JP6353799B2 - プログラムおよび支援方法 - Google Patents
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Description
本発明は、プログラムおよび支援方法に関し、特に、シミュレーションプログラムの実行を支援する基盤ソフトウェアとなるプログラムおよび支援方法に関する。
現在知られている内科的疾患の多くは、体内の化学反応に問題があると理解されている。問題のある化学反応を制御するには、薬剤などにより体外から適切な分子を送り込み、当該化学反応に関与する生体分子（タンパク質、核酸、脂質、金属イオンなど）の構造を制御する必要がある。
しかし、このような適切な分子を含む化合物の候補は、この化合物が分子量500程度であるとしても膨大な数であり、有機合成しバッオアセッセイを行う実験などにより網羅的にスクリーニングして当該化合物を同定することは、時間がかかりすぎて現実的でない。
そのため、当該化合物を同定するまでの時間を節約するべく、標的となる生体分子に対してコンピュータ内でスクリーニング（インシリコスクリーニング）を行うことで、当該化合物を設計する支援する方法が提案されている（例えば特許文献１）。
特許文献１では、仮想リガンドスクリーニングを行って標的に結合することが予測される低分子化合物を同定し、分子動力学シミュレーションを行うことで標的と低分子化合物との相互作用を算出する方法が提案されている。
しかしながら、上記特許文献１に記載の方法では、適切な分子（化合物）の候補を選定（スクリーニング）することができるものの、スクリーニングされる候補の数は依然多い。そのため、選定される候補を有機合成し、バイオアッセイを数多く行う必要があるため、選定される候補から適切な分子（化合物）を同定するまでに長い時間を要する。つまり、上記特許文献１に記載の方法では、適切な分子の候補の選定を正確に行うことができず、膨大な数をスクリーニングする大規模スクリーニングには適さないという問題がある。
本発明は、上述の事情を鑑みてなされたもので、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができるプログラムおよび支援方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明の一形態に係るプログラムは、シミュレーションの実行を支援する基盤ソフトウェアとなるプログラムであって、タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択する
ことで前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成し、前記第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーション（ＭＤ）を計算機に実行させることで、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、前記第２算出結果から第２入力ファイルを生成し、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、前記第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーション（ＱＣ）を計算機に実行させることにより、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む。
ことで前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成し、前記第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーション（ＭＤ）を計算機に実行させることで、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、前記第２算出結果から第２入力ファイルを生成し、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、前記第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーション（ＱＣ）を計算機に実行させることにより、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む。
これによれば標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができるプログラムを実現することができる。
ここで、例えば、前記第１処理ステップでは、前記低分子化合物データベースから、複数のリガンド立体構造ファイルを生成し、前記複数のリガンド立体構造ファイルを１つずつ入力することで、前記第１シミュレーション（ＤＳ）のプログラムに、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出させるとしてもよい。
また、例えば、前記第１処理ステップでは、国際的に標準化された生体分子立体構造のデータベースであるＰＤＢ（Protein Data Bank）から、前記標的生体分子の立体構造データを有するＰＤＢファイルを取得し、前記第１シミュレーション（ＤＳ）のプログラムで認識可能なファイルに変換した前記立体構造ファイルを用いるとしてもよい。
また、例えば、前記第３処理ステップでは、前記第２算出結果の原子座標の表現を電子座標の表現に変換することにより、前記第２算出結果から前記第２入力ファイルを生成するとしてもよい。
また、例えば、前記第３処理ステップでは、前記第２算出結果と、前記フラグメント分子軌道法に基づく複数のフラグメントの切り方を示す情報とから、前記第２入力ファイルを生成するとしてもよい。
また、例えば、前記プログラムは、さらに、ＧＵＩで操作可能なＧＵＩ操作画面を提供するＧＵＩステップを含み、前記ＧＵＩステップにより提供されたＧＵＩ操作画面により、前記第１処理ステップ、前記第２処理ステップおよび前記第３処理ステップを実行するとしてもよい。
ここで、例えば、前記プログラムは、前記標的生体分子の活性を制御する化合物の候補を選別するために用いられるである。
また、例えば、前記第１シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたAutoDock Vinaであり、前記第２シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたAmberであり、前記第３シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたPAICSである。
また、上記目的を達成するために、本発明の一形態に係る支援方法は、シミュレーションの実行を支援する支援方法であって、タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成し、前記第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーション（ＭＤ）を計算機に実行させることで、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、前記第２算出結果から第２入力ファイルを生成し、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、前記第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーション（ＱＣ）を計算機に実行させることにより、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む。
これにより、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができる支援方法を実現できる。
また、上記目的を達成するために、本発明の一形態に係る支援方法は、３つのシミュレーションを用いて化合物を選定または最適化する支援を行う支援方法であって、ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）、Ｘ線結晶構造解析法、電子顕微鏡又はシンクロトロン放射光結晶構造解析法により作成されたタンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルと、複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを準備し、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を実行することにより、スクリーニングし、前記第１シミュレーションでスクリーニングした結果を用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションである第２シミュレーション（ＭＤ）を実行することにより、一の立体配置を算出し、算出した前記一の立体配置を用いて、フラグメント分子軌道法を用いた量子化学計算を行う第３シミュレーション（ＱＣ）を実行させることにより、スクリーニングされた前記標的生体分子と結合する一のリガンドを前記標的生体分子の活性を制御する化合物の候補として選定または最適化する。
なお、これらの全般的または具体的な態様は、システム、集積回路またはコンピュータで読み取り可能なＣＤ−ＲＯＭ等の記録媒体で実現されてもよく、システム、集積回路、または記録媒体の任意な組み合わせで実現されてもよい。
本発明によれば、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができるプログラムおよび支援方法を実現することができる。
以下、本発明の実施の形態について、図面を用いて詳細に説明する。なお、以下で説明する実施の形態は、いずれも本発明の好ましい一具体例を示すものである。以下の実施の形態で示される数値、形状、材料、構成要素、構成要素の配置位置及び接続形態、ステップ、ステップの順序などは、一例であり、本発明を限定する主旨ではない。また、以下の実施の形態における構成要素のうち、本発明の最上位概念を示す独立請求項に記載されていない構成要素については、より好ましい形態を構成する任意の構成要素として説明される。
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。
（実施の形態）
内科的疾患の原因となるタンパク質などの生体分子の構造を制御する適切な分子（化合物）の候補を、有機合成しバッオアセッセイを行う実験などにより網羅的にスクリーニングして当該化合物を同定するのは現実的でない。
内科的疾患の原因となるタンパク質などの生体分子の構造を制御する適切な分子（化合物）の候補を、有機合成しバッオアセッセイを行う実験などにより網羅的にスクリーニングして当該化合物を同定するのは現実的でない。
そのため、内科的疾患の原因となるタンパク質などの分子を分子生物学的な手法で（複数）同定し、立体構造を決定し、その活性を制御するための薬剤分子（化合物）を量子化学に基づいて、理論的に計算機を用いて設計する方法が、効率的であると考える。その後、薬剤分子（化合物）を有機合成し、生体内に投与した際の影響を観察し、さらに目的とする作用のみを示すようになるまで、薬剤分子の化学構造を最適化する方法を行うことで、内科的疾患の分子制御が可能となる。つまり、以上の手法（論理的創薬）は、（ｉ）疾患関連分子（標的生体分子）の「立体構造決定」、（ｉｉ）立体構造に基づく「創薬計算」、（ｉｉｉ）設計された分子（化合物）の「有機合成」、（ｉｖ）合成された分子（化合物）の「バイオアッセイ（生物試験）」の全４工程よりなる。そして、（ｉ）〜（ｉｖ）を再帰的に繰り返すことにより、薬剤の化学構造を最適なものにすることができる。
本実施の形態では、（ｉｉ）立体構造に基づく「創薬計算」の工程において用いる基盤ソフトウェア１０について、説明する。
［基盤ソフトウェア１０の構成］
図１は、本実施の形態における基盤ソフトウェアの構成の一例を示すブロック図である。
図１は、本実施の形態における基盤ソフトウェアの構成の一例を示すブロック図である。
基盤ソフトウェア１０は、シミュレーションの実行を支援する基盤ソフトウェアとなるプログラムである。基盤ソフトウェア１０は、例えば、タンパク質などの標的生体分子の活性を制御する化合物（分子）の候補を選別するために用いられる。
基盤ソフトウェア１０は、Windows（登録商標）、Linux（登録商標）、またはMac OSなどがインストールされたＰＣ等のクライアント機器３０で実行される。基盤ソフトウェア１０は、以下で説明する第１シミュレーションを行うシミュレーションプログラム、第２シミュレーションを行うシミュレーションプログラム、第３シミュレーションを行うシミュレーションプログラムがプラグインされ、これらのシミュレーションを連携させて統合的に実行することができる。基盤ソフトウェア１０は、例えばPythonで設計されており、オープンソースの分子グラフィックスツールを利用して、３つシミュレーションをＧＵＩ操作画面で一貫して行うことができる単一のプラットフォームソフトウェアである。
本実施の形態では、基盤ソフトウェア１０は、図１に示すように、機能として、ＧＵＩ部１０１と、第１処理部１０２と、第２処理部１０３と、第３処理部１０４とを備える。
［第１処理部１０２］
第１処理部１０２は、タンパク質を含む標的生体分子の受容体の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドを示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、受容体と複数のリガンドとの結合エネルギー及び結合モデルの少なくも一方（ドッキング）を算出する第１シミュレーションを計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る。ここで、複数のリガンドは、活性を制御するための化合物の候補の一例である。第１シミュレーションは、受容体のくぼみなどの結合部位に結合するリガンドを探索するドッキングシミュレーション（ＤＳ：Docking Simulation）である。本実施の形態では、基盤ソフトウェア１０にプラグインされたAutoDock Vinaプログラムを用いてドッキングシミュレーション（ＤＳ）を行う。ドッキングシミュレーション（ＤＳ）により、バインディングモードを解析し、ランキング付けることができるので、ドッキングシミュレーション（ＤＳ）を行うことにより、当該化合物の候補となるリガンドのスクリーニングに用いることができる。
第１処理部１０２は、タンパク質を含む標的生体分子の受容体の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドを示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、受容体と複数のリガンドとの結合エネルギー及び結合モデルの少なくも一方（ドッキング）を算出する第１シミュレーションを計算機に実行させることにより、複数の第１算出結果を得る。ここで、複数のリガンドは、活性を制御するための化合物の候補の一例である。第１シミュレーションは、受容体のくぼみなどの結合部位に結合するリガンドを探索するドッキングシミュレーション（ＤＳ：Docking Simulation）である。本実施の形態では、基盤ソフトウェア１０にプラグインされたAutoDock Vinaプログラムを用いてドッキングシミュレーション（ＤＳ）を行う。ドッキングシミュレーション（ＤＳ）により、バインディングモードを解析し、ランキング付けることができるので、ドッキングシミュレーション（ＤＳ）を行うことにより、当該化合物の候補となるリガンドのスクリーニングに用いることができる。
また、第１処理部１０２は、国際的に標準化されたタンパクなど生体分子の立体構造のデータベースであるＰＤＢ（Protein Data Bank）から、標的生体分子の立体構造データを有するＰＤＢファイルを取得し、第１シミュレーション（ＤＳ）のプログラムで認識可能なファイルに変換した立体構造ファイルを用いる。ここで、ＰＤＢファイルは、ＰＤＢ（Protein Data Bank）に登録された１０万以上の生体分子の立体構造ファイルである。同様に、複数のリガンド（低分子化合物）の立体構造を示す情報を有するＭＯＬ２またはＳＤＦファイルはリガンドのデータベースからダウンロード（取得）されたファイルである。なお、ＰＤＢに登録される受容体とその立体構造の数は年々増加している。第１処理部１０２で用いる立体構造のデータは、ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）、Ｘ線結晶構造解析法、電子顕微鏡又はシンクロトロン放射光結晶構造解析法により作成されたものを用いる。
なお、ＰＤＢファイルやＭＯＬ２またはＳＤＦファイルは、第１シミュレーション（ＤＳ）を行うためのプログラム（AutoDock Vina）では、そのまま認識ができない。そのため、第１処理部１０２は、上記の立体構造ファイルをAutoDock Vinaにおいて認識できるファイル形式（ＰＤＢＱＴファイル）に変換して用いている。
なお、基盤ソフトウェア１０ではない他のＧＵＩツール（他のAutoDock Vina ＧＵＩツール）で第１シミュレーション（ＤＳ）を行う場合、シミュレーション行う前にリガンドの立体構造を含まれる複数のリガンドファイルを一つずつ読み込む前処理作業が必要であるため、リガンド数が大容量（例えば１００万個のラージスケール）なるとすべてのファイルを読み込めないという問題があり、ラージスケールでの第１シミュレーション（ＤＳ）を行うことができないという問題がある。すなわち、他のAutoDock Vina ＧＵＩツールは、大容量（例えば配位子が１００万個のラージスケールのもの）のリガンドを取り扱うことができないという問題があった。そのため、第１処理部１０２では、リガンドファイルの保存場所だけを入力し、複数のリガンドファイルを１つずつ事前に読み込ませず使う時だけシミュレーションプログラムに読み込ませることで、第１シミュレーション（ＤＳ）のプログラム（AutoDock Vina）で、受容体と複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出させる。これにより、基盤ソフトウェア１０では、AutoDock Vinaを大容量でも用いることができる。
また、第１処理部１０２では、AutoDock Vinaによる第１シミュレーション（ＤＳ）を、基盤ソフトウェア１０を実行するクライアント機器３０で実行させてもよいし、クライアント機器３０とネットワークで接続された計算機２０で実行させてもよい。本実施の形態では計算機２０で実行させた場合を例に取り説明している。ここで、計算機２０は、ワークステーションやスーパコンピュータなどであり、第１シミュレーション（ＤＳ）の実行を、クライアント機器３０と比較して高速に行うことができる。
また、第１処理部１０２は、計算機２０からランキングされた複数の第１算出結果を得る（取得する）。これにより、ランキング上位の第１算出結果に対応するリガンドとその複合体を確認し、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補として適切なものを選別（選択）することができる。なお、選別は、クライアント機器３０において分子グラフィックスツールを用いて可視化して確認することで行う。
［第２処理部１０３］
第２処理部１０３は、複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで一のリガンドが受容体にドッキングされたリガンド複合体と受容体とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成する。第２処理部１０３は、第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーションを計算機に実行させることで、選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る。ここで、第２シミュレーションは、観測データなどで与えられた最初の原子の配置を用いて原子・分子の動きをコンピュータの中で再現する分子動力学シミュレーション（ＭＤ：Molecule Dynamics）である。本実施の形態では、基盤ソフトウェア１０にプラグインされたAmberプログラムパッケージを用いて、観測データとして第１算出結果を利用した分子動力学シミュレーション（ＭＤ）を行う。
第２処理部１０３は、複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで一のリガンドが受容体にドッキングされたリガンド複合体と受容体とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成する。第２処理部１０３は、第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーションを計算機に実行させることで、選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る。ここで、第２シミュレーションは、観測データなどで与えられた最初の原子の配置を用いて原子・分子の動きをコンピュータの中で再現する分子動力学シミュレーション（ＭＤ：Molecule Dynamics）である。本実施の形態では、基盤ソフトウェア１０にプラグインされたAmberプログラムパッケージを用いて、観測データとして第１算出結果を利用した分子動力学シミュレーション（ＭＤ）を行う。
分子動力学シミュレーション（ＭＤ）を行うと、最初の原子の配置から原子に働く力（化学結合力、分子間力、静電気力等）を計算し、その働く力を受けた原子がどのように運動するのかをニュートンの運動方程式に基づいて計算し、原子の配置を動かすことができる。本実施の形態では、第２処理部１０３は、第１入力ファイルの選択複合体における初期立体構造を利用して、分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより選択複合体の一の立体配置を計算することができる。これにより、リガンドなどの化合物がタンパク質に接した形で化合物を動かすことができるので、原子同士が正しい位置に来ているかを確かめることができる。
第２処理部１０３では、第２シミュレーション（ＭＤ）を行うためのプログラムパッケージ（Amber）を実行するための初期化構造を認識できるインプットファイルとして、選択された第１算出結果から一のリガンドが受容体にドッキングされたリガンド複合体と受容体とである選択複合体の初期立体構造を示す第１入力ファイルを生成する。
また、第２処理部１０３では、Amberによる第２シミュレーション（ＭＤ）を、基盤ソフトウェア１０を実行するクライアント機器３０で実行させてもよいし、クライアント機器３０とネットワークで接続された計算機２０で実行させてもよい。計算機２０に第２シミュレーション（ＭＤ）の実行を行わせた場合、クライアント機器３０と比較して高速に行うことができる。
また、第２処理部１０３では、選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る（取得する）。この第２算出結果には、選択複合体の相互エネルギーや結合自由エネルギーが含まれている。なお、この結合自由エネルギーは、第２算出結果に含まれる選択複合体の相互エネルギーから算出するとしてもよい。
［第３処理部１０４］
第３処理部１０４は、第２算出結果から第２入力ファイルを生成する。そして、第３処理部１０４は、フラグメント分子軌道法を用いた当該選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーションを計算機に実行させることにより、受容体と選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る。ここで、第３シミュレーションは、フラグメント分子軌道法を用いて、タンパク質などの巨大分子系の標的生体分子の量子化学計算を行うシミュレーション（ＱＣ：Quantum Chemistry）である。本実施の形態では、基盤ソフトウェア１０にプラグインされたPAICSというプログラムを用いて第２算出結果を利用した量子化学計算（ＱＣ）行う。この量子化学計算（ＱＣ）により、標的生体分子とリガンドなどの化合物との相互作用を示す相互作用エネルギーを解析して評価することができるので、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができる。
第３処理部１０４は、第２算出結果から第２入力ファイルを生成する。そして、第３処理部１０４は、フラグメント分子軌道法を用いた当該選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、第２入力ファイルを用いて行う第３シミュレーションを計算機に実行させることにより、受容体と選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとの情報をもつ第３算出結果を得る。ここで、第３シミュレーションは、フラグメント分子軌道法を用いて、タンパク質などの巨大分子系の標的生体分子の量子化学計算を行うシミュレーション（ＱＣ：Quantum Chemistry）である。本実施の形態では、基盤ソフトウェア１０にプラグインされたPAICSというプログラムを用いて第２算出結果を利用した量子化学計算（ＱＣ）行う。この量子化学計算（ＱＣ）により、標的生体分子とリガンドなどの化合物との相互作用を示す相互作用エネルギーを解析して評価することができるので、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができる。
第３処理部１０４は、第２算出結果の原子座標の表現を電子座標の表現に変換することにより、第２算出結果から第２入力ファイルを生成する。なお、第３シミュレーション（ＱＣ）を行うプログラムであるPAICS単体では、Amberなどの分子動力学シミュレーション（ＭＤ）の結果をそのまま利用できない。そのため、第３処理部１０４では、上記のように第２算出結果の原子座標の表現を電子座標の表現に変換することにより、分子動力学シミュレーション（ＭＤ）の第２算出結果を、第３シミュレーション（ＱＣ）を行うプログラムであるPAICSに実行させることができる。また、Amberなどの分子動力学シミュレーション（ＭＤ）の結果を電子座標の表現に変換する工程は大変な手間を要するが、第３処理部１０４ではそのアルゴリズムを有しており、自動変換できる。
第３処理部１０４は、第２算出結果と、フラグメント分子軌道法に基づく複数のフラグメントの切り方を示す情報とから、第２入力ファイルを生成することができる。
ここで、フラグメント分子軌道（FMO）法について説明する。
フラグメント分子軌道法では、系全体を比較的小さなフラグメントに分割し、フラグメント単体（モノマー）およびフラグメントペア（ダイマー）の計算のみから、全体のプロパティを算出する。これにより、小さな計算を複数回実行するだけでよくなるので、計算コストを大きく減らすことができる。また、モノマーやダイマーの計算は独立して行うことができるので、高い並列効率を実現することができる。また、全エネルギーの定式化の中で、フラグメント間相互作用エネルギー（ＩＦＩＥ）が定義されるので、分子間相互作用の解析などにおいて有効に利用できる。
しかしながら、フラグメントに分割の仕方（切り方）を間違えると非現実的な分子軌道になる。そのため、本実施の形態では、第３処理部１０４に自動でフラグメントを分割させるのではなくフラグメント分子軌道法に基づく複数のフラグメントの切り方を示す情報を与える。それにより現実的な分子軌道になり、より正確に標的生体分子とリガンドなどの化合物との相互作用を示す相互作用エネルギーを解析することができるのでより正確に評価することができる。
第３処理部１０４は、PAICSによる第３シミュレーション（ＱＣ）を、基盤ソフトウェア１０を実行するクライアント機器３０でさせてもよい。この場合、クライアント機器３０は、複数ＣＰＵを持つＬｉｎｕｘ（登録商標）ＰＣである必要がある。また、第３処理部１０４は、PAICSによる第３シミュレーション（ＱＣ）を、クライアント機器３０とネットワークで接続された計算機２０で実行してもよい。計算機２０に第３シミュレーション（ＱＣ）の実行を行わせる場合、クライアント機器３０と比較して高速に行うことができる。
また、第３処理部１０４は、選択複合体における受容体と一のリガンドとの相互作用エネルギーとを確認可能な情報をもつ第３算出結果を得る（取得する）。これにより、第３算出結果を用いて、例えば注目しているアミノ酸などの部位（結合部位）にリガンドが強く結合しているかどうかを確認することができる。注目している部位以外の場所にリガンドが相互作用しているようであれば、再計算が必要だと判断し、注目している部位の置換や修飾などを行う必要があると判断する。そして、第２シミュレーション（ＭＤ）から再度行う。第３シミュレーション（ＱＣ）では、固定位置でしかシュレジンガー方程式を解くことができないので、構造を少しでも変えてしまうと第２シミュレーション（ＭＤ）をやり直して構造の位置（立体配置）を固定する必要があるからである。
［ＧＵＩ部１０１］
ＧＵＩ部１０１は、クライアント機器３０の表示画面に、ＧＵＩ（Graphical User Interface）で操作可能なＧＵＩ操作画面を提供し、ＧＵＩ操作画面により第１処理部１０２、第２処理部１０３および第３処理部１０４に処理を実行させる。
ＧＵＩ部１０１は、クライアント機器３０の表示画面に、ＧＵＩ（Graphical User Interface）で操作可能なＧＵＩ操作画面を提供し、ＧＵＩ操作画面により第１処理部１０２、第２処理部１０３および第３処理部１０４に処理を実行させる。
これにより、ユーザはコマンドラインにより操作することから解放され、ＧＵＩにより直感的かつ容易に操作することができる。
［基盤ソフトウェア１０の動作概要］
次に、以上のように構成された基盤ソフトウェア１０の動作について、説明する。
次に、以上のように構成された基盤ソフトウェア１０の動作について、説明する。
図２は、本実施の形態における基盤ソフトウェアの動作の一例を示すフローチャートである。
まず、ユーザは基盤ソフトウェア１０を用いて、第１処理ステップ（Ｓ１）を行う。
より具体的には、まず、第１処理部１０２に、標的生体分子として受容体の立体構造を示す立体構造ファイルを取得させ（Ｓ１１）、複数のリガンドを示す情報を有する立体構造ファイルをデータベースから取得させる（Ｓ１２）。ここで、図３および図４は、実施の形態における基盤ソフトウェアが提供するＧＵＩ画面の一例を示す図である。図４には、本実施の形態における立体構造ファイルおよびリガンドデータベースを取得するときの画面の一例が示されている。図４では、図２におけるＳ１１およびＳ１２の際に用いられるＧＵＩ画面の一例が示されている。すなわち、本実施の形態の基盤ソフトウェア１０では、図３および図４に示すようなＧＵＩ画面が提供される。これにより、ユーザはＧＵＩ画面においてボタン１０２１をクリックしてブラウズすることで、受容体の立体構造ファイルを取得することができ、ＧＵＩ画面においてボタン１０２２をクリックしてブラウズすることでリガンドデータベースを取得することができる。また、図４は、本実施の形態における取得したリガンド立体構造ファイルをAutoDock Vinaにおいて認識できるファイル形式に変換する画面の一例が示されている。図４示す例では、リガンドデータベースに含まれるリガンドの数は、欄１０２３に示すように３６万９４４１であることが示されている。
次いで、第１処理部１０２は、取得した立体構造ファイルとリガンド立体構造ファイルとを用いて、受容体と複数のリガンドとの結合エネルギーや結合モデルを算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を計算機２０に実行させる（Ｓ１３）。なお、第１シミュレーション（ＤＳ）を行う際の他のパラメータとして、標的生体分子の結合部位を決定してもよい。図５は、本実施の形態における標的生体分子の結合部位を決定するために用いられる画面の一例を示す図である。図５では、図２におけるＳ１３の処理を行う前に用いられるＧＵＩ画面の一例が示されている。本実施の形態では、ＧＵＩ部１０１が図５に示すような標的生体分子としてのタンパク質の構造を可視化して提供することで、タンパク質受容体の結合部位を指定することができる。なお、ユーザは、タンパク質受容体の結合部位でなく、タンパク質受容体全体を指定するとしてもよい。
そして、計算機２０による第１シミュレーション（ＤＳ）の実行が終了したら、第１処理部１０２は、複数の第１算出結果を取得する（Ｓ１４）。
次に、ユーザは、複数の第１算出結果から結合部位とリガンドとを確認する（Ｓ１５）。
図６は、本実施の形態における第１算出結果に含まれるドッキングスコア順に並んだランキングを示す画面の一例を示す図である。図７は、本実施の形態におけるＧＵＩ部が提供するリガンドと結合部位とをグラフィック化した画面の一例を示す図である。
本実施の形態では、例えば、ユーザはＧＵＩ部１０１が第１算出結果を用いて提供する図６に示すようなランキング（第１算出結果に含まれるドッキングスコア順に並んだランキング）を確認する。そして、ユーザは、ＧＵＩ部１０１が提供する例えば図７に示すような画面を用いて上位のランキングのリガンドとその結合部位とを確認する。
次に、ユーザは標的生体分子であるタンパク質の活性を制御する化合物（リガンド）の候補を選別し、その中で一のリガンドを選択する（Ｓ１６）。
次に、ユーザは基盤ソフトウェア１０を用いて、第２処理ステップ（Ｓ２）を行う。
より具体的には、まず、第２処理部１０３に、低分子化合物データベースに含まれる複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択させる（Ｓ１７）。すると、第２処理部１０３は、当該一のリガンドが受容体にドッキングされたリガンド複合体とその受容体とである選択複合体における初期立体構造を示す入力ファイル（第１入力ファイル）を生成する（Ｓ１８）。図８は、本実施の形態における第１入力ファイルを作成するために用いられる画面の一例を示す図である。本実施の形態では、Ｓ１７において、ユーザはＧＵＩ部１０１が提供する例えば図８に示すような操作画面のボタン１０３１および１０３２をブラウズする。これにより、ＧＵＩ部１０１は、選択されたリガンドに対応する第１算出結果と選択された受容体に対応する第１算出結果とを選択することができる。これにより、ＧＵＩ部１０１は、Ｓ１８において選択した第１算出結果から第１入力ファイルを自動的に生成することができる。
次いで、第２処理部１０３は、当該入力ファイル（第１入力ファイル）を用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより選択複合体の一の立体配置を計算する第２シミュレーション（ＭＤ）を計算機２０に実行させる（Ｓ１９）。計算機２０による第２シミュレーション（ＭＤ）の実行が終了したら、第２処理部１０３は、当該選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を取得する（Ｓ２０）。
次に、ユーザは基盤ソフトウェア１０を用いて、第３処理ステップ（Ｓ３）を行う。
より具体的には、まず、第３処理部１０４に、第２算出結果から入力ファイル（第２入力ファイル）を生成させる（Ｓ２１）。図９は、本実施の形態における第２入力ファイルを作成するために用いられる画面の一例を示す図である。図９では、ＧＵＩ部１０１が提供する画面１０４１に第２算出結果から入力ファイル（第２入力ファイル）を準備するための操作手順やボタン１０４２が示されている。ユーザは第２算出結果を用いて第３シミュレーション（ＱＣ）を行う際必要の入力ファイルを準備するためにボタン１０４２を押下する。これにより第３処理部１０４は、第２算出結果から入力ファイル（第２入力ファイル）を生成する。
次いで、第３処理部１０４は、フラグメント分子軌道法を用いた当該選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を、当該入力ファイル（第２入力ファイル）を用いて行う第３シミュレーション（ＱＣ）を計算機に実行させる（Ｓ２２）。計算機２０による第３シミュレーション（ＱＣ）の実行が終了したら、第３処理部１０４は、受容体と選択された一のリガンドと相互作用エネルギーとを確認可能な情報をもつ第３算出結果を取得する（Ｓ２４）。
次に、ユーザは第３算出結果からタンパク質の結合部位とリガンドとの相互作用を確認し（Ｓ２４）、再計算が必要かどうかを判断する（Ｓ２５）。図１０は、本実施の形態における相互作用を確認するために用いられる画面の一例を示す図である。図１０では、ＧＵＩ部１０１が提供する画面１０４３に第３算出結果が示されており、ユーザは第３算出結果を用いて相互作用の確認を行うためにボタン１０４４を押下する。これにより、第３処理部１０４に、さらにタンパク質の結合部位とリガンドとの相互作用エネルギーの分析を行なわせることができるので、ユーザはその相互作用を確認し、再計算が必要かどうかを判断することができる。
Ｓ２５において、再計算が必要でない場合（Ｓ２５でＮｏ）には、確認したリガンドが標的生体分子である標的生体分子としてタンパク質の活性を制御する化合物（リガンド）の候補であるとして、本処理（スクリーニング）を終了する。
一方、Ｓ２５において、再計算が必要であると判断した場合には（Ｓ２５でＹｅｓ）、選択したリガンドの変更する必要があるか、当該選択複合体の一の立体配置の変更など構造を変更する必要があるかを判断し（Ｓ２６）、前者の場合には、Ｓ１６から処理を再度行い、後者の場合には、Ｓ２から処理を再度行う。
（実施例）
本実施例では、プリオン病のためのメディカルシャペロン（ＭＣ：Medical Chaperones）すなわち抗プリオン薬を、基盤ソフトウェア１０を用いて創薬計算（インシリコスクリーニング）した場合を例として説明する。ところで、プリオン病は、プリオンの構造転換によって引き起こされることが知られている。そのため、本実施例では、正常型プリオンタンパク質の構造変換を阻害し、異常型プリオンタンパク質の凝集を抑制できれば発病を阻止することが可能と考え、正常型プリオンタンパク質の立体構造を安定化する低分子化合物のスクリーニングを、基盤ソフトウェア１０を用いて行った。
本実施例では、プリオン病のためのメディカルシャペロン（ＭＣ：Medical Chaperones）すなわち抗プリオン薬を、基盤ソフトウェア１０を用いて創薬計算（インシリコスクリーニング）した場合を例として説明する。ところで、プリオン病は、プリオンの構造転換によって引き起こされることが知られている。そのため、本実施例では、正常型プリオンタンパク質の構造変換を阻害し、異常型プリオンタンパク質の凝集を抑制できれば発病を阻止することが可能と考え、正常型プリオンタンパク質の立体構造を安定化する低分子化合物のスクリーニングを、基盤ソフトウェア１０を用いて行った。
基盤ソフトウェア１０において、受容体がマウスPrPの立体構造ファイルは、上述したようにＰＤＢ（Protein Data Bank）から取得する。約３７万個の低分子化合物（リガンド）の立体構造はＬｉｇａｎｄＢｏｘというデータベースから取得する。
本実施例では、３７万個の低分子化合物（リガンド）を基盤ソフトウェア１０による第１シミュレーション（ＤＳ）を行うことで、標的生体分子である正常型プリオンタンパク質のポケットに結合する低分子化合物をスクリーニングし、ドッキングスコアからランキング上位１００個を選別した。さらに、本実施例では、選別した１００個について細胞実験を実施し、抗プリオン薬となり得る２個の低分子化合物を選定した。そして、２個の低分子化合物それぞれについて第２シミュレーション（ＭＤ）と第３シミュレーション（ＱＣ）を行った。
図１１は、本実施例における第１シミュレーション（ＤＳ）〜第３シミュレーション（ＱＣ）の算出結果や細胞実験の結果を示す図である。図１２は、実施例における２個の低分子化合物についての結果を示す図である。図１２の（ａ）は、２個の低分子化合物をウェスタンブロッティングにより細胞実験した結果を示す図である。ここで、ウェスタンブロッティングは、電気泳動によって分離したタンパク質を膜に転写し、任意のタンパク質に対する抗体でそのタンパク質の存在を検出する手法である。図１２の（ｂ）および（ｃ）はそれぞれ、第３シミュレーション（ＱＣ）にてPAICSを用い量子化学計算でタンパク質の結合部位とリガンドとの相互作用を評価した図である。図１３は、実施例における分子動力学シミュレーションを行う前と後での立体配置を示す図である。図１３の（ａ）は低分子化合物Ｂ０５の分子動力学シミュレーションを行う前と後での立体配置を示す図であり、図１３の（ｂ）は低分子化合物Ｂ０６の分子動力学シミュレーションを行う前と後での立体配置を示す図である。
図１２により、２個の低分子化合物Ｂ０５とＢ０６が標的生体分子である正常型プリオン蛋白質と安定的に結合し、正常型プリオン蛋白質の構造変換（活性）を制御する化合物の候補であることがわかった。
このように、基盤ソフトウェア１０を用いることで、３つのシミュレーションプログラムそれぞれのシミュレーションを連携させて統合的に実行することができるので、標的生体分子の活性を制御する化合物のスクリーニングを、計算機を用いて効率よく行えることがわかった。
［本発明の効果等］
図１４は、本発明の基盤ソフトウェアが支援する処理の概念を示す図である。つまり、基盤ソフトウェア１０は、図１４に示すように４つの処理を行えるプラットフォームであり、３つのシミュレーション（ＤＳ、ＭＤ、ＱＣ）を、適宜繰り返すことにより、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができる。
図１４は、本発明の基盤ソフトウェアが支援する処理の概念を示す図である。つまり、基盤ソフトウェア１０は、図１４に示すように４つの処理を行えるプラットフォームであり、３つのシミュレーション（ＤＳ、ＭＤ、ＱＣ）を、適宜繰り返すことにより、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができる。
以上のように、本発明によれば、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補をより正確に予測することができる基盤ソフトウェア１０を実現することができる。
なお、第１シミュレーション（ＤＳ）だけを実行した場合の結果は不正確であった。そこで、本発明では、基盤ソフトウェア１０を用いて、第１シミュレーション（ＤＳ）の結果に第２シミュレーション（ＭＤ）と第３シミュレーション（ＱＣ）を組み合わせて３つのシミュレーションを統合的に行う。これにより、より正確に化合物候補を予測できる。
また、本発明では、第１シミュレーション（ＤＳ）の結果に第２シミュレーション（ＭＤ）を組み合わせることで、第３シミュレーション（ＱＣ）により量子化学計算を行う対象をスクリーニングしている。第３シミュレーション（ＱＣ）による量子化学計算は、立体構造の固定位置でしかシュレジンガー方程式を解くことができないからである。
また、第２シミュレーション（ＭＤ）を用いて、標的生体分子の立体構造の一の立体配置に固定する。これにより、標的生体分子の立体構造と側鎖の自由度が計算できるので第３シミュレーション（ＱＣ）はより正確に量子化学計算を行うことができるので標的生体分子の活性を制御する化合物候補を選定または最適化することができる。
このように、本発明では、基盤ソフトウェア１０を用いて３つのシミュレーション（ＤＳ、ＭＤ、ＱＣ）を統合的に行うことで、化学的に有機合成することなく、計算だけで、当該化合物の候補を見出すことができるという効果を奏する。基盤ソフトウェア１０は、これら３つのシミュレーション（ＤＳ、ＭＤ、ＱＣ）を行えるプログラムをプラグインという形で組み込むことで、これら３つのシミュレーション（ＤＳ、ＭＤ、ＱＣ）を統合的に行う（連係して行う）ことができる。
このように、ユーザは、タンパク質を含む標的生体分子の受容体の立体構造を示す立体構造ファイルと複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを準備し、基盤ソフトウェア１０を用いて、当該受容体と当該複数のリガンドとの結合エネルギーや結合モデルを算出する第１シミュレーション（ＤＳ）を実行することにより、標的生体分子の活性を制御する化合物候補をスクリーニングする。次いで、ユーザは、基盤ソフトウェア１０を用いて、第１シミュレーション（ＤＳ）でスクリーニングした結果を用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションである第２シミュレーション（ＭＤ）を実行することにより、一の立体配置を算出する。次いで、ユーザは、基盤ソフトウェア１０を用いて、算出した当該一の立体配置を用いて、フラグメント分子軌道法を用いた量子化学計算を行う第３シミュレーション（ＱＣ）を実行させることにより、スクリーニングされた当該受容体と結合する一のリガンドを当該標的生体分子の活性を制御する化合物の候補として同定（選定）または最適化する。
このように、ユーザは、基盤ソフトウェア１０を用いることで、３つのシミュレーションの実行を統合的に行う（連係して行う）ことができるので、標的生体分子の活性を制御する化合物の候補を計算で（論理的に）同定や最適化することができる。
以上、本発明の基盤ソフトウェア１０および支援方法について、実施の形態に基づいて説明したが、本発明は、この実施の形態に限定されるものではない。本発明の趣旨を逸脱しない限り、当業者が思いつく各種変形を本実施の形態に施したものや、異なる実施の形態における構成要素を組み合わせて構築される形態も、本発明の範囲内に含まれる。
なお、基盤ソフトウェア１０は、３つのシミュレーション（ＤＳ、ＭＤ、ＱＣ）を、基盤ソフトウェア１０を実行するクライアント機器３０ではなく、クライアント機器３０とネットワークで接続された計算機２０に実行させるとしたが、これに限らない。基盤ソフトウェア１０は、３つのシミュレーション（ＤＳ、ＭＤ、ＱＣ）を、基盤ソフトウェア１０を実行するクライアント機器３０に実行させるとしてもよい。
また、本発明は、上述した実施の形態に限定されない。上述した実施の形態に対して、この発明と同一の範囲において、あるいは均等の範囲内において、種々の修正や変形を加えることが可能である。
例えば、基盤ソフトウェア１０を構成するモジュールを、ＩＣ（集積回路）、ＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）、およびＬＳＩ（大規模集積）などの形態で実現されるか、ＡＲＭなどのＣＰＵに基づくプロセッサおよびＰＣ（パーソナルコンピュータ）などの機械により実現するとしてもよい。これらの各モジュールは、多くの単機能ＬＳＩまたは１つのＬＳＩに含まれ得る。ここで用いられた名称はＬＳＩであるが、集積度に応じて、ＩＣ、システムＬＳＩ、スーパーＬＳＩまたはウルトラＬＳＩと呼称されることもある。さらに、集積方法はＬＳＩに限るものではなく、専用回路または汎用プロセッサなどによっても集積することができる。これには、プログラム命令により指示可能なＤＳＰ（デジタル信号プロセッサ）などの特殊なマイクロプロセッサも含まれる。ＬＳＩの製造後にプログラム可能なＦＰＧＡ（フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ）もしくはＬＳＩの接続または配置を再構成できる再構成可能プロセッサを同様の目的で用いることができる。今後は、製造と処理技術の発展に伴い、全く新しい技術がＬＳＩに置き換わるかもしれない。例えば、量子コンピュータを用いれば、エネルギー最小化は圧倒的に高速化されるであろう。本明細書に含まれる計算手法はハードウェアによらず適用可能である。集積はそのような技術によって実現され得る。
本発明は、シミュレーションの実行を支援するプログラムおよび支援方法に利用でき、特に、タンパク質など標的生体分子の活性を制御する化合物の候補を選別するために用いられるシミュレーションの実行を支援するプラットフォームソフトウェアなどのプログラム等に利用することができる。
１０ 基盤ソフトウェア
２０ 計算機
３０ クライアント機器
１０１ ＧＵＩ部
１０２ 第１処理部
１０３ 第２処理部
１０４ 第３処理部
１０２１、１０２２、１０３１、１０３２、１０４２、１０４４ ボタン
１０２３ 欄
１０４１、１０４３ 画面
２０ 計算機
３０ クライアント機器
１０１ ＧＵＩ部
１０２ 第１処理部
１０３ 第２処理部
１０４ 第３処理部
１０２１、１０２２、１０３１、１０３２、１０４２、１０４４ ボタン
１０２３ 欄
１０４１、１０４３ 画面
Claims (10)
- 第１シミュレーション、第２シミュレーションおよび第３シミュレーションの実行を支援する基盤ソフトウェアとなるプログラムであって、
前記第１シミュレーションにおいて、タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出し、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、
前記第２シミュレーションにおいて、前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで生成した、前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算し、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、
前記第３シミュレーションにおいて、前記第２算出結果から生成した第２入力ファイルを用いて、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を行い、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドとの各フラグメント間の相互作用エネルギーの情報、前記標的生体分子の情報、および、前記選択された一のリガンドの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、
コンピュータに実行させるプログラム。 - 前記第１処理ステップでは、
前記低分子化合物データベースから生成した、複数のリガンド立体構造ファイルを１つずつ入力することで、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出させることをコンピュータに実行させる、
請求項１に記載のプログラム。 - 前記第１処理ステップでは、
国際的に標準化された生体分子立体構造のデータベースであるＰＤＢ（Protein Data Bank）から、前記標的生体分子の立体構造データを有するＰＤＢファイルを取得し、前記第１シミュレーションのプログラムで認識可能なファイルに変換した前記立体構造ファイルを用いて、前記複数の第１算出結果を得ることをコンピュータに実行させる、
請求項２に記載のプログラム。 - 前記第３処理ステップでは、
前記第２算出結果の原子座標の表現を電子座標の表現に変換することにより、前記第２算出結果から生成した前記第２入力ファイルを用いて、前記第３算出結果を得ることをコンピュータに実行させる、
請求項１〜３のいずれか１項に記載のプログラム。 - 前記第３処理ステップでは、
前記第２算出結果と、前記フラグメント分子軌道法に基づく複数のフラグメントの切り方を示す情報とから生成した、前記第２入力ファイルを用いて、前記第３算出結果を得ることをコンピュータに実行させる、
請求項４に記載のプログラム。 - 前記プログラムは、さらに、ＧＵＩで操作可能なＧＵＩ操作画面を提供するＧＵＩステップを含み、
前記ＧＵＩステップにより提供されたＧＵＩ操作画面により、前記第１処理ステップ、前記第２処理ステップおよび前記第３処理ステップをコンピュータに実行させる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のプログラム。 - 前記プログラムは、前記標的生体分子の活性を制御する化合物の候補を選別するために用いられる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプログラム。 - 前記第１シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたAutoDock Vinaであり、
前記第２シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたAmberであり、
前記第３シミュレーションのプログラムは、前記基盤ソフトウェアにプラグインされたPAICSである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載のプログラム。 - 第１シミュレーション、第２シミュレーションおよび第３シミュレーションの実行を支援する支援方法であって、
前記第１シミュレーションにおいて、タンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルおよび複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを用いて、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出し、複数の第１算出結果を得る第１処理ステップと、
前記第２シミュレーションにおいて、前記複数のリガンドのうち選択された一のリガンドに対応する第１算出結果を選択することで生成した、前記一のリガンドが前記標的生体分子にドッキングされたリガンド複合体と前記標的生体分子とである選択複合体における初期立体構造を示す第１入力ファイルを用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションにより前記選択複合体の一の立体配置を計算し、前記選択複合体の一の立体配置を示す第２算出結果を得る第２処理ステップと、
前記第３シミュレーションにおいて、前記第２算出結果から生成した第２入力ファイルを用いて、フラグメント分子軌道法を用いた前記選択複合体の一の立体配置の量子化学計算を行い、前記標的生体分子と前記選択された一のリガンドとの各フラグメント間の相互作用エネルギーの情報、前記標的生体分子の情報、および、前記選択された一のリガンドの情報をもつ第３算出結果を得る第３処理ステップとを、含む、
支援方法。 - ３つのシミュレーションを用いて化合物を選定または最適化する支援を行う支援方法であって、
ＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）、Ｘ線結晶構造解析法、電子顕微鏡又はシンクロトロン放射光結晶構造解析法により作成されたタンパク質を含む標的生体分子の立体構造を示す立体構造ファイルと、複数のリガンドの立体構造を示す情報を有する低分子化合物データベースを準備し、
第１シミュレーションをコンピュータにより実行することで、前記標的生体分子と前記複数のリガンドとの結合エネルギーおよび結合モデルの少なくも一方を算出して、スクリーニングし、
第２シミュレーションをコンピュータにより実行することで、前記スクリーニングした結果を用いて、ニュートン力学に基づく分子動力学法を用いた分子シミュレーションを実行して、一の立体配置を算出し、
第３シミュレーションをコンピュータにより実行することで、算出した前記一の立体配置を用いて、フラグメント分子軌道法を用いた量子化学計算を行い、前記スクリーニングされた前記標的生体分子と結合する一のリガンドを前記標的生体分子の活性を制御する化合物の候補として選定または最適化する、
支援方法。
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