JP2004035497A - DECAHYDRO-2H-BENZO[a]XANTHENE-3,11-DIOL DERIVATIVE AND PRODUCTION INTERMEDIATE - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a 4,4,6a,12b-tetramethyl-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo[a]xanthene derivative expected to have an application as an excellent antitumor agent, and to provide a production intermediate thereof. <P>SOLUTION: The decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo[a]xanthene-3,11-diol derivative and the production intermediate thereof are represented by general formula (1) (wherein, R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are the same or different and each a hydrogen atom or a protective group or a hydroxy group). <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００４】
【化８】

【０００５】
【化９】

【０００６】
一般に化合物の抗腫瘍活性と抗腫瘍スペクトルは、その化合物の化学構造に大きく依存することが知られている。したがって、上記カンパノール類すべてに共通する四環性構造（ＡＢＣＤ環システム）である一般式（１）
【０００７】
【化１０】

【０００８】
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体は、抗腫活性発現のための重要な基本構造であると考えられ、新規な抗腫瘍剤としての用途が大いに期待される。しかしながら、このような４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体は文献未記載の新規化合物であり、また、当然のことながら、その化学合成法も知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗腫瘍剤としての用途が期待される新規化合物である４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体、並びにその製造中間体を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、新規な化学構造を有する下記発明化合物が、新しい作用機序を有する抗腫瘍剤としての用途が期待されることを見いだし、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は下記一般式（１）
【００１１】
【化１１】

【００１２】
（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体、下記一般式（２）
【００１３】
【化１２】

【００１４】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一または異なって水素原子、または水酸基の保護基を表す。）で示される５−（２，６−ジオキシベンジル）−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体、下記一般式（３）
【００１５】
【化１３】

【００１６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される１−（２，６−ジオキシベンジル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体、下記一般式（４）
【００１７】
【化１４】

【００１８】
（式中、Ｒ^１は水酸基の保護基を表す。）で示される５，５，８ａ−トリメチル−１−メチレン−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体と、下記一般式（５）
【００１９】
【化１５】

【００２０】
（式中、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される２−ブロモレゾルシノール誘導体を反応させることを特徴とする、一般式（３ａ）
【００２１】
【化１６】

【００２２】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）で示される１−（２，６−ジオキシベンジル）−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体の製造方法を提供するものである。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明において、「水酸基の保護基」としては、ホルミル基；アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等のアシル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基等の置換アルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等のシリル基があげられる。これらの水酸基の保護基の導入と脱保護は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００２４】
前記一般式（１）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体は、例えば下記の合成工程（第一工程〜第九工程）により製造することができる。なお、本発明の化合物は、複数の不斉炭素を有しており光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの混合物も本発明に包含されるものである。
【００２５】
【化１７】

【００２６】
【化１８】

【００２７】
【化１９】

【００２８】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一または異なって水酸基の保護基を表す。）
【００２９】
（第一工程）
本工程は、前記式（９）で表される２−ブロモレゾルシノールの二つの水酸基のうち一つを保護し、前記一般式（１０）で表される２−ブロモフェノール誘導体を製造するものである。
【００３０】
本工程の原料である前記式（９）で表される２−ブロモレゾルシノールは、公知の方法（Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，　１９８９，　６７，　３３５−３４４）により製造することができる　　化合物である。また、本工程の水酸基の保護は、公知の方法に従い行うことがで　　きる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００３１】
（第二工程）
本工程は、前記一般式（１０）で表される２−ブロモフェノール誘導体の水酸基を保護し、前記一般式（５）で表される２−ブロモベンゼン誘導体を製造するものである。
【００３２】
本工程の水酸基の保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００３３】
（第三工程）
本工程は、前記一般式（５）で表される２−ブロモベンゼン誘導体からグリニャール試薬を調製し、前記一般式（４）で表される５，５，８ａ−トリメチル−１−メチレン−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体とカップリング反応を行ない、前記一般式（３）で表される１−置換ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体を製造するものである。
【００３４】
本工程の原料である前記一般式（４）で表される５，５，８ａ−トリメチル−１−メチレン−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体は、公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，　１９９７，　３８，　２０８１−２０８４）により製造することができる化合物である。グリニャール試薬の調製は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、金属マグネシウムを作用させて行うことができる。また、カップリング反応は、溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−７８℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００３５】
（第四工程）
本工程は、前記一般式（３）で表される１−置換ベンジル−５，５，８ａ−トリメチル−６−オキシ−オクタヒドロナフタレン−２−オン誘導体の２位のカルボニル基に、メチルトリフェニルホスホニウム塩と塩基により調製したイリドを作用させることによりオレフィン化し、前記一般式（２）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体を製造するものである。
【００３６】
本工程で用いられるホスホニウム塩としては、例えば、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムクロリドがあげられ、用いる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基をあげることができる。反応は、溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−７８℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００３７】
（第五工程）
本工程は、前記一般式（２）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体の５位の置換ベンジル基上の二つの水酸基の保護基のうち、一つだけを脱保護し、前記一般式（２ａ）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体を製造するものである。
【００３８】
本工程の水酸基の脱保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，
Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００３９】
（第六工程）
本工程は、前記一般式（２ａ）で表される５−置換ベンジル−１，１，４ａ−トリメチル−６−メチレン−２−オキシ−デカヒドロナフタレン誘導体を分子内エーテル環化し、前記一般式（１）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体を製造するものである。
【００４０】
反応は、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のプロトン酸存在下、あるいは、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化ロジウム、塩化アルミニウム、アルミニウムメチルジクロリド、アルミニウムメチルジクロリド、アルミニウムエチルジクロリド、アルミニウムジエチルクロリド等のルイス酸存在下で行うことができる。また、本反応は、臭素あるいはヨウ素等のハロゲン化試薬を用いるハロエーテル環化反応とそれに続く脱ハロゲン化反応、あるいは、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミドを用いるセレノエーテル環化反応とそれに続く脱セレノ化反応等を用いても行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が用いられ、また、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。反応は、−７８℃から溶媒還流温度の間で行うことができる。
【００４１】
（第七工程）
本工程は、前記一般式（１）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体の二つの水酸基の保護基を同時に脱保護し、前記式（１ａ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３，１１−ジオ−ルを製造するものである。
【００４２】
本工程の水酸基の脱保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｔ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００４３】
（第八工程）
本工程は、前記式（１ａ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３，１１−ジオ−ルの二つの水酸基を同時に保護し、前記一般式（１ｂ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体を製造するものである。
【００４４】
本工程の水酸基の保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２００）。
【００４５】
（第九工程）
本工程は、前記一般式（１ｂ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３，１１−ジオキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン誘導体のフェノール性水酸基の保護基を選択的に脱保護し、前記一般式（１ｃ）で表される４，４，６ａ，１２ｂ−テトラメチル−１，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−３−オキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−１１−オール誘導体を製造するものである。
【００４６】
本工程の水酸基の保護基の脱保護は、公知の方法に従い行うことができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｗｉｅｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９９９，　ｐｐ　２３−２４５）。
【００４７】
以下、実施例、参考例で本発明を詳細に説明が、本発明はこれらに限定されるものでないことは言うまでもない。
【００４８】
【実施例】
【００４９】
実施例１
【００５０】
【化２０】

【００５１】
アルゴン雰囲気下にて、マグネシウム（粉末状）（１３２ｍｇ，　５．４３ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル懸濁液（１．００ｍｌ）にエチレンジブロミド（７９．０μｌ，　０．９１ｍｍｏｌ）を加え発泡させた後、２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシブロモベンゼン（１．２８ｇ，　３．６２ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液（５．００ｍｌ）を加えて穏やかに加熱し、反応が開始したら室温で１時間攪拌した。その後、０℃まで冷却し、（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−１−メチレン−３，４，４ａα−５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オン（２０３ｍｇ，　０．６０ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル溶液（４．００ｍｌ）を加え、同温度にて５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（４．００ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を２％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により分離精製し、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オン（３４９ｍｇ，　９５％）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　０．０２（６Ｈ，　ｓ），　０．７９（３Ｈ，　ｓ），　０．８７−０．９０　（１Ｈ，　ｍ），　０．８８　（１２Ｈ，　ｓ），　０．９６（３Ｈ，　ｓ），　１．１８−１．３０（２Ｈ，　ｍ），　１．４０−１．５３（２Ｈ，　ｍ），　１．６０−１．８７（２Ｈ，　ｍ），　１．８８−１．９８（１Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．３２（１Ｈ，　ｍ），　２．３２−２．４５（１Ｈ，　ｍ），　２．５８−２．７３（２Ｈ，　ｍ），　３．１３−３．２８（２Ｈ，　ｍ），　３．４９（３Ｈ，　ｓ），　４．７０（２Ｈ，　ｓ），　５．１７（２Ｈ，　ｓ），　５．２８（２Ｈ，　ｓ），　６．７５（１Ｈ，　ｄ），　６．８２（１Ｈ，　ｄ），　７．０５（１Ｈ，　ｄｄ），　７．２６−７．３６（５Ｈ，　ｍ）．
【００５２】
実施例２
【００５３】
【化２１】

【００５４】
アルゴン雰囲気下にて、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３０ｍｇ，　２．８６ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン溶液（５．００ｍｌ）にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．０４ｇ，　２．８６ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。その後、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−２−オン（３４９ｍｇ，　０．５７１ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン溶液（５．００ｍｌ）を加え、さらに１３時間加熱還流した。その後、室温まで冷却して反応混合物に水（５．００ｍｌ）を加えた。反応混合物をジエチルエーテル（２０．０ｍｌ）で４回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）により分離精製し、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン（３３８ｍｇ，　９７％）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　０．０４（６Ｈ，　ｓ），　０．７６（３Ｈ，　ｓ），　０．８５（３Ｈ，　ｓ），　０．８９（９Ｈ，　ｓ），　０．９０（３Ｈ，　ｓ），　０．８０−０．９０（１Ｈ，　ｍ），　１．０９（１Ｈ，　ｄｄ），　１．３０−１．４０（１Ｈ，　ｍ），　１．４０−１．４８（１Ｈ，　ｍ），　１．５７−１．７７（２Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．９８（２Ｈ，　ｍ），　２．２４−２．３８（１Ｈ，　ｍ），　２．５０−２．５９（１Ｈ，　ｍ），　２．７８（１Ｈ，　ｄｄ），　２．９２（１Ｈ，　ｄｄ），　３．２０（１Ｈ，　ｄｄ），　３．５０（３Ｈ，　ｓ），　４．７０（１Ｈ，　ｓ），　４．７３（２Ｈ，　ｓ），　４．９９（１Ｈ，　ｓ），　５．１８（２Ｈ，　ｓ），　５．３０（２Ｈ，　ｓ），　６．７５（１Ｈ，　ｄ），　６．８２（１Ｈ，　ｄ），　７．０５（１Ｈ，　ｄｄ），　７．２６−７．３８（５Ｈ，　ｍ）．
【００５５】
実施例３
【００５６】
【化２２】

【００５７】
アルゴン雰囲気下にて、金属リチウム（１１６ｍｇ，　１６．７ｍｍｏｌ）の液体アンモニア溶液（２０．０ｍｌ）を室温にて還流し、（４ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−１β−（２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシメチル−ベンジル）−６β−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−３，４，４ａα，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン（３３８ｍｇ，　０．５６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（７．００ｍｌ）を加え、１時間還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍｌ）をゆっくり加え、室温にして液体アンモニアを気化させた。反応混合物を酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により分離精製し、（１Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−［６β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１β−イルメチル］−３−メトキシメトキシフェノール（２５８ｍｇ，　９５％）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　０．０３（３Ｈ，　ｓ），　０．０４（３Ｈ，　ｓ），　０．７６（３Ｈ，　ｓ），　０．８２（３Ｈ，　ｓ），　０．８８（９Ｈ，　ｓ），　０．８９（３Ｈ，　ｓ），　１．１１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．７，　１２．５Ｈｚ），　１．２２−１．３３（１Ｈ，　ｍ），　１．３５−１．４６（１Ｈ，　ｍ），　１．５０−１．５６（１Ｈ，　ｍ），　１．５８−１．６８（１Ｈ，　ｍ），　　１．７０−１．７９（１Ｈ，　ｍ），　１．８８−２．０１（２Ｈ，　ｍ），　２．３０−２．４１（２Ｈ，　ｍ），　２．７６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　１４．６Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝３．７，　１４．６Ｈｚ），　３．２０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．５，　１１．４Ｈｚ），　３．５０（３Ｈ，　ｓ），　４．８２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．１Ｈｚ），　４．８９（１Ｈ，　ｓ），　５．０４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．１Ｈｚ），　５．１７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　５．２０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．６Ｈｚ），　６．４３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，８．２Ｈｚ），　６．６６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，　８．２Ｈｚ），　６．９８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　８．２Ｈｚ）．
ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ，　ｃｍ^−１）：　３４２０，　２９３６，　２８５５，　１７１９，　１６４７，　１５９５，　１４６６，　１３８５，　１２５４，１１９４，　１１５４，　１０９４，　１０４４，９４１，　８８７，　８３５，　７７４，　７３１，　６６４．ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４８８（５７，　Ｍ^＋），　４３１（１８），　４５（１００）．
【００５８】
実施例４
【００５９】
【化２３】

【００６０】
アルゴン雰囲気下にて、（１Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−２−［６β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，５，８ａβ−トリメチル−２−メチレン−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロナフタレン−１β−イルメチル］−３−メトキシメトキシフェノール（１１．４ｍｇ，　２３μｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（０．８０ｍｌ）を‐７８℃に冷却し、Ｎ−（フェニルセレノ）フタルイミド（８．６０ｍｇ，　２８μｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）および四塩化スズ（１．０Ｍｉｎ　ＣＨ_２Ｃｌ_２，　２５μｌ，　２５μｍｏｌ）を加え同温度にて１時間反応させた。その後、溶媒を減圧下留去し、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，１２ｂβ−トリメチル−６ａα−フェニルセレニルメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（１１．９ｍｇ，　７９％）を黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　０．０４（３Ｈ，　ｓ），　０．０５（３Ｈ，　ｓ），　０．６９（３Ｈ，　ｓ），　０．７４（３Ｈ，　ｓ），　０．８８（９Ｈ，　ｓ），　０．８９−０．９２（１Ｈ，　ｍ），　０．９４（３Ｈ，　ｓ），　１．０１−１．１２（１Ｈ，　ｍ），　１．４５−１．５３（１Ｈ，　ｍ），　１．５５−１．６１（２Ｈ，　ｍ），　１．６１−１．７５（２Ｈ，　ｍ），　１．７５−１．８８
（２Ｈ，　ｍ），　２．１５−２．２４（１Ｈ，　ｍ），　２．４４（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１８．７Ｈｚ），　２．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８．７Ｈｚ），　３．０９（２Ｈ，　ｍ），　３．２３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．７，　１１．３Ｈｚ），　３．４５（３Ｈ，　ｓ），　５．１７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．６Ｈｚ），　６．４３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，　８．２Ｈｚ），　６．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，
８．２Ｈｚ），　６．９８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　８．２Ｈｚ），　７．１４−７．２３（３Ｈ，　ｍ），　７．４０−７．４７（２Ｈ，　ｍ）．ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　６４３（５，　Ｍ^＋），　４８８（２），　４７３（１００），　４５（４２）．
上記で得られた（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，１２ｂβ−トリメチル−６ａα−フェニルセレニルメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（７９．１ｍｇ，　０．１２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン溶液（３．００ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下にて、水素化ｎ‐トリブチルスズ（６８．０μｌ，　０．２５ｍｍｏｌ）および２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．００ｍｇ，　６．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を液体窒素で凍結し、減圧することにより脱気した。その後、室温に上昇し溶媒を解凍した後、６時間加熱還流した。反応容器を室温に戻し、再度、水素化ｎ‐トリブチルスズ（３４．０μｌ，　２３μｍｏｌ）および２，２’‐アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１．００ｍｇ，　６．０μｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下留去し、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２０：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（４７．０ｍｇ，　７８％）を無色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　０．０４（６Ｈ，　ｓ），　０．６９（３Ｈ，　ｓ），　０．７４（３Ｈ，　ｓ），　０．８４−０．９１（１Ｈ，　ｍ），　０．８８（９Ｈ，　ｓ），　０．９３（３Ｈ，　ｓ），　０．９７−１．１０（１Ｈ，　ｍ），　１．１６（３Ｈ，　ｓ），　１．３２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　１．４５−１．６３（４Ｈ，　ｍ），　１．６４−１．７４（１Ｈ，　ｍ），　１．８０−１．８９（１Ｈ，　ｍ），　２．１１−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．６３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　１８．５Ｈｚ），　２．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８．５Ｈｚ），　３．２０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．６，　１１．４Ｈｚ），　３．４９（３Ｈ，　ｓ），　５．２０（２Ｈ，　ｓ），　６．４４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），　６．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．２，　８．２Ｈｚ）．ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　４８８（１００，Ｍ^＋），　４７３（５），　４３１（３５），　４５（６７）．
【００６１】
実施例５
【００６２】
【化２４】

【００６３】
（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１１−メトキシメトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（１０６ｍｇ，　０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．００ｍｌ）に６Ｍ塩酸水溶液（０．３６ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間反応させた。反応混合物に飽和食塩水（３．００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０．０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３β，１１−ジオール（６０．６ｍｇ，　８５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　０．７１（３Ｈ，　ｓ），　０．７９（３Ｈ，　ｓ），　０．８９−０．９５（１Ｈ，　ｍ），　１．０３（３Ｈ，　ｓ），　１．０４−１．１２（１Ｈ，ｍ），　１．１７（３Ｈ，　ｓ），　１．３７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　１．５５−１．６２（３Ｈ，　ｍ），　１．６２−１．７５（２Ｈ，　ｍ），　１．９２（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝３．６，３．６，　１３．０Ｈｚ），　２．１４−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．１７（１Ｈ，　ｓ），　２．６５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．７，　１７．８Ｈｚ），　２．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．８Ｈｚ），　３．２１−３．２７（１Ｈ，　ｍ），　４．６３（１Ｈ，　ｓ），　６．３０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　６．３７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　６．９２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　８．１Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　１４．０，　１４．１，　１５．６，　１７．４，　１７．９，　２６．９，　２７．０，　２８．５，　３８．１，　３８．２，　３８．８，　４０．６，　４８．８，　５４．３，　７５．０，　７９．１，　１０６．２，　１０９．５，　１２６．５，　１５３．５，　１５５．８．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ^−１）：　３４３９，　２９２８，　１６１６，　１５９３，　１４６６，　１３７０，　１２７３，　１１６９，　１１３４，　１０２６，　９０３，　７７５．
【００６４】
実施例６
【００６５】
【化２５】

【００６６】
アルゴン雰囲気下にて、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン−３β，１１−ジオール（６０．４ｍｇ，　０．１８ｍｍｏｌ）に無水酢酸（０．１７ｍｌ，　１．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．００ｍｌ）及び４‐ジメチルアミノピリジン（１１．０ｍｇ，　０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル（１５．０ｍｌ）で希釈し、有機層を２％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β，１１−ビスアセトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（６１．９ｍｇ，　８１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：δ　０．７２（３Ｈ，　ｓ），　０．８５（３Ｈ，　ｓ），　０．９０（３Ｈ，　ｓ），　０．９６−１．０１（１Ｈ，　ｍ），　１．０７−１．１５（１Ｈ，　ｍ），　１．１７（３Ｈ，　ｓ），　１．３３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　１．５４−１．６３（２Ｈ，　ｍ），　１．６３−１．７７（３Ｈ，　ｍ），　１．８３（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝３．６，３．６，　１３．１Ｈｚ），　２．０５（３Ｈ，　ｓ），　２．１４−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．３２（３Ｈ，　ｓ），　２．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８．１Ｈｚ），　２．６３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．８，　１８．１Ｈｚ），　４．４９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８，　１１．６Ｈｚ），　６．５６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　６．６５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．０，　８．１Ｈｚ），　７．０７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　８．１Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　１４．１，　１６．８，　１７．７，　１７．８，　２０．８，　２１．３，　２３．４，　２６．８，　２８．４，　３７．７，　３７．８，　３７．９，　４０．４，　４８．６，　５４．４，　７５．３，　８０．７，　１１３．１，　１１４．８，１１５．７，　１２６．７，　１４８．９，　１５５．７，　１６９．１，　１７１．０．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ^−１）：　２９７１，　２９３２，　２８８６，　１７５３，　１７２３，　１６１５，　１５８４，　１４６６，　１３７２，　１３１８，　１２５２，　１２０９，　１１６５，　１１３６，　１０８６，　１０３０，　１００９，　９７４，　９１６，　８９３，　８７６，　８４９　，　８０４，　７８５，　７２５，　７０６，　６５８，　５９８，　５５７，　５２７．
【００６７】
実施例７
【００６８】
【化２６】

【００６９】
アルゴン雰囲気下にて、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β，１１−ビスアセトキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（６１．９ｍｇ，　０．１４９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５：１）の混合溶液（３．００ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５１．７ｍｇ，　０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間反応させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（４．００ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチル（１５．０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を２％塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）により分離精製し、（３Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−３β−アセトキシ−１１−ヒドロキシ−４，４，６ａα，１２ｂβ−テトラメチル−１，３，４，４ａα，５，６，６ａ，１２，１２ａα，１２ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キサンテン（３４．５ｍｇ，　６２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：δ　０．７４（３Ｈ，　ｓ），　０．８６（３Ｈ，　ｓ），　０．９０（３Ｈ，　ｓ），　０．９７−１．０３（１Ｈ，　ｍ），　１．０９−１．２１（１Ｈ，　ｍ），　１．１８（３Ｈ，　ｓ），　１．３８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．５Ｈｚ），　１．４９−１．７７（５Ｈ，　ｍ），　１．９１（１Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ＝３．５，　３．５，　１３．２Ｈｚ），　２．０５（３Ｈ，　ｓ），　２．１２−２．２１（１Ｈ，　ｍ），　２．６６（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．５，　１７．９Ｈｚ），　２．７２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１７．９Ｈｚ），　４．５０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．７，　１１．７Ｈｚ），　４．７７（１Ｈ，　ｓ），　６．３０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝０．８，　８．０Ｈｚ），　６．３７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　６．９２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．０，　８．０Ｈｚ）．
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　１４．２，　１６．８，　１７．４，　１７．８，　２１．３，　２３．４，　２６．８，　２８．４，　３７．７，　３７．８，　３８．０，　４０．５，　４８．７，　５４．４，　７５．０，　８１．１，　１０６．２，　１０９．５，　１０９．８，　１２６．６，　１５３．５，　１５５．８，　１７１．４．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ^−１）：　３４４７，　２９４６，　２３６１，　１６９９，　１６１６，　１５９５，　１４６８，　１３７７，　１２７７，　１１６９，　１１３６，　１０８４，　１０３０，　９７２，　９０５，　７７７，　５６１．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３７２（１００，　Ｍ^＋），　３１２（６），　２９７（１３），　４３（５８）．
【００７０】
【参考例】
【００７１】
参考例１
【００７２】
【化２７】

【００７３】
アルゴン雰囲気下にて、２−ブロモレソルシノール（４００ｍｇ，　２．１２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（７．００ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ，　２．１２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（０．１６ｍｌ，　２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。その後、反応混合物に２％塩酸水溶液を加え弱酸性にした後、反応混合物を酢酸エチル（３０．０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により分離精製し、２−ブロモ−３−メトキシメトキシフェノール（２１５ｍｇ，　４４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　３．５２（３Ｈ，　ｓ），　５．２５（２Ｈ，　ｓ），　５．６２（１Ｈ，　ｓ），　６．６９−６．７４（２Ｈ，　ｍ），　７．１５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　８．３Ｈｚ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ^−１）：　３４２６，　２９３２，　１５９３，　１４６６，　１３８５，　１３２１，　１２６０，　１１９０，　１１５４，　１０８８，　１０３４，　９２６，　７７２，　　５８１．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　２３４　（５７，　Ｍ^＋＋１），　２３３（５，　Ｍ＋），　２３２（５７），　４５（１００）．
【００７４】
参考例２
【００７５】
【化２８】

【００７６】
アルゴン雰囲気下にて、２−ブロモ−３−メトキシメトキシフェノール（２１５ｍｇ，　０．９２ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液（４．０ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ，　１．５７ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロメチルエーテル（０．２１ｍｌ，　１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。その後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（４．０ｍｌ）を加え、有機物を酢酸エチル（３０．０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を２％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過し溶媒を減圧下留去した後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により分離精製し、２−ベンジルオキシメトキシ−６−メトキシメトキシブロモベンゼン（２８３ｍｇ，　８７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ_３）：　δ　３．５３（３Ｈ，　ｓ），　４．７７（２Ｈ，　ｓ），　５．２６（２Ｈ，　ｓ），　５．３７（２Ｈ，　ｓ），　６．８５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．３Ｈｚ），　６．９１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１．２，　８．３Ｈｚ），　７．１９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　８．３Ｈｚ），　７．３３−７．４０（５Ｈ，　ｍ）．
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，　ｃｍ^−１）：　２９０５，　１７２１，　１５９３，　１４６６，　１３８５，　１２４６，　１２０６，　１１５５，　１０８６，　１０４２，　８９１，　７７２，　７３９，　６９８，　６０６．
ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３５４　（１，　Ｍ^＋＋１），　３５２（１），　３２２（１０），　９１（１００），　４５（２３）．[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention provides 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-decahydro-3, which is expected to be used as a novel antitumor agent. , 11-dioxy-2H-benzo [a] xanthene derivatives and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
Cancer is a terrible disease that causes cancer cells to grow indefinitely, spread throughout the body, and cause human death. It is becoming clear that mutations in genes that regulate cell proliferation and differentiation play a major role in canceration of cells, and today it is thought that the mutated genes are oncogenes or tumor suppressor genes. It has come to be. Above all, the ras gene group is one of the representative oncogenes, and the ras gene activated by point mutation has been detected in various human tumor tissues. Ras protein, a product of the ras gene, is functionally immature (inactive) and becomes mature (active) only after undergoing some enzymatic chemical modification. Then, the chemically modified active Ras protein binds to the inside of the cell membrane, where it interacts with other proteins and initiates cell growth signaling. Protein farnesyltransferase (PFTase) is an enzyme that binds a farnesyl group to the thiol group of the fourth cysteine from the C-terminal side of the Ras protein precursor, which is a ras gene product. This chemical modification is essential for the maturation of Ras protein. Conditions. Therefore, the PFTase inhibitor controls a functional protein expressed by the ras gene, and is strongly suggested as a potential antitumor agent having a new mechanism of action (Nikkei Science, December 1996, pp. 152-159; Experimental Medicine, 1996, 14, 269-271). Campanols A to C represented by formulas (6) to (8) are non-peptidic low-molecular-weight organic compounds having excellent PFTase inhibitory activity, which were isolated and structurally determined from Stachybotrys kampalensis in 1998. And has attracted worldwide attention (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2071-2076). A major feature of the chemical structure of these campanols is that they have a decahydro-2H-benzo [a] xanthene skeleton (ABCD ring system) in which a benzofuran ring (CD ring) is condensed with a decalin ring (AB ring). .
[0003]
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[0004]
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[0005]
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[0006]
In general, it is known that the antitumor activity and antitumor spectrum of a compound largely depend on the chemical structure of the compound. Therefore, the general formula (1) which is a tetracyclic structure (ABCD ring system) common to all of the above-mentioned camanols
[0007]
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[0008]
(Where R ¹ And R ² Represents the same or different hydrogen atoms or hydroxyl-protecting groups. 4,4,6a, 12b-Tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-Decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo [a] xanthene Derivatives are considered to be an important basic structure for the expression of antitumor activity, and their use as novel antitumor agents is greatly expected. However, such 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo [a] The xanthene derivative is a novel compound that has not been described in the literature, and of course, its chemical synthesis method is not known.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel compound, 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b, which is expected to be used as an antitumor agent. -Decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo [a] xanthene derivative, and an intermediate for producing the same.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have in view of the above problems, as a result of intensive studies, the following invention compounds having a novel chemical structure, and found to be expected to be used as an antitumor agent having a new mechanism of action, The present invention has been completed. That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0011]
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[0012]
(Where R ¹ And R ² Represents the same or different hydrogen atoms or hydroxyl-protecting groups. 4,4,6a, 12b-Tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-Decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo [a] xanthene Derivative, the following general formula (2)
[0013]
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[0014]
(Where R ¹ , R ² , R ³ Represents the same or different hydrogen atoms or hydroxyl-protecting groups. )), A 5- (2,6-dioxybenzyl) -1,1,4a-trimethyl-6-methylene-2-oxy-decahydronaphthalene derivative represented by the following general formula (3)
[0015]
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[0016]
(Where R ¹ , R ² , R ³ Represents the same or different hydroxyl-protecting groups. 1)-(2,6-dioxybenzyl) -5,5,8a-trimethyl-6-oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative represented by the following general formula (4)
[0017]
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[0018]
(Where R ¹ Represents a hydroxyl-protecting group. 5,5,8a-trimethyl-1-methylene-6-oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative represented by the following general formula (5)
[0019]
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[0020]
(Where R ² And R ³ Represents the same or different hydroxyl-protecting groups. A) reacting a 2-bromoresorcinol derivative represented by the general formula (3a):
[0021]
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[0022]
(Where R ¹ , R ² , R ³ Represents the same or different hydroxyl-protecting groups. The present invention provides a method for producing a 1- (2,6-dioxybenzyl) -5,5,8a-trimethyl-6-oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative represented by the following formula:
[0023]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, the term "protecting group for hydroxyl group" includes a formyl group; an acyl group such as an acetyl group, a benzoyl group and a pivaloyl group; a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a triphenylmethyl group, a methoxymethyl group, and a benzyloxymethyl group. And substituted alkyl groups such as tetrahydropyranyl group and 1-ethoxyethyl group; silyl groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group and triphenylsilyl group Groups. The introduction and deprotection of these hydroxyl-protecting groups can be carried out by appropriately employing the methods described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Wiley & Nations, NY & Wiley & Nancy). , Pp 23-200).
[0024]
4,4,6a, 12b-Tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-Decahydro-3,11-dioxy-2H represented by the general formula (1) The -benzo [a] xanthene derivative can be produced, for example, by the following synthesis steps (first to ninth steps). The compound of the present invention has a plurality of asymmetric carbon atoms and may have optical isomers, and these optical isomers and mixtures thereof are also included in the present invention.
[0025]
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[0026]
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[0027]
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[0028]
(Where R ¹ , R ² , R ³ Represents the same or different hydroxyl-protecting groups. )
[0029]
(First step)
In this step, one of the two hydroxyl groups of 2-bromoresorcinol represented by the formula (9) is protected to produce a 2-bromophenol derivative represented by the general formula (10). .
[0030]
The 2-bromoresorcinol represented by the formula (9), which is a raw material of this step, is a compound that can be produced by a known method (Can. J. Chem., 1989, 67, 335-344). Further, the protection of the hydroxyl group in this step can be carried out according to a known method (Protective Groups Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Wiley & Sons, Canada, New York, 1992).
[0031]
(Second step)
In this step, the hydroxyl group of the 2-bromophenol derivative represented by the general formula (10) is protected to produce a 2-bromobenzene derivative represented by the general formula (5).
[0032]
The protection of the hydroxyl group in this step can be carried out according to a known method (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, New York, New York, New York).
[0033]
(Third step)
In this step, a Grignard reagent is prepared from the 2-bromobenzene derivative represented by the general formula (5), and the 5,5,8a-trimethyl-1-methylene-6- represented by the general formula (4) is prepared. A coupling reaction is carried out with the oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative, and the 1-substituted benzyl-5,5,8a-trimethyl-6-oxy-octahydronaphthalen-2- represented by the general formula (3) is obtained. It is for producing an on derivative.
[0034]
The 5,5,8a-trimethyl-1-methylene-6-oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative represented by the general formula (4), which is a raw material of this step, can be obtained by a known method (Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2081-2084). The Grignard reagent can be prepared by reacting metallic magnesium in an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran. The coupling reaction is preferably performed in a solvent, for example, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; pentane, hexane, cyclohexane, heptane A hydrocarbon solvent such as benzene, toluene or the like is used, and two or more of the above solvents may be mixed. The reaction can be carried out between -78 ° C and the solvent reflux temperature.
[0035]
(Fourth step)
In this step, methyltriphenyl is added to the 2-position carbonyl group of the 1-substituted benzyl-5,5,8a-trimethyl-6-oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative represented by the general formula (3). Olefinization is carried out by reacting an ylide prepared from a phosphonium salt and a base to give a 5-substituted benzyl-1,1,4a-trimethyl-6-methylene-2-oxy-decahydronaphthalene represented by the general formula (2). It is for producing derivatives.
[0036]
Examples of the phosphonium salt used in this step include, for example, methyltriphenylphosphonium iodide, methyltriphenylphosphonium bromide, and methyltriphenylphosphonium chloride.As the base to be used, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium ethoxide Alkali metal alkoxides such as -t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium-t-butoxide, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide And alkali metal organic bases such as sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide. The reaction is desirably performed in a solvent, for example, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like. Halogenated hydrocarbon solvents; hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, and toluene; aprotic solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile, acetone, nitromethane, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide A polar solvent is used, and two or more of the above solvents may be mixed. The reaction can be carried out between -78 ° C and the solvent reflux temperature.
[0037]
(Fifth step)
This step comprises two steps on the 5-substituted benzyl group of the 5-substituted benzyl-1,1,4a-trimethyl-6-methylene-2-oxy-decahydronaphthalene derivative represented by the general formula (2). Only one of the hydroxyl-protecting groups is deprotected to give a 5-substituted benzyl-1,1,4a-trimethyl-6-methylene-2-oxy-decahydronaphthalene derivative represented by the general formula (2a). Is to manufacture.
[0038]
The deprotection of the hydroxyl group in this step can be performed according to a known method (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience Publication,
John-Wiley & Sons, New York, 1999, pp 23-200).
[0039]
(Sixth process)
In this step, the 5-substituted benzyl-1,1,4a-trimethyl-6-methylene-2-oxy-decahydronaphthalene derivative represented by the general formula (2a) is subjected to intramolecular ether cyclization, and 4,4,6a, 12b-Tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-Decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo [a represented by 1) ] To produce a xanthene derivative.
[0040]
The reaction is performed, for example, with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, sulfuric acid, perchloric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like. In the presence of a protonic acid, or zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, boron trifluoride-diethyl ether complex, rhodium chloride, aluminum chloride, aluminum methyl dichloride, aluminum methyl dichloride, aluminum ethyl dichloride, aluminum diethyl chloride, etc. Can be carried out in the presence of a Lewis acid. This reaction may be carried out by a haloether cyclization reaction using a halogenating reagent such as bromine or iodine and a subsequent dehalogenation reaction, or a selenoether cyclization reaction using N- (phenylseleno) phthalimide and a subsequent deselenolysis reaction. It can also be carried out using a chemical reaction or the like. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; Halogenated hydrocarbon solvents such as 2-dichloroethane and chloroform; hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene and toluene; ethyl acetate, acetonitrile, propionitrile, acetone, nitromethane, N, N-dimethylformamide, An aprotic polar solvent such as dimethyl sulfoxide is used, and two or more of the above solvents may be mixed. The reaction can be carried out between -78 ° C and the solvent reflux temperature.
[0041]
(Seventh process)
In this step, 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-decahydro-3,11 represented by the general formula (1) is used. The two hydroxyl-protecting groups of the -dioxy-2H-benzo [a] xanthene derivative are simultaneously deprotected, and 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4 represented by the above formula (1a) is obtained. 4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-Decahydro-2H-benzo [a] xanthen-3,11-diol.
[0042]
The deprotection of the hydroxyl group in this step can be carried out according to a known method (TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interaction & Publishing, Wiley International Press & Public Relations, Wisconsin &amp; Sons, New York, 1999, pp 23-200).
[0043]
(Eighth process)
In this step, 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-decahydro-2H-benzo [represented by the formula (1a) is used. a] The two hydroxyl groups of xanthene-3,11-diol are simultaneously protected and 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4,4a, 5 represented by the general formula (1b) , 6,6a, 12,12a, 12b-Decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo [a] xanthene derivative.
[0044]
The protection of the hydroxyl group in this step can be carried out according to a known method (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, New York, New York, 1992).
[0045]
(Ninth step)
In this step, 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3,4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-decahydro-3,11 represented by the general formula (1b) is used. -Dioxy-2H-benzo [a] xanthene derivative is selectively deprotected from a protecting group of a phenolic hydroxyl group, and 4,4,6a, 12b-tetramethyl-1,3 represented by the general formula (1c). , 4,4a, 5,6,6a, 12,12a, 12b-Decahydro-3-oxy-2H-benzo [a] xanthen-11-ol derivative.
[0046]
The deprotection of the hydroxyl-protecting group in this step can be carried out according to a known method (Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Wiley & Sons, Canada, Canada, 1992). ).
[0047]
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Reference Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to these.
[0048]
【Example】
[0049]
Example 1
[0050]
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[0051]
Under an argon atmosphere, ethylene dibromide (79.0 μl, 0.91 mmol) was added to a suspension of magnesium (powder) (132 mg, 5.43 mmol) in dehydrated diethyl ether (1.00 ml) to cause foaming. A solution of 2-benzyloxymethoxy-6-methoxymethoxybromobenzene (1.28 g, 3.62 mmol) in dehydrated diethyl ether (5.00 ml) was added, and the mixture was heated gently. After the reaction started, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, it cooled to 0 degreeC, (4a R , 6 S , 8a S ) -6β- ( tert -Butyldimethylsiloxy) -5,5,8aβ-trimethyl-1-methylene-3,4,4aα-5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-2-one (203 mg, 0.60 mmol) A diethyl ether solution (4.00 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added a saturated aqueous ammonium chloride solution (4.00 ml), and the organic matter was extracted twice with ethyl acetate (20.0 ml). The organic layer was washed with a 2% aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution. , And dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1). R , 6 S , 8 R , 8a S ) -1β- (2-benzyloxymethoxy-6-methoxymethoxymethyl-benzyl) -6β- ( tert -Butyldimethylsiloxy) -5,5,8aβ-trimethyl-3,4,4aα, 5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-2-one (349 mg, 95%) as a colorless oil. .
¹ H-NMR (250 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.02 (6H, s), 0.79 (3H, s), 0.87-0.90 (1H, m), 0.88 (12H, s), 0.96 (3H, s) ), 1.18-1.30 (2H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.60-1.87 (2H, m), 1.88-1.98 (1H , M), 2.15-2.32 (1H, m), 2.32-2.45 (1H, m), 2.58-2.73 (2H, m), 3.13-3.38 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.75 (1H, d) , 6.82 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 7.26-7.36 (5H, m).
[0052]
Example 2
[0053]
Embedded image

[0054]
Under argon atmosphere, tert- Methyltriphenylphosphonium bromide (1.04 g, 2.86 mmol) was added to a dehydrated benzene solution (5.00 ml) of potassium butoxy (330 mg, 2.86 mmol), and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Then, (4a R , 6 S , 8 R , 8a S ) -1β- (2-benzyloxymethoxy-6-methoxymethoxymethyl-benzyl) -6β- ( tert -Butyldimethylsiloxy) -5,5,8aβ-trimethyl-3,4,4aα, 5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-2-one (349 mg, 0.571 mmol) in dehydrated benzene solution (5 .00 ml), and the mixture was further heated under reflux for 13 hours. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature, and water (5.00 ml) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was extracted four times with diethyl ether (20.0 ml), and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1). R , 6 S , 8 R , 8a S ) -1β- (2-benzyloxymethoxy-6-methoxymethoxymethyl-benzyl) -6β- ( tert -Butyldimethylsiloxy) -5,5,8aβ-trimethyl-2-methylene-3,4,4aα, 5,6,7,8,8a-octahydronaphthalene (338 mg, 97%) as a colorless oil. .
¹ H-NMR (250 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.04 (6H, s), 0.76 (3H, s), 0.85 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.90 (3H, s), 0. 80-0.90 (1H, m), 1.09 (1H, dd), 1.30-1.40 (1H, m), 1.40-1.48 (1H, m), 1.57- 1.77 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2. 78 (1H, dd), 2.92 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 3.50 (3H, s), 4.70 (1H, s), 4.73 (2H, s) ), 4.99 (1H, s), 5.18 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.75 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.05. (1H, dd , 7.26-7.38 (5H, m).
[0055]
Example 3
[0056]
Embedded image

[0057]
Under an argon atmosphere, a liquid ammonia solution (20.0 ml) of lithium metal (116 mg, 16.7 mmol) was refluxed at room temperature to obtain (4a R , 6 S , 8 R , 8a S ) -1β- (2-benzyloxymethoxy-6-methoxymethoxymethyl-benzyl) -6β- ( tert -Butyldimethylsiloxy) -5,5,8aβ-trimethyl-2-methylene-3,4,4aα, 5,6,7,8,8a-octahydronaphthalene (338 mg, 0.56 mmol) in dehydrated tetrahydrofuran (THF) The solution (7.00 ml) was added and refluxed for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution (5.00 ml) was slowly added to the reaction mixture, and the mixture was brought to room temperature to evaporate liquid ammonia. The reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate (20.0 ml), and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1). S , 4a R , 6 S , 8a R ) -2- [6β- tert -Butyldimethylsiloxy-5,5,8aβ-trimethyl-2-methylene-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-1β-ylmethyl] -3-methoxymethoxy Phenol (258 mg, 95%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (250 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.03 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.76 (3H, s), 0.82 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0. 89 (3H, s), 1.11 (1H, dd, J = 2.7, 12.5 Hz), 1.22-1.33 (1H, m), 1.35-1.46 (1H, m ), 1.50-1.56 (1H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 1.88-2.01 (2H , M), 2.30-2.41 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 8.1, 14.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 3.7, 14.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 4.5, 11.4 Hz), 3.50 (3H, s), 4.82 (1H, d, J = 1.1 Hz), 4. 89 (1 , S), 5.04 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6 .43 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2) , 8.2 Hz).
FT-IR (neat, cm ^-1 ): 3420, 2936, 2855, 1719, 1647, 1595, 1466, 1385, 1254, 1194, 1154, 1094, 1044, 941, 887, 835, 774, 731 and 664. EI-MS (m / z): 488 (57, M ⁺ ), 431 (18), 45 (100).
[0058]
Example 4
[0059]
Embedded image

[0060]
Under an argon atmosphere, (1 S , 4a R , 6 S , 8a R ) -2- [6β- tert -Butyldimethylsiloxy-5,5,8aβ-trimethyl-2-methylene-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydronaphthalen-1β-ylmethyl] -3-methoxymethoxy A solution of phenol (11.4 mg, 23 μmol) in dehydrated methylene chloride (0.80 ml) was cooled to −78 ° C. N -(Phenylseleno) phthalimide (8.60 mg, 28 μmol) in dehydrated methylene chloride (1.0 ml) and tin tetrachloride (1.0 Min CH 2 ₂ Cl ₂ , 25 μl, 25 μmol) and reacted at the same temperature for 1 hour. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1). S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -3β- tert -Butyldimethylsiloxy-11-methoxymethoxy-4,4,12bβ-trimethyl-6aα-phenylselenylmethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a Xanthen (11.9 mg, 79%) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.69 (3H, s), 0.74 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0. 89-0.92 (1H, m), 0.94 (3H, s), 1.01-1.12 (1H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 1.55- 1.61 (2H, m), 1.61-1.75 (2H, m), 1.75-1.88
(2H, m), 2.15 to 2.24 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 8.4, 18.7 Hz), 2.73 (1H, d, J = 18. 7 Hz), 3.09 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J = 4.7, 11.3 Hz), 3.45 (3H, s), 5.17 (2H, d, J = 1.6 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 0.8, 8.2 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 0.8,
8.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.14-7.23 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m). EI-MS (m / z): 643 (5, M ⁺ ), 488 (2), 473 (100), 45 (42).
(3) obtained above S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -3β- tert -Butyldimethylsiloxy-11-methoxymethoxy-4,4,12bβ-trimethyl-6aα-phenylselenylmethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a Hydrogenation of xanthene (79.1 mg, 0.12 mmol) in dehydrated toluene solution (3.00 ml) under an argon atmosphere n -Tributyltin (68.0 μl, 0.25 mmol) and 2,2′-azobisisobutyronitrile (AIBN) (1.00 mg, 6.0 μmol) were added. The reaction mixture was frozen with liquid nitrogen and degassed by reducing the pressure. Thereafter, the temperature was raised to room temperature to defrost the solvent, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. Return the reaction vessel to room temperature and hydrogenate again. n -Tributyltin (34.0 μl, 23 μmol) and 2,2′-azobisisobutyronitrile (AIBN) (1.00 mg, 6.0 μmol) were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1 → 20: 1). S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -3β- tert -Butyldimethylsiloxy-11-methoxymethoxy-4,4,6aα, 12bβ-tetramethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a ] Xanthene (47.0 mg, 78%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.04 (6H, s), 0.69 (3H, s), 0.74 (3H, s), 0.84-0.91 (1H, m), 0.88 (9H, s) ), 0.93 (3H, s), 0.97-1.10 (1H, m), 1.16 (3H, s), 1.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 45-1.63 (4H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 8.2, 18.5 Hz), 2.80 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 4.6, 11). 4 Hz), 3.49 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.9 (1H, dd, J = 8.2, 8.2Hz). EI-MS (m / z): 488 (100, M ⁺ ), 473 (5), 431 (35), 45 (67).
[0061]
Example 5
[0062]
Embedded image

[0063]
(3 S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -3β- tert -Butyldimethylsiloxy-11-methoxymethoxy-4,4,6aα, 12bβ-tetramethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a ] To a methanol (4.00 ml) of xanthene (106 mg, 0.22 mmol) was added a 6 M aqueous hydrochloric acid solution (0.36 ml), and the mixture was reacted at 50 ° C for 3 hours. A saturated saline solution (3.00 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (10.0 ml), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1). S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -4,4,6aα, 12bβ-Tetramethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a Xanthen-3β, 11-diol (60.6 mg, 85%) was obtained as a white solid.
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.71 (3H, s), 0.79 (3H, s), 0.89-0.95 (1H, m), 1.03 (3H, s), 1.04-1.12 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.55-1.62 (3H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 1.92 (1H, ddd, J = 3.6, 3.6, 13.0 Hz), 2.14-2.21 (1H, m), 2.17 (1H, s) 3.65 (1H, dd, J = 7.7, 17.8 Hz), 2.73 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.21-3.27 (1H, m), 63 (1H, s), 6.30 (1H, dd, J = 1.0, 8.1 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 1.0, 8.1 Hz), 6.92 (1H) , Dd J = 8.1, 8.1Hz).
¹³ C-NMR (125 MHz, CDCl ₃ ): Δ 14.0, 14.1, 15.6, 17.4, 17.9, 26.9, 27.0, 28.5, 38.1, 38.2, 38.8, 40.6 , 48.8, 54.3, 75.0, 79.1, 106.2, 109.5, 126.5, 153.5, 155.8.
FT-IR (KBr, cm ^-1 ): 3439, 2928, 1616, 1593, 1466, 1370, 1273, 1169, 1134, 1026, 903, 775.
[0064]
Example 6
[0065]
Embedded image

[0066]
Under an argon atmosphere, (3 S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -4,4,6aα, 12bβ-Tetramethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a Xanthene-3β, 11-diol (60.4 mg, 0.18 mmol) in acetic anhydride (0.17 ml, 1.83 mmol), pyridine (1.00 ml) and 4-dimethylaminopyridine (11.0 mg, 0.092 mmol) ) Was added and reacted at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (15.0 ml), and the organic layer was washed successively with a 2% aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1). S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -3β, 11-Bisacetoxy-4,4,6aα, 12bβ-tetramethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a Xanthen (61.9 mg, 81%) was obtained as a white solid.
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.72 (3H, s), 0.85 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.96-1.01 (1H, m), 1.07-1.15 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.54-1.63 (2H, m), 1.63-1.77 (3H, m), 1.83 (1H, ddd, J = 3.6, 3.6, 13.1 Hz), 2.05 (3H, s), 2.14-2.21 (1H, m) , 2.32 (3H, s), 2.56 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 7.8, 18.1 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 4.8, 11.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 1.0, 8.1 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 1.0, 8.1 Hz) , 7 07 (1H, dd, J = 8.1, 8.1Hz).
¹³ C-NMR (125 MHz, CDCl ₃ ): Δ 14.1, 16.8, 17.7, 17.8, 20.8, 21.3, 23.4, 26.8, 28.4, 37.7, 37.8, 37.9 , 40.4, 48.6, 54.4, 75.3, 80.7, 113.1, 114.8, 115.7, 126.7, 148.9, 155.7, 169.1, 171 0.0.
FT-IR (KBr, cm ^-1 ): 2971, 2932, 2886, 1753, 1723, 1615, 1584, 1466, 1372, 1318, 1252, 1209, 1165, 1136, 1086, 1030, 1009, 974, 916, 893, 876, 849, 804, 785. 725, 706, 658, 598, 557, 527.
[0067]
Example 7
[0068]
Embedded image

[0069]
Under an argon atmosphere, (3 S , 4a R , 6a S , 12a R , 12b S ) -3β, 11-Bisacetoxy-4,4,6aα, 12bβ-tetramethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a ] Xanthene (61.9 mg, 0.149 mol) in tetrahydrofuran: tert- To a mixed solution (3.00 ml) of butyl alcohol (5: 1) tert- Butoxy potassium (51.7 mg, 0.48 mmol) was added and reacted at room temperature for 20 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (4.00 ml) was added to the reaction mixture, which was then extracted twice with ethyl acetate (15.0 ml). The organic layer was washed with a 2% aqueous hydrochloric acid solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 2: 1) to obtain (3S, 4aR, 6aS, 12aR, 12bS). ) -3β-acetoxy-11-hydroxy-4,4,6aα, 12bβ-tetramethyl-1,3,4,4aα, 5,6,6a, 12,12aα, 12b-decahydro-2 H -Benzo [ a ] Xanthene (34.5 mg, 62%) was obtained as a white solid.
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): Δ 0.74 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.97-1.03 (1H, m), 1.09-1.21 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 1.49-1.77 (5H, m), 1.91 (1H, ddd) , J = 3.5, 3.5, 13.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.12-2.21 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 7. 5, 17.9 Hz), 2.72 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 4.7, 11.7 Hz), 4.77 (1H, s), 6.30 (1H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.0, 8. 0Hz ).
¹³ C-NMR (125 MHz, CDCl ₃ ): Δ 14.2, 16.8, 17.4, 17.8, 21.3, 23.4, 26.8, 28.4, 37.7, 37.8, 38.0, 40.5 , 48.7, 54.4, 75.0, 81.1, 106.2, 109.5, 109.8, 126.6, 153.5, 155.8, 171.4.
FT-IR (KBr, cm ^-1 ): 3447, 2946, 2361, 1699, 1616, 1595, 1468, 1377, 1277, 1169, 1136, 1084, 1030, 972, 905, 777, 561.
EI-MS (m / z): 372 (100, M ⁺ ), 312 (6), 297 (13), 43 (58).
[0070]
[Reference example]
[0071]
Reference Example 1
[0072]
Embedded image

[0073]
Under an argon atmosphere, diisopropylethylamine (0.37 ml, 2.12 mmol) and chloromethyl methyl ether (0.16 ml, 2-bromoresorcinol (400 mg, 2.12 mmol) in dehydrated methylene chloride solution (7.00 ml) were added. 2.12 mmol) and reacted at room temperature for 1 hour. Thereafter, a 2% aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture to make it weakly acidic. Then, the reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate (30.0 ml), and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 2-bromo-3-methoxymethoxyphenol (215 mg, 44%). ) Was obtained as a white solid.
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): Δ 3.52 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.69-6.74 (2H, m), 7.15 (1H, dd) , J = 8.3, 8.3 Hz).
FT-IR (KBr, cm ^-1 ): 3426, 2932, 1593, 1466, 1385, 1321, 1260, 1190, 1154, 1088, 1034, 926, 772, 581.
EI-MS (m / z): 234 (57, M ⁺ +1), 233 (5, M +), 232 (57), 45 (100).
[0074]
Reference Example 2
[0075]
Embedded image

[0076]
Under an argon atmosphere, diisopropylethylamine (0.27 ml, 1.57 mmol) and benzylchloromethyl ether (0.27 ml, 1.57 mmol) were added to a solution of 2-bromo-3-methoxymethoxyphenol (215 mg, 0.92 mmol) in dehydrated methylene chloride (4.0 ml). (0.21 ml, 1.38 mmol) and reacted at room temperature for 1 hour. Then, a saturated aqueous ammonium chloride solution (4.0 ml) was added to the reaction mixture, and the organic matter was extracted twice with ethyl acetate (30.0 ml). The organic layer was extracted with a 2% aqueous hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. Washed and dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 2-benzyloxymethoxy-6-methoxymethoxybromobenzene (283 mg). , 87%) as a white solid.
¹ H-NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): Δ 3.53 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 1) .2, 8.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 1.2, 8.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.33- 7.40 (5H, m).
FT-IR (KBr, cm ^-1 ): 2905, 1721, 1593, 1466, 1385, 1246, 1206, 1155, 1086, 1042, 891, 772, 739, 698, 606.
EI-MS (m / z): 354 (1, M ⁺ +1), 352 (1), 322 (10), 91 (100), 45 (23).

Claims (4)

General formula (1)

(Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.) Decahydro-3,11-dioxy-2H-benzo [a] xanthen-3,11-diol Derivatives. General formula (2)

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group). 5- (2,6-dioxybenzyl) -1,1,4a- Trimethyl-6-methylene-2-oxy-decahydronaphthalene derivative. General formula (3)

(Wherein R ¹ , R ² , and R ³ are the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group.) 1- (2,6-dioxybenzyl) -5,5,8a-trimethyl-6- Oxy-octahydronaphthalen-2-one derivatives. General formula (4)

(Wherein, R ¹ represents a protecting group for a hydroxyl group) represented by the following general formula (5): 5,5,8a-trimethyl-1-methylene-6-oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative

(Wherein, R ² and R ³ are the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group.) A general formula (3a) characterized by reacting a 2-bromoresorcinol derivative represented by the formula:

(Wherein R ¹ , R ² , and R ³ are the same or different and each represents a hydroxyl-protecting group.) 1- (2,6-dioxybenzyl) -5,5,8a-trimethyl-6- A method for producing an oxy-octahydronaphthalen-2-one derivative.