JP6355530B2 - 2-OXAZOLONES AND METHOD FOR PRODUCING 2-OXAZOLONES - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
本発明は、２−オキサゾロン類の製造方法に関し、より詳しくは含窒素複素環カルベン（「Ｎ−ヘテロ環状カルベン」、「Ｎ−ヘテロサイクリックカルベン」「Ｎ−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃａｒｂｅｎｅ」、「ＮＨＣ」とも呼ばれる。）を利用した２−オキサゾロン類の製造方法、及び該製造方法によって製造された新規な２−オキサゾロン類に関する。 The present invention relates to a process for producing 2-oxazolones, and more particularly, nitrogen-containing heterocyclic carbene (also referred to as “N-heterocyclic carbene”, “N-heterocyclic carbene”, “N-Heterocyclic Carbene”, “NHC”). )) And a novel 2-oxazolone produced by the production method.
２−オキサゾロン類は、医農薬中間体として有用であるが、簡便な製造方法は報告されていない。例えば最近報告された２−オキサゾロン類の製造方法として、遷移金属触媒を用いたアルキニルアミンのＮ−Ｂｏｃ体の環化反応が挙げられる（非特許文献１参照）。 2-Oxazolones are useful as intermediates for medicines and agrochemicals, but no simple production method has been reported. For example, a recently reported method for producing 2-oxazolones includes a cyclization reaction of N-Boc form of alkynylamine using a transition metal catalyst (see Non-Patent Document 1).
二酸化炭素は、無毒で安価なため、その利用が求められている。二酸化炭素を炭素源としプロパルギルアミンを原料とした２−オキサゾリジノン類の製造方法は既に報告されている（特許文献１、非特許文献２参照）。
二酸化炭素は反応性に乏しいが、近年含窒素複素環カルベンを触媒として用いることにより、二酸化炭素は活性化され反応することが報告されている（非特許文献３参照）。
Since carbon dioxide is non-toxic and inexpensive, its use is required. A method for producing 2-oxazolidinones using carbon dioxide as a carbon source and propargylamine as a raw material has already been reported (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
Although carbon dioxide is poor in reactivity, it has recently been reported that carbon dioxide is activated and reacts by using a nitrogen-containing heterocyclic carbene as a catalyst (see Non-Patent Document 3).
本発明は、医農薬中間体として有用な２−オキサゾロン類を効率良く製造することができる新規な製造方法を提供すること、さらに有用な新規２−オキサゾロン類を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a novel production method capable of efficiently producing 2-oxazolones useful as an intermediate for medicines and agrochemicals, and to provide useful new 2-oxazolones.
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、含窒素複素環カルベン存在下で、２−オキサゾリジノン類の異性化反応が進行し、２−オキサゾロン類が効率良く生成すること、また含窒素複素環カルベン存在下で、プロパルギルアミン類と二酸化炭素から２−オキサゾリジノン類が生成し、さらに生成した２−オキサゾリジノン類を同じ反応系でそのまま異性化して２−オキサゾロン類が効率良く生成することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は以下の通りである。
＜１＞ 下記一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベン存在下、下記一般式（ＩＩ）
で表される２−オキサゾリジノン類から下記一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類を生成させる異性化反応工程を含むことを特徴とする２−オキサゾロン類の製造方法。
＜２＞ 下記一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベン存在下、下記一般式（Ｉ）で
表されるプロパルギルアミン類と二酸化炭素から下記一般式（ＩＩ）で表される２−オキサゾリジノン類を生成させる環化反応工程をさらに含み、
前記環化反応工程で生成した２−オキサゾリジノン類を、前記異性化反応工程の２−オキサゾリジノン類として使用する、＜１＞に記載の２−オキサゾロン類の製造方法。
も１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表す。）
＜３＞ 前記環化反応工程及び前記異性化反応工程が１つの反応系で進行する、＜２＞に
記載の２−オキサゾロン類の製造方法。
＜４＞ 前記環化反応工程及び前記異性化反応工程における反応系の二酸化炭素の初期分
圧が０．０１〜０．４ＭＰａである、＜３＞に記載の２−オキサゾロン類の製造方法。
＜５＞ 下記一般式（ＩＩＩ’）で表される２−オキサゾロン類。
That is, the present invention is as follows.
<1> In the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene represented by the following general formula (A), the following general formula (II)
The manufacturing method of 2-oxazolone characterized by including the isomerization reaction process which produces | generates 2-oxazolone represented by the following general formula (III) from 2-oxazolidinone represented by these.
<2> In the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene represented by the following general formula (A), 2-hydroxy represented by the following general formula (II) from propargylamines represented by the following general formula (I) and carbon dioxide Further comprising a cyclization reaction step to produce oxazolidinones,
The method for producing 2-oxazolones according to <1>, wherein the 2-oxazolidinones generated in the cyclization reaction step are used as 2-oxazolidinones in the isomerization reaction step.
<3> The method for producing 2-oxazolones according to <2>, wherein the cyclization reaction step and the isomerization reaction step proceed in one reaction system.
<4> The method for producing 2-oxazolones according to <3>, wherein an initial partial pressure of carbon dioxide in the reaction system in the cyclization reaction step and the isomerization reaction step is 0.01 to 0.4 MPa.
<5> 2-oxazolones represented by the following general formula (III ′).
本発明によれば、医農薬中間体として有用な２−オキサゾロン類を提供することができる。 According to the present invention, 2-oxazolones useful as a pharmaceutical and agrochemical intermediate can be provided.
本発明を説明するに当たり、具体例を挙げて説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り以下の内容に限定されるものではなく、適宜変更して実施することができる。 In describing the present invention, specific examples will be described. However, the present invention is not limited to the following contents without departing from the gist of the present invention, and can be implemented with appropriate modifications.
＜２−オキサゾロン類の製造方法＞
本発明の一態様である２−オキサゾロン類の製造方法（以下、「本発明の製造方法」と略す場合がある。）は、下記一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベン（以下、「含窒素複素環カルベン」と略す場合がある。）存在下、下記一般式（ＩＩ）で表される２−オキサゾリジノン類（以下、「２−オキサゾリジノン類」と略す場合がある。）から下記一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類（以下、「２−オキサゾロン類」と略す場合がある。）を生成させる異性化反応工程（以下、「異性化反応工程」と略す場合がある。）を含むことを特徴とする。
の炭化水素基を、Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子、又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を、実線及び破線の二重線は単結合又は二重結合を表す。）
本発明者らは、医農薬中間体として有用な２−オキサゾロン類を効率良く製造することができる新規な製造方法を求めて検討を重ねた結果、含窒素複素環カルベン存在下で、２−オキサゾリジノン類の異性化反応が進行し、２−オキサゾロン類が効率良く生成することを見出したのである。
異性化反応の反応機構は、十分に明らかとなっていないが、含窒素複素環カルベンの塩基性または求核性によるものと思われる。例えば含窒素複素環カルベンの塩基性が関与する反応機構として、下記式で示されるように含窒素複素環カルベンによって２−オキサゾリジノン類からプロトンが引き抜かれて、異性化反応が進行するものが考えられる。
即ち、無毒で安価、さらに地球温暖化の原因の１つとして考えられている二酸化炭素を利用して、医農薬中間体として有用な２−オキサゾロン類を効率良く製造することができるのである。因みに、プロパルギルアミン類と二酸化炭素から２−オキサゾリジノン類が
生成する環化反応は、下記式で示されるような触媒サイクルによって進行するものと考えられる。
The production method of 2-oxazolones which is one embodiment of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as “production method of the present invention”) is a nitrogen-containing heterocyclic carbene represented by the following general formula (A) In the presence of 2-oxazolidinones represented by the following general formula (II) (hereinafter sometimes abbreviated as “2-oxazolidinones”) to the following. An isomerization reaction step (hereinafter referred to as “isomerization reaction step”) that generates 2-oxazolones represented by the general formula (III) (hereinafter sometimes abbreviated as “2-oxazolones”). .).
Wherein R ′ each independently contains a hydrogen atom or at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom. In the hydrocarbon group of ˜20, the solid line and the broken double line represent a single bond or a double bond. )
As a result of repeated investigations for a novel production method capable of efficiently producing 2-oxazolones useful as a pharmaceutical and agrochemical intermediate, the present inventors have found that 2-oxazolidinone is present in the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene. It was found that the isomerization reaction of the compounds progresses and 2-oxazolones are efficiently produced.
The reaction mechanism of the isomerization reaction has not been fully clarified, but is thought to be due to the basicity or nucleophilicity of the nitrogen-containing heterocyclic carbene. For example, as a reaction mechanism involving the basicity of a nitrogen-containing heterocyclic carbene, as shown in the following formula, a proton is extracted from 2-oxazolidinones by a nitrogen-containing heterocyclic carbene and an isomerization reaction proceeds. .
In other words, 2-oxazolones useful as a pharmaceutical and agrochemical intermediate can be efficiently produced using carbon dioxide, which is non-toxic, inexpensive, and considered to be one of the causes of global warming. Incidentally, it is considered that the cyclization reaction in which 2-oxazolidinones are produced from propargylamines and carbon dioxide proceeds by a catalytic cycle represented by the following formula.
（異性化反応工程）
異性化反応工程は、下記一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベン存在下で行われ
る工程であるが、一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベンの具体的種類は特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができる。
Ｒはそれぞれ独立して窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表しているが、「窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」とは、アミノ基（−ＮＨ２）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）等の窒素原子、酸素原子、硫黄原子、又はハロゲン原子を含む官能基を含んでいてもよいことを意味するほか、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオエーテル基（−Ｓ−）等の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含む連結基を炭素骨格の内部に含んでいてもよいことを意味する。また、「炭化水素基」とは、直鎖状の飽和炭化水素基に限られず、炭素−炭素不飽和結合、分岐構造、環状構造のそれぞれを有していてもよいことを意味する。
Ｒの炭素数は、好ましくは２以上、より好ましくは３以上であり、好ましくは１５以下、より好ましくは１０以下である。
Ｒに含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ２）、ニトロ基（−ＮＯ２）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、チオエーテル基（−Ｓ−）等が挙げられる。
Ｒとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、フェニル基、トリメチルフェニル基、ジ−ｉ−プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられるが、ｔ−ブチル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル基が特に好ましい。
(Isomerization reaction process)
The isomerization reaction step is a step performed in the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene represented by the following general formula (A). Specific types of the nitrogen-containing heterocyclic carbene represented by the general formula (A) are as follows. It is not specifically limited, It can select suitably according to the objective.
Each R independently represents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, which may contain at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom. , “May contain at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom” means an amino group (—NH 2 ), a hydroxyl group (—OH) , A mercapto group (—SH), a fluoro group (—F) and the like, and a functional group containing a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, or a halogen atom, and an imino group (—NH— ) an ether group (-O-), carbonyl group (-C (= O) -) , internal nitrogen atom, an oxygen atom, or a carbon skeleton a linking group containing a sulfur atom such as a thioether group (-S-) What you may include Meaning. The “hydrocarbon group” is not limited to a straight-chain saturated hydrocarbon group, and may mean that each of the hydrocarbon group may have a carbon-carbon unsaturated bond, a branched structure, or a cyclic structure.
The carbon number of R is preferably 2 or more, more preferably 3 or more, preferably 15 or less, more preferably 10 or less.
As functional groups contained in R, amino groups (—NH 2 ), nitro groups (—NO 2 ), hydroxyl groups (—OH), mercapto groups (—SH), fluoro groups (—F), chloro groups (— Cl), bromo group (—Br), imino group (—NH—), ether group (—O—), carbonyl group (—C (═O) —), carboxyl group (—COOH), thioether group (—S) -) Etc. are mentioned.
R includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, t-butyl group and other alkyl groups, phenyl group, trimethylphenyl group, di-i-propylphenyl group, methoxy group, Examples thereof include aryl groups such as phenyl group, trifluoromethylphenyl group and chlorophenyl group, and aralkyl groups such as diphenylmethyl group, but t-butyl group, 2,4,6-trimethylphenyl group, 2,6-di- An i-propylphenyl group is particularly preferred.
Ｒ’はそれぞれ独立して水素原子、又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表しているが、「窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」及び「炭化水素基」は、前述のものと同義である。
Ｒ’が炭化水素基である場合のＲ’の炭素数は、好ましくは１５以下、より好ましくは１２以下、さらに好ましくは６以下である。
Ｒ’が炭化水素基である場合のＲ’に含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ２）、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、チオエーテル基（−Ｓ−）等が挙げられる。
Ｒ’としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、フェニル基、メトキシフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基、フェニルプロピル基等のアラルキル基等が挙げられるが、水素原子、メチル基、フェニル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
R ′ each independently represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may contain at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and a halogen atom. In which “at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom may be included” and “hydrocarbon group” are as described above. It is synonymous.
When R ′ is a hydrocarbon group, the carbon number of R ′ is preferably 15 or less, more preferably 12 or less, and even more preferably 6 or less.
Examples of the functional group contained in R ′ when R ′ is a hydrocarbon group include an amino group (—NH 2 ), a nitro group (—NO 2 ), a cyano group (—CN), a hydroxyl group (—OH), Mercapto group (—SH), fluoro group (—F), chloro group (—Cl), bromo group (—Br), imino group (—NH—), ether group (—O—), carbonyl group (—C ( ═O) —), carboxyl group (—COOH), thioether group (—S—) and the like.
R ′ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a t-butyl group or other alkyl group, a phenyl group, a methoxyphenyl group, or a trifluoromethylphenyl group. An aryl group such as a chlorophenyl group, an aralkyl group such as a phenylpropyl group, and the like, a hydrogen atom, a methyl group, and a phenyl group are preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベンとしては、１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾリン−２−イリデン（ＩｔＢｕ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリン−２−イリデン（ＩＰｒ），１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリン−２−イリデン（ＩＭｅｓ）、１，３−ジ−ｉ−プロピル−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジシクロヘキシル−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジ（１’−フェニルエチル）−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジ（ジフェニルメチル）−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジ（１’−ナフチルエチル）−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジアダマンチル−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジ（１’−シクロへキシルエチル）−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジ−ｉ−プロピル−４，５−ジフェニル−４−イミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジシクロへキシルベンズイミダゾリン−２−イリデン、１，３−ジ−ｉ−プロピルイミダゾリジン−２−イリデン、１，３−ジシクロヘキシルイミダゾリジン−２−イリデン、１，３−ジ（１’−フェニルエチル）イミダゾリジン−２−イリデン、１，３−ジ（ジフェニルメチル）イミダゾリジン−２−イリデン、１，３−ジ（１’−ナフチルエチル）イミダゾリジン−２−イリデン、１，３−ジアダマンチルイミダゾリジ
ン−２−イリデン、１，３−ジ（１’−シクロへキシルエチル）イミダゾリジン−２−イリデン、１，３−ジ−ｉ−プロピル−４，５−ジフェニルイミダゾリジン−２−イリデン、１，３−ジシクロへキシル−ヘキサヒドロベンズイミダゾリン−２−イリデン等が挙げられる。
異性化反応工程における含窒素複素環カルベンの存在量（使用量）は、２−オキサゾリジノン類に対して、通常０．１ｍｏｌ％以上、好ましくは１ｍｏｌ％以上、より好ましくは５ｍｏｌ％以上であり、通常５００ｍｏｌ％以下、好ましくは５０ｍｏｌ％以下、より好ましくは２０ｍｏｌ％以下である。上記範囲内であると、２−オキサゾロン類を効率良く生成し易くなる。 The abundance (use amount) of the nitrogen-containing heterocyclic carbene in the isomerization reaction step is usually 0.1 mol% or more, preferably 1 mol% or more, more preferably 5 mol% or more, based on 2-oxazolidinones. It is 500 mol% or less, preferably 50 mol% or less, more preferably 20 mol% or less. Within the above range, 2-oxazolones are easily generated efficiently.
異性化反応工程は、下記一般式（ＩＩ）で表される２−オキサゾリジノン類から下記一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類を生成させる工程であるが、一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類は、即ち目的生成物であり、製造目的に応じて適宜選択することができる。なお、一般式（ＩＩ）で表される２−オキサゾリジノン類は、一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類に応じて選択される。
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立して水素原子、又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表しているが、「窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」及び「炭化水素基」は、前述のものと同義である。
Ｒ１が炭化水素基である場合のＲ１の炭素数は、好ましくは２以上、より好ましくは３以上、さらに好ましくは４以上であり、好ましくは１５以下、より好ましくは１０以下である。
Ｒ１が炭化水素基である場合のＲ１に含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ２）、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、チオエーテル基（−Ｓ−）等が挙げられる。
Ｒ１としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基
、ｔ−ブチル基等のアルキル基、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられるが、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基等が好ましく、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基が特に好ましい。なお、Ｒ１がアリール基である場合、アリール基は電子求引性のアリール基と電子供与性のアリール基と分類することができる。Ｒ１がアリール基であると、アリール基が５位の二重結合と共役することになるが、異性化反応の過程で生じる下記式の反応中間体を安定化することになるため、反応が進行し易くなるのである（特にＲ１が電子求引性のアリール基であると異性化反応が進行し易くなる。）。
（電子求引性のアリール基）
シアノフェニル基、クロロフェニル基、トリフロオロメチルフェニル基
（電子供与性のアリール基）
メチルフェニル基、メトキシフェニル基
The isomerization reaction step is a step of generating 2-oxazolones represented by the following general formula (III) from 2-oxazolidinones represented by the following general formula (II). The 2-oxazolones to be used are target products, and can be appropriately selected depending on the production purpose. The 2-oxazolidinones represented by the general formula (II) are selected according to the 2-oxazolones represented by the general formula (III).
R 1 , R 2 , and R 3 are each independently a hydrogen atom or a carbon number that may contain at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom. 1 to 20 hydrocarbon groups, which may include “at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom” and “hydrocarbon group” "Is as defined above.
When R 1 is a hydrocarbon group, the carbon number of R 1 is preferably 2 or more, more preferably 3 or more, still more preferably 4 or more, preferably 15 or less, more preferably 10 or less.
As the functional group contained in R 1 when R 1 is a hydrocarbon group, an amino group (—NH 2 ), a nitro group (—NO 2 ), a cyano group (—CN), a hydroxyl group (—OH), Mercapto group (—SH), fluoro group (—F), chloro group (—Cl), bromo group (—Br), imino group (—NH—), ether group (—O—), carbonyl group (—C ( ═O) —), carboxyl group (—COOH), thioether group (—S—) and the like.
The R 1, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, i- propyl, n- butyl group, an alkyl group of a t- butyl group and the like, a phenyl group, a cyanophenyl group, a methoxyphenyl group, a methylphenyl group, Examples include aryl groups such as trifluoromethylphenyl group and chlorophenyl group, and aralkyl groups such as diphenylmethyl group, but phenyl group, cyanophenyl group, methoxyphenyl group, methylphenyl group, trifluoromethylphenyl group, chlorophenyl group, etc. Aryl group, etc. are preferable, and a phenyl group, a cyanophenyl group and a methoxyphenyl group are particularly preferable. When R 1 is an aryl group, the aryl group can be classified into an electron withdrawing aryl group and an electron donating aryl group. When R 1 is an aryl group, the aryl group is conjugated with a double bond at the 5-position, but the reaction intermediate of the following formula generated in the course of the isomerization reaction is stabilized. It is easy to proceed (especially, when R 1 is an electron withdrawing aryl group, the isomerization reaction is likely to proceed).
(Electron-withdrawing aryl group)
Cyanophenyl group, chlorophenyl group, trifluoromethylphenyl group (electron-donating aryl group)
Methylphenyl group, methoxyphenyl group
Ｒ２が炭化水素基である場合のＲ２の炭素数は、好ましくは１５以下、より好ましくは１２以下、さらに好ましく６以下である。
Ｒ２が炭化水素基である場合のＲ２に含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ２）、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、チオエーテル基（−Ｓ−）等が挙げられる。
Ｒ２としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフ
ェニル基、メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基、ジフェニルメチル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられるが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基やベンジル基等のアラルキル基が好ましく、メチル基、ベンジル基が特に好ましい。
When R 2 is a hydrocarbon group, the carbon number of R 2 is preferably 15 or less, more preferably 12 or less, and even more preferably 6 or less.
Examples of the functional group contained in R 2 when R 2 is a hydrocarbon group include an amino group (—NH 2 ), a nitro group (—NO 2 ), a cyano group (—CN), a hydroxyl group (—OH), Mercapto group (—SH), fluoro group (—F), chloro group (—Cl), bromo group (—Br), imino group (—NH—), ether group (—O—), carbonyl group (—C ( ═O) —), carboxyl group (—COOH), thioether group (—S—) and the like.
R 2 includes a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, t-butyl group and other alkyl groups, phenyl group, cyanophenyl group, methoxyphenyl group, methyl Examples thereof include aryl groups such as phenyl group, trifluoromethylphenyl group and chlorophenyl group, and aralkyl groups such as diphenylmethyl group and benzyl group, but methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n- Alkyl groups such as butyl group and t-butyl group and aralkyl groups such as benzyl group are preferred, and methyl group and benzyl group are particularly preferred.
Ｒ３が炭化水素基である場合のＲ３の炭素数は、好ましくは１５以下、より好ましくは１２以下、さらに好ましく６以下である。
Ｒ３が炭化水素基である場合のＲ３に含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ２）、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、チオエーテル基（−Ｓ−）等が挙げられる。
Ｒ３としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられるが、水素原子が特に好ましい。
When R 3 is a hydrocarbon group, the carbon number of R 3 is preferably 15 or less, more preferably 12 or less, and even more preferably 6 or less.
Examples of the functional group contained in R 3 when R 3 is a hydrocarbon group include an amino group (—NH 2 ), a nitro group (—NO 2 ), a cyano group (—CN), a hydroxyl group (—OH), Mercapto group (—SH), fluoro group (—F), chloro group (—Cl), bromo group (—Br), imino group (—NH—), ether group (—O—), carbonyl group (—C ( ═O) —), carboxyl group (—COOH), thioether group (—S—) and the like.
R 3 includes a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a t-butyl group and other alkyl groups, a phenyl group, a cyanophenyl group, a methoxyphenyl group, methyl An aryl group such as a phenyl group, a trifluoromethylphenyl group and a chlorophenyl group, an aralkyl group such as a diphenylmethyl group, and the like can be mentioned, and a hydrogen atom is particularly preferable.
一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類としては、下記式で表されるものが挙げられる。
異性化反応工程は、含窒素複素環カルベン存在下、２−オキサゾリジノン類から２−オキサゾロン類を生成させるものであれば、具体的な操作手順、反応条件等は特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、回分式反応器で反応を行う場合、反応器を雰囲気ガスで置換した後、２−オキサゾリジノン類、含窒素複素環カルベン、溶媒を投入し、反応器内の温度を所定の反応温度に昇温して、撹拌しながら所定の反応時間反応させる方法が挙げられる。
なお、反応器は、耐圧性の金属製反応器（オートクレーブ）を使用することが好ましい。
雰囲気ガスは、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス、二酸化炭素等が挙げられるが
、不活性ガスが特に好ましい。
反応温度は、通常２５℃以上、好ましくは５０℃以上、より好ましくは８０℃以上であり、通常２００℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１００℃以下である。なお、２−オキサゾリジノン類のＲ１が電子求引性のアリール基である場合、反応温度は、好ましくは２５℃以上、より好ましくは４０℃以上、さらに好ましくは６０℃以上であり、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下、さらに好ましくは１００℃以下である。２−オキサゾリジノン類のＲ１が電子供与性のアリール基である場合、反応温度は、好ましくは４０℃以上、より好ましくは５０℃以上、さらに好ましくは７０℃以上であり、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１３０℃以下、さらに好ましくは１１０℃以下である。上記範囲内であると、２−オキサゾロン類を効率良く生成し易くなる。
反応圧力は、通常１０ＭＰａ以下、好ましくは１ＭＰａ以下、特に好ましくは０．２ＭＰａ以下である。
溶媒は、使用しても、無溶媒であってもよいが、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のプロトン性溶媒、アセトニトリル、ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応時間は、通常４時間以上、好ましくは６時間以上、より好ましくは１２時間以上であり、通常４８時間以下、好ましくは２４時間以下、より好ましくは１５時間以下である。
In the isomerization reaction step, the specific operation procedure, reaction conditions and the like are not particularly limited as long as they generate 2-oxazolones from 2-oxazolidinones in the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene, depending on the purpose. It can be selected appropriately. For example, when the reaction is performed in a batch reactor, after the reactor is replaced with atmospheric gas, 2-oxazolidinones, a nitrogen-containing heterocyclic carbene, and a solvent are added, and the temperature in the reactor is increased to a predetermined reaction temperature. A method of heating and reacting for a predetermined reaction time while stirring is mentioned.
The reactor is preferably a pressure-resistant metal reactor (autoclave).
Examples of the atmospheric gas include an inert gas such as nitrogen gas and argon gas, carbon dioxide, and the like, and an inert gas is particularly preferable.
The reaction temperature is usually 25 ° C. or higher, preferably 50 ° C. or higher, more preferably 80 ° C. or higher, and is usually 200 ° C. or lower, preferably 150 ° C. or lower, more preferably 100 ° C. or lower. When R 1 of the 2-oxazolidinones is an electron-withdrawing aryl group, the reaction temperature is preferably 25 ° C. or higher, more preferably 40 ° C. or higher, more preferably 60 ° C. or higher, preferably 150 ° C or lower, more preferably 120 ° C or lower, still more preferably 100 ° C or lower. When R 1 of 2-oxazolidinones is an electron-donating aryl group, the reaction temperature is preferably 40 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, more preferably 70 ° C. or higher, preferably 150 ° C. or lower, More preferably, it is 130 degrees C or less, More preferably, it is 110 degrees C or less. Within the above range, 2-oxazolones are easily generated efficiently.
The reaction pressure is usually 10 MPa or less, preferably 1 MPa or less, particularly preferably 0.2 MPa or less.
The solvent may be used or may be solvent-free, and examples thereof include protic solvents such as methanol, ethanol, i-propanol and t-butyl alcohol, and aprotic polar solvents such as acetonitrile and dioxane.
The reaction time is usually 4 hours or longer, preferably 6 hours or longer, more preferably 12 hours or longer, and usually 48 hours or shorter, preferably 24 hours or shorter, more preferably 15 hours or shorter.
（環化反応工程）
本発明の製造方法は、下記一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベン存在下、下記一般式（Ｉ）で表されるプロパルギルアミン類と二酸化炭素から下記一般式（ＩＩ）で表される２−オキサゾリジノン類を生成させる環化反応工程（以下、「環化反応工程」と略す場合がある。）をさらに含み、環化反応工程で生成した２−オキサゾリジノン類を、異性化反応工程の２−オキサゾリジノン類として使用することが好ましい。なお、一般式（Ｉ）で表されるプロパルギルアミン類及び一般式（ＩＩ）で表される２−オキサゾリジノン類は、目的生成物である一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類に応じて選択される。
は窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表す。）
(Cyclization reaction process)
The production method of the present invention is represented by the following general formula (II) from propargylamines represented by the following general formula (I) and carbon dioxide in the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene represented by the following general formula (A). Further comprising a cyclization reaction step (hereinafter sometimes abbreviated as “cyclization reaction step”) to produce 2-oxazolidinones, and isomerization reaction step of 2-oxazolidinones generated in the cyclization reaction step It is preferable to use as 2-oxazolidinones. The propargylamines represented by the general formula (I) and the 2-oxazolidinones represented by the general formula (II) depend on the 2-oxazolones represented by the general formula (III) that are target products. Selected.
環化反応工程における含窒素複素環カルベンの存在量（使用量）は、プロパルギルアミン類に対して、通常０．１ｍｏｌ％以上、好ましくは１ｍｏｌ％以上、より好ましくは５ｍｏｌ％以上であり、通常５００ｍｏｌ％以下、好ましくは５０ｍｏｌ％以下、より好ましくは２０ｍｏｌ％以下である。上記範囲内であると、２−オキサゾリジノン類が効率良く生成し、結果２−オキサゾロン類も効率良く生成することになる。 The abundance (use amount) of the nitrogen-containing heterocyclic carbene in the cyclization reaction step is usually 0.1 mol% or more, preferably 1 mol% or more, more preferably 5 mol% or more, and usually 500 mol with respect to propargylamines. % Or less, preferably 50 mol% or less, more preferably 20 mol% or less. Within the above range, 2-oxazolidinones are efficiently produced, and as a result, 2-oxazolones are also efficiently produced.
環化反応工程は、含窒素複素環カルベン存在下、プロパルギルアミン類と二酸化炭素から２−オキサゾリジノン類を生成させるものであれば、具体的な操作手順、反応条件等は特に限定されず、目的に応じて適宜選択することができる。なお、二酸化炭素は、室温・常圧で気体であるため、通常、反応器内に気相として投入して、気液反応として行うことが挙げられる。例えば、回分式反応器で反応を行う場合、反応器にプロパルギルアミン類、含窒素複素環カルベン、溶媒を投入した後、反応器内に二酸化炭素を充填して圧力を設定し、反応器内の温度を所定の反応温度に昇温して、撹拌しながら所定の反応時間反応させる方法が挙げられる。但し、環化反応工程では、二酸化炭素が反応によって消費されるため、反応の進行とともに圧力が低下することになる。従って、反応器内に絶えず二酸化炭素を供給して圧力を保持する態様、或いは予め十分な二酸化炭素を充填する態様のどちらであってもよい。
なお、反応器は、反応圧力を高く設定することができるため、耐圧性の金属製反応器（オートクレーブ）を使用することが好ましい。また、気相には二酸化炭素のほかに、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス等が共存していてもよい。
反応温度は、通常５０℃以上、好ましくは７０℃以上、より好ましくは９０℃以上であり、通常２００℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下である。なお、プロパルギルアミン類のＲ１が電子求引性のアリール基である場合、反応温度は、好ましくは５０℃以上、より好ましくは７０℃以上、さらに好ましくは８０℃以上であり、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下、さらに好ましくは１００℃以下である。２−オキサゾリジノン類のＲ１が電子供与性のアリール基である場合、反応温度は、好ましくは８０℃以上、より好ましくは１００℃以上、さらに好ましくは１０５℃以上であり、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１３０℃以下、さらに好ましくは１１０℃以下である。上記範囲内であると、２−オキサゾロン類を効率良く生成し易くなる。
反応圧力は、前述のように二酸化炭素が反応によって消費され、反応の進行とともに圧力が低下することになるため、初期圧（反応温度に到達した時点の反応系の圧力）として表現すると、通常１０ＭＰａ以下、好ましくは１ＭＰａ以下、特に好ましくは０．４ＭＰａ以下である。また、二酸化炭素の初期分圧も、通常１０ＭＰａ以下、好ましくは１ＭＰａ以下、より好ましくは０．４ＭＰａ以下である。なお、「二酸化炭素の分圧」は、反応系の全圧力に二酸化炭素のモル分率を乗じた値と考えることができる。
溶媒は、使用しても、無溶媒であってもよいが、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のプロトン性溶媒、アセトニトリル、ジオキサン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応時間は、通常６時間以上、好ましくは１２時間以上、より好ましくは１５時間以上であり、通常７２時間以下、好ましくは４８時間以下、より好ましくは２４時間以下である。
The cyclization reaction step is not particularly limited as long as specific operation procedures, reaction conditions, and the like are generated as long as 2-oxazolidinones are generated from propargylamines and carbon dioxide in the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene. It can be appropriately selected depending on the case. In addition, since carbon dioxide is a gas at room temperature and normal pressure, it is usually performed as a gas-liquid reaction by introducing it into the reactor as a gas phase. For example, when the reaction is performed in a batch reactor, propargylamines, nitrogen-containing heterocyclic carbene, and a solvent are charged into the reactor, and then the reactor is charged with carbon dioxide to set the pressure. A method of raising the temperature to a predetermined reaction temperature and reacting for a predetermined reaction time while stirring can be mentioned. However, in the cyclization reaction step, since carbon dioxide is consumed by the reaction, the pressure decreases as the reaction proceeds. Therefore, either a mode in which carbon dioxide is constantly supplied into the reactor to maintain the pressure, or a mode in which sufficient carbon dioxide is charged in advance may be used.
In addition, since a reactor can set reaction pressure high, it is preferable to use a pressure-resistant metal reactor (autoclave). In addition to carbon dioxide, an inert gas such as nitrogen gas or argon gas may coexist in the gas phase.
The reaction temperature is usually 50 ° C. or higher, preferably 70 ° C. or higher, more preferably 90 ° C. or higher, and is usually 200 ° C. or lower, preferably 150 ° C. or lower, more preferably 120 ° C. or lower. When R 1 of propargylamine is an electron withdrawing aryl group, the reaction temperature is preferably 50 ° C. or higher, more preferably 70 ° C. or higher, further preferably 80 ° C. or higher, preferably 150 ° C. Below, it is more preferably 120 ° C. or less, and further preferably 100 ° C. or less. When R 1 of 2-oxazolidinones is an electron-donating aryl group, the reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher, more preferably 100 ° C. or higher, more preferably 105 ° C. or higher, preferably 150 ° C. or lower, More preferably, it is 130 degrees C or less, More preferably, it is 110 degrees C or less. Within the above range, 2-oxazolones are easily generated efficiently.
As described above, since the carbon dioxide is consumed by the reaction and the pressure decreases as the reaction proceeds as described above, the reaction pressure is usually expressed as 10 MPa when expressed as the initial pressure (the pressure of the reaction system when the reaction temperature is reached). Hereinafter, it is preferably 1 MPa or less, particularly preferably 0.4 MPa or less. Also, the initial partial pressure of carbon dioxide is usually 10 MPa or less, preferably 1 MPa or less, more preferably 0.4 MPa or less. The “partial pressure of carbon dioxide” can be considered as a value obtained by multiplying the total pressure of the reaction system by the mole fraction of carbon dioxide.
The solvent may be used or may be solvent-free, and examples thereof include protic solvents such as methanol, ethanol, i-propanol and t-butyl alcohol, and aprotic polar solvents such as acetonitrile and dioxane.
The reaction time is usually 6 hours or more, preferably 12 hours or more, more preferably 15 hours or more, and usually 72 hours or less, preferably 48 hours or less, more preferably 24 hours or less.
本発明の製造方法は、環化反応工程をさらに含み、環化反応工程で生成した２−オキサゾリジノン類を、異性化反応工程の２−オキサゾリジノン類として使用することが好ましいことを前述したが、具体的な態様としては、以下の（１）及び（２）に分類することができ、さらに（２）を（２−１）及び（２−２）に分類することができる。
（１）異性化反応工程を含む態様（環化反応工程を含まない態様）
例えば、市販されている２−オキサゾリジノン類を入手し、入手した２−オキサゾリジノン類を異性化反応工程の２−オキサゾリジノン類として使用して、２−オキサゾロン類を生成すること等が挙げられる。
（２）環化反応工程及び前記異性化反応工程を含む態様
（２−１）環化反応工程及び異性化反応工程を別の反応系で行う態様
例えば、プロパルギルアミン類と二酸化炭素を反応させ、単離、精製した２−オキサゾリジノン類を、異性化反応工程の２−オキサゾリジノン類として使用して、２−オキサゾロン類を生成すること等が挙げられる。
（２−２）環化反応工程及び異性化反応工程が１つの反応系で進行する態様
例えば、プロパルギルアミン類と二酸化炭素から２−オキサゾリジノン類を経由してそのまま同じ反応系で２−オキサゾロン類を生成すること等が挙げられる。
これらの中でも、（２−２）環化反応工程及び異性化反応工程が１つの反応系で進行する態様が特に好ましい。
なお、かかる態様は、言い換えれば下記の方法と表現することができる。
下記一般式（Ａ）で表される含窒素複素環カルベン存在下、下記一般式（Ｉ）で表されるプロパルギルアミン類と二酸化炭素から下記一般式（ＩＩＩ）で表される２−オキサゾロン類を生成させる反応工程を含むことを特徴とする２−オキサゾロン類の製造方法。
(1) An embodiment including an isomerization reaction step (an embodiment not including a cyclization reaction step)
For example, commercially available 2-oxazolidinones are obtained, and the obtained 2-oxazolidinones are used as 2-oxazolidinones in the isomerization reaction step to produce 2-oxazolones.
(2) Aspect including the cyclization reaction step and the isomerization reaction step (2-1) Aspect in which the cyclization reaction step and the isomerization reaction step are performed in a separate reaction system For example, propargylamines and carbon dioxide are reacted. Using 2-oxazolidinones that have been isolated and purified as 2-oxazolidinones in the isomerization reaction step, and the like can be mentioned.
(2-2) A mode in which the cyclization reaction step and the isomerization reaction step proceed in one reaction system For example, 2-oxazolones can be directly converted from propargylamines and carbon dioxide via 2-oxazolidinones in the same reaction system. And the like.
Among these, (2-2) an embodiment in which the cyclization reaction step and the isomerization reaction step proceed in one reaction system is particularly preferable.
In other words, this aspect can be expressed as the following method.
In the presence of a nitrogen-containing heterocyclic carbene represented by the following general formula (A), 2-oxazolones represented by the following general formula (III) are produced from propargylamines represented by the following general formula (I) and carbon dioxide. The manufacturing method of 2-oxazolone characterized by including the reaction process to produce | generate.
環化反応工程及び異性化反応工程が１つの反応系で進行する態様における、具体的な操作手順、反応条件等は、前述の環化反応工程及び異性化反応工程の内容と同様である。但し、２−オキサゾロン類の収率をより高めるための好ましい反応条件、特に反応系の気相の二酸化炭素の分圧について以下に詳細に説明する。
前述のように、異性化反応の反応機構の一つとして、下記式で示されるように含窒素複素環カルベンによって２−オキサゾリジノン類からプロトンが引き抜かれて進行するものが考えられる。また環化反応は、下記式で示されるような触媒サイクルによって進行するものと考えられる。
従って、環化反応工程及び異性化反応工程が１つの反応系で進行する態様における反応系の二酸化炭素の初期分圧は、好ましくは０．０１ＭＰａ以上、より好ましくは０．０５ＭＰａ以上、さらに好ましくは０．１ＭＰａ以上であり、好ましくは１０ＭＰａ以下、より好ましくは１ＭＰａ以下、さらに好ましくは０．４ＭＰａ以下である。上記範囲内であると、２−オキサゾロン類を効率良く生成し易くなる。
Specific operating procedures, reaction conditions, and the like in an embodiment in which the cyclization reaction step and the isomerization reaction step proceed in one reaction system are the same as the contents of the aforementioned cyclization reaction step and isomerization reaction step. However, preferable reaction conditions for further increasing the yield of 2-oxazolones, particularly the partial pressure of carbon dioxide in the gas phase of the reaction system, will be described in detail below.
As described above, one of the reaction mechanisms of the isomerization reaction may be one in which protons are extracted from 2-oxazolidinones by a nitrogen-containing heterocyclic carbene as shown by the following formula. The cyclization reaction is considered to proceed by a catalyst cycle represented by the following formula.
Therefore, the initial partial pressure of carbon dioxide in the reaction system in an embodiment in which the cyclization reaction step and the isomerization reaction step proceed in one reaction system is preferably 0.01 MPa or more, more preferably 0.05 MPa or more, and still more preferably It is 0.1 MPa or more, preferably 10 MPa or less, more preferably 1 MPa or less, and further preferably 0.4 MPa or less. Within the above range, 2-oxazolones are easily generated efficiently.
本発明の製造方法は、異性化反応工程を含むものであれば、生成した２−オキサゾロン類を単離する精製工程等のその他の工程を含むものであってもよい。なお、精製方法としては、カラムクロマトグラフィー等の有機合成分野に使用される公知の方法が挙げられる。 The production method of the present invention may include other steps such as a purification step for isolating the produced 2-oxazolone as long as it includes an isomerization reaction step. In addition, as a refinement | purification method, the well-known method used for organic synthesis fields, such as column chromatography, is mentioned.
＜２−オキサゾロン類＞
前述のように、本発明の製造方法によって２−オキサゾロン類を効率良く製造することができるが、本発明の製造方法により製造することができる新規な２−オキサゾロン類、具体的には下記一般式（ＩＩＩ’）で表される２−オキサゾロン類も本発明の一態様である。
Ｒ４は窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０のアリール基を表しているが、「窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」は、前述のものと同義である。また、「アリール基」は、芳香族性のあるピリジル基等の複素芳香族炭化水素基及びナフチル基等の多環芳香族炭化水素基を含めた芳香族炭化水素基を意味するものとし、置換基（官能基）を含んでいてもよいことを意味する。
Ｒ４の炭素数は、好ましくは５以上、より好ましくは６以上であり、好ましくは１５以下、より好ましくは１０以下である。
Ｒ４に含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ２）、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、チオエーテル基（−Ｓ−）等が挙げられる。
Ｒ４としては、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等が挙げられるが、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基が特に好ましい。
<2-Oxazolones>
As described above, 2-oxazolones can be efficiently produced by the production method of the present invention, but novel 2-oxazolones that can be produced by the production method of the present invention, specifically, the following general formula 2-oxazolones represented by (III ′) are also one embodiment of the present invention.
R 4 represents an aryl group having 1 to 20 carbon atoms which may contain at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom. , May contain at least one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom ”has the same meaning as described above. The “aryl group” means an aromatic hydrocarbon group including a heteroaromatic hydrocarbon group such as an aromatic pyridyl group and a polycyclic aromatic hydrocarbon group such as a naphthyl group. It means that a group (functional group) may be included.
The carbon number of R 4 is preferably 5 or more, more preferably 6 or more, preferably 15 or less, more preferably 10 or less.
Examples of the functional group contained in R 4 include an amino group (—NH 2 ), a nitro group (—NO 2 ), a cyano group (—CN), a hydroxyl group (—OH), a mercapto group (—SH), and a fluoro group ( -F), chloro group (-Cl), bromo group (-Br), imino group (-NH-), ether group (-O-), carbonyl group (-C (= O)-), carboxyl group (- COOH), a thioether group (—S—) and the like.
Examples of R 4 include a phenyl group, a cyanophenyl group, a methoxyphenyl group, a methylphenyl group, a trifluoromethylphenyl group, and a chlorophenyl group, and a phenyl group, a cyanophenyl group, and a methoxyphenyl group are particularly preferable.
Ｒ５は水素原子、又は窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい炭素数１〜２０の炭化水素基を表しているが、「窒素原子、酸素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子からなる群より選択される少なくとも１種の原子を含んでいてもよい」及び「炭化水素基」は、前述のものと同義である。
Ｒ５の炭素数は、好ましくは１５以下、より好ましくは１２以下、さらに好ましく７以下である。
Ｒ５に含まれる官能基としては、アミノ基（−ＮＨ２）、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、フルオロ基（−Ｆ）、クロロ基（−Ｃｌ）、ブロモ基（−Ｂｒ）、イミノ基（−ＮＨ−）、エーテル基（−Ｏ−）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、チオエーテル基（−Ｓ−）等が挙げられる。
Ｒ５としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基、フェニル基、シアノフェニル基、メトキシフェニル基、メチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基等のアリール基、ジフェニルメチル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられるが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のアルキル基やベンジル基等のアラルキル基が好ましく、メチル基やベンジル基が特に好ましい。
R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms that may contain at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom. However, “may contain at least one atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a halogen atom” and “hydrocarbon group” are as defined above.
The carbon number of R 5 is preferably 15 or less, more preferably 12 or less, and even more preferably 7 or less.
Examples of the functional group contained in R 5 include an amino group (—NH 2 ), a nitro group (—NO 2 ), a cyano group (—CN), a hydroxyl group (—OH), a mercapto group (—SH), and a fluoro group ( -F), chloro group (-Cl), bromo group (-Br), imino group (-NH-), ether group (-O-), carbonyl group (-C (= O)-), carboxyl group (- COOH), a thioether group (—S—) and the like.
R 5 includes a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, an alkyl group, a phenyl group, a cyanophenyl group, a methoxyphenyl group, methyl Examples thereof include aryl groups such as phenyl group, trifluoromethylphenyl group and chlorophenyl group, and aralkyl groups such as diphenylmethyl group and benzyl group, but methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n- Alkyl groups such as butyl group and t-butyl group and aralkyl groups such as benzyl group are preferred, and methyl group and benzyl group are particularly preferred.
一般式（ＩＩＩ’）で表される２−オキサゾロン類としては、下記式で表されるものが挙げられる。
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples and comparative examples, but can be appropriately changed without departing from the gist of the present invention. Accordingly, the scope of the present invention should not be construed as being limited by the specific examples shown below.
＜２−オキサゾリジノン類から２−オキサゾロン類を生成させる異性化反応＞
（実施例１〜４）
表１に記載の２−オキサゾリジノン（０．６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１．２ｍＬ）、及び下記式で表される１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾリン−２−イリデン（ＩｔＢｕ）（２−オキサゾリジノンに対して５ｍｏｌ％）をそれぞれ反応器（オートクレーブ）に投入し、アルゴンガスで置換して密閉した。溶液を撹拌しながら８０℃でそれぞれ表１に記載の時間反応させた。
得られた反応液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）を用いてそれぞれ生成物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ等により、生成物の構造を
特定し、収率も算出した。結果を以下に示す。
(Examples 1-4)
2-Oxazolidinone (0.6 mmol) described in Table 1, 2-propanol (1.2 mL), and 1,3-di-t-butylimidazoline-2-ylidene (ItBu) (2- (5 mol% with respect to oxazolidinone) was charged into a reactor (autoclave), and replaced with argon gas and sealed. The solutions were reacted at 80 ° C. for the time shown in Table 1 with stirring.
The solvent of the obtained reaction liquid was distilled off, and the product was isolated using silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). The structure of the product was identified by 1 H NMR and the yield was also calculated. The results are shown below.
（比較例１）
下記式で表される２−オキサゾリジノン（０．５８ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（０．６ｍＬ）を反応器（オートクレーブ）に投入し、二酸化炭素ガスで置換して密閉した。１１０℃、０．７ＭＰａの条件で２４時間撹拌したが、溶液からは２−オキサゾロン類の生成が確認できなかった。
2-Oxazolidinone (0.58 mmol) and 2-propanol (0.6 mL) represented by the following formula were charged into a reactor (autoclave), which was replaced with carbon dioxide gas and sealed. Although it stirred for 24 hours on 110 degreeC and 0.7 MPa conditions, the production | generation of 2-oxazolones was not confirmed from the solution.
（実施例５、６）
下記式で表される２−オキサゾリジノン（０．６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．６ｍＬ）、１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾール−２−イリデン（２−オキサゾリジノンに対して表２に記載の量）をそれぞれ反応器（オートクレーブ）に投入し、表２に記載の雰囲気ガスで置換して密閉した。溶液を撹拌しながら１１０℃、表２に記載の圧力（１１
０℃における初期圧を意味する。以下、「初期圧」と略する。）に設定し、それぞれ２４時間反応させた。結果、下記式で表される２−オキサゾロン類が生成していることが確認された（収率を表２に示す。）。
2-oxazolidinone represented by the following formula (0.6 mmol), 2-propanol (0.6 mL), 1,3-di-t-butylimidazol-2-ylidene (described in Table 2 with respect to 2-oxazolidinone) The amount was charged into a reactor (autoclave) and replaced with the atmospheric gas shown in Table 2 and sealed. While stirring the solution, 110 ° C., the pressure described in Table 2 (11
Mean initial pressure at 0 ° C. Hereinafter, it is abbreviated as “initial pressure”. ), And each was allowed to react for 24 hours. As a result, it was confirmed that 2-oxazolones represented by the following formula were produced (the yield is shown in Table 2).
（実施例７〜９）
下記式で表される２−オキサゾリジノン（０．６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．６ｍＬ）、表３に記載の含窒素複素環カルベン（プロパルギルアミンに対して５ｍｏｌ％）をそれぞれ反応容器（オートクレーブ）に投入し、アルゴンガスで置換して密閉した。溶液を撹拌しながら４０℃でそれぞれ６時間反応させた。
反応後、反応液にジクロロメタンと内部標準として３−ヒドロキシベンジルアルコールを加え均一とした後、一部取り出し減圧下で溶媒留去し、１Ｈ ＮＭＲより、生成物の構
造を特定し、収率も算出した。結果を以下に示す。
2-Oxazolidinone (0.6 mmol) represented by the following formula, 2-propanol (0.6 mL), and nitrogen-containing heterocyclic carbene described in Table 3 (5 mol% with respect to propargylamine) were each a reaction vessel (autoclave). And then replaced with argon gas and sealed. The solution was reacted at 40 ° C. for 6 hours with stirring.
After the reaction, dichloromethane and 3-hydroxybenzyl alcohol as an internal standard were added to the reaction solution to make it uniform, and then a part was taken out and the solvent was distilled off under reduced pressure. The structure of the product was identified from 1 H NMR, and the yield was also determined. Calculated. The results are shown below.
＜プロパルギルアミン類と二酸化炭素から２−オキサゾリジノン類を生成させる環化反応及び２−オキサゾリジノン類から２−オキサゾロン類を生成させる異性化反応＞
（実施例１０〜１２）
下記式で表されるプロパルギルアミン（８７ｍｇ）、２−プロパノール（０．６ｍＬ）、１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾール−２−イリデン（プロパルギルアミンに対して５ｍｏｌ％）をそれぞれ反応器（オートクレーブ）に投入し、二酸化炭素ガスで置換して密閉した。溶液を撹拌しながら１１０℃、初期圧０．７ＭＰａ（反応によって二酸化炭素が消費されるため、１１０℃における初期圧である。）に設定し、それぞれ表４に記載の時間反応させた。結果、下記式で表される２−オキサゾリジノン類と２−オキサゾロン類が生成していることが確認された（収率を表４に、反応時間と収率の関係を表したグラフを図１に示す。）。
(Examples 10 to 12)
Propargylamine (87 mg), 2-propanol (0.6 mL) and 1,3-di-t-butylimidazol-2-ylidene (5 mol% with respect to propargylamine) represented by the following formulas were respectively used in the reactor (autoclave). ) And replaced with carbon dioxide gas and sealed. While stirring the solution, the temperature was set to 110 ° C. and the initial pressure was 0.7 MPa (carbon dioxide was consumed by the reaction, so the initial pressure was 110 ° C.), and the reaction was performed for the time shown in Table 4, respectively. As a result, it was confirmed that 2-oxazolidinones and 2-oxazolones represented by the following formulas were formed (the yield is shown in Table 4, and the graph showing the relationship between the reaction time and the yield is shown in FIG. Show.)
表４及び図１の結果から、反応の初期段階では２−オキサゾリジノン類の収率が高く、時間が経過するほど２−オキサゾリジノン類の収率が低下し、その代わりに２−オキサゾロン類の収率が高くなっていくことが明らかである。
このことから、プロパルギルアミン類と二酸化炭素の反応によって、一旦２−オキサゾリジノン類が生成し、環化反応と同じ条件下で２−オキサゾリジノン類の異性化反応が進行して、２−オキサゾロン類が生成するものと考えられる。
From the results of Table 4 and FIG. 1, the yield of 2-oxazolidinones is high at the initial stage of the reaction, and the yield of 2-oxazolidinones decreases as time passes. Instead, the yield of 2-oxazolones It is clear that will increase.
From this, the reaction of propargylamines with carbon dioxide once produced 2-oxazolidinones, and the isomerization reaction of 2-oxazolidinones proceeded under the same conditions as the cyclization reaction to produce 2-oxazolones It is thought to do.
（実施例１３〜１６）
下記式で表されるプロパルギルアミン（８７ｍｇ）、２−プロパノール（０．６ｍＬ）、１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾール−２−イリデン（プロパルギルアミンに対して５ｍｏｌ％）をそれぞれ反応容器（オートクレーブ）に投入し、二酸化炭素ガスで置換して密閉した。溶液を撹拌しながら９０℃、表５に記載の初期圧に設定して、それぞれ２４時間反応させた。結果、下記式で表される２−オキサゾリジノン類と２−オキサゾロン類が生成していることが確認された（収率を表５に示す。）。
Propargylamine (87 mg), 2-propanol (0.6 mL) and 1,3-di-t-butylimidazol-2-ylidene (5 mol% with respect to propargylamine) represented by the following formulas were respectively used in reaction vessels (autoclaves). ) And replaced with carbon dioxide gas and sealed. While stirring the solution, the initial pressure described in Table 5 was set at 90 ° C., and each was allowed to react for 24 hours. As a result, it was confirmed that 2-oxazolidinones and 2-oxazolones represented by the following formulas were produced (the yield is shown in Table 5).
表５の結果から、初期圧が低いほど２−オキサゾロン類の収率が高くなっていくことが明らかである。これは、二酸化炭素の圧力が高い場合は、二酸化炭素と結合したＩｔＢｕ
の割合が大きくなるが、二酸化炭素の圧力が低い場合は、二酸化炭素と結合したＩｔＢｕの生成は抑えられ、多く存在するＩｔＢｕ単体が２−オキサゾリジノン類の２−オキサゾロン類への異性化を促進するためと思われる。
From the results in Table 5, it is clear that the lower the initial pressure, the higher the yield of 2-oxazolones. This is because when the pressure of carbon dioxide is high, ItBu combined with carbon dioxide.
However, when the pressure of carbon dioxide is low, the production of ItBu bound to carbon dioxide is suppressed, and a large amount of existing ItBu promotes isomerization of 2-oxazolidinones to 2-oxazolones. It seems to be because.
（実施例１７〜１９）
表６に記載のプロパルギルアミン類（０．６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．６ｍＬ）、１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾール−２−イリデン（プロパルギルアミンに対して５ｍｏｌ％）をそれぞれ反応容器（オートクレーブ）に投入し、二酸化炭素ガスで置換して密閉した。溶液を撹拌しながら９０℃、表６に記載の初期圧に設定して、それぞれ２４時間反応させた。
得られた反応液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）を用いて生成物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ等により、生成物の構造を特定し、
収率も算出した。結果を以下に示す。
Propargylamines (0.6 mmol), 2-propanol (0.6 mL), and 1,3-di-t-butylimidazol-2-ylidene (5 mol% with respect to propargylamine) described in Table 6 were each reaction vessels. (Autoclave) was charged and replaced with carbon dioxide gas and sealed. The solution was stirred at 90 ° C. and the initial pressure set forth in Table 6 for 24 hours.
The solvent of the obtained reaction liquid was distilled off, and the product was isolated using silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). The structure of the product is identified by 1 H NMR or the like,
Yield was also calculated. The results are shown below.
（実施例２０、２１）
下記式で表されるプロパルギルアミン（０．６ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．６ｍＬ）、表７に記載の含窒素複素環カルベン（プロパルギルアミンに対して１０ｍｏｌ％）をそれぞれ反応容器（オートクレーブ）に投入し、二酸化炭素ガスで置換して密閉した。溶液を撹拌しながら９０℃、初期圧０．７ＭＰａに設定して、それぞれ２４時間反応させた。
反応後、反応液にジクロロメタンと内部標準として３−ヒドロキシベンジルアルコールを加え均一とした後、一部取り出し減圧下で溶媒留去し、１Ｈ ＮＭＲより、生成物の構
造を特定し、収率も算出した。結果を以下に示す。
Propargylamine (0.6 mmol) represented by the following formula, 2-propanol (0.6 mL), and nitrogen-containing heterocyclic carbene described in Table 7 (10 mol% with respect to propargylamine) were respectively added to the reaction vessel (autoclave). It was charged and replaced with carbon dioxide gas and sealed. The solution was set at 90 ° C. and an initial pressure of 0.7 MPa while stirring, and reacted for 24 hours.
After the reaction, dichloromethane and 3-hydroxybenzyl alcohol as an internal standard were added to the reaction solution to make it uniform, and then a part was taken out and the solvent was distilled off under reduced pressure. The structure of the product was identified from 1 H NMR, and the yield was also determined. Calculated. The results are shown below.
本発明によって製造された２−オキサゾロン類は、医農薬中間体として利用することができる。 The 2-oxazolones produced according to the present invention can be used as intermediates for medicines and agricultural chemicals.
Claims (5)
前記環化反応工程で生成した２−オキサゾリジノン類を、前記異性化反応工程の２−オキサゾリジノン類として使用する、請求項１に記載の２−オキサゾロン類の製造方法。
The method for producing 2-oxazolones according to claim 1, wherein the 2-oxazolidinones generated in the cyclization reaction step are used as 2-oxazolidinones in the isomerization reaction step.
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