group; R 2 and R 3 are together a dimethylmethylene group; and R 4 is a hydrogen atom Or its salt.
(4) The compound or salt thereof according to (1) or (2), wherein R 1 is a methyl group; and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
(5) The compound or salt thereof according to (1) or (2), wherein R 1 is a hydrogen atom; and R 2 , R 3 and R 4 are a group represented by the formula (2a) described later .
(6) After reacting a compound represented by the general formula (1b) described later with a compound represented by the general formula (5) described later to obtain a compound represented by the general formula (1c) described later, A method for producing 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid, comprising the step 1 of producing 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid by deprotecting the obtained compound.
(7) Reaction and deprotection of the compound represented by the general formula (3) described later and the compound represented by the general formula (4) described later are performed, and the general formula (1b) described later is performed. The production method according to (6), wherein Step 2 for obtaining the represented compound is provided before Step 1.
(8) In step 2, the compound represented by the general formula (3) described below is reacted with the compound represented by the general formula (4) described below, and the compound represented by the general formula (1a) described below is obtained. After obtaining, the production method according to (7), which is a step of deprotecting the obtained compound to obtain a compound represented by the general formula (1b) described later.
(9) The production method according to any one of (6) to (8), wherein R 1a is a methyl group.
(10) The production method according to any one of (6) to (9), wherein R a and R b are allyl groups.
本発明によれば、簡便な操作で、収率良く、人体に対して安全に、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造できる、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法を提供することができる。
また、本発明によれば、上記製造方法で使用される中間体化合物を提供することもできる。
According to the present invention, 1,3,4,5-tetracaffeoyl quinic acid can be produced in a simple operation with good yield and safely to the human body. A method for producing quinic acid can be provided.
Moreover, according to this invention, the intermediate compound used with the said manufacturing method can also be provided.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３−ブタジエニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル基またはナフチル基などを意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基およびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, unless otherwise specified, each term has the following meaning.
A halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
The C 1-6 alkyl group is linear or branched such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group and hexyl group. A chain-like alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is meant.
C 2-6 alkenyl groups are linear or branched such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl. An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
The C 2-6 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group and hexynyl group.
The C 3-8 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
An aryl group means a phenyl group or a naphthyl group.
The Al C 1-6 alkyl group means a benzyl group, diphenylmethyl group, trityl group, aralkyl C 1-6 alkyl group such as a phenethyl group and a naphthylmethyl group.
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ基またはナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチル基および１−エトキシエチル基などの炭素数１〜６のアルキルオキシが置換した炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
C 1-6 alkoxy group is a straight chain such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group and hexyloxy group Alternatively, it means a branched alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.
The aryloxy group means a phenoxy group or a naphthyloxy group.
The C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted by a C 1-6 alkyloxy such as a methoxymethyl group and a 1-ethoxyethyl group.
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル基またはナフトイル基などを意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
Ｃ２−６アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ基およびプロピオニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシ基またはナフトイルオキシ基などを意味する。
An acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group or an aroyl group.
The C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a valeryl group, an isovaleryl group and a pivaloyl group.
An aroyl group means a benzoyl group or a naphthoyl group.
The acyloxy group means a C 2-6 alkanoyloxy group or an aroyloxy group.
The C 2-6 alkanoyloxy group means a linear or branched alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetyloxy group and a propionyloxy group.
An aroyloxy group means a benzoyloxy group or a naphthoyloxy group.
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基および１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基およびプロピルスルホニル基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基またはナフタレンスルホニル基などを意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基およびプロピルスルホニルオキシ基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ基またはナフタレンスルホニルオキシ基などを意味する。
The C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched carbon number such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and a 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group. 1-6 alkyloxycarbonyl groups are meant.
The aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl group or a naphthyloxycarbonyl group.
The C 1-6 alkylsulfonyl group means an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a propylsulfonyl group.
The arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl group or a naphthalenesulfonyl group.
The C 1-6 alkylsulfonyloxy group means an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylsulfonyloxy group, an ethylsulfonyloxy group, and a propylsulfonyloxy group.
The arylsulfonyloxy group means a benzenesulfonyloxy group or a naphthalenesulfonyloxy group.
シリル基とは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはトリブチルシリル基などを意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホリル基とは、ジメチルホスホリル基、ジエチルホスホリス基およびジブチルホスホリル基などのジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホリル基を意味する。
ジアリールホスホリル基とは、ジフェニルホスホリル基などを意味する。
ジアリールホスフィニル基とは、ジフェニルホスフィニル基などを意味する。
A silyl group means a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tributylsilyl group, or the like.
The di (C 1-6 alkyl) phosphoryl group, means dimethylphosphoryl group, a di (C 1-6 alkyl) phosphoryl group such as diethyl phosphite Hollis group and dibutyl phosphoryl group.
The diarylphosphoryl group means a diphenylphosphoryl group and the like.
The diarylphosphinyl group means a diphenylphosphinyl group and the like.
脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などを意味する。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。 The leaving group means a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, or the like. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A described later.
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons , INC.).
Specific examples include an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an aryl. A sulfonyl group, a silyl group, etc. are mentioned. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A.
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、５３３〜６４６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, 533-646, 2007, John Wiley & Sons , INC.).
Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a silyl group, and the like. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A described later.
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホリル基、ジアリールホスホリル基、ジアリールホスフィニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-366, 2007, John Wiley & Sons , INC.).
Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, Aryloxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, di (C 1-6 alkyl) phosphoryl group, diarylphosphoryl group, diarylphosphinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, silyl group, etc. Is mentioned. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A described later.
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、後述する置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいスルファモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、オキソ基。 Substituent group A: one or more selected from a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, and a substituent group B described later The carbamoyl group which may be substituted with the above group, the sulfamoyl group which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B, and the substituent which may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B C 1-6 alkyl group, optionally substituted with one or more groups selected from substituent group B C 2-6 alkenyl group, optionally substituted with one or more groups selected from substituent group B C 2-6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group B, or one or more groups selected from substituent group B Selected from a good aryl group and substituent group B A C 1-6 alkoxy group which may be substituted with one or more groups, an aryloxy group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B, and one selected from Substituent Group B An acyl group that may be substituted with the above groups, an acyloxy group that may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B, and one or more groups selected from Substituent Group B A good C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group B, and an oxo group.
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基。 Substituent group B: halogen atom, cyano group, nitro group, amino group which may be protected, hydroxyl group which may be protected, carboxyl group which may be protected, C 1-6 alkyl group, aryl group, C 1 -6 alkoxy group, oxo group.
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
尿素類としては、ジメチルイミダゾリジノンなどが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
カルボン酸類としては、酢酸などが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。
Examples of the aliphatic hydrocarbons include pentane, hexane, and cyclohexane.
Examples of halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform, or 1,2-dichloroethane.
Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, and 2-methyl-2-propanol.
Examples of ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
Examples of the esters include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate.
Examples of ketones include acetone, 2-butanone and 4-methyl-2-pentanone.
Examples of nitriles include acetonitrile and propionitrile.
Examples of amides include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone.
Examples of ureas include dimethyl imidazolidinone.
Examples of the sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
Examples of carboxylic acids include acetic acid.
Aromatic hydrocarbons include benzene, toluene or xylene.
金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられる。
有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンまたはＮ−メチルイミダゾールなどが挙げられる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどが挙げられる。
Examples of the metal alkoxide include sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxy sodium, and tert-butoxy potassium.
Examples of the organic base include triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, tetramethylethylenediamine or N-methylimidazole.
Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium phosphate.
一般式（１）で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
Examples of the salt of the compound represented by the general formula (1) include a salt of a commonly known basic group such as an amino group, and an acidic group such as a hydroxyl group and a carboxyl group.
Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Can be mentioned.
Examples of the salt in the acidic group include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
＜第１実施態様＞
本発明の製造方法の好適態様の一つとして、以下の製造方法が挙げられる。以下の好適態様は、工程Ｘ〜工程Ｗを有する製造方法であるが、本発明においては少なくとも工程Ｚ、工程Ｖおよび工程Ｗを有していればよい。言い換えれば、工程Ｚ、工程Ｖおよび工程Ｗを有する工程１を有していればよい。
以下、各工程で使用される化合物および工程の手順について詳述する。
<First Embodiment>
The following manufacturing method is mentioned as one of the suitable aspects of the manufacturing method of this invention. The following preferred embodiment is a production method having Steps X to W, but in the present invention, at least Step Z, Step V and Step W may be included. In other words, it is only necessary to have the process 1 including the process Z, the process V, and the process W.
Hereinafter, the compound used in each process and the procedure of the process will be described in detail.
［工程Ｘ］
工程Ｘは、一般式（３）で表される化合物と、一般式（４）で表される化合物とを反応させ、一般式（１ａ）で表される化合物を得る工程である。
まず、本工程で使用される化合物について詳述し、その後工程の手順について詳述する。
[Step X]
Step X is a step of obtaining a compound represented by the general formula (1a) by reacting the compound represented by the general formula (3) with the compound represented by the general formula (4).
First, the compounds used in this step will be described in detail, and the procedure of the subsequent steps will be described in detail.
（一般式（３）で表される化合物）
一般式（３）で表される化合物は、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の出発原料となる化合物である。
式（３）中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基もしくは置換基を有してもよいアシル基を示すか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示す。なかでも、脱保護反応が容易であり、得られる１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の収率がより優れる点（以後、単に「本発明の効果がより優れる点」とも称する）で、アリル基、４−メトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基およびメトキシメチル基が好ましく、アリル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基およびアシル基は置換基を有していてもよく、置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。なお、これらの基が置換基を有する場合は置換基の数は特に制限されないが、１〜３個の場合が多い。
置換基を有するメチレン基の好適態様としては、以下の式（Ｘ）で表されるメチレン基が挙げられる。式中、２つのＲｘは、同一または異なって、水素原子または置換基を示し、少なくとも一方は置換基を示す。２つのＲｘは、互いに結合して環を形成してもよい。形成される環の種類は特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ３−８シクロアルキル基）が挙げられる。また、置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。なお、＊は結合位置を示す。
(Compound represented by the general formula (3))
The compound represented by the general formula (3) is a compound that is a starting material for 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid.
In Formula (3), R a and R b are the same or different and may have a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, an aryloxycarbonyl group which may have a substituent or a substituent. Either a good acyl group or R a and R b taken together represent a methylene group having a substituent. Among them, the deprotection reaction is easy, and the yield of 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid obtained is more excellent (hereinafter, also simply referred to as “the effect of the present invention is more excellent”). An allyl group, 4-methoxybenzyl group, methoxycarbonyl group, trichloroethoxycarbonyl group and methoxymethyl group are preferable, and an allyl group is more preferable.
A C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group and an acyl group may have a substituent. Although the kind in particular is not restrict | limited, For example, group chosen from the substituent group A mentioned above is mentioned. In addition, when these groups have a substituent, the number of substituents is not particularly limited, but is often 1 to 3.
As a suitable aspect of the methylene group which has a substituent, the methylene group represented by the following formula | equation (X) is mentioned. In the formula, two R x s are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent, and at least one of them represents a substituent. Two Rx's may combine with each other to form a ring. Although the kind of ring formed is not specifically limited, For example, an aliphatic hydrocarbon group (for example, C3-8 cycloalkyl group) is mentioned. Further, the type of the substituent is not particularly limited, and examples thereof include a group selected from the substituent group A described above. Note that * indicates a binding position.
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基もしくは置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示すか、または、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示す。Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。なお、これらの基が置換基を有する場合は置換基の数は特に制限されないが、１〜３個の場合が多い。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、（Ｃ１−６アルキル）メチレン、アリールメチレンおよびジ（Ｃ１−６アルキル）メチレンが好ましく、ジメチルメチレンがより好ましい。
置換基を有するメチレン基の好適態様は、上述した式（Ｘ）で表されるメチレン基が挙げられる。
R 2a and R 3a are the same or different and may have a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. An ar C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group is shown, or R 2a and R 3a together represent a methylene group having a substituent. The C 1-6 alkyl group, the C 2-6 alkenyl group, the ar C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxycarbonyl group may have a substituent, and the type of the substituent is not particularly limited, For example, the group chosen from the substituent group A mentioned above is mentioned. In addition, when these groups have a substituent, the number of substituents is not particularly limited, but is often 1 to 3. Among these, (C 1-6 alkyl) methylene, arylmethylene and di (C 1-6 alkyl) methylene are preferable, and dimethylmethylene is more preferable in that the effect of the present invention is more excellent.
Preferable embodiments of the methylene group having a substituent include the methylene group represented by the above formula (X).
一般式（３）で表される化合物は公知の方法にて製造可能であり、例えば、Journal of Mass Spectrometry, 2011, vol46, 9, 933-942に記載の方法が挙げられる。
一般式（３）で表される化合物の具体例としては、例えば、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロ−４，７−メタノ［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］オキセピン−７−イル ３−（３,４−ビス（アリルオキシ）フェニル）アクリラートが挙げられる。
The compound represented by the general formula (3) can be produced by a known method, and examples thereof include the method described in Journal of Mass Spectrometry, 2011, vol46, 9, 933-942.
Specific examples of the compound represented by the general formula (3) include, for example, (3aR, 4R, 7S, 8aR) -2,2-dimethyl-6-oxohexahydro-4,7-methano [1,3]. Examples include dioxolo [4,5-c] oxepin-7-yl 3- (3,4-bis (allyloxy) phenyl) acrylate.
（一般式（４））
一般式（４）で表される化合物は、上述した一般式（３）で表される化合物のラクトン環部に反応する化合物である。
(General formula (4))
The compound represented by the general formula (4) is a compound that reacts with the lactone ring portion of the compound represented by the general formula (3).
一般式（４）中、Ｒ１ａは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示す。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびアリル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式（４）で表される化合物としては、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびアリルアルコールが好ましく挙げられ、メタノール、エタノールおよびアリルアルコールがより好ましく、メタノールが最も好ましい。
In general formula (4), R 1a is a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or an alkyl that may have a substituent. It shows a C 1-6 alkyl group. Among these, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an allyl group are preferable, and a methyl group is more preferable in that the effect of the present invention is more excellent.
Specifically as a compound represented by General formula (4), methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and allyl alcohol are mentioned preferably, methanol, ethanol, and allyl alcohol are more preferable, and methanol is the most preferable.
（工程の手順）
一般式（１ａ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と、一般式（４）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
なかでも、得られる一般式（１ａ）で表される化合物の収率がより優れる点で、塩基の存在下で上記反応を実施することが好ましい。使用される塩基の種類は特に制限されず、いわゆる弱塩基が好ましい。塩基としては、金属アルコキシド、有機塩基および無機塩基が好適に挙げられ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムが好ましく、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式（１ａ）で表される化合物の収率がより優れる点で、一般式（３）で表される化合物に対して、０．１〜１０倍モルが好ましく、０．５〜１．５倍モルがより好ましい。
(Process procedure)
The compound represented by the general formula (1a) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (3) with the compound represented by the general formula (4).
Especially, it is preferable to implement the said reaction in presence of a base from the point which the yield of the compound represented with General formula (1a) obtained is more excellent. The type of base used is not particularly limited, and so-called weak bases are preferable. Suitable examples of the base include metal alkoxides, organic bases and inorganic bases. Sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate are preferable, and sodium hydrogen carbonate is more preferable.
The amount of the base used is preferably 0.1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (3) in that the yield of the compound represented by the general formula (1a) is more excellent. More preferably, it is 5-1.5 times mole.
本工程は、上述した一般式（４）で表される化合物を溶媒として使用してもよいし、他の溶媒を使用してもよい。
他の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（３）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
In this step, the compound represented by the above general formula (4) may be used as a solvent, or another solvent may be used.
Other solvents are not particularly limited as long as they do not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, esters, ketones, nitriles, Examples include amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons, and water, and these solvents may be used in combination.
Although the usage-amount of a solvent in particular is not restrict | limited, What is necessary is just 1-200 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula (3).
本工程の反応温度は特に制限されないが、一般式（１ａ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−２０〜１００℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜４時間がより好ましい。
なお、上記反応終了後、必要に応じて、生成物である一般式（１ａ）で表される化合物と不純物（未反応原料、副生成物、など）との分離精製を実施してもよい。分離精製は常法により行えばよく、例えば、有機溶媒を用いた抽出操作、再結晶、貧溶媒を用いた晶析またはシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーなどが挙げられる。
なお、本明細書では、以後、上記処理を単に「分離精製処理」と称する。
また、一般式（１ａ）で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
Although the reaction temperature in this step is not particularly limited, -20 to 100 ° C is preferable and 0 to 40 ° C is more preferable in that the yield of the compound represented by the general formula (1a) is more excellent.
The reaction time is not particularly limited, but is preferably 10 minutes to 12 hours, and more preferably 30 minutes to 4 hours in terms of the balance between productivity and yield.
In addition, after completion | finish of the said reaction, you may isolate | separate and refine | purify the compound and impurities (unreacted raw material, by-product, etc.) which are represented with the product represented by General formula (1a) as needed. Separation and purification may be performed by a conventional method, and examples thereof include extraction operation using an organic solvent, recrystallization, crystallization using a poor solvent, or column chromatography using silica gel.
In the present specification, the above process is hereinafter simply referred to as “separation and purification process”.
In addition, the compound represented by the general formula (1a) may be used in the next reaction as it is without being isolated.
［工程Ｙ］
工程Ｙは、一般式（１ａ）で表される化合物を脱保護することにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程である。本工程で実施される脱保護は、Ｒ２ａおよびＲ３ａを脱保護（除去）することを意図する。
脱保護の方法は特に制限されず、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、２４〜３６３頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、陽イオン交換樹脂（好ましくは、強酸性陽イオン交換樹脂）を用いる方法または酸を用いる方法が挙げられる。
使用される陽イオン交換樹脂としては、例えば、Ｄｏｗｅｘ５０−Ｗ（Ｈ＋）、ダイヤイオンＳＫ１０４（Ｈ＋）およびアンバーリスト１５ＤＲＹが挙げられ、Ｄｏｗｅｘ５０−Ｗ（Ｈ＋）が好ましい。
使用される酸としては、例えば、硫酸；メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸およびトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；ならびに塩化水素（ＨＣｌ）等が挙げられ、硫酸、メタンスルホン酸および塩化水素が好ましく、硫酸および塩化水素がより好ましい。
[Step Y]
Process Y is a process of obtaining the compound represented by general formula (1b) by deprotecting the compound represented by general formula (1a). The deprotection performed in this step is intended to deprotect (remove) R 2a and R 3a .
The deprotection method is not particularly limited, and Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, pages 24 to 363, 2007, John Wiley and Sons (John Wiley). & Sons, INC.).
As a preferable deprotection method, a method using a cation exchange resin (preferably a strongly acidic cation exchange resin) or a method using an acid can be mentioned.
Examples of the cation exchange resin used include Dowex 50-W (H + ), Diaion SK104 (H + ), and Amberlyst 15DRY, and Dowex 50-W (H + ) is preferable.
Examples of the acid used include sulfuric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; and hydrogen chloride (HCl). And hydrogen chloride are preferred, and sulfuric acid and hydrogen chloride are more preferred.
本工程では必要に応じて溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはアリルアルコールが好ましく、メタノール、エタノール、アリルアルコールがより好ましく、メタノールが最も好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ａ）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。
In this step, a solvent is used as necessary, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols , Ethers, esters, nitriles, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water, and these solvents may be used as a mixture.
Preferred solvents include alcohols, preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or allyl alcohol, more preferably methanol, ethanol, allyl alcohol, and most preferably methanol.
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, It is preferable that it is 1-200 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula (1a).
反応温度は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−２０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。また、一般式（１ｂ）で表される化合物を単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
Although reaction temperature in particular is not restrict | limited, -20-100 degreeC is preferable and 0-50 degreeC is more preferable at the point which the yield of the compound represented by general formula (1b) is more excellent.
The reaction time is not particularly limited, but is preferably 10 minutes to 12 hours, and more preferably 30 minutes to 6 hours in terms of the balance between productivity and yield.
In addition, you may implement the said isolation | separation purification process as needed after completion | finish of the said reaction. Moreover, you may use for the next reaction as it is, without isolating the compound represented by General formula (1b).
［工程Ｚ］
工程Ｚは、一般式（１ｂ）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを反応させて、一般式（１ｃ）で表される化合物を得る工程である。
以下では、まず、本工程で使用される一般式（５）で表される化合物について詳述し、その後、本工程の手順について詳述する。
[Step Z]
Step Z is a step of obtaining a compound represented by the general formula (1c) by reacting the compound represented by the general formula (1b) with the compound represented by the general formula (5).
Below, the compound represented by General formula (5) used at this process is explained in full detail first, and the procedure of this process is explained in full detail after that.
（一般式（５）で表される化合物）
一般式（５）で表される化合物は、一般式（１ｂ）で表される化合物と反応する化合物であり、より具体的には、一般式（１ｂ）で表される化合物中のヒドロキシル基と反応する。
(Compound represented by the general formula (5))
The compound represented by the general formula (5) is a compound that reacts with the compound represented by the general formula (1b), and more specifically, the hydroxyl group in the compound represented by the general formula (1b) and react.
式中、Ｘ１は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。脱離基としては、反応がより効率的に進行する点で、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
ＲａおよびＲｂの定義は、上述した通りである。
一般式（５）で表される化合物としては、例えば、（Ｅ）−３−（３，４−ビス（アリルオキシ）フェニル）アクリロイルクロリドが挙げられる。
In the formula, X 1 represents a hydroxyl group or a leaving group. The leaving group is preferably a halogen atom and more preferably a chlorine atom in that the reaction proceeds more efficiently.
The definitions of R a and R b are as described above.
Examples of the compound represented by the general formula (5) include (E) -3- (3,4-bis (allyloxy) phenyl) acryloyl chloride.
（工程の手順）
一般式（１ｂ）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを反応させる手順としては、公知の方法を採用することができる。
例えば、塩基の存在下にて、上記一般式（１ｂ）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを反応させることが好ましい。
塩基としては、例えば、有機塩基が挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、およびＮ−メチルイミダゾールが好ましく、ピリジンがより好ましい。
塩基の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物に対して、１〜３０倍モルが好ましく、３〜１０倍モルがより好ましい。
(Process procedure)
As a procedure for reacting the compound represented by the general formula (1b) with the compound represented by the general formula (5), a known method can be employed.
For example, it is preferable to react the compound represented by the general formula (1b) with the compound represented by the general formula (5) in the presence of a base.
Examples of the base include organic bases, and pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, tetramethylethylenediamine, and N-methylimidazole are preferable, and pyridine is more preferable.
Although the usage-amount of a base in particular is not restrict | limited, 1-30 times mole is preferable with respect to the compound represented by General formula (1b), and 3-10 times mole is more preferable.
本工程では必要に応じて溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびニトリル類が挙げられ、アセトニトリルおよび塩化メチレンが好ましく、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
In this step, a solvent is used as necessary, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols , Ethers, esters, ketones, nitriles, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water, and these solvents may be used as a mixture.
Preferable solvents include halogenated hydrocarbons and nitriles, preferably acetonitrile and methylene chloride, more preferably methylene chloride.
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, 1-200 times amount (v / w) is preferable with respect to the compound represented by General formula (1b).
反応温度は特に制限されないが、一般式（１ｃ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−３０〜１２０℃が好ましく、−１５〜８０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
Although reaction temperature is not restrict | limited in particular, -30-120 degreeC is preferable and -15-80 degreeC is more preferable at the point which the yield of the compound represented by general formula (1c) is more excellent.
The reaction time is not particularly limited, but is preferably 10 minutes to 12 hours, and more preferably 30 minutes to 6 hours in terms of the balance between productivity and yield.
なお、上記工程では、Ｘ１がヒドロキシル基の場合、必要に応じて、公知の縮合剤を使用することができ、例えば、（Ｏ）−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物および（（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ）（トリスピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどが挙げられる。 In the above step, when X 1 is a hydroxyl group, a known condensing agent can be used as necessary. For example, (O)-(7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-chloro-1-methylpyridiniumiodine 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine chloride and ((benzotriazol-1-yl) oxy) (trispyrrolidino) phosphonium hexafluoro Examples include phosphate.
また、本工程では、上述した方法と別の方法として、一般式（５）で表される化合物を酸ハライドと反応させて混合酸無水物に変換した後、塩基の存在下、一般式（１ｂ）で表される化合物と反応させることによって、一般式（１ｃ）で表される化合物を製造することもできる。
使用される酸ハライドとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸トリクロロエチルなどのクロロギ酸エステル類が挙げられる。
この反応は、例えば、ブルース「有機化学」第５版（下）７９５〜８４９頁、２００９年、化学同人社に記載された方法に準じて行えばよい。
In this step, as a method different from the method described above, the compound represented by the general formula (5) is reacted with an acid halide to be converted into a mixed acid anhydride, and then in the presence of a base, the general formula (1b) The compound represented by the general formula (1c) can also be produced by reacting with the compound represented by
Examples of the acid halide used include chloroformates such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate and trichloroethyl chloroformate.
This reaction may be performed, for example, according to the method described in Bruce “Organic Chemistry” 5th edition (bottom), pages 795-849, 2009, Chemical Dojinsha.
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。 In addition, you may implement the said isolation | separation purification process as needed after completion | finish of the said reaction.
［工程Ｖ］
工程Ｖは、一般式（１ｃ）で表される化合物を脱保護することにより、一般式（１ｄ）で表される化合物を得る工程である。本工程で実施される脱保護は、Ｒ１ａを脱保護（除去）することを意図する。
脱保護の方法は特に制限されず、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、５３８〜６１６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、求核剤を用いる方法（方法Ｍ１）が挙げられる。
[Process V]
Process V is a process of obtaining the compound represented by general formula (1d) by deprotecting the compound represented by general formula (1c). The deprotection carried out in this step intends to deprotect (remove) R 1a .
The deprotection method is not particularly limited, and Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, pages 538-616, 2007, John Wiley and Sons (John Wiley) & Sons, INC.).
A preferable deprotection method includes a method using a nucleophile (Method M1).
（方法Ｍ１：求核剤を用いる方法）
本方法に使用される求核剤としては特に制限されないが、例えば、塩化リチウム、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／臭化カリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化カリウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル／ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ナトリウムドデシルチオラート、ナトリウムヘキサデシルチオラートおよびジナトリウムチオグリコラートが挙げられ、塩化リチウム、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／臭化カリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化カリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムが好ましく、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムがより好ましい。
求核剤の使用量は、一般式（１ｃ）で表される化合物に対して、２〜１００倍モル（ｖ／ｗ）が好ましく、１０〜５０倍モル（ｖ／ｗ）がより好ましい。
(Method M1: Method using a nucleophile)
The nucleophile used in the present method is not particularly limited, and examples thereof include lithium chloride, lithium chloride / sodium bromide, lithium chloride / potassium bromide, lithium chloride / sodium iodide, lithium chloride / potassium iodide, odor Lithium iodide, lithium iodide, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl chloride / sodium iodide, sodium iodide, sodium dodecyl thiolate, sodium hexadecyl thiolate and disodium thioglycolate, including lithium chloride, lithium chloride / sodium bromide, Lithium chloride / potassium bromide, lithium chloride / sodium iodide, lithium chloride / potassium iodide, lithium bromide and lithium iodide are preferred, lithium chloride / sodium bromide, lithium chloride / sodium iodide, lithium bromide And lithium iodide is more preferable.
The amount of the nucleophile used is preferably 2 to 100 times mol (v / w), more preferably 10 to 50 times mol (v / w) based on the compound represented by the general formula (1c).
本方法には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、ニトリル類、アミド類、尿素類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノン、ピコリン、ルチジンおよびコリジンが挙げられる。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｃ）で表される化合物に対して、２〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、５〜６０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
If necessary, a solvent may be used in the present method.
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include nitriles, amides, ureas and pyridines. These solvents may be used as a mixture. Good. Preferred solvents include acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylimidazolidinone, picoline, lutidine and collidine.
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, 2-100 times amount (v / w) is preferable with respect to the compound represented by General formula (1c), and 5-60 times amount (v / w) is more preferable. .
本方法における反応条件は特に限定されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、２０〜１８０℃が好ましく、６０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。 The reaction conditions in this method are not particularly limited, and optimum conditions are selected according to the compound used. Among these, the reaction temperature is preferably 20 to 180 ° C, more preferably 60 to 150 ° C, in that the reaction proceeds more efficiently. The reaction time is preferably 10 minutes to 12 hours, more preferably 30 minutes to 5 hours, in terms of the balance between productivity and yield.
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。 In addition, you may implement the said isolation | separation purification process as needed after completion | finish of the said reaction.
（工程Ｗ）
工程Ｗは、一般式（１ｄ）で表される化合物を脱保護することにより、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を得る工程である。本工程で実施される脱保護は、ＲａおよびＲｂを脱保護（除去）することを意図する。
脱保護の方法は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、３６７〜４３０頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、前述の求核剤を用いる方法（方法Ｍ１）およびパラジウム触媒を用いる方法（方法Ｍ２）が挙げられる。
(Process W)
Step W is a step of obtaining 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid by deprotecting the compound represented by the general formula (1d). The deprotection performed in this step intends to deprotect (remove) R a and R b .
The deprotection method is described in Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, pages 367-430, 2007, John Wiley & Sons, INC. .)).
Preferable deprotection methods include the above-described method using a nucleophile (Method M1) and the method using a palladium catalyst (Method M2).
（方法Ｍ２：パラジウム触媒を用いる方法）
本方法に使用されるパラジウム触媒としては特に制限されないが、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロジトリフェニルホスフィンパラジウムおよびＰｄ−Ｃが挙げられ、酢酸パラジウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましく、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムがより好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式（１ｄ）で表される化合物に対して、０．０１〜２倍モルが好ましく、０．１〜１倍モルがより好ましい。
(Method M2: Method using a palladium catalyst)
Although it does not restrict | limit especially as a palladium catalyst used for this method, For example, palladium acetate, tetrakis triphenylphosphine palladium, dichloroditriphenylphosphine palladium, and Pd-C are mentioned, Palladium acetate and tetrakistriphenylphosphine palladium are preferable, Tetrakistriphenylphosphine palladium is more preferred.
The amount of the palladium catalyst used is preferably 0.01 to 2 moles, more preferably 0.1 to 1 moles, with respect to the compound represented by the general formula (1d).
本工程では、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、水、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、アミド類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフランおよびジオキサンが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｄ）で表される化合物に対して、２〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、５〜６０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
本工程には、求核種を存在させることが好ましい。求核種としては、水、アルコール類および２級アミン類などが挙げられる。求核種としては、水、メタノール、モルホリン、ジエチルアミンおよびピペジリンが好ましく、モルホリンがより好ましい。
求核種の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｄ）で表される化合物に対して、２〜１００倍モルが好ましく、１０〜８０倍モルがより好ましい。
In this step, a solvent may be used as necessary.
The solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include water, alcohols, ethers, nitriles, amides and pyridines. These solvents are mixed. May be used. As a preferable solvent, methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran and dioxane are preferable, and tetrahydrofuran is more preferable.
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, 2-100 times amount (v / w) is preferable with respect to the compound represented by general formula (1d), and 5-60 times amount (v / w) is more preferable. .
It is preferable that a nucleophilic species is present in this step. Examples of the nucleophilic species include water, alcohols and secondary amines. As the nucleophilic species, water, methanol, morpholine, diethylamine and pipediline are preferable, and morpholine is more preferable.
Although the usage-amount of a nucleophilic species is not specifically limited, 2-100 times mole is preferable with respect to the compound represented by General formula (1d), and 10-80 times mole is more preferable.
本方法における反応条件は特に限定されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、２０〜１８０℃が好ましく、１０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。 The reaction conditions in this method are not particularly limited, and optimum conditions are selected according to the compound used. Especially, 20-180 degreeC is preferable and 10-50 degreeC is more preferable at the point that reaction temperature advances reaction more efficiently. The reaction time is preferably 10 minutes to 12 hours, more preferably 30 minutes to 5 hours, in terms of the balance between productivity and yield.
上記の製造法によって得られる化合物（１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸）は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。
上記の製造法によって得られる化合物に、結晶多形、水和物または溶媒和物が存在する場合、本発明は、すべての結晶形、水和物または溶媒和物を使用することができる。
The compound (1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid) obtained by the above production method can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography.
When a crystalline polymorph, hydrate or solvate is present in the compound obtained by the above production method, the present invention can use any crystalline form, hydrate or solvate.
＜第２実施態様＞
上述した第１実施態様では、工程Ｘおよび工程Ｙにおいて、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応と、脱保護とを別々に実施したが、本発明の製造方法の他の好適態様として、上述した工程Ｘおよび工程Ｙの代わりに、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応、および、脱保護を同時に実施してもよい。
より具体的には、酸の存在下、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応、および、脱保護を実施することにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程を実施してもよい。
<Second Embodiment>
In the first embodiment described above, in step X and step Y, the reaction of the compound represented by general formula (3) and the compound represented by general formula (4) and deprotection were performed separately. As another preferred embodiment of the production method of the present invention, instead of the above-described Step X and Step Y, the reaction of the compound represented by General Formula (3) and the compound represented by General Formula (4), and Deprotection may be performed at the same time.
More specifically, the reaction between the compound represented by the general formula (3) and the compound represented by the general formula (4) and deprotection in the presence of an acid, and the deprotection are performed. You may implement the process of obtaining the compound represented by this.
使用される酸の種類は特に制限されないが、例えば、硫酸；メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸およびトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；ならびに塩化水素（ＨＣｌ）等が挙げられ、硫酸、メタンスルホン酸、塩化水素が好ましく、硫酸および塩化水素がより好ましい。 The type of acid used is not particularly limited, and examples thereof include sulfuric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid; and hydrogen chloride (HCl). , Sulfuric acid, methanesulfonic acid, and hydrogen chloride are preferable, and sulfuric acid and hydrogen chloride are more preferable.
本工程では必要に応じて溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（３）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。
In this step, a solvent is used as necessary, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols , Ethers, esters, nitriles, amides, sulfoxides, aromatic hydrocarbons and water, and these solvents may be used as a mixture.
Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, It is preferable that it is 1-200 times amount (v / w) with respect to the compound represented by General formula (3).
反応温度は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−２０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。また、一般式（１ｂ）で表される化合物を単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
Although reaction temperature in particular is not restrict | limited, -20-100 degreeC is preferable and 0-50 degreeC is more preferable at the point which the yield of the compound represented by general formula (1b) is more excellent.
The reaction time is not particularly limited, but is preferably 10 minutes to 12 hours, and more preferably 30 minutes to 6 hours in terms of the balance between productivity and yield.
In addition, you may implement the said isolation | separation purification process as needed after completion | finish of the said reaction. Moreover, you may use for the next reaction as it is, without isolating the compound represented by General formula (1b).
なお、一般式（１ｂ）で表される化合物の収率の点では、上記第１実施態様のほうが好ましい。 In addition, the said 1st embodiment is more preferable in the point of the yield of the compound represented by General formula (1b).
＜第３実施態様＞
上述した第１実施態様では、工程Ｖおよび工程Ｗにおいて、Ｒ１ａの脱保護と、ＲａおよびＲｂの脱保護とを別々に実施していたが、Ｒ１ａ、ＲａおよびＲｂの種類によっては、上述した工程Ｖおよび工程Ｗの代わりに、Ｒ１ａ、ＲａおよびＲｂの脱保護を同時に実施して、一般式（１ｃ）で表される化合物から１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造してもよい。
例えば、Ｒ１ａ、ＲａおよびＲｂがアリル基の場合、上述した方法によりＲ１ａ、ＲａおよびＲｂの脱保護を同時に実施することができる。
<Third embodiment>
In the first embodiment described above, in step V and step W, deprotection of R 1a and deprotection of R a and R b were performed separately, but the types of R 1a , R a and R b were different. In some cases, R 1a , R a, and R b are simultaneously deprotected instead of the above-described Step V and Step W, and 1,3,4,5- Tetracaffeoylquinic acid may be produced.
For example, when R 1a , R a, and R b are allyl groups, deprotection of R 1a , R a, and R b can be simultaneously performed by the method described above.
＜中間体化合物＞
上述した製造方法においては、以下一般式（１）で表される化合物またはその塩が中間体化合物として好適に使用できる。
<Intermediate compound>
In the production method described above, a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof can be suitably used as an intermediate compound.
式中、ＲａおよびＲｂの定義は、上述の通りである。ＲａおよびＲｂの好適態様として、アリル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、次の（１）〜（３）のいずれかを示す。
（１）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示し；Ｒ４は、水素原子を示す。
（２）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を示す。
（３）Ｒ１は、水素原子を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（２）
In the formula, the definitions of R a and R b are as described above. A preferred embodiment of R a and R b is an allyl group.
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represent any of the following (1) to (3).
(1) R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted al C 1-6. R 2 and R 3 are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. Represents an optionally substituted al C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group; or R 2 and R 3 together represent a methylene having a substituent R 4 represents a hydrogen atom.
(2) R 1 is a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or an al C 1-6 that may have a substituent. Represents an alkyl group; R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom;
(3) R 1 represents a hydrogen atom; R 2 , R 3 and R 4 represent the general formula (2)
（式中、＊は、結合位置を示し；ＲａおよびＲｂは、上記と同様な意味を有する。）で表される基を示す。
(Wherein, * represents a bonding position; R a and R b have the same meaning as described above).
上記（１）の態様は一般式（１ａ）で表される化合物に該当し、上記（２）の態様は一般式（１ｂ）で表される化合物に該当し、上記（３）の態様は一般式（１ｄ）で表される化合物に該当する。 The aspect of the above (1) corresponds to the compound represented by the general formula (1a), the aspect of the above (2) corresponds to the compound represented by the general formula (1b), and the aspect of the above (3) is general. It corresponds to the compound represented by the formula (1d).
上記（１）の態様において、Ｒ１としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基およびアリル基が好ましく、メチル基がより好ましい。Ｒ２およびＲ３としては、一緒になって、ジメチルメチレン基を示すことが好ましい。
上記（２）の態様において、Ｒ１としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基およびアリル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
上記（３）の態様において、一般式（２）中のＲａおよびＲｂはアリル基、４−メトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基およびメトキシメチル基が好ましく、アリル基がより好ましい。より具体的には、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（２ａ）で表される基であることが好ましい。
In the embodiment (1), R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or an allyl group, and more preferably a methyl group. R 2 and R 3 are preferably taken together to represent a dimethylmethylene group.
In the embodiment (2), R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or an allyl group, and more preferably a methyl group.
In the embodiment (3), R a and R b in the general formula (2) are preferably an allyl group, a 4-methoxybenzyl group, a methoxycarbonyl group, a trichloroethoxycarbonyl group, and a methoxymethyl group, and more preferably an allyl group. . More specifically, R 1 is preferably a hydrogen atom, and R 2 , R 3 and R 4 are preferably groups represented by the formula (2a).
一般式（１）で表される化合物またはその塩の具体例を以下に示す。
表中、＊は結合位置を示し；Ｐｈはフェニル基を示す。
Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof are shown below.
In the table, * indicates a bonding position; Ph indicates a phenyl group.
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって、何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited at all by these Examples.
１Ｈ ＮＭＲは、Ａｖａｎｃｅ４００（Ｂｒｕｋｅｒ）で測定を行った。ケミカルシフトは、内部標準物質として使用したＴＭＳ（テトラメチルシラン）を０ｐｐｍとした場合の値である。本文中、s＝singlet，d＝doublet，ｔ＝triplet，ｑ＝quartetで表される多重度を示し、またbr＝broad(幅広いピーク形状)を示す。
溶離液における混合比は、容量比である。なお、「メタノール/水＝６０/４０〜８０/２０」は、「メタノール：水＝６０：４０」の溶離液を「メタノール：水＝８０：２０」の溶離液へ変化させたことを意味する。
1 H NMR was measured with an Avance 400 (Bruker). The chemical shift is a value when TMS (tetramethylsilane) used as an internal standard substance is 0 ppm. In the text, the multiplicity represented by s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet is shown, and br = broad (wide peak shape) is shown.
The mixing ratio in the eluent is a volume ratio. “Methanol / water = 60/40 to 80/20” means that the eluent of “methanol: water = 60: 40” is changed to the eluent of “methanol: water = 80: 20”. .
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
In each example, each abbreviation has the following meaning.
Ac: Acetyl Me: Methyl
＜実施例１＞
（工程Ｘおよび工程Ｙ）
<Example 1>
(Process X and Process Y)
上記化合物１は、Journal of Mass Spectrometry, 2011, vol46, 9, 933-942を参照して合成した。
化合物１（０．６０ｇ）、メタノール（７０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（０．１３ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をサンプリングして１Ｈ ＮＭＲ測定を行い、化合物２が生成していることを確認した。反応混合物にイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ、５０ＷＸ２（１００−２００ｍｅｓｈ）、ダウケミカル社）をｐＨ４になるまで加えた。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、化合物３（０．５９ｇ）を得た。
Compound 1 was synthesized with reference to Journal of Mass Spectrometry, 2011, vol46, 9, 933-942.
A mixture of compound 1 (0.60 g), methanol (70 mL) and sodium hydrogen carbonate (0.13 g) was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was sampled and subjected to 1 H NMR measurement to confirm that compound 2 was produced. Ion exchange resin (DOWEX, 50WX2 (100-200 mesh), Dow Chemical Company) was added to the reaction mixture until pH 4 was reached. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3 (0.59 g).
化合物２の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): d7.62(d, J=15.9z, 1H), 7.06(brs, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 1H), 6.26(d, J=15.9Hz, 1H), 6.15-6.03(m, 2H), 5.43(dq, J=1.5, 3.0, 17.3Hz, 2H), 5.31(dt, J=1.5, 10.5Hz, 2H), 4.67-4.62(m, 4H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.14-4.07(m, 1H), 4.02(t, J=5.70Hz, 1H), 2.75-2.64(m, 1H), 2.60(d, J=3.0Hz, 1H), 2.40-2.28(m, 2H), 2.20(dd, J=9.4, 14.2Hz, 1H), 1.48(s, 3H), 1.36(s, 3H)
化合物３の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, methanol-d4): d7.60(d, J=15.9Hz, d), 7.22(d, J=1.9Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.9, 8.4Hz, 1H),6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.37(d, J=15.9Hz, 1H), 6.15-6.04(m, 2H), 5.43(dq, J=1.2, 2.8, 17.3Hz, 1H), 5.27(d, J=10.0Hz, 1H), 4.65-4.60(m, 4H), 4.22-4.14(m, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.48(dd, J=4.5, 11.6Hz, 1H), 2.47-2.36(m, 2H), 2.29(ddd, J=3.4, 14.6, 14.6Hz, 1H), 1.86(dd, J=9.2, 14.8Hz, 1H)
The 1 H NMR measurement result of Compound 2 is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): d7.62 (d, J = 15.9z, 1H), 7.06 (brs, 2H), 6.87 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.15-6.03 (m, 2H), 5.43 (dq, J = 1.5, 3.0, 17.3Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 1.5, 10.5Hz, 2H), 4.67-4.62 (m , 4H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.70Hz, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 9.4, 14.2Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
The 1 H NMR measurement result of Compound 3 is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): d7.60 (d, J = 15.9Hz, d), 7.22 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.9, 8.4Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.15-6.04 (m, 2H), 5.43 (dq, J = 1.2, 2.8, 17.3Hz, 1H ), 5.27 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 4H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 ( dd, J = 4.5, 11.6Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 3.4, 14.6, 14.6Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 9.2, 14.8Hz, 1H)
（工程Ｚ） (Process Z)
窒素雰囲気下、化合物３（０．５９ｇ）、ピリジン（０．６５ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に、３，４−ジ−Ｏ−アリルカフェオイルクロリド（１．４６ｇ）を−５〜０℃で添加し、同温度で１時間攪拌した。反応混合物にさらに３，４−ジ−Ｏ−アリルカフェオイルクロリド（０．３７ｇ）を−５〜０℃で加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物にさらに３，４−ジ−Ｏ−アリルカフェオイルクロリド（０．３７ｇ）を−５〜０℃で加え、室温まで昇温した。反応混合物を０℃まで、冷却し、酢酸エチルおよび１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）（関東化学社）；溶離液：酢酸エチル/ヘキサン＝１０/９０）で精製し、無色アモルファス状の化合物４（１．２６ｇ）を得た。 Under a nitrogen atmosphere, 3,4-di-O-allyl caffeoyl chloride (1.46 g) was added to -5 to 0 to a mixture of compound 3 (0.59 g), pyridine (0.65 mL) and methylene chloride (15 mL). The mixture was added at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. 3,4-Di-O-allyl caffeoyl chloride (0.37 g) was further added to the reaction mixture at −5 to 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 3,4-Di-O-allyl caffeoyl chloride (0.37 g) was further added to the reaction mixture at −5 to 0 ° C., and the temperature was raised to room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., and ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were added. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (filler: silica gel 60N (spherical, neutral) (Kanto Chemical Co., Inc.); eluent: ethyl acetate / hexane = 10/90), and colorless amorphous compound 4 ( 1.26 g) was obtained.
化合物４の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): d7.64(d, J=16.0Hz, 1H), 7.59(d, J=16.0Hz, 1H), 7.54(d, J=16.1Hz, 1H), 7.53(d, J=15.9Hz, 1H), 7.10-6.65(m, 11H), 6.53(d, J=8.4Hz, 1H), 6.35(d, J=15.9Hz, 1H), 6.23(d, J=16.0Hz, 1H), 6.18(d, J=15.9Hz, 2H), 6.15-5.85(m, 9H), 5.80-5.73(m, 1H), 5.50-5.20(m, 17H), 4.70-4.30(m, 16H), 3.76(s, 3H), 3.02(d, J=16.5Hz, 1H), 2.85(d, J=13.2Hz, 1H), 2.48(dd, J=3.5, 17.4Hz, 1H), 2.10(t, J=11.6Hz, 1H)
The 1 H NMR measurement result of Compound 4 is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): d7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.10-6.65 (m, 11H), 6.53 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.18 (d, J = 15.9Hz, 2H), 6.15-5.85 (m, 9H), 5.80-5.73 (m, 1H), 5.50-5.20 (m, 17H), 4.70-4.30 (m , 16H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (d, J = 16.5Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 3.5, 17.4Hz, 1H), 2.10 (t, J = 11.6Hz, 1H)
（工程Ｖ） (Process V)
窒素雰囲気下、化合物４（１．２０ｇ）、ピリジン（４０ｍＬ）およびヨウ化リチウム（６．８３ｇ）の混合物を１１０℃で、４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および濃塩酸（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（ＳＯ３Ｈ）（富士シリシア化学社）、溶離液：酢酸エチル/ヘキサン＝５/６）で精製し、淡褐色固体の化合物５（１．０６ｇ）を得た。 Under a nitrogen atmosphere, a mixture of compound 4 (1.20 g), pyridine (40 mL) and lithium iodide (6.83 g) was stirred at 110 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and ethyl acetate (200 mL) and concentrated hydrochloric acid (100 mL) were added. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 50 mL of ethyl acetate. The organic layer and the extract were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (filler: CHROMATOREX (SO3H) (Fuji Silysia Chemical Ltd.), eluent: ethyl acetate / hexane = 5/6), and compound 5 (1.06 g of light brown solid) was obtained. )
化合物５の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): d7.66(d, J=15.9Hz, 1H), 7.59(d, J=15.9Hz, 1H), 7.59(d, J=15.9Hz, 1H), 7.54(d, J=15.9Hz, 1H), 7.08-6.90(m, 6H), 6.87-6.76(m, 3H), 6.72-6.68(m, 2H), 6.53(d, J=8.4Hz, 1H), 6.36(d, J=16.0Hz, 1H), 6.23(d, J=15.9Hz, 1H), 6.181(d, J=15.9Hz, 1H), 6.178(d, J=15.9Hz, 1H), 6.13-5.87(m, 9H), 5.80-5.70(m, 1H), 5.50-5.20(m, 17H), 4.68-4.30(m, 16H), 3.15-3.03(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.48(dd, J=3.0, 16.0Hz, 1H), 2.15(dd, J=11.6Hz, 13.3Hz, 1H)
The 1 H NMR measurement result of Compound 5 is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): d7.66 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 6H), 6.87-6.76 (m, 3H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.181 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.178 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.13- 5.87 (m, 9H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.50-5.20 (m, 17H), 4.68-4.30 (m, 16H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H ), 2.48 (dd, J = 3.0, 16.0Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 11.6Hz, 13.3Hz, 1H)
（工程Ｗ） (Process W)
窒素雰囲気下、化合物５（１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０ｇ）およびモルホリン（６．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：ＣＨＰ２０/Ｐ１２０（三菱化学社）、溶離液：メタノール/水＝６０/４０〜８０/２０）で精製し、淡黄色固体の１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸（０．６５ｇ）を得た。 Under a nitrogen atmosphere, a mixture of compound 5 (1.0 g), tetrahydrofuran (50 mL), tetrakistriphenylphosphine palladium (0.10 g) and morpholine (6.0 mL) was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer and the extract were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (filler: CHP20 / P120 (Mitsubishi Chemical Corporation), eluent: methanol / water = 60/40 to 80/20) to obtain 1,3,4 of a pale yellow solid. , 5-tetracaffeoylquinic acid (0.65 g) was obtained.
１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, methanol-d4): d7.65(d, J=15.9Hz, 1H), 7.58(d, J=15.8Hz, 1H), 7.49(d, J=15.8Hz, 1H), 7.47(d, J=15.8Hz, 1H), 7.07(d, J=2.0Hz, 1H), 7.01(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97-6.87(m, 3H), 6.83-6.72(m, 4H), 6.66(d, J=8.2Hz, 1H), 6.58(dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 6.50(d, J=8.2Hz, 1H), 6.37(d, J=15.9Hz, 1H), 6.24(d, J=15.9Hz, 1H), 6.149(d, J=15.9Hz, 1H), 6.145(d, J=15.8Hz, 1H), 5.86(ddd, J=4.3, 10.7, 10.7Hz, 1H), 5.72(dd, J=3.4, 6.8Hz, 1H), 5.35(dd, J=3.6, 10.1Hz, 1H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.77-2.67(m, 1H), 2.60(dd, J=3.2, 16.2Hz, 1H), 2.18(dd, J=1.6, 11.6Hz, 1H)
The result of 1 H NMR measurement of 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, methanol-d 4 ): d7.65 (d, J = 15.9Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.8Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 3H), 6.83-6.72 ( m, 4H), 6.66 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.0, 8.3Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.149 (d, J = 15.9Hz, 1H), 6.145 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.86 (ddd, J = 4.3, 10.7 , 10.7Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 3.4, 6.8Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 3.6, 10.1Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 3.2, 16.2Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 1.6, 11.6Hz, 1H)
＜比較例１＞ <Comparative Example 1>
キナ酸メチル（Ｒ−０）（０．５０ｇ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびピリジン（１．１５ｍＬ）の混合物を−５℃まで冷却し、攪拌しながら、３，４−ジ−Ｏ−アセチルカフェ酸クロリド（２．８７ｇ）を加え、室温まで昇温した。そのまま室温で１晩放置後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、酢酸エチル４０Ｌを加え、分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去し、残渣３．５７ｇを得た。この残渣の１Ｈ ＮＭＲ測定の結果から、主生成物は、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−１）であった。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−１）を得た。得られた３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−１）２００ｍｇ、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）、ピリジン（５０μＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ）の混合物に、室温で攪拌しながら、３，４−ジ−Ｏ−アセチルカフェ酸クロリド（１５０ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液の一部を取って、１Ｈ ＮＭＲ測定を行ったところ、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−２）の収率は５％以下であった。
この結果は、キナ酸の１位のヒドロキシル基に保護されたカフェオイル基を導入した後、３，４，５位のヒドロキシル基に保護されたカフェオイル基を導入する方法が、１，３，４，５位のヒドロキシル基に同時に保護されたカフェオイル基を導入する方法より優れていることを明らかに示している。
A mixture of methyl quinate (R-0) (0.50 g), methylene chloride (20 mL) and pyridine (1.15 mL) was cooled to −5 ° C. and stirred with 3,4-di-O-acetylcaffeine. Acid chloride (2.87 g) was added and the temperature was raised to room temperature. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature, and 20 mL of 1 mol / L hydrochloric acid and 40 L of ethyl acetate were added to carry out liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give 3.57 g of residue. From the results of 1 H NMR measurement of this residue, the main product was 3,4,5-tricaffeoylquinic acid methyl derivative (R-1).
The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1/3) to obtain methyl 3,4,5-tricaffeoylquinate (R-1). To a mixture of 200 mg of the obtained 3,4,5-tricaffeoylquinic acid methyl derivative (R-1), 1,2-dichloroethane (5 mL), pyridine (50 μL) and 4-dimethylaminopyridine (8 mg) at room temperature 3,4-Di-O-acetylcaffeic acid chloride (150 mg) was added with stirring at, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. When a part of the reaction solution was taken and 1 H NMR measurement was performed, the yield of 1,3,4,5-tetracaffeoylquinic acid methyl derivative (R-2) was 5% or less.
This result shows that after introducing a caffeoyl group protected by the hydroxyl group at the 1-position of quinic acid, the method of introducing a caffeoyl group protected at the hydroxyl groups at the 3,4,5-position is 1,3,3, It clearly shows that it is superior to the method of introducing simultaneously protected caffeoyl groups into the hydroxyl groups at the 4 and 5 positions.
Claims (9)
（１）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示し；Ｒ４は、水素原子を示す。
（２）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を示す。 General formula (1)
(1) R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted al C 1-6. R 2 and R 3 are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. Represents an optionally substituted al C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group; or R 2 and R 3 together represent a methylene having a substituent R 4 represents a hydrogen atom.
(2) R 1 is a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group that may have a substituent, or an al C 1-6 that may have a substituent. Represents an alkyl group; R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom ;
一般式（３）
General formula (3)
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