JP6345318B2 - Loxoprofen-containing pharmaceutical preparation - Google Patents
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Description
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬製剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing loxoprofen or a salt thereof.
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られており(非特許文献1)、その優れた解熱鎮痛作用から、総合感冒薬や解熱鎮痛剤等への配合も期待される。 Loxoprofen is a type of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, cervical-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory inflammation, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1), and its excellent antipyretic analgesic action is expected to be incorporated into a general cold medicine, antipyretic analgesic, and the like.
一方、これまでに、総合感冒薬、解熱鎮痛剤においては、解熱鎮痛成分のほか、抗ヒスタミン成分、去痰成分、消炎酵素成分、鎮咳成分、中枢神経興奮成分、催眠鎮静成分、抗コリン成分、抗プラスミン成分、生薬成分など多種多様の成分の組み合わせが配合されている。 On the other hand, so far, in general cold medicine and antipyretic analgesics, in addition to antipyretic analgesics, antihistamine, expectorant, anti-inflammatory enzyme, antitussive, central nervous excitable, hypnotic sedative, anticholinergic, anticholinergic Various combinations of ingredients such as plasmin ingredients and herbal medicine ingredients are blended.
抗ヒスタミン成分としては、具体的には例えば、クロルフェニラミン又はその塩;クレマスチン又はその塩;カルビノキサミン又はその塩;ジフェニルピラリン又はその塩等が挙げられ、総合感冒薬のほか、鼻炎用内服薬、アレルギー用剤など様々の医薬品に用いられている(非特許文献2〜5)。上記のうち、クロルフェニラミンは、下記式 Specific examples of the antihistamine component include chlorpheniramine or a salt thereof; clemastine or a salt thereof; carbinoxamine or a salt thereof; diphenylpyraline or a salt thereof, etc. It is used for various pharmaceuticals such as pharmaceuticals (Non-Patent Documents 2 to 5). Of the above, chlorpheniramine has the following formula:
で表される化合物である。また、クレマスチンは、下記式 It is a compound represented by these. In addition, clemastine has the following formula:
で表される化合物である。また、カルビノキサミンは、下記式 It is a compound represented by these. Carbinoxamine has the following formula:
で表される化合物である。また、ジフェニルピラリンは、下記式 It is a compound represented by these. In addition, diphenylpyraline has the following formula:
で表される化合物である。 It is a compound represented by these.
去痰成分としては、具体的には例えば、ブロムヘキシン又はその塩;アンブロキソール又はその塩;グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩などが挙げられる。
上記のうち、ブロムヘキシンは、下記式
Specific examples of the expectorant component include bromhexine or a salt thereof; ambroxol or a salt thereof; phenol derivative such as guaiacol sulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, cresolsulfonic acid or a salt thereof, or the like.
Of the above, bromhexine has the following formula:
で表される化合物であり、気道粘膜の分泌促進による粘液の希釈をはかる粘稠調整作用に基づく去痰作用を有し、スイッチOTC薬物として認可され、総合感冒薬に用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられている(非特許文献6)。
また、アンブロキソールは、下記式
It has a expectorant action based on the viscosity adjustment action that dilutes mucus by promoting secretion of the respiratory tract mucosa, and is approved as a switch OTC drug, used for general cold medicine, and for medical use It is used for expectoration such as acute and chronic bronchitis and pneumoconiosis (Non-patent Document 6).
Ambroxol has the following formula:
で表される化合物であり、去痰成分である上記ブロムヘキシンの活性代謝物として知られ、粘膜潤滑成分とも呼ばれている。スイッチOTC薬物として認可され、総合感冒薬にも用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられる(非特許文献7)。 Is known as an active metabolite of the above bromhexine, which is an expectorant component, and is also called a mucosal lubricating component. In addition to being approved as a switch OTC drug and used for general cold medicine, it is used for medical treatment for expectoration of acute / chronic bronchitis, pneumoconiosis, etc. (Non-patent Document 7).
また、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩は、気道分泌促進作用等を有する成分である(非特許文献8)。
また、カルボシステイン又はその塩、メチルシステイン又はその塩、エチルシステイン又はその塩などのシステイン誘導体は、痰の粘度の低下作用をもたらす去痰剤である(非特許文献6、9)。
In addition, phenol derivatives such as guaiacol sulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, cresol sulfonic acid or a salt thereof, or a salt thereof are components having an airway secretion promoting action or the like (Non-patent Document 8).
In addition, cysteine derivatives such as carbocysteine or a salt thereof, methylcysteine or a salt thereof, and ethylcysteine or a salt thereof are expectorants that reduce the viscosity of sputum (Non-patent Documents 6 and 9).
消炎酵素成分としては、具体的には例えば、リゾチーム又はその塩などが挙げられる。これらは、ムコ多糖分解作用や抗炎症作用等を示し、ムコ多糖分解作用による痰や鼻汁の膿粘液の分解や抗炎症作用を期待して、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰剤や鼻炎用内服薬等にも用いられる薬物である(非特許文献10)。 Specific examples of the anti-inflammatory enzyme component include lysozyme or a salt thereof. These have mucopolysaccharide decomposing action, anti-inflammatory action, etc. In addition to comprehensive cold medicine, antitussive expectorant and rhinitis oral medicine, in anticipation of mucopolysaccharide decomposing action to decompose sputum and nasal pus mucus and anti-inflammatory action (Non-patent Document 10).
鎮咳成分としては、具体的には例えば、コデイン類;エフェドリン類;デキストロメトルファン又はその塩等が挙げられる。
上記のうち、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬等にも用いられている薬物である(非特許文献11)。
また、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳作用をもたらすことが知られている。そして、鎮咳成分として、総合感冒薬、鎮咳去痰薬に用いられるほか、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等にも用いられている薬物である(非特許文献12及び13)。
また、デキストロメトルファン又はその塩は、中枢性非麻薬性鎮咳成分であり、咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制することで鎮咳作用を示すことが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬にも用いられている薬物である(非特許文献12)。
Specific examples of the antitussive component include codeines; ephedrines; dextromethorphan or a salt thereof.
Among the above, codeines are known to be narcotic antitussive components having an antitussive action by suppressing the function of the cough center. And based on this effect | action, it is a drug used for an antitussive expectorant etc. besides a general cold medicine (nonpatent literature 11).
In addition, ephedrines are known to bring about an antitussive action by bronchodilating action based on sympathomimetic action. In addition to being used as a general cold medicine and antitussive expectorant as an antitussive component, it is a drug that is also used as an internal medicine for rhinitis for the purpose of relieving nasal congestion due to vasoconstriction (Non-patent Documents 12 and 13).
Moreover, dextromethorphan or a salt thereof is a central non-narcotic antitussive component, and is known to exhibit an antitussive action by directly acting on the cough center and suppressing the cough reflex. And based on this effect | action, it is a drug used for an antitussive expectorant besides a general cold medicine (nonpatent literature 12).
中枢神経興奮成分としては、具体的には例えば、カフェインを始めとするキサンチン誘導体が挙げられる。カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、総合感冒薬のほか、解熱鎮痛剤、鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である(非特許文献14)。また、カフェインと類似の構造を有するテオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等の他のキサンチン誘導体も、カフェインと類似の薬理作用を有する。テオフィリンは中枢興奮作用、強心・利尿作用、平滑筋弛緩作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す(非特許文献15)。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し(非特許文献16)、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。 Specific examples of the central nervous excitatory component include xanthine derivatives such as caffeine. Caffeine exhibits central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc., and is a drug used for antipyretic analgesics, antitussive expectorants, etc. in addition to general cold medicine (Non-patent Document 14) ). In addition, other xanthine derivatives such as theophylline, paraxanthine, theobromine, aminophylline, diprofylline, and proxyphylline having a structure similar to caffeine have pharmacological effects similar to caffeine. Theophylline exhibits central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, smooth muscle relaxing action, etc., and is a drug used for antitussive expectorant, antipruritics and the like. Aminophylline is a double salt of theophylline and ethylenediamine and exhibits the same action as theophylline, and diprofylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 15). Proxyphylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 16), and paraxanthine and theobromine also exhibit the same action.
催眠鎮静成分としては、具体的には例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等のイソバレリル尿素誘導体が挙げられる。
上記のうち、ブロムワレリル尿素は、下記式
Specific examples of the hypnotic sedative component include isovaleryl urea derivatives such as bromovalerylurea and allylisopropylacetylurea.
Of the above, bromvalerylurea is represented by the following formula:
で表される化合物である。
また、アリルイソプロピルアセチル尿素は、下記式
It is a compound represented by these.
Allyl isopropyl acetyl urea is represented by the following formula:
で表される化合物である。これらのイソバレリル尿素誘導体はいずれも鎮静作用を有し、解熱鎮痛剤等に配合される成分である(非特許文献17)。
また、アセトアミノフェン、エテンザミド等のフェノール誘導体又はその塩は、解熱鎮痛作用を有する成分である(非特許文献18)。
It is a compound represented by these. All of these isovaleryl urea derivatives have a sedative effect and are components that are blended in antipyretic analgesics and the like (Non-patent Document 17).
In addition, phenol derivatives such as acetaminophen and etenzamid or salts thereof are components having antipyretic analgesic activity (Non-patent Document 18).
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されており、上述した総合感冒薬に用いられる成分等との組み合わせも種々知られている。
例えば、特許文献1には、(1)クレマスチン類、フェニラミン類、マレイン酸カルビノキサミン、エフェドリン類、コデイン類、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム及び塩酸ブロムヘキシンより選択される1種又は2種以上の薬剤、並びに(2)ロキソプロフェン類を有効成分として含有する医薬組成物が記載され、当該文献には、マレイン酸カルビノキサミン、d−マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸フェニルプロパノールアミンと組み合わせることによる鎮痛作用の増強作用;リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸カルビノキサミン又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることによる抗炎症作用の増強作用;マレイン酸カルビノキサミン又は塩化リゾチームと組合わせることによる解熱作用の増強作用;フマル酸クレマスチン又はd−マレイン酸クロルフェニラミンと組合わせることによる抗ヒスタミン作用の増強作用などが開示されている。
Loxoprofen has been studied for combination with various drugs because of its excellent pharmacological action, and various combinations with the components used in the above-mentioned general cold medicine are also known.
For example, Patent Document 1 includes (1) one or more selected from clemastines, phenylamines, carbinoxamine maleate, ephedrines, codeines, phenylpropanolamine hydrochloride, serrapeptase, lysozyme chloride, and bromhexine hydrochloride. A pharmaceutical composition and (2) a pharmaceutical composition containing loxoprofen as an active ingredient is described, and this document enhances analgesic action by combining with carbinoxamine maleate, chlorpheniramine maleate or phenylpropanolamine hydrochloride Action; potentiation of anti-inflammatory effect by combining with dihydrocodeine phosphate, carbinoxamine maleate or bromhexine hydrochloride; enhancement of antipyretic action by combining with carbinoxamine maleate or lysozyme chloride Use; and potentiation of anti-histamine action it has been disclosed by be combined with clemastine fumarate or d- chlorpheniramine maleate.
また、特許文献2には、(a)ロキソプロフェン類並びに(b)抗アレルギー薬及び抗ヒスタミン薬からなる群から選ばれる少なくとも1種を配合してなる感冒・鼻炎用組成物が記載されており、マレイン酸カルビノキサミン又はマレイン酸クロルフェニラミンと組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用が開示されている。
また、特許文献3には、去痰薬、及びロキソプロフェン又はその塩類を配合することを特徴とする風邪用組成物が記載されており、塩酸ブロムヘキシン又はアンブロキソールと組み合わせることによる咳嗽症状に対する効果の増強作用が開示されている。
Patent Document 2 describes a composition for cold and rhinitis comprising at least one selected from the group consisting of (a) loxoprofen and (b) an antiallergic agent and an antihistamine, An effect of improving nasal congestion by combining with carbinoxamine maleate or chlorpheniramine maleate is disclosed.
Patent Document 3 describes a composition for colds containing an expectorant and loxoprofen or a salt thereof, and enhances the effect on cough symptoms by combining with bromhexine hydrochloride or ambroxol. The effect is disclosed.
また、特許文献4には、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる1種又は2種以上とを含有する去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物が記載され、塩酸アンブロキソール又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることにより杯細胞過形成抑制作用が発現することが開示されている。
また、特許文献5には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる1種又は2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物が記載され、リン酸コデイン又は無水カフェインと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用の発現が開示されている。
また、特許文献6には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン類及びエテンザミドより選ばれる1種又は2種以上を含有する鎮痛・抗炎症・解熱を目的とするための医薬組成物が記載され、エテンザミドと組み合わせることによる鎮痛の増強作用等が開示されている。
また、特許文献1〜6には、ロキソプロフェンと、上述の各種成分を含む固形製剤が開示されている。しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩と上述の各種成分との間にこれら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用等が生じるか否かについては開示されていない。
Patent Document 4 discloses a pharmaceutical composition for suppressing gonorrhea or goblet cell hyperplasia containing loxoprofen and one or more selected from ambroxol or bromhexine, and hydrochloric acid. It is disclosed that a goblet cell hyperplasia inhibitory action is expressed by combining with ambroxol or bromhexine hydrochloride.
Patent Document 5 describes a pharmaceutical composition for antitussive or expectorant containing loxoprofen, and one or more selected from caffeine, ephedrine and codeine, and contains codeine phosphate or anhydrous Expression of goblet cell hyperplasia inhibitory action by combining with caffeine is disclosed.
Patent Document 6 aims at analgesic / anti-inflammatory / antipyretic containing loxoprofen and one or more selected from caffeine, allylisopropylacetylurea, bromvalerylurea, acetaminophens and etenzaamide. A pharmaceutical composition is described, and analgesic enhancing action by combining with etenzamide is disclosed.
Patent Documents 1 to 6 disclose a solid preparation containing loxoprofen and the above-described various components. However, it is not disclosed whether or not an interaction that affects the storage stability of these compounds occurs between loxoprofen or a salt thereof and the above-described various components in the preparation.
本発明者らは、ロキソプロフェン又はその塩とある種成分を含有する医薬組成物を開発するため、各種混合物を調製して保存したところ、ロキソプロフェン又はその塩と以下の成分1〜10のうちいずれか: In order to develop a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and a certain component, the present inventors prepared and stored various mixtures, and as a result, any one of loxoprofen or a salt thereof and the following components 1 to 10 was prepared. :
1 クロルフェニラミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩などを包含する、下記一般式(1) 1 including the following general formula (1) including chlorpheniramine or a salt thereof, clemastine or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof
[式(1)中、Xは単結合又は酸素原子を示し、Yはメチン基又は窒素原子を示し、R1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、R2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。]
で表されるジアリールメチル誘導体又はその塩
2 ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩などを包含する、下記一般式(2)
[In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
Or a salt thereof, bromohexyne or a salt thereof, ambroxol or a salt thereof, and the like represented by the following general formula (2)
[式(2)中、R4は水素原子又はメチル基を示し、R5は水素原子又は水酸基を示す。]
で表される化合物又はその塩
3 グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドなどを包含する、下記一般式(3)
[In the formula (2), R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ]
Or guaiacolsulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, cresolsulfonic acid or a salt thereof, acetaminophen, etenzaamide, or the like.
[式(3)中、R6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、R7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式(3)中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。]
で表される化合物又はその塩
4 システイン誘導体
5 リゾチーム又はその塩
6 コデイン類
7 エフェドリン類
8 デキストロメトルファン又はその塩
9 キサンチン誘導体
10 イソバレリル尿素誘導体
[In the formula (3), R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a carbamoyl group or an alkoxy group which may have a substituent, and R 7 represents a hydrogen atom, an acylamino group or a sulfo group. In addition, the phenolic hydroxyl group in Formula (3) may be etherified. ]
Or a salt thereof 4 cysteine derivative 5 lysozyme or salt 6 codeine 7 ephedrine 8 dextromethorphan or salt 9 xanthine derivative 10 isovaleryl urea derivative
とを混合して保存すると、意外にも、混合物の経時的な湿潤、固化、変色等の状態変化が生じ、安定性に問題が生じることを見出した。 It has been found that when the mixture is mixed and stored, unexpectedly, the mixture undergoes state changes such as wetting, solidification, and discoloration over time, resulting in problems in stability.
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩と上記1〜10から選ばれる成分の1種以上との間の安定性の問題が改善された医薬組成物を提供することである。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in which the problem of stability between loxoprofen or a salt thereof and one or more components selected from the above 1 to 10 is improved.
本発明者は、上述の安定性の問題を解決すべく検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩と上記1〜10から選ばれる成分の1種以上(以下、「相互作用性成分」と称することがある。)とが接触することによる相互作用が安定性問題の原因であることを明らかにした。
そこで、本発明者は、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩と、上記相互作用性成分との相互作用の抑制技術につき鋭意検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存することにより、相互作用を抑制できることを見出した。
The present inventor has studied to solve the above-mentioned stability problem, and as a result, loxoprofen or a salt thereof and one or more components selected from the above 1 to 10 (hereinafter, referred to as “interactive component”). )) Is the cause of stability problems.
Therefore, the present inventor has intensively studied a technique for suppressing the interaction between loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition and the above-mentioned interactive component, and as a result, a drug containing loxoprofen or a salt thereof and the interactive component. It has been found that the interaction can be suppressed by keeping the composition airtight.
すなわち、本発明は、次の成分(A)及び(B)を含有する医薬組成物を気密保存可能な包装体で包装した成分(A)及び(B)を含有する医薬製剤を提供するものである。
(A)ロキソプロフェン又はその塩、
(B)次の成分(B−1)〜(B−10)からなる群より選ばれる1種又は2種以上
(B−1)下記一般式(1)
That is, this invention provides the pharmaceutical formulation containing the component (A) and (B) which packaged the pharmaceutical composition containing the following component (A) and (B) with the package which can be airtightly preserve | saved. is there.
(A) Loxoprofen or a salt thereof,
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-10) (B-1) The following general formula (1)
[式(1)中、Xは単結合又は酸素原子を示し、Yはメチン基又は窒素原子を示し、R1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、R2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物又はその塩
(B−2)下記一般式(2)
[In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
Or a salt thereof (B-2) represented by the following general formula (2)
[式(2)中、R4は水素原子又はメチル基を示し、R5は水素原子又は水酸基を示す。]
で表される化合物又はその塩
(B−3)下記一般式(3)
[In the formula (2), R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ]
Or a salt thereof (B-3) represented by the following general formula (3)
[式(3)中、R6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、R7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式(3)中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。]
で表される化合物又はその塩
(B−4)システイン誘導体
(B−5)リゾチーム又はその塩
(B−6)コデイン類
(B−7)エフェドリン類
(B−8)デキストロメトルファン又はその塩
(B−9)キサンチン誘導体
(B−10)イソバレリル尿素誘導体
[In the formula (3), R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a carbamoyl group or an alkoxy group which may have a substituent, and R 7 represents a hydrogen atom, an acylamino group or a sulfo group. In addition, the phenolic hydroxyl group in Formula (3) may be etherified. ]
Or a salt thereof (B-4) cysteine derivative (B-5) lysozyme or a salt thereof (B-6) codeine (B-7) ephedrine (B-8) dextromethorphan or a salt thereof ( B-9) Xanthine derivative (B-10) Isovaleryl urea derivative
本発明によれば、本発明において見出された相互作用性成分とロキソプロフェン又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
According to the present invention, the interaction between the interactive component found in the present invention and loxoprofen or a salt thereof can be suppressed. Accordingly, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, which has excellent storage stability.
In addition, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and an interactive component with suppressed interaction, which is simple and inexpensive, without going through complicated steps.
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存することを特徴とするものであり、本発明の医薬製剤は、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を気密保存可能な包装体で包装したものである。 The present invention is characterized by hermetically preserving a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, and the pharmaceutical preparation of the present invention comprises loxoprofen or a salt thereof and an interactive component Is packaged in a hermetically storable packaging.
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名: Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。 In the present invention, “loxoprofen or a salt thereof” includes loxoprofen itself, a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and a solvate of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, alcohol, or the like. It is. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で10〜300mg、より好適には30〜240mg、特に好適には60〜180mg服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、0.4〜90質量%含有するのが好ましく、0.4〜50質量%含有するのがより好ましく、1.2〜30質量%含有するのがさらに好ましく、1.2〜25質量%含有するのが特に好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, 10 to 300 mg, more preferably 30 to 240 mg, particularly preferably 60 to 180 mg in terms of loxoprofen sodium anhydride can be contained per day. In the present invention, it is preferable to contain loxoprofen or a salt thereof in an amount of 0.4 to 90% by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, and 0.4 to 50% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. More preferably, the content is 1.2 to 30% by mass, still more preferably 1.2 to 25% by mass.
本発明において、一般式(1) In the present invention, the general formula (1)
[式(1)中、Xは単結合又は酸素原子を示し、Yはメチン基又は窒素原子を示し、R1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、R2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物又はその塩には、上記一般式(1)で表される化合物そのもののほか、一般式(1)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式(1)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(1)で表される化合物、一般式(1)で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩(例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など)等が挙げられる。また、一般式(1)で表される化合物の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式(1)で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式(1)で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式(1)で表される化合物又はその塩」に含まれる。
[In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
In addition to the compound itself represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) is also included in the compound represented by general formula (1). Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, for example, a compound represented by the general formula (1), an inorganic acid salt or an organic acid salt of the compound represented by the general formula (1) ( For example, hydrochloride, maleate, fumarate, diphenyl disulfonate, theocrate, salicylate, tannate, besylate, phosphate, etc.). In addition, in the chemical structure of the compound represented by the general formula (1), when an asymmetric carbon exists, it has various optical isomers. Or a mixture of various optical isomers. Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be in the form of a solvate, and a solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof with water, alcohol or the like. Are also included in the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof”.
上記R1において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基が好ましい。
また、上記R1としては、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。
In the above R 1 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, and a methyl group is preferable.
Further, as the R 1, a hydrogen atom, preferably an alkyl group, a hydrogen atom, more preferably a methyl group.
上記R2において、置換基を有してもよい環状アミノ基における「環状アミノ基」とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも1個、好適には1又は2個有する5〜7員の脂環式基を意味する。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。
In the above R 2 , the “cyclic amino group” in the cyclic amino group which may have a substituent is a 5- to 7-membered fat having at least 1, preferably 1 or 2, nitrogen atoms as ring-constituting atoms. Means a cyclic group.
Specific examples of such cyclic amino groups include pyrrolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, homopiperidinyl group, homopiperazinyl group and the like. Among these, piperidinyl group, piperazinyl group and homopiperazinyl group are preferable, and piperidinyl group and piperazinyl group are more preferable.
また、置換基を有してもよい環状アミノ基における「置換基」としては、例えば、アルキルベンゾイル基、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシアルキルフェニル基及び水酸基から選ばれる1種以上の基が置換していてもよいアルキル基等が挙げられる。中でも、アルキル基、カルボキシアルコキシアルキル基、カルボキシアルキルフェニル(ヒドロキシ)アルキル基が好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、3−(4−tert−ブチルベンゾイル)プロピル基、3−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル)プロピル基、2−(カルボキシメトキシ)エチル基、4−[4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)フェニル]−4−ヒドロキシブチル基、3−カルボキシプロピル基等が挙げられる。
Examples of the “substituent” in the cyclic amino group which may have a substituent include, for example, an alkylbenzoyl group, a 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl group, and a carboxyalkoxy group. And an alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from a carboxyl group, a carboxyalkylphenyl group and a hydroxyl group. Among these, an alkyl group, a carboxyalkoxyalkyl group, and a carboxyalkylphenyl (hydroxy) alkyl group are preferable.
Specific examples of the “substituent” include, for example, methyl group, 3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl group, 3- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl ) Propyl group, 2- (carboxymethoxy) ethyl group, 4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl group, 3-carboxypropyl group and the like.
上記R2において、「置換基を有してもよい環状アミノ基」としては、1−メチルピペリジン−4−イル基、4−メチルホモピペラジン−1−イル基、1−[3−(4−tert−ブチルベンゾイル)プロピル]ピペリジン−4−イル基、4−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル基、4−[2−(カルボキシメトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル基、1−{4−[4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)フェニル]−4−ヒドロキシブチル}ピペリジン−4−イル基、1−(3−カルボキシプロピル)ピペリジン−4−イル基が好ましい。 In the above R 2 , the “cyclic amino group optionally having substituent (s)” includes 1-methylpiperidin-4-yl group, 4-methylhomopiperazin-1-yl group, 1- [3- (4- tert-butylbenzoyl) propyl] piperidin-4-yl group, 4- [3- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl) propyl] piperazin-1-yl group, 4- [2- (carboxymethoxy) ethyl] piperazin-1-yl group, 1- {4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl} piperidin-4-yl group, 1 A-(3-carboxypropyl) piperidin-4-yl group is preferred.
上記R2において、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「アミノアルキル基」は、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基(当該「環状アミノ基」は、上記した「置換基を有してもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」と同義である。)が置換したアルキル基を意味する。中でも、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基が置換したアルキル基が好ましい。なお、当該環状アミノ基としては、ピロリジニル基が好ましい。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル基、2−(ピロリジン−2−イル)エチル基、2−[(イソプロピル)(メチル)アミノ]エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。
In the above R 2 , the “aminoalkyl group” in the aminoalkyl group which may have a substituent is an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group or a cyclic amino group (the “cyclic amino group” is as described above). It means an alkyl group substituted with the same meaning as “cyclic amino group” in “cyclic amino group optionally having substituent (s)”. Among these, an alkyl group substituted with a dialkylamino group or a cyclic amino group is preferable. The cyclic amino group is preferably a pyrrolidinyl group.
Specific examples of such an aminoalkyl group include 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (pyrrolidin-2-yl) ethyl group, 2-[(isopropyl) (methyl) amino] ethyl group, and the like. Is mentioned. Examples of the “substituent” in the aminoalkyl group which may have a substituent include a hydroxyl group, a phenyl group, and an alkyl group.
上記R2において、「置換基を有してもよいアミノアルキル基」としては、2−(ジメチルアミノ)エチル基、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル基、2−[(メチル)(1−フェニル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ]エチル基が好ましい。 In the above R 2 , the “aminoalkyl group optionally having substituent (s)” is 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl group, 2-[(methyl ) (1-Phenyl-1-hydroxypropan-2-yl) amino] ethyl group is preferred.
なお、上記R2において、「アルキル基」、「アルキルベンゾイル基」、「カルボキシアルキルフェニル基」、「アミノアルキル基」、「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」におけるアルキル基部分としては、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記R2において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
In the above R 2 , as the alkyl group moiety in the “alkyl group”, “alkylbenzoyl group”, “carboxyalkylphenyl group”, “aminoalkyl group”, “monoalkylamino group”, “dialkylamino group”, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
In the above R 2 , the alkoxy group moiety in the “carboxyalkoxy group” is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. , Butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
上記R3において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、本発明においては、塩素原子が好ましい。また、一般式(1)においてR3のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、4位に置換するのが好ましい。
また、X、Y、R1、R2及びR3の組み合わせとしては、以下の(i)〜(iv)が好ましい。
(i)Xが単結合であり、Yが窒素原子であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(ii)Xが酸素原子であり、Yがメチン基であり、R1がアルキル基であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(iii)Xが酸素原子であり、Yが窒素原子であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(iv)Xが酸素原子であり、Yがメチン基であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、R3が水素原子である組み合わせ
In the above R 3 , examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In the present invention, a chlorine atom is preferable. In the general formula (1), the substitution position on the phenyl group of R 3 is not particularly limited, but substitution at the 4-position is preferable.
Further, X, Y, as the combination of R 1, R 2 and R 3, the following (i) ~ (iv) are preferred.
(I) X is a single bond, Y is a nitrogen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 is a halogen atom. Combination (ii) X is an oxygen atom, Y is a methine group, R 1 is an alkyl group, R 2 is an optionally substituted aminoalkyl group, and R 3 is a halogen atom A certain combination (iii) X is an oxygen atom, Y is a nitrogen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an optionally substituted aminoalkyl group, and R 3 is a halogen atom (Iv) X is an oxygen atom, Y is a methine group, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an optionally substituted cyclic amino group, and R 3 is hydrogen A combination that is an atom
本発明において、一般式(1)で表される化合物又はその塩は、ジアリールメチル構造をその共通骨格として有するものであり、具体的には例えば、エバスチン又はその塩;オキサトミド又はその塩;カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩;クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩;d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩;ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩;ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩;ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩;セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩;フェキソフェナジン又はその塩;ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩;ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩等が挙げられる。
上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、特に上記した化合物及びその塩は公知であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
In the present invention, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof has a diarylmethyl structure as a common skeleton, and specifically includes ebastine or a salt thereof; oxatomide or a salt thereof; Carbinoxamine such as samine diphenyl disulfonate and carbinoxamine maleate or salts thereof; clemastine or salt thereof such as clemastine fumarate; chlor such as d-chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate Diphenylerin or a salt thereof; dipheterol or a salt thereof such as dipheterol hydrochloride or dipheterol phosphate; Zife Diphenhydramine or a salt thereof such as hydramine tannate; cetirizine or a salt thereof such as cetirizine hydrochloride; fexofenadine or a salt thereof; bepotastine or a salt thereof such as bepotastine besylate; a homochlorcyclidine hydrochloride or the like Examples include homochlorocyclidine or a salt thereof.
The compounds represented by the above general formula (1) and salts thereof, in particular, the above-described compounds and salts thereof are known and can be produced by known methods, and commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物における一般式(1)で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、一般式(1)で表される化合物又はその塩を0.01〜400mg、より好適には0.03〜300mg、特に好適には0.1〜200mg服用できる量を含有せしめることができる。なお、一般式(1)で表される化合物又はその塩として具体的な成分を用いる場合における好適な含有量を以下に例示するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。 The content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. . For example, 0.01 to 400 mg, more preferably 0.03 to 300 mg, particularly preferably 0.1 to 200 mg of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is contained per day. It can be shown. In addition, although suitable content in the case of using a specific component as a compound represented by General formula (1) or its salt is illustrated below, this invention is not limited to this at all.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてエバスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜50mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてオキサトミド又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、6〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてカルビノキサミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜60mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜16mg服用できる量がさらに好ましい。
In the pharmaceutical composition of the present invention, when ebastine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 50 mg per day, The amount that can be taken from 0.5 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 1 to 20 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when oxatomide or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken from 0.3 to 200 mg per day, The amount that can be taken 1 to 100 mg is more preferred, and the amount that can be taken 6 to 60 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when carbinoxamine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 60 mg per day, The amount that can be taken from 0.5 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 1 to 16 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてクレマスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、0.01〜5mg服用できる量が好ましく、0.05〜3mg服用できる量がより好ましく、0.1〜2mg服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩1.34mgはクレマスチンのフリー体として1mgに相当するものである。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてクロルフェニラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.6〜12mg服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜15mg服用できる量が好ましく、0.6〜6mg服用できる量がより好ましく、1〜5mg服用できる量がさらに好ましい。dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.5〜20mg服用できる量が好ましく、1〜12mg服用できる量がより好ましく、2〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェテロール又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜150mg服用できる量がより好ましく、10〜100mg服用できる量がさらに好ましい。
In the pharmaceutical composition of the present invention, when clemastine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content thereof is 0.01 to The amount that can be taken 5 mg is preferred, the amount that can be taken 0.05 to 3 mg is more preferred, and the amount that can be taken 0.1 to 2 mg is more preferred. In addition, 1.34 mg of clemastine fumarate corresponds to 1 mg as a free form of clemastine.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when chlorpheniramine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content thereof is an amount that can be taken 0.1 to 20 mg per day. Preferably, the amount that can be taken 0.6 to 12 mg is more preferable. In addition, when using d-chlorpheniramine maleate as chlorpheniramine or its salt, the quantity which can be taken | dosed 0.1-15 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 0.6-6 mg is more preferable, 1 An amount that can be taken by -5 mg is more preferred. When dl-chlorpheniramine maleate is used, the amount that can be taken from 0.5 to 20 mg per day is preferred, the amount that can be taken from 1 to 12 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 2 to 10 mg is even more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when difeterol or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken from 1 to 300 mg per day, The amount that can be taken 150 mg is more preferred, and the amount that can be taken 10 to 100 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェニルピラリン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜12mg服用できる量が好ましく、1〜4mg服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜200mg服用できる量がより好ましく、15〜150mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてセチリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜50mg服用できる量が好ましく、0.3〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
In the pharmaceutical composition of the present invention, when diphenylpyrine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is an amount that can be taken 0.1 to 13.5 mg per day. The amount that can be taken 1 to 4.5 mg is more preferable. In addition, when using a diphenyl pyraline hydrochloride as diphenyl pyraline or its salt, the quantity which can be taken | dosed 0.1-12 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 1-4 mg is more preferable. When using diphenylpyraline theocuroate, the quantity which can be taken | dosed 0.1-13.5 mg per day is preferable, and the quantity which can take 1-4.5 mg is more preferable.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when diphenhydramine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken from 1 to 300 mg per day, The amount that can be taken 200 mg is more preferred, and the amount that can be taken 15 to 150 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when cetirizine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 50 mg per day, The amount that can be taken 0.3 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken 1 to 20 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてフェキソフェナジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、6〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてベポタスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜40mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、2〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてホモクロルシクリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜180mg服用できる量が好ましく、1〜90mg服用できる量がより好ましく、3〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
In the pharmaceutical composition of the present invention, when fexofenadine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content thereof can be taken in an amount of 0.3 to 200 mg per day. The amount that can be taken 1 to 100 mg is more preferable, and the amount that can be taken 6 to 60 mg is more preferable.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when bepotastine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 40 mg per day, The amount that can be taken from 0.5 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 2 to 20 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when homochlorocyclidine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is an amount that can be taken 0.3 to 180 mg per day. The amount that can be taken 1 to 90 mg is more preferred, and the amount that can be taken 3 to 60 mg is more preferred.
本発明においては、一般式(1)で表される化合物又はその塩として、「クロルフェニラミン又はその塩」、「クレマスチン又はその塩」、「カルビノキサミン又はその塩」又は「ジフェニルピラリン又はその塩」を用いるのが好ましい。 In the present invention, as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, “chlorpheniramine or a salt thereof”, “clemastine or a salt thereof”, “carbinoxamine or a salt thereof” or “diphenylpyrine or a salt thereof” Is preferably used.
本発明において、「クロルフェニラミン又はその塩」には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、d−体、dl−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
In the present invention, “chlorpheniramine or a salt thereof” includes not only chlorpheniramine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of chlorpheniramine.
Since chlorpheniramine has an asymmetric carbon, it has an optical isomer, but in the present invention, any optical isomer may be included, which may be a single optical isomer or a mixture of various optical isomers. . Among these, in the present invention, d-form and dl-form are preferable. Specific examples of the chlorpheniramine or a salt thereof include chlorpheniramine, chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate and the like. In the present invention, d-chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate are preferable, and d-chlorpheniramine maleate is particularly preferable. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クロルフェニラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜1.5質量%含有するのが好ましく、0.02〜0.8質量%含有するのがより好ましく、0.04〜0.7質量%含有するのが特に好ましい。 The content of chlorpheniramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose. It is preferable to contain 0.004-1.5 mass% with respect to the pharmaceutical composition total mass, it is more preferable to contain 0.02-0.8 mass%, and 0.04-0.7 mass% is contained. Is particularly preferred.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を0.0001〜1.5質量部含有するものが好ましく、0.0005〜0.7質量部含有するものがより好ましく、0.001〜0.5質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. However, it is preferable that loxoprofen or a salt thereof contains 0.0001 to 1.5 parts by mass of chlorpheniramine or a salt thereof with respect to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, 0.0005 to 0.7 What contains a mass part is more preferable, and what contains 0.001-0.5 mass part is especially preferable.
本発明において、「クレマスチン又はその塩」には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “clemastine or a salt thereof” includes not only clemastine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of clemastine. Specific examples of clemastine or a salt thereof include, for example, clemastine, clemastine fumarate, etc. In the present invention, clemastine fumarate is preferred. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で0.008〜0.4質量%含有するのが好ましく、0.01〜0.2質量%含有するのがより好ましく、0.015〜0.15質量%含有するのが特に好ましい。 The content of clemastine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose, but clemastine or a salt thereof may be added to the entire pharmaceutical composition. It is preferable to contain 0.008-0.4 mass% in conversion of the free body of clemastine with respect to mass, It is more preferable to contain 0.01-0.2 mass%, 0.015-0.15 mass% It is particularly preferable to contain it.
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で0.0006〜0.5質量部含有するものが好ましく、0.0012〜0.1質量部含有するものがより好ましく、0.002〜0.03質量部含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and clemastine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. Alternatively, it is preferable to contain 0.0006 to 0.5 parts by mass of clemastine or a salt thereof in terms of a free form of clemastine with respect to 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride in terms of its salt. More preferably, it contains 0.002 to 0.03 parts by mass.
本発明において、「カルビノキサミン又はその塩」には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩も含まれる。カルビノキサミン又はその塩の具体例としては例えば、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩等が挙げられ、本発明においては、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “carbinoxamine or a salt thereof” includes not only carbinoxamine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of carbinoxamine. Specific examples of carbinoxamine or a salt thereof include carbinoxamine, carbinoxamine maleate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, and the like, and carbinoxamine maleate is more preferable in the present invention. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜4質量%含有するのが好ましく、0.02〜2質量%含有するのがより好ましく、0.04〜1質量%含有するのが特に好ましい。 The content of carbinoxamine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose. Carbinoxamine or a salt thereof may be added to the entire pharmaceutical composition. It is preferable to contain 0.004-4 mass% with respect to mass, It is more preferable to contain 0.02-2 mass%, It is especially preferable to contain 0.04-1 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を0.0003〜6質量部含有するものが好ましく、0.002〜1質量部含有するものがより好ましく、0.005〜0.3質量部含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above. However, with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof in terms of anhydrous loxoprofen sodium, one containing 0.0003 to 6 parts by mass of carbinoxamine or a salt thereof is preferable, and one containing 0.002 to 1 parts by mass is more preferable. More preferably, 0.005 to 0.3 parts by mass is contained.
本発明において、「ジフェニルピラリン又はその塩」には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩も含まれる。ジフェニルピラリン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、本発明においては、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましく、ジフェニルピラリン塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “diphenylpyrine or a salt thereof” includes not only diphenylpyraline itself but also a pharmaceutically acceptable salt of diphenylpyraline. Specific examples of diphenylpyraline or a salt thereof include, for example, diphenylpyraline, diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocuroate and the like. In the present invention, diphenylpyraline hydrochloride and diphenylpyraline theocuroate are preferable, Diphenylpyraline hydrochloride is particularly preferred. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ジフェニルピラリン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜1.5質量%含有するのが好ましく、0.004〜1質量%含有するのがより好ましい。このうち、0.04〜0.5質量%含有するのが好ましく、0.04〜0.3質量%含有するのがより好ましく、0.06〜0.25質量%含有するのが特に好ましい。 The content of diphenylpyralin or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the above-mentioned daily dose. It is preferable to contain 0.004-1.5 mass% with respect to the total mass of a thing, and it is more preferable to contain 0.004-1 mass%. Among these, it is preferable to contain 0.04-0.5 mass%, it is more preferable to contain 0.04-0.3 mass%, and it is especially preferable to contain 0.06-0.25 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を0.0001〜3質量部含有するものが好ましく、0.0005〜2.5質量部含有するものがより好ましく、0.001〜1質量部含有するものがさらに好ましく、0.001〜0.3質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above. Although it is good, what contains 0.0001-3 mass parts of diphenyl pyralin or its salt is preferable with respect to 1 mass part of loxoprofen or its salt in conversion of loxoprofen sodium anhydride, 0.0005-2.5 mass part is contained. More preferable are those containing 0.001 to 1 parts by mass, and particularly preferable are those containing 0.001 to 0.3 parts by mass.
本発明において、一般式(2) In the present invention, the general formula (2)
[式(2)中、R4は水素原子又はメチル基を示し、R5は水素原子又は水酸基を示す。]
で表される化合物又はその塩には、一般式(2)で表される化合物そのもののほか、一般式(2)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式(2)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(2)で表される化合物、一般式(2)で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式(2)で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。
[In the formula (2), R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ]
In addition to the compound itself represented by the general formula (2), a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (2) is also included in the compound represented by general formula (2). Specific examples of the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof include, for example, an inorganic acid salt such as a compound represented by the general formula (2), a hydrochloride of the compound represented by the general formula (2), and the like. Organic acid salt is mentioned, The hydrochloride of the compound represented by General formula (2) is more preferable.
一般式(2)で表される化合物又はその塩としては、(a)ブロムヘキシン(R4がメチル基であり、R5が水素原子である化合物)又はその塩(b)アンブロキソール(R4が水素原子であり、R5が水酸基である化合物)又はその塩(c)R4がメチル基であり、R5が水酸基である化合物又はその塩(d)R4及びR5が水素原子である化合物又はその塩が挙げられるが、(a)ブロムヘキシン又はその塩、(b)アンブロキソール又はその塩が好ましく、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩が特に好ましい。 Examples of the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof include (a) bromohexine (a compound in which R 4 is a methyl group and R 5 is a hydrogen atom) or a salt thereof (b) ambroxol (R 4 Wherein R 5 is a hydroxyl group) or a salt thereof (c) a compound wherein R 4 is a methyl group and R 5 is a hydroxyl group or a salt thereof (d) R 4 and R 5 are hydrogen atoms Although a certain compound or its salt is mentioned, (a) bromhexine or its salt, (b) ambroxol or its salt are preferable, and bromhexine hydrochloride and ambroxol hydrochloride are especially preferable.
また、一般式(2)において、R5が水酸基である場合は、当該置換基のα炭素は不斉中心となり、S体及びR体から選ばれる異性体が存在するが、本発明においては、それらのいずれでもよく、また、それらの混合物であってもよい。なお、これらの化合物は、単独で用いてもよく、二種以上を混合して用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the general formula (2), when R 5 is a hydroxyl group, the α carbon of the substituent is an asymmetric center, and there are isomers selected from the S and R isomers. Any of them may be sufficient, and a mixture thereof may be sufficient. In addition, these compounds may be used independently and may mix and use 2 or more types. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物における一般式(2)で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、一般式(2)で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、1日あたり、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.1〜50mg、より好適には0.5〜25mg、特に好適には1〜15mg服用できる量を含有せしめることができる。また、一般式(2)で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、1日あたり、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して0.1〜150mg、より好適には0.5〜100mg、特に好適には1〜50mg服用できる量を含有せしめることができる。 The content of the compound represented by the general formula (2) or the salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. . For example, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is bromohexine or a salt thereof, 0.1 to 50 mg, more preferably 0, in terms of bromhexine or a salt thereof converted into bromohexine hydrochloride per day. .5 to 25 mg, particularly preferably 1 to 15 mg can be taken. In addition, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is ambroxol or a salt thereof, 0.1 to 150 mg of ambroxol or a salt thereof is converted into ambroxol hydrochloride per day. More preferably, it can be contained in an amount of 0.5 to 100 mg, particularly preferably 1 to 50 mg.
本発明においては、一般式(2)で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.001〜20質量%含有するのが好ましい。また、一般式(2)で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.004〜4質量%含有するのが好ましく、0.02〜2質量%含有するのがより好ましく、0.04〜1質量%含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(2)で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してアンブロキソール塩酸塩に換算して0.004〜10質量%含有するのが好ましく、0.02〜7質量%含有するのがより好ましく、0.04〜5質量%含有するのが特に好ましい。 In this invention, it is preferable to contain 0.001-20 mass% of compounds or its salt represented by General formula (2) with respect to the pharmaceutical composition total mass. In addition, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is bromohexine or a salt thereof, it is preferably contained in an amount of 0.004 to 4% by mass in terms of bromohexine hydrochloride with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. 0.02 to 2% by mass is more preferable, and 0.04 to 1% by mass is particularly preferable. Furthermore, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is ambroxol or a salt thereof, 0.004 to 10% by mass in terms of ambroxol hydrochloride is contained relative to the total mass of the pharmaceutical composition. It is preferable to contain 0.02-7 mass%, and it is especially preferable to contain 0.04-5 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式(2)で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、一般式(2)で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.0001〜10質量部含有するものが好ましく、0.0005〜2質量部含有するものがより好ましく、0.001〜1質量部含有するものが特に好ましい。また、一般式(2)で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して0.0001〜10質量部含有するものが好ましく、0.0005〜5質量部含有するものがより好ましく、0.001〜3質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and depends on the daily dose of each component described above. However, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is bromhexine or a salt thereof, loxoprofen or a salt thereof is added to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, What contains 0.0001-10 mass parts of bromhexine or its salt converted into bromohexine hydrochloride is preferable, what contains 0.0005-2 mass parts is more preferable, and what contains 0.001-1 mass parts. Particularly preferred. In addition, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is ambroxol or a salt thereof, loxoprofen or a salt thereof is added to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride with respect to an ambroxol or a salt thereof. Those containing 0.0001 to 10 parts by mass in terms of ambroxol hydrochloride are preferred, those containing 0.0005 to 5 parts by mass are more preferred, and those containing 0.001 to 3 parts by mass are particularly preferred.
本発明において、下記一般式(3) In the present invention, the following general formula (3)
[式(3)中、R6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、R7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。]
で表される化合物又はその塩には、一般式(3)で表される化合物そのもののほか、一般式(3)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。当該一般式(3)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(3)で表される化合物、一般式(3)で表される化合物のカリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられ、一般式(3)で表される化合物のカリウム塩がより好ましい。
[In the formula (3), R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a carbamoyl group or an alkoxy group which may have a substituent, and R 7 represents a hydrogen atom, an acylamino group or a sulfo group. In addition, the phenolic hydroxyl group in the formula may be etherified. ]
In addition to the compound itself represented by the general formula (3), a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (3) is also included in the compound represented by general formula (3). Specific examples of the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof include, for example, an alkali metal salt such as a compound represented by the general formula (3) and a potassium salt of the compound represented by the general formula (3). The potassium salt of the compound represented by the general formula (3) is more preferable.
上記R6において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基;臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを1個又は複数個有していてもよい。
上記R7において、アシルアミノ基としては、炭素数2〜6のアシルアミノ基が好ましく、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。本発明においては、アセチル基が好ましい。
In the above R 6 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Etc. In the present invention, a methyl group is preferred.
The alkoxy group is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group. Is mentioned. In the present invention, a methoxy group is preferred.
Examples of the group that can be substituted with the alkoxy group include a hydroxyl group; a halogen atom such as a bromine atom, a chlorine atom, a fluorine atom, and an iodine atom, and may have one or more of these.
In the above R 7 , the acylamino group is preferably an acylamino group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a valeryl group. In the present invention, an acetyl group is preferred.
上記一般式(3)において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の一価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールが挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の一価アルコールとして、エタノールでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましく、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の多価アルコールとして、グリセリンでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。 In the general formula (3), examples of the case where the phenolic hydroxyl group is etherified include, for example, those obtained by etherifying the phenolic hydroxyl group with a linear or branched monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms. Examples thereof include those in which a phenolic hydroxyl group is etherified with a chain or branched polyhydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms. Examples of the monohydric alcohol include methanol, ethanol, and propanol. Examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, propylene glycol, and glycerin. In the present invention, a monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms having a straight chain or a branched chain is preferably one in which a phenolic hydroxyl group is etherified with ethanol, and having 1 to 3 carbon atoms having a straight chain or a branched chain. As the polyhydric alcohol, those in which a phenolic hydroxyl group is etherified with glycerin are preferable. When the phenolic hydroxyl group is etherified, the etherification reaction is not particularly limited.
また、式(3)中のフェノール性水酸基、R6及びR7の組み合わせとしては、以下の(v)〜(ix)が好ましい。
(v)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、R7が、スルホ基である組み合わせ
(vi)フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、R6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、R7が、水素原子である組み合わせ
(vii)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、アルキル基であり、R7が、スルホ基である組み合わせ
(viii)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、水素原子であり、R7が、アシルアミノ基である組み合わせ
(ix)フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、R6が、カルバモイル基であり、R7が、水素原子である組み合わせ
Further, the following (v) to (ix) are preferable as the combination of the phenolic hydroxyl group, R 6 and R 7 in the formula (3).
(V) A combination in which the phenolic hydroxyl group is an unetherified phenolic hydroxyl group, R 6 is an optionally substituted alkoxy group, and R 7 is a sulfo group (vi) phenol A combination in which the functional hydroxyl group is a phenolic hydroxyl group that is etherified, R 6 is an alkoxy group that may have a substituent, and R 7 is a hydrogen atom (vii) a phenolic hydroxyl group which are not etherified, R 6 is an alkyl group, R 7 is combined a sulfo group (viii) phenolic hydroxyl group, a phenolic hydroxyl group which are not etherified, R 6 There is a hydrogen atom, R 7 is combined an acylamino group (ix) phenolic hydroxyl group, phenolic hydroxyl acid has been etherified And the combination R 6 is a carbamoyl group, R 7 is a hydrogen atom
本発明の一般式(3)で表される化合物又はその塩としては、2−メトキシフェノール誘導体(グアヤコール誘導体)又はその塩、2−メチルフェノール誘導体(クレゾール誘導体)又はその塩が好適な具体例として挙げられる。
グアヤコール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン(グアヤコールグリセリンエーテル;(2RS)−3−(2−メトキシフェノキシ)プロパン−1,2−ジオール)又はその塩;グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸(2−メチルフェノールスルホン酸)、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。
Preferred examples of the compound represented by the general formula (3) of the present invention or a salt thereof include a 2-methoxyphenol derivative (guaiacol derivative) or a salt thereof, a 2-methylphenol derivative (cresol derivative) or a salt thereof. Can be mentioned.
Examples of guaiacol derivatives or salts thereof include guaifenesin (guaiacol glycerin ether; (2RS) -3- (2-methoxyphenoxy) propane-1,2-diol) or salts thereof; guaiacol sulfones such as guaiacol sulfonic acid and potassium guaiacol sulfonate. An acid or a salt thereof is preferred. Moreover, as a cresol derivative or its salt, cresol sulfonic acid or its salts, such as cresol sulfonic acid (2-methylphenol sulfonic acid) and potassium cresol sulfonate, are preferable.
また、一般式(3)で表される化合物又はその塩としては、アセトアミノフェン(N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)、エテンザミド(エトキシベンズアミド)も好適な具体例として挙げられる。
本発明において、一般式(3)で表される化合物又はその塩としては、グアヤコール誘導体又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドが好ましく、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドがより好ましく、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドが特に好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
As the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, acetaminophen (N- (4-hydroxyphenyl) acetamide) and ethenzamide (ethoxybenzamide) are also preferable examples.
In the present invention, the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is preferably a guaiacol derivative or a salt thereof, acetaminophen or ethenamide, more preferably a guaiacol sulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, acetaminophen or ethenamide. Among them, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, acetaminophen, and etenzamide are particularly preferable.
These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物における一般式(3)で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、一般式(3)で表される化合物又はその塩を5〜2000mg、より好適には10〜1700mg、特に好適には25〜1500mg服用できる量を含有せしめることができる。 The content of the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. . For example, the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof can be contained in an amount of 5 to 2000 mg, more preferably 10 to 1700 mg, and particularly preferably 25 to 1500 mg per day.
なお、一般式(3)で表される化合物又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、1日あたり、グアヤコール誘導体又はその塩を10〜600mg、より好適には20〜450mg、特に好適には30〜300mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、一般式(3)で表される化合物又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、1日あたり、クレゾール誘導体又はその塩を5〜550mg、より好適には10〜400mg、特に好適には25〜270mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式(3)で表される化合物又はその塩として、アセトアミノフェンを用いる場合、1日あたり、アセトアミノフェンを10〜1500mg、より好適には50〜1200mg、特に好適には100〜1000mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式(3)で表される化合物又はその塩として、エテンザミドを用いる場合、1日あたり、エテンザミドを50〜2000mg、より好適には100〜1700mg、特に好適には150〜1500mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。 In addition, when a guaiacol derivative or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, 10 to 600 mg, more preferably 20 to 450 mg, particularly preferably a guaiacol derivative or a salt thereof per day. It is preferable to contain an amount of 30 to 300 mg. When a cresol derivative or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, the cresol derivative or a salt thereof is preferably 5 to 550 mg, more preferably 10 to 400 mg, particularly preferably per day. It is preferable to contain an amount of 25 to 270 mg that can be taken. When acetaminophen is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, 10 to 1500 mg, more preferably 50 to 1200 mg, particularly preferably 100 to 1000 mg of acetaminophen per day is used. It is preferable to include an amount that can be obtained. When etenzamide is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, it contains 50 to 2000 mg, more preferably 100 to 1700 mg, and particularly preferably 150 to 1500 mg of etezamide per day. Preferably.
本発明においては、一般式(3)で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.2〜85質量%含有するのが好ましい。また、一般式(3)で表される化合物又はその塩がグアヤコール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して0.4〜40質量%含有するのが好ましく、0.8〜30質量%含有するのがより好ましく、1.2〜25質量%含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(3)で表される化合物又はその塩がクレゾール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して0.2〜35質量%含有するのが好ましく、0.4〜25質量%含有するのがより好ましく、1〜20質量%含有するのが特に好ましい。一般式(3)で表される化合物又はその塩がアセトアミノフェンである場合、医薬組成物全質量に対して0.4〜65質量%含有するのが好ましく、2〜50質量%含有するのがより好ましく、4〜45質量%含有するのが特に好ましい。
一般式(3)で表される化合物又はその塩がエテンザミドである場合、医薬組成物全質量に対して2〜85質量%含有するのが好ましく、4〜70質量%含有するのがより好ましく、6〜65質量%含有するのが特に好ましい。
In this invention, it is preferable to contain 0.2-85 mass% of compounds or its salt represented by General formula (3) with respect to the pharmaceutical composition total mass. Further, when the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is a guaiacol derivative or a salt thereof, it is preferably contained in an amount of 0.4 to 40% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition, 0.8 to The content is more preferably 30% by mass, and particularly preferably 1.2 to 25% by mass. Furthermore, when the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is a cresol derivative or a salt thereof, it is preferably contained in an amount of 0.2 to 35% by mass relative to the total mass of the pharmaceutical composition, 0.4 to The content is more preferably 25% by mass, and particularly preferably 1 to 20% by mass. When the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is acetaminophen, it is preferably contained in an amount of 0.4 to 65% by mass, more preferably 2 to 50% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition. Is more preferable, and it is especially preferable to contain 4-45 mass%.
When the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is etenzamid, it is preferably contained in an amount of 2 to 85% by mass, more preferably 4 to 70% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is particularly preferable to contain 6 to 65 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式(3)で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、一般式(3)で表される化合物又はその塩を0.015〜200質量部含有するものが好ましく、0.04〜60質量部含有するものがより好ましく、0.13〜25質量部含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and depends on the daily dose of each component described above. The loxoprofen or a salt thereof is contained in an amount of 0.015 to 200 parts by mass of the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof with respect to 1 part by mass of loxoprofen sodium as an anhydride. What contains is preferable, What contains 0.04-60 mass parts is more preferable, What contains 0.13-25 mass parts is further more preferable.
本発明において、「システイン誘導体」としては、下記一般式(4)で表される化合物又はその塩が好ましい。 In the present invention, the “cysteine derivative” is preferably a compound represented by the following general formula (4) or a salt thereof.
[式(4)中、R8は水素原子又はアルキル基を示し、R9は水素原子又はカルボキシアルキル基を示す。] [In Formula (4), R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group, and R 9 represents a hydrogen atom or a carboxyalkyl group. ]
上記R8において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基が好ましい。
上記R9において、カルボキシアルキル基としては、カルボキシ基が置換した直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルキル基が好ましく、具体例としては、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基、カルボキシヘキシル基等が挙げられる。本発明においては、カルボキシメチル基が好ましい。
上記一般式(4)において、R8としては水素原子が好ましく、R9としてはカルボキシアルキル基、特にカルボキシメチル基が好ましい。
In the above R 8 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Etc. Of these, a methyl group and an ethyl group are preferable.
In the above R 9 , the carboxyalkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by a carboxy group, and specific examples include a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, a carboxypropyl group. Carboxybutyl group, carboxypentyl group, carboxyhexyl group and the like. In the present invention, a carboxymethyl group is preferred.
In the general formula (4), R 8 is preferably a hydrogen atom, and R 9 is preferably a carboxyalkyl group, particularly a carboxymethyl group.
上記一般式(4)で表される化合物又はその塩には、一般式(4)で表される化合物そのもののほか、その薬学上許容される塩も含まれる。一般式(4)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(4)で表される化合物、一般式(4)で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式(4)で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。
また、一般式(4)で表される化合物には不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、一般式(4)に係る基本骨格を構成するシステインの立体配置がL型であるのが好ましい。
The compound represented by the general formula (4) or a salt thereof includes not only the compound itself represented by the general formula (4) but also a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specific examples of the compound represented by the general formula (4) or a salt thereof include, for example, an inorganic acid salt such as a compound represented by the general formula (4), a hydrochloride of the compound represented by the general formula (4), and the like. Organic acid salt is mentioned, The hydrochloride of the compound represented by General formula (4) is more preferable.
Further, since the compound represented by the general formula (4) has an asymmetric carbon, it has an optical isomer, but in the present invention, any optical isomer may be included, and a single optical isomer may be used. A mixture of various optical isomers may be used. Among these, in the present invention, the configuration of cysteine constituting the basic skeleton according to the general formula (4) is preferably L-type.
なお、上記一般式(4)において、
(1)R8が水素原子であり、R9がカルボキシメチル基であるものは、カルボシステインを意味するものである。
(2)R8がメチル基であり、R9が水素原子であるものは、メチルシステインを意味するものである。
(3)R8がエチル基であり、R9が水素原子であるものは、エチルシステインを意味するものである。
一般式(4)で表される化合物及びその塩、とりわけ上述の化合物及びその塩は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
In the general formula (4),
(1) The case where R 8 is a hydrogen atom and R 9 is a carboxymethyl group means carbocysteine.
(2) The case where R 8 is a methyl group and R 9 is a hydrogen atom means methylcysteine.
(3) R 8 is an ethyl group, R 9 is hydrogen atom is intended to mean ethyl cysteine.
The compounds represented by the general formula (4) and salts thereof, particularly the above-mentioned compounds and salts thereof are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods.
本発明において、システイン誘導体としては、カルボシステイン又はその塩、メチルシステイン又はその塩及びエチルシステイン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上が好ましく、L−カルボシステイン、L−メチルシステイン又はその塩及びL−エチルシステイン又はその塩からなる群より選ばれる1種以上がより好ましく、L−カルボシステイン、L−メチルシステイン塩酸塩及びL−エチルシステイン塩酸塩からなる群より選ばれる1種以上がより好ましく、L−カルボシステインが特に好ましい。 In the present invention, the cysteine derivative is preferably one or more selected from the group consisting of carbocysteine or a salt thereof, methylcysteine or a salt thereof, and ethylcysteine or a salt thereof. L-carbocysteine, L-methylcysteine or a salt thereof And at least one selected from the group consisting of L-ethylcysteine or a salt thereof is more preferable, and at least one selected from the group consisting of L-carbocysteine, L-methylcysteine hydrochloride and L-ethylcysteine hydrochloride is more preferable. L-carbocysteine is particularly preferred.
本発明の医薬組成物におけるシステイン誘導体の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、システイン誘導体を50〜3000mg、より好適には100〜2000mg、特に好適には150〜1500mg服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、システイン誘導体を医薬組成物全質量に対して1〜90質量%含有するのが好ましく、1〜80質量%含有するのがより好ましく、1〜75質量%含有するのがさらに好ましい。このうち、5〜70質量%含有するのが好ましく、6〜60質量%含有するのが好ましく、7〜50質量%含有するのが特に好ましい。 The content of the cysteine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, the amount of cysteine derivative that can be taken is 50 to 3000 mg, more preferably 100 to 2000 mg, and particularly preferably 150 to 1500 mg per day. In this invention, it is preferable to contain 1-90 mass% of cysteine derivatives with respect to the pharmaceutical composition total mass, it is more preferable to contain 1-80 mass%, and it is further more preferable to contain 1-75 mass%. . Among these, it is preferable to contain 5-70 mass%, it is preferable to contain 6-60 mass%, and it is especially preferable to contain 7-50 mass%.
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びシステイン誘導体の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、システイン誘導体を0.1〜25質量部含有するものが好ましく、0.2〜15質量部含有するものがより好ましく、0.3〜10質量部含有するものが特に好ましい。 Further, the content ratio of loxoprofen or a salt thereof and a cysteine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above. However, it is preferable to contain 0.1 to 25 parts by mass of cysteine derivative with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof in terms of anhydrous loxoprofen sodium, more preferably 0.2 to 15 parts by mass. Those containing 3 to 10 parts by mass are particularly preferable.
本発明において、「リゾチーム又はその塩」には、リゾチームそのもののほか、リゾチームの薬学上許容される塩も含まれる。当該リゾチーム又はその塩の具体例としては例えば、リゾチーム、リゾチーム塩酸塩等が挙げられ、リゾチーム塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “lysozyme or a salt thereof” includes not only lysozyme itself but also a pharmaceutically acceptable salt of lysozyme. Specific examples of the lysozyme or a salt thereof include lysozyme and lysozyme hydrochloride, and lysozyme hydrochloride is preferable. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるリゾチーム又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、5〜450mg(力価)、より好適には10〜360mg(力価)、特に好適には15〜270mg(力価)服用できる量を含有せしめることができる。なお、リゾチーム又はその塩として、リゾチーム塩酸塩を用いる場合、1日あたり、リゾチーム塩酸塩を5〜450mg(力価)、より好適には10〜360mg(力価)、特に好適には15〜270mg(力価)服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、リゾチーム又はその塩を医薬組成物全質量に対してリゾチーム塩酸塩の力価換算で、0.2〜30質量%(力価)含有するのが好ましく、0.4〜25質量%(力価)含有するのがより好ましく、0.6〜20質量%(力価)含有するのが特に好ましい。
The content of lysozyme or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, per day, lysozyme or a salt thereof in terms of titration of lysozyme hydrochloride is 5 to 450 mg (titer), more preferably 10 to 360 mg (titer), particularly preferably 15 to 270 mg (titer). ) Can be taken in an amount that can be taken. When lysozyme hydrochloride is used as lysozyme or a salt thereof, 5-450 mg (titer) of lysozyme hydrochloride per day, more preferably 10-360 mg (titer), particularly preferably 15-270 mg. (Titer) It is preferable to include an amount that can be taken.
In this invention, it is preferable to contain 0.2-30 mass% (titer) of lysozyme or its salt in conversion of the titer of lysozyme hydrochloride with respect to the pharmaceutical composition total mass, 0.4-25 mass % (Titer) is more preferable, and 0.6 to 20% by mass (titer) is particularly preferable.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びリゾチーム又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、0.01〜45質量部(力価)含有するものが好ましく、0.04〜12質量部(力価)含有するものがより好ましく、0.08〜5質量部(力価)含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and lysozyme or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above. However, it is preferable that loxoprofen or a salt thereof contains 0.01 to 45 parts by mass (titer) of lysozyme or a salt thereof in terms of titer of lysozyme hydrochloride with respect to 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride. What contains 0.04-12 mass parts (titer) is more preferable, and what contains 0.08-5 mass parts (titer) is further more preferable.
本発明において、「コデイン類」とは、コデイン、ジヒドロコデイン及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる1種又は2種以上のものを意味する。この群にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物も含まれる。コデイン類の具体例としては例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられ、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩がより好ましく、ジヒドロコデインリン酸塩がさらに好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “codeines” means one or more selected from the group consisting of codeine, dihydrocodeine and salts thereof, and solvates thereof. This group includes codeine and dihydrocodeine itself, as well as pharmaceutically acceptable salts of codeine and dihydrocodeine and solvates thereof. Specific examples of codeines include, for example, codeine, dihydrocodeine, codeine phosphate hydrate, dihydrocodeine phosphate and the like. From the viewpoint of using the pharmaceutical composition of the present invention as a general cold medicine, codeine phosphate water More preferred are Japanese and dihydrocodeine phosphate, and more preferred is dihydrocodeine phosphate. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、コデイン類を2〜60mg、より好適には4〜48mg、特に好適には6〜36mg服用できる量を含有せしめることができる。なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合、1日あたり、コデインリン酸塩水和物を4〜60mg、より好適には8〜48mg、特に好適には12〜36mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、1日あたり、ジヒドロコデインリン酸塩を2〜30mg、より好適には4〜24mg、特に好適には6〜24mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して0.08〜4質量%含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して0.15〜4質量%含有するのが好ましく、0.3〜3質量%含有するのがより好ましく、0.5〜2.5質量%含有するのが特に好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸塩である場合、医薬組成物全質量に対して0.08〜2質量%含有するのが好ましく、0.16〜1.5質量%含有するのがより好ましく、0.24〜1.5質量%含有するのが特に好ましい。
The content of codeine in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, 2-60 mg, more preferably 4 to 48 mg, particularly preferably 6 to 36 mg of codeine can be contained per day. In addition, when using codeine phosphate hydrate as codeines, 4-60 mg of codeine phosphate hydrate is contained per day, more preferably 8 to 48 mg, and particularly preferably 12 to 36 mg. Is preferred. Moreover, when using dihydrocodeine phosphate, it is preferable to contain 2-30 mg of dihydrocodeine phosphate per day, more preferably 4-24 mg, particularly preferably 6-24 mg.
In this invention, it is preferable to contain 0.08-4 mass% of codeines with respect to the pharmaceutical composition total mass. Moreover, when codeine is codeine phosphate hydrate, it is preferable to contain 0.15-4 mass% with respect to the pharmaceutical composition total mass, and it is more preferable to contain 0.3-3 mass%, 0 It is particularly preferable to contain 5 to 2.5% by mass. Furthermore, when the codeine is dihydrocodeine phosphate, it is preferably contained in an amount of 0.08 to 2% by mass, more preferably 0.16 to 1.5% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition, The content is particularly preferably 0.24 to 1.5% by mass.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、コデイン類を0.005〜4質量部含有するものが好ましく、0.01〜2質量部含有するものがより好ましく、0.02〜1質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and codeines contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. , Loxoprofen or a salt thereof is preferably one containing 0.005 to 4 parts by mass of codeine, more preferably 0.01 to 2 parts by mass based on 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium. What contains 0.02-1 mass part is especially preferable.
本発明において、「エフェドリン類」とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上を意味する。ここで、エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン(フェニルプロパノールアミン)、メチルエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。また、エフェドリンには2つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、l−体、dl−体が好ましい。 In the present invention, “ephedrines” means one or more selected from the group consisting of ephedrine, ephedrine derivatives, and salts thereof. Here, examples of derivatives of ephedrine include norephedrine (phenylpropanolamine) and methylephedrine. Examples of the salt include salts of pharmaceutically acceptable inorganic acids and organic acids, and preferred specific examples include hydrochloride, sulfate, and saccharin salt. In addition, since ephedrine has two asymmetric carbons, there are various optical isomers. In the present invention, any optical isomer may be included, and a single optical isomer may be used. A mixture of In the present invention, l-form and dl-form are preferable.
本発明において、エフェドリン類の具体例としては例えば、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、l−メチルエフェドリンサッカリン塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は2種以上を組合わせて用いることができる。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。これらのうち、本発明においては、dl−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, specific examples of ephedrines include, for example, 1-methylephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, 1-methylephedrine saccharin salt, dl-methylephedrine saccharin salt, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Ephedrine and pseudoephedrine are in an enantiomeric relationship with each other. Of these, dl-methylephedrine hydrochloride is preferred in the present invention. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
また、本発明において「エフェドリン類」としては、これらを成分として含有するマオウ(麻黄)も用いることができる。
マオウは、第十五改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
また、マオウは、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びn−ブタノール等の低級一価アルコール;エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール;ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類;酢酸エチルエステル等のエステル類;ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類;ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素;及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。
In the present invention, “ephedrines” can also be used mah (mao) containing these as ingredients.
Maou means the ground stem of Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermedia Schrenk et CA Meyer or Ephedra equisetina Bunge (Ephedraceae), as published in the 15th Amendment Japanese Pharmacopoeia. Maow can be adjusted in shape as needed, and can be cut or crushed into small pieces, lumps, or ground into powder. For example, Maow powder is called “Maow powder”.
In addition, Maou is a liquid obtained by adding an appropriate leaching agent and concentrating the leaching liquid after being appropriately sized based on a known method described in the 15th revision of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, etc. It may be “extract” or “tinced”. Examples of leaching agents include lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol; lower polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and glycerine; ethers such as diethyl ether; acetone and ethyl Ketones such as methyl ketone; esters such as ethyl acetate; halogenoalkanes such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and water. These may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, the extract can be dried.
本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましく、これらを単独で、又は2種以上を組み合わせて用いることができる。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、カッコントウ(葛根湯)、ショウセイリュウトウ(小青竜湯)、マオウトウ(麻黄湯)等を用いることもできる。これらは、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。 In the present invention, when maou is used as the ephedrines, maou powder, mao stream extract, mao soft extract, mao dry extract, mao extract and the like are preferable, and these can be used alone or in combination of two or more. Furthermore, when using maou, Chinese herbal prescriptions including maou, kakonto (Kakkonto), shosei ryoutou (Sho Seiryuto), maoutou (maoyuto), etc. can also be used. These may be produced by known methods, or commercially available products may be used.
本発明の医薬組成物におけるエフェドリン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、エフェドリン類を5〜500mg、より好適には10〜360mg、特に好適には20〜240mg服用できる量を含有せしめることができる。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、1日あたり、マオウを0.1〜25g(原生薬換算量)、より好適には0.25〜10g(原生薬換算量)、特に好適には0.4〜4g(原生薬換算量)服用できる量を含有せしめることができる。
本発明においては、エフェドリン類を医薬組成物全質量に対して0.1〜40質量%含有するのが好ましく、0.5〜20質量%含有するのがより好ましく、1〜10質量%含有するのがさらに好ましく、2〜10質量%含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを医薬組成物全質量に対して1〜98質量%含有するのが好ましく、2〜50質量%含有するのがより好ましく、4〜20質量%含有するのが特に好ましい。
The content of ephedrines in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, the amount of ephedrine that can be taken per day is 5 to 500 mg, more preferably 10 to 360 mg, and particularly preferably 20 to 240 mg.
In addition, a part or all of ephedrines can be substituted for the above-mentioned maou. When using maou as the ephedrines, for example, 0.1 to 25 g of maou per day (powder equivalent), more preferably 0.25 to 10 g (powder equivalent), particularly preferably 0 .4 to 4 g (concentration in bulk drug substance) can be included.
In this invention, it is preferable to contain 0.1-40 mass% of ephedrine with respect to pharmaceutical composition total mass, It is more preferable to contain 0.5-20 mass%, It contains 1-10 mass%. Is more preferable, and 2 to 10% by mass is particularly preferable. Moreover, when using maou as ephedrine, it is preferable to contain 1 to 98 mass% of maou with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, more preferably 2 to 50 mass%, and more preferably 4 to 20 mass%. It is particularly preferable to do this.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、エフェドリン類を、0.001〜50質量部含有するものが好ましく、0.005〜50質量部含有するものがより好ましく、0.015〜50質量部含有するものがさらに好ましい。このうち、0.05〜12質量部含有するものがより好ましく、0.1〜4質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and ephedrine contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. , Loxoprofen or a salt thereof is preferably 0.001 to 50 parts by mass, more preferably 0.005 to 50 parts by mass of ephedrine, based on 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride. What contains 0.015-50 mass parts is further more preferable. Among these, what contains 0.05-12 mass parts is more preferable, and what contains 0.1-4 mass parts is especially preferable.
本発明において、「デキストロメトルファン又はその塩」には、デキストロメトルファンそのもののほか、デキストロメトルファンの薬学上許容される塩、さらにはデキストロメトルファンやデキストロメトルファンの薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。デキストロメトルファン又はその塩の具体例としては例えば、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩が好ましく、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, the term “dextromethorphan or a salt thereof” includes dextromethorphan itself, pharmaceutically acceptable salts of dextromethorphan, and pharmaceutically acceptable salts of dextromethorphan and dextromethorphan. Solvates with water or alcohol are also included. Specific examples of dextromethorphan or a salt thereof include, for example, dextromethorphan, dextromethorphan hydrobromide hydrate, dextromethorphan phenol phthaline salt, etc., and dextromethorphan hydrobromide hydrate. Dextromethorphan phenol phthaline salt is preferred, and dextromethorphan hydrobromide hydrate is particularly preferred. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるデキストロメトルファン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、デキストロメトルファン又はその塩を0.1〜270mg、より好適には0.5〜180mg、特に好適には1〜90mg服用できる量を含有せしめることができる。なお、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物である場合、1日あたり、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を6〜60mg、より好適には15〜60mg、特に好適には20〜60mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファンフェノールフタリン塩である場合、1日あたり、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩を9〜90mg、より好適には22〜90mg、特に好適には30〜90mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、デキストロメトルファン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜20質量%含有するのが好ましく、0.02〜15質量%含有するのがより好ましく、0.04〜10質量%含有するのが特に好ましい。
The content of dextromethorphan or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, dextromethorphan or a salt thereof can be contained in an amount of 0.1 to 270 mg, more preferably 0.5 to 180 mg, and particularly preferably 1 to 90 mg per day. In addition, when dextromethorphan or a salt thereof is dextromethorphan hydrobromide hydrate, 6 to 60 mg, more preferably 15 to 60 mg of dextromethorphan hydrobromide hydrate per day, It is particularly preferable to contain an amount that can be taken from 20 to 60 mg. Further, when dextromethorphan or a salt thereof is dextromethorphan phenol phthalin salt, 9 to 90 mg, more preferably 22 to 90 mg, particularly preferably 30 to dextromethorphan phenol phthalin salt per day. It is preferable to contain an amount capable of taking 90 mg.
In the present invention, dextromethorphan or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.004 to 20% by mass, more preferably 0.02 to 15% by mass, more preferably 0.04%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is especially preferable to contain 10 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びデキストロメトルファン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、デキストロメトルファン又はその塩を、0.0001〜20質量部含有するものが好ましく、0.0005〜10質量部含有するものがより好ましく、0.001〜5質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and dextromethorphan or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. However, it is preferable that loxoprofen or a salt thereof contains 0.0001 to 20 parts by mass of dextromethorphan or a salt thereof with respect to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, and 0.0005 to 10 masses. Those containing parts are more preferred, and those containing 0.001 to 5 parts by mass are particularly preferred.
本発明において、「キサンチン誘導体」としては、下記一般式(5)で表される化合物が好ましい。 In the present invention, the “xanthine derivative” is preferably a compound represented by the following general formula (5).
[式(5)中、R10及びR11は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、R12は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。] [In Formula (5), R 10 and R 11 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 12 represents a hydrogen atom, a methyl group, a monohydroxypropyl group, or a dihydroxypropyl group. ]
式(5)中、R12において、モノヒドロキシプロピル基としては、2−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、2,3−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。 In formula (5), in R 12 , the monohydroxypropyl group is preferably a 2-hydroxypropyl group. The dihydroxypropyl group is preferably a 2,3-dihydroxypropyl group.
なお、上記一般式(5)において、
(1)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R10が水素原子であり、R11がメチル基であり、R12がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R10がメチル基であり、R11が水素原子であり、R12がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R10がメチル基であり、R11がメチル基であり、R12が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。
In the above general formula (5),
(1) R 10 is a methyl group, R 11 is a methyl group, and R 12 is a methyl group means caffeine.
(2) R 10 is a methyl group, R 11 is a methyl group, and R 12 is a hydrogen atom means theophylline.
(3) The case where R 10 is a hydrogen atom, R 11 is a methyl group, and R 12 is a methyl group means theobromine.
(4) R 10 is a methyl group, an R 11 is a hydrogen atom and R 12 is a methyl group is intended to mean a paraxanthine.
(5) R 10 is a methyl group, R 11 is a methyl group, those wherein R 12 is 2-hydroxypropyl group is intended to mean a proxy Villingen.
(6) The case where R 10 is a methyl group, R 11 is a methyl group, and R 12 is a 2,3-dihydroxypropyl group means diprofylline.
一般式(5)の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
上記カフェインやテオフィリンとしては、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等を用いることもできる。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、1種又は2種以上を用いることができる。
The compounds of the general formula (5), particularly the above-mentioned compounds, are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods.
As the caffeine and theophylline, those formed in a double salt (sodium benzoate caffeine (double salt of sodium benzoate and caffeine), aminophylline (double salt of theophylline and ethylenediamine)) and the like can also be used. In the present invention, one or more of these xanthine derivatives can be used.
本発明においてキサンチン誘導体としては、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェインが好ましい。当該カフェインとしては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。 In the present invention, as the xanthine derivative, caffeine is preferable from the viewpoint of using the pharmaceutical composition of the present invention as an antipyretic analgesic or a general cold medicine. Specific examples of the caffeine include caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, and caffeine citrate. Among these, caffeine hydrate, caffeine anhydride, benzoic acid are preferable. Sodium caffeine is particularly preferred.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、キサンチン誘導体を10〜1000mg、より好適には20〜800mg、さらに好適には30〜700mg、特に好適には40〜600mg服用できる量を含有せしめることができる。キサンチン誘導体として、カフェイン水和物を用いる場合の含有量は、1日あたり、30〜300mgが好ましく、無水カフェインを用いる場合の含有量は、1日あたり、30〜300mgが好ましく、安息香酸ナトリウムカフェインを用いる場合の含有量は、1日あたり、30〜300mgが好ましく、クエン酸カフェインを用いる場合の含有量は、1日あたり、60〜300mgが好ましい。本発明においては、キサンチン誘導体を医薬組成物全質量に対して0.4〜65質量%含有するのが好ましく、0.8〜50質量%含有するのがより好ましく、1.6〜40質量%含有するのが特に好ましい。 The content of the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, 10 to 1000 mg, more preferably 20 to 800 mg, more preferably 30 to 700 mg, and particularly preferably 40 to 600 mg of xanthine derivative can be contained per day. The content when caffeine hydrate is used as the xanthine derivative is preferably 30 to 300 mg per day, and the content when caffeine anhydride is used is preferably 30 to 300 mg per day, and benzoic acid. The content in the case of using sodium caffeine is preferably 30 to 300 mg per day, and the content in the case of using citrate caffeine is preferably 60 to 300 mg per day. In the present invention, the xanthine derivative is preferably contained in an amount of 0.4 to 65% by mass relative to the total mass of the pharmaceutical composition, more preferably 0.8 to 50% by mass, and 1.6 to 40% by mass. It is particularly preferable to contain it.
また、本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びキサンチン誘導体の配合比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、キサンチン誘導体を、0.03〜100質量部含有するものが好ましく、0.08〜27質量部含有するものがより好ましく、0.2〜10質量部含有するものがさらに好ましい。 In addition, the blending ratio of loxoprofen or a salt thereof and xanthine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. Or it is preferable that the salt contains 0.03 to 100 parts by mass, more preferably 0.08 to 27 parts by mass of xanthine derivative with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 2-10 mass parts is further more preferable.
本発明において「イソバレリル尿素誘導体」とは、ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる1種以上を意味する。イソバレリル尿素誘導体には不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。 In the present invention, the “isovaleryl urea derivative” means one or more selected from the group consisting of bromovalerylurea and allylisopropylacetylurea. Since there are asymmetric carbons in isovaleryl urea derivatives, there are various optical isomers. In the present invention, any optical isomer may be included, and a single optical isomer may be used, or a mixture of various optical isomers. But you can.
本発明の医薬組成物におけるイソバレリル尿素誘導体の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよい。例えば、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、1日あたり、ブロムワレリル尿素をフリー体換算で10〜1000mg、より好適には30〜800mg、特に好適には60〜600mg服用できる量を含有せしめることができる。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、1日あたり、アリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で1〜500mg、より好適には10〜300mg、特に好適には20〜180mg服用できる量を含有せしめることができる。 The content of the isovaleryl urea derivative in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, when the isovaleryl urea derivative is bromvaleryl urea or a salt thereof, 10 to 1000 mg, more preferably 30 to 800 mg, particularly preferably 60 to 600 mg of bromvaleryl urea can be taken per day. It can be shown. Further, when the isovaleryl urea derivative is allyl isopropyl acetyl urea or a salt thereof, 1 to 500 mg, more preferably 10 to 300 mg, particularly preferably 20 to 180 mg of allyl isopropyl acetyl urea is converted to free form per day. An amount that can be contained can be included.
本発明においては、イソバレリル尿素誘導体を医薬組成物全質量に対して0.1〜95質量%含有するのが好ましい。特に、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対してブロムワレリル尿素をフリー体換算で1〜95質量%含有するのが好ましく、4〜90質量%含有するのがより好ましく、8〜80質量%含有するのが特に好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対してアリルイソプロピルアセチル尿素をフリー体換算で0.1〜70質量%含有するのが好ましく、1〜40質量%含有するのがより好ましく、2〜24質量%含有するのが特に好ましい。 In this invention, it is preferable to contain 0.1-95 mass% of isovaleryl urea derivatives with respect to the pharmaceutical composition total mass. In particular, when the isovaleryl urea derivative is bromvaleryl urea or a salt thereof, it is preferable to contain 1 to 95% by mass of bromvaleryl urea in terms of free form, and preferably 4 to 90% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. More preferably, it is particularly preferably 8 to 80% by mass. Further, when the isovaleryl urea derivative is allyl isopropyl acetyl urea or a salt thereof, it is preferable to contain 0.1 to 70% by mass of allyl isopropyl acetyl urea in terms of a free form with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. More preferably, it is contained in an amount of 2 to 24% by mass.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びイソバレリル尿素誘導体の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、イソバレリル尿素誘導体がブロムワレリル尿素又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、ブロムワレリル尿素又はその塩をフリー体換算で0.03〜100質量部含有するものが好ましく、0.1〜30質量部含有するものがより好ましく、0.3〜10質量部含有するものが特に好ましい。また、イソバレリル尿素誘導体がアリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、アリルイソプロピルアセチル尿素又はその塩をフリー体換算で0.003〜50質量部含有するものが好ましく、0.04〜10質量部含有するものがより好ましく、0.1〜3質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and isovaleryl urea derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above. When the isovaleryl urea derivative is bromvaleryl urea or a salt thereof, loxoprofen or a salt thereof is contained in an amount of 0.03 to 100 parts by mass in terms of a free form relative to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium. What contains 0.1-30 mass parts is more preferable, What contains 0.3-10 mass parts is especially preferable. In addition, when the isovaleryl urea derivative is allyl isopropyl acetyl urea or a salt thereof, 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof in terms of anhydrous loxoprofen sodium, and 0.003 to 0.003 in terms of a free form of allyl isopropyl acetyl urea or a salt thereof. Those containing 50 parts by mass are preferred, those containing 0.04 to 10 parts by mass are more preferred, and those containing 0.1 to 3 parts by mass are particularly preferred.
本発明において、「気密保存可能な包装体」とは、通常の取扱いや保存等の状態において、液状又は固形の異物が浸入しないようにし得る包装体を意味し、定形、不定形のいずれのものも用いることができる。当該包装体としては、SP(Strip Package)包装、PTP(Press Through Package)包装やスティック包装等が挙げられる。本発明においては、実施例においても明らかなように、後述する本発明の医薬組成物の剤形として好ましい固形製剤を1個又は1投与単位ずつ気密保存可能なSP包装、PTP包装やスティック包装が好ましい。以下、本発明に係る医薬組成物をSP包装、PTP包装やスティック包装したものを、SP包装体、PTP包装体、スティック包装体と称することもある。 In the present invention, “airtightly storable package” means a package that can prevent liquid or solid foreign matter from entering under normal handling or storage conditions, and is either regular or irregular. Can also be used. Examples of the package include SP (Stripe Package) packaging, PTP (Press Through Package) packaging, and stick packaging. In the present invention, as clearly shown in the examples, there are SP packaging, PTP packaging, and stick packaging that can be airtightly preserved in a single solid dosage form or a single dosage unit as a dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention described later. preferable. Hereinafter, what carried out SP packaging, PTP packaging, and stick packaging of the pharmaceutical composition concerning this invention may be called SP packaging body, PTP packaging body, and stick packaging body.
SP包装、PTP包装やスティック包装等の気密保存可能な包装体に用いられる包装材料としては、特に限定されるものではなく、例えば、二軸延伸ポリプロピレン(OPP)、二軸延伸ポリエステル(PET)、グルコール変性PET(PET−G)、二軸延伸ナイロン(ONy、PA)、セロハン、紙、低密度ポリエチレン(LDPE)、直鎖状低密度ポリエチレン(L−LDPE)、エチレン−酢酸ビニル共重合体(EVA)、無延伸ポリプロピレン(CPP、IPP)、アイオノマー樹脂(IO),エチレン−メタクリル酸共重合体(EMAA)、ポリアクリロニトリル(PAN)、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、エチレン−ビニルアルコール共重合樹脂(EVOH)、ポリ塩化ビニル(PVC)、環状ポリオレフィン(COC)、無延伸ナイロン(CNy)、ポリカーボネート(PC)、ポリスチレン(PS)、硬質塩化ビニル(VSC)等の樹脂やアルミニウム箔(AL)のような金属箔等が挙げられる。 The packaging material used for the airtightly storable packaging such as SP packaging, PTP packaging and stick packaging is not particularly limited, and examples thereof include biaxially oriented polypropylene (OPP), biaxially oriented polyester (PET), Glycol-modified PET (PET-G), biaxially stretched nylon (ONy, PA), cellophane, paper, low density polyethylene (LDPE), linear low density polyethylene (L-LDPE), ethylene-vinyl acetate copolymer ( EVA), unstretched polypropylene (CPP, IPP), ionomer resin (IO), ethylene-methacrylic acid copolymer (EMAA), polyacrylonitrile (PAN), biaxially stretched polyvinylidene chloride (PVDC), ethylene-vinyl alcohol Polymerized resin (EVOH), polyvinyl chloride (PVC), cyclic polyolefin COC), unstretched nylon (CNY), polycarbonate (PC), polystyrene (PS), a metal foil such as hard vinyl chloride (VSC) such as resin or aluminum foil (AL) and the like.
SP包装、PTP包装やスティック包装等するに際しては、上記包装材料の1種以上を用いたシートを用いて、公知の方法で製造すればよく、当該包装材料は適宜組合せた多層構造とすることもできる。シートとして、2種以上の包装材料を用いた多層構造とする方法としては、当該包装材料をラミネートして積層シートを製造する方法が挙げられる。積層シートは、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知の方法で製造することができる。また、SP包装、PTP包装やスティック包装用のシートは、公知の市販品を用いることもできる。 When carrying out SP packaging, PTP packaging, stick packaging, etc., it may be produced by a known method using a sheet using one or more of the above packaging materials, and the packaging materials may have a multilayer structure appropriately combined. it can. Examples of a method for forming a multilayer structure using two or more kinds of packaging materials as a sheet include a method of laminating the packaging materials to produce a laminated sheet. The laminated sheet can be produced by a known method such as extrusion lamination, dry lamination, coextrusion lamination, thermal lamination, wet lamination, non-solvent lamination, heat lamination and the like. Moreover, a well-known commercial item can also be used for the sheet | seat for SP packaging, PTP packaging, and stick packaging.
上記シートにおいて、1種の包装材料を用いた単層シートとしては、PVCシートやCPPシート等が挙げられ、また2種以上の包装材料を用いた積層シートとしては、そのシート構成が、例えば、PVCとPVDCを積層したもの(PVC/PVDC。以下、同様に略する。)、PVC/PVDC/PE/PVC、PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC、CPP/COC/CPP、PVC/PCTFE、CPP/PCTFE、PVC/AL/PA、PVC/AL、CPP/AL、CPP/CPP/CPP(左記シートは、CPPとして、2種以上を用いるものである。)等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。 In the said sheet | seat, as a single layer sheet using 1 type of packaging materials, a PVC sheet, a CPP sheet, etc. are mentioned, Moreover, as a laminated sheet using 2 or more types of packaging materials, the sheet | seat structure is, for example, Laminated PVC and PVDC (PVC / PVDC; hereinafter abbreviated), PVC / PVDC / PE / PVC, PVC / PVDC / PE / PVDC / PVC, CPP / COC / CPP, PVC / PCTFE, CPP / PCTFE, PVC / AL / PA, PVC / AL, CPP / AL, CPP / CPP / CPP (the sheet shown on the left uses two or more types as CPP), etc., but are limited to these. Is not to be done.
市販の積層シートとしては、例えば、住友ベークライト株式会社製のスミライト(登録商標)VSS、スミライトVSL、スミライトNS、スミライトFCL、大成化工株式会社製のTASシリーズ、三菱樹脂株式会社製のPTP用ビニホイル(登録商標)、PTP用スーパーホイル(登録商標)等のシート、日本製箔株式会社製のニッパクアルミ箔、大和化学工業株式会社製のアルミ箔銀無地等のPTP用アルミ箔等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。 Examples of commercially available laminated sheets include Sumitomo Bakelite Co., Ltd. Sumitrite (registered trademark) VSS, Sumitrite VSL, Sumitrite NS, Sumitrite FCL, Taisei Kako Co., Ltd. TAS series, Mitsubishi Plastics Co., Ltd. PTP vinyl foil ( Registered trademark), sheets of Super foil for PTP (registered trademark), Nippaku aluminum foil manufactured by Nippon Foil Co., Ltd., aluminum foil for PTP such as aluminum foil silver plain manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd., etc. It is not limited to only.
PTP包装の形態としては、公知の方法で所望数のポケットを成形したシートのポケットに、本発明に係る固形製剤を1個又は1投与単位ずつを格納し、次いで、アルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて、蓋をすることが好ましい。また、相互作用抑制の点から、PTP包装をさらにピロー包装するのが好ましく、ピロー包装する際には、アルミピロー包装するのがより好ましい。
いわゆる「通常のPTP包装」では、ポケットを成形した樹脂製の単層シート又は積層シートを用いるが、ポケットを成形するシートにもアルミニウム箔を構成材料とするものを用いた、いわゆる「両面アルミPTP包装」としてもよい。
また、SP包装やスティック包装の形態としては、樹脂シートを用いて、本発明に係る固形製剤を1個又は1投与単位ずつを包装することもできるし、片面にアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いてもよいし、両面にアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた「アルミSP包装」や「アルミスティック包装」としてもよい。また、相互作用抑制の点から、SP包装やスティック包装をさらにピロー包装するのが好ましく、ピロー包装する際には、アルミピロー包装するのがより好ましい。
なお、本発明の医薬組成物の、包装体に対する占有率は、通常、30〜98%であり、40〜95%が好ましく、45〜93%がより好ましく、50〜90%が特に好ましい。
本発明のPTP包装体、SP包装体やスティック包装体等は、前述のピロー包装のほか、一定数量をまとめた小包装単位として、缶、ビン、袋等で二次包装等することができる。
As a form of PTP packaging, one or each dosage unit of the solid preparation according to the present invention is stored in a pocket of a sheet in which a desired number of pockets are formed by a known method, and then a metal foil such as an aluminum foil is used. It is preferable to use a sheet as a constituent material as a lid material and cover it. Moreover, it is preferable to further pillow-wrap PTP packaging from the viewpoint of interaction suppression, and more preferably, aluminum pillow packaging when pillow-wrapping.
In the so-called “ordinary PTP packaging”, a single-layer sheet or a laminated sheet made of a resin in which pockets are molded is used. It may be “packaging”.
Moreover, as a form of SP packaging or stick packaging, a solid sheet according to the present invention can be packaged one by one or one dosage unit by using a resin sheet, or a sheet having aluminum foil as a constituent material on one side May be used, or “aluminum SP packaging” or “aluminum stick packaging” using sheets made of aluminum foil on both sides may be used. Further, from the viewpoint of suppressing the interaction, it is preferable to further wrap the SP wrapping or stick wrapping, and more preferable to wrap the aluminum pillow when wrapping the pillow.
In addition, the occupation rate with respect to a package body of the pharmaceutical composition of this invention is 30 to 98% normally, 40 to 95% is preferable, 45 to 93% is more preferable, and 50 to 90% is especially preferable.
The PTP package, SP package, stick package, etc. of the present invention can be secondary packaged in cans, bottles, bags, etc. as a small package unit in which a certain quantity is collected in addition to the aforementioned pillow package.
本発明の医薬組成物において、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分との相互作用抑制の観点で、これらを実質的に互いに接しないように含有せしめることが好ましい。ここで、「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味し、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分が接触しないように含有することが好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, it is preferable to contain them so as not to substantially contact each other from the viewpoint of suppressing interaction with loxoprofen or a salt thereof and an interactive component. Here, “containing so as not to substantially contact each other” means containing in a pharmaceutical composition so that loxoprofen or a salt thereof, and an interactive component do not come into contact with each other to the extent that no interaction is exhibited. It is preferable to contain such that loxoprofen or a salt thereof and the interactive component do not come into contact with each other.
また、本発明の医薬組成物の剤形は、特に限定されないが、服用のしやすさ等の観点から、固形製剤が好ましい。
なお、固形製剤の具体例としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤(口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠;トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む)、ドライシロップ剤、ゼリー剤等の経口投与製剤や坐剤等の非経口投与製剤が挙げられるが、経口固形製剤が好ましい。本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
また、本発明の医薬組成物としての固形製剤の剤形は、PTP包装する固形製剤としてはカプセル剤や錠剤が好ましく、SP包装やストリップ包装する固形製剤としては、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤やドライシロップ剤等が好ましい。
The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but a solid preparation is preferred from the viewpoint of ease of taking.
Specific examples of the solid preparation include, for example, capsules, pills, granules, fine granules, powders, tablets (orally disintegrating tablets, chewable tablets, dispersible tablets, dissolving tablets; troches, sublingual tablets, Oral tablets such as buccal tablets, adhesive tablets, and gums) and oral symptom preparations such as dry syrups and jelly preparations and parenteral preparations such as suppositories are included, and oral solid preparations are preferred. The pharmaceutical composition of the present invention may be coated with a sugar coating or a film coating by a known method.
Further, the dosage form of the solid preparation as the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a capsule or tablet as the solid preparation for PTP packaging, and the pill, granule, fine granule as the solid preparation for SP packaging or strip packaging. Agents, powders, tablets, dry syrups and the like are preferable.
上記固形製剤は、公知の方法により製造、製剤化することができるが、相互作用抑制の観点で、(A)ロキソプロフェン又はその塩そのもの、若しくはロキソプロフェン又はその塩を含有する固形組成物と、(B)相互作用性成分そのもの、若しくは相互作用性成分を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものが具体例として挙げられる。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。 The solid preparation can be produced and formulated by a known method. From the viewpoint of suppressing interaction, (A) loxoprofen or a salt thereof itself, or a solid composition containing loxoprofen or a salt thereof and (B ) The interactive component itself or a solid composition containing the interactive component is contained, and the components constituting the solid composition prevent loxoprofen or a salt thereof from interacting with the interactive component. What is arranged is given as a specific example. These solid compositions are in the form of powder, granules, tablets, and the like.
上記固形製剤のうち、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものとしての具体的な形態として、以下の(イ)−(チ)等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十五改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。 Of the above solid preparations, the following (A)-(C) and the like may be exemplified as specific forms as the loxoprofen or a salt thereof and the interactive component are arranged so as not to contact each other. As described above, these can be produced and formulated using appropriate formulation additives by known methods, for example, known methods described in the Fifteenth Revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
(イ)ロキソプロフェン又はその塩及び相互作用性成分のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のロキソプロフェン若しくはその塩又は相互作用性成分を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
(ロ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。
(ハ)上記(イ)又は(ロ)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(ニ)上記(イ)又は(ロ)で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
(ホ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層と相互作用性成分を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ヘ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を核錠(芯錠、中心錠ともいう)に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記(イ)や(ロ)で製した粒状物を用いることができる。
(ト)上記(イ)又は(ロ)の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤であって、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤。
(チ)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。)。
(I) Either loxoprofen or a salt thereof and an interactive component are granulated by an appropriate method to form a granule, and the other loxoprofen or a salt thereof or an interactive component is contained without granulation. Powders, granules, etc. that have been prepared, and preparations in which the granules are further coated by an appropriate method.
(B) Loxoprofen or a salt thereof, and an interactive component are separately granulated by an appropriate method to form granules, and powders and granules made by containing them, and the granules are further suitable. Formulation coated by the method.
(C) A capsule filled with the powder or granule prepared in (i) or (b) above.
(D) Tablets obtained by tableting the granular material produced in (i) or (b) above by an appropriate method. Tableting can be achieved not only by the compression method but also by molding into a certain shape by an appropriate method.
(E) A multilayer tablet prepared so that loxoprofen or a salt thereof and an interactive component do not substantially contact each other, and a preparation in which the multilayer tablet is further coated by an appropriate method. The multi-layer tablet is preferably one in which loxoprofen or a salt thereof and an interactive component are located in different layers, and as a multi-layer tablet having three or more layers, a layer containing loxoprofen or a salt thereof and an interactive component are included. More preferably, the layers included are positioned so as not to contact each other. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used.
(F) Arranges either loxoprofen or a salt thereof and an interactive component in a core tablet (also referred to as a core tablet or a central tablet), and the loxoprofen or a salt thereof and the interactive component do not substantially contact each other. And a preparation in which the dry-coated tablet is further coated by an appropriate method. In addition, as the loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, the granular material produced in the above (i) or (b) can be used.
(G) In place of the above (i) or (b) granular material, either or both of loxoprofen or a salt thereof and an interactive component may be α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, etc. A formulation using an inclusion compound that is clathrated with cyclodextrins or the like, wherein the loxoprofen or a salt thereof and the interactive component are not substantially in contact with each other.
(H) Loxoprofen or a salt thereof and an interactive component are contained in a preparation prepared by a usual method, and are provided with a sugar coating layer or a film coating layer, the sugar coating layer or the coating layer And a formulation prepared so that loxoprofen or a salt thereof and an interactive component do not substantially contact each other (when the dosage form is a tablet, it is called a sugar-coated tablet or a film-coated tablet).
上記(イ)及び(ロ)等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物、及び相互作用性成分を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。 Granules in the above (a) and (b) are known granulations such as extrusion granulation, rolling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, spray drying granulation, crushed granulation, melt granulation, etc. Depending on the method, it may be prepared using appropriate formulation additives. In the present invention, any of the granular material containing loxoprofen or a salt thereof and the granular material containing an interactive component may be produced by the same granulation method, or produced by different granulation methods. May be.
ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物は、公知の方法に基づき、適当な方法により造粒すれば製することができるが、市販のものを用いることができる。 The granular material containing loxoprofen or a salt thereof can be produced by granulation by an appropriate method based on a known method, but a commercially available product can be used.
市販品としては、例えば、辰巳化学株式会社製のロゼオール(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、長生堂製薬株式会社製のロキソプロフェンナトリウム細粒10%「CH」(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素、三ニ酸化鉄、ポリソルベート40を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、メディサ新薬株式会社製のケンタン(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、軽質無水ケイ酸、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、フマル酸、D−マンニトールを含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、株式会社ビオメディクス製のポナペルト(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、株式会社陽進堂製のリンゲリーズ(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、第一三共株式会社製のロキソニン(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、三二酸化鉄、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウムを含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)、日医工株式会社製のロルフェナミン(登録商標)細粒10%(当該細粒は、ロキソプロフェンナトリウム水和物、乳糖水和物、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、三二酸化鉄を含み、1g中ロキソプロフェンナトリウム水和物を113.4mg(無水物として100mg)含有する。)等が挙げられる。なお、左記の1g中にロキソプロフェンナトリウム水和物113.4mg(無水物として100mg)含有する細粒は、公知の方法に基づけば、適宜ロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量を増減させたものとすることができる。 Commercially available products include, for example, Roseol (registered trademark) fine granules 10% manufactured by Sakai Chemical Co., Ltd. (the fine granules are loxoprofen sodium hydrate, lactose hydrate, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, Contains magnesium stearate, silicon dioxide, and iron sesquioxide, containing 113.4 mg of loxoprofen sodium hydrate in 1 g (100 mg as anhydrous)), 10% Loxoprofen sodium fine grain “CH” manufactured by Choseidou Pharmaceutical Co., Ltd. (The fine granules include loxoprofen sodium hydrate, lactose hydrate, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, talc, silicon dioxide, iron trioxide, polysorbate 40, and 113 g of loxoprofen sodium hydrate in 1 g. .4 mg (as anhydride ), Kentan (registered trademark) fine granules 10% manufactured by Medisa Shinyaku Co., Ltd. (the fine granules are loxoprofen sodium hydrate, light anhydrous silicic acid, iron sesquioxide, magnesium stearate, lactose hydrate Product, hydroxypropylcellulose, fumaric acid, D-mannitol, 113.4 mg of loxoprofen sodium hydrate in 1 g (100 mg as an anhydride), Ponaperto (registered trademark) fine particles manufactured by Biomedics Co., Ltd. 10% (The fine granules contain loxoprofen sodium hydrate, lactose hydrate, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, iron sesquioxide, 1 g of loxoprofen sodium hydrate 113.4 mg (as anhydride) 00mg), 10% Lingeles (registered trademark) manufactured by Yoshindo Co., Ltd. (the fine particles are loxoprofen sodium hydrate, lactose hydrate, crospovidone, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate) 1 g of loxoprofen sodium hydrate in an amount of 113.4 mg (100 mg as anhydrous), and 10% of Loxonin (registered trademark) fine particles manufactured by Daiichi Sankyo Co., Ltd. Contains loxoprofen sodium hydrate, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, iron sesquioxide, lactose hydrate, magnesium stearate, 113.4 mg of loxoprofen sodium hydrate in 1 g (100 mg as anhydrous) ) Contained)), Rolfena manufactured by Nichi-Iko Co., Ltd. Min (registered trademark) fine granules 10% (the fine granules contain loxoprofen sodium hydrate, lactose hydrate, carboxymethyl starch sodium, hydroxypropyl starch, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, talc, iron sesquioxide 13.4 g of loxoprofen sodium hydrate is contained in 1 g (100 mg as anhydrous). ) And the like. In addition, the fine granule containing 113.4 mg of loxoprofen sodium hydrate (100 mg as an anhydride) in 1 g of the left column is obtained by appropriately increasing or decreasing the content of loxoprofen sodium hydrate based on a known method. be able to.
本発明の医薬組成物を製するにあたり、用いられうる製剤添加物としては、例えば、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記(イ)及び(ロ)等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点(凝固点)が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点(凝固点)としては、本発明に係る成分(ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分等)の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点(凝固点)が30〜100℃の結合剤が好ましく、50〜80℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類(例えば、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000等);油脂類(例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等);炭化水素類(例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等);高級アルコール類(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等);脂肪酸類(例えば、ステアリン酸等);脂肪酸エステル類(例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等)等が挙げられる。
Examples of the formulation additive that can be used in producing the pharmaceutical composition of the present invention include a binder, an excipient, a disintegrant, a lubricant, a fluidizing agent, and a coloring agent.
Examples of the binder include methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose sodium, dextrin, partially pregelatinized starch, pullulan, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, sodium alginate, povidone, polyvinyl Alcohol etc. are mentioned. In addition, when melt granulation is used when producing the granular materials in the above (a) and (b), etc., a binder having a low melting point (freezing point) that is solid at room temperature and melts or softens by heating. Is preferably used. The melting point (freezing point) of such a binder is preferably lower than the melting point of the components according to the present invention (such as loxoprofen or a salt thereof and an interactive component). Specifically, a binder having a melting point (freezing point) of 30 to 100 ° C. is preferable, and a binder of 50 to 80 ° C. is more preferable. Examples of such materials include macrogols (for example, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 20000, etc.); fats and oils (for example, beef tallow oil, hydrogenated oil, hydrogenated vegetable oil, soybean hydrogenated oil, carnauba wax) Hydrocarbons (eg, paraffin, microcrystalline wax, etc.); higher alcohols (eg, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc.); fatty acids (eg, stearic acid); fatty acid esters (For example, acetyl glycerin fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glyceryl monostearate, etc.) and the like.
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。 Examples of excipients include crystalline cellulose, powdered cellulose, lactose hydrate, sucrose, glucose, mannitol, erythritol, xylitol, trehalose, maltitol, lactitol, sorbitol, wheat starch, corn starch, potato starch, and anhydrous phosphate Examples thereof include calcium hydrogen, calcium carbonate, silicon dioxide and the like.
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。 Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl ethyl cellulose, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, hydroxypropyl starch, and the like.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号等が挙げられる。
Examples of the lubricant include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, and sodium stearyl fumarate.
Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
Examples of the colorant include yellow ferric oxide, ferric oxide, edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible green No. 3, edible red No. 2, and edible red No. 3 Edible red No. 102, edible red No. 104, edible red No. 105, edible red No. 106 and the like.
本発明の医薬組成物としては、次の成分(A)及び(B):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1)〜(B−9−1)からなる群より選ばれる1種又は2種以上;
(B−1−1)クロルフェニラミン又はその塩、(B−1−2)クレマスチン又はその塩、(B−1−3)カルビノキサミン又はその塩、(B−1−4)ジフェニルピラリン又はその塩、(B−2−1)ブロムヘキシン又はその塩、(B−2−2)アンブロキソール又はその塩、(B−3−1)グアヤコール誘導体又はその塩、(B−3−2)クレゾール誘導体又はその塩、(B−3−3)アセトアミノフェン、(B−3−4)エテンザミド、(B−4)システイン誘導体、(B−5)リゾチーム又はその塩、(B−6)コデイン類、(B−7)エフェドリン類、(B−8)デキストロメトルファン又はその塩、(B−9−1)カフェイン、(B−10−1)ブロムワレリル尿素及びアリルイソプロピルアセチル尿素からなる群より選ばれる1種以上
を含有する医薬組成物が好ましく、
The pharmaceutical composition of the present invention includes the following components (A) and (B):
(A) Loxoprofen or a salt thereof;
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-9-1);
(B-1-1) chlorpheniramine or a salt thereof, (B-1-2) clemastine or a salt thereof, (B-1-3) carbinoxamine or a salt thereof, (B-1-4) diphenylpyrine or a salt thereof (B-2-1) bromohexine or a salt thereof, (B-2-2) ambroxol or a salt thereof, (B-3-1) a guaiacol derivative or a salt thereof, (B-3-2) a cresol derivative or Salts thereof, (B-3-3) acetaminophen, (B-3-4) etenzaamide, (B-4) cysteine derivatives, (B-5) lysozyme or salts thereof, (B-6) codeines, B-7) selected from the group consisting of ephedrines, (B-8) dextromethorphan or salts thereof, (B-9-1) caffeine, (B-10-1) bromovalerylurea and allylisopropylacetylurea Pharmaceutical compositions are preferred which contain more than species,
次の成分(A)及び(B):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1)〜(B−10−1−1)からなる群より選ばれる1種又は2種以上;
(B−1−1)クロルフェニラミン又はその塩、(B−1−2)クレマスチン又はその塩、(B−1−3)カルビノキサミン又はその塩、(B−1−4)ジフェニルピラリン又はその塩、(B−2−1)ブロムヘキシン又はその塩、(B−2−2)アンブロキソール又はその塩、(B−3−1−1)グアイフェネシン又はその塩、(B−3−1−2)グアヤコールスルホン酸又はその塩、(B−3−2−1)クレゾールスルホン酸又はその塩、(B−3−3)アセトアミノフェン、(B−3−4)エテンザミド、(B−4)システイン誘導体、(B−5)リゾチーム又はその塩、(B−6)コデイン類、(B−7)エフェドリン類、(B−8)デキストロメトルファン又はその塩、(B−9−1)カフェイン、(B−10−1−1)ブロムワレリル尿素
を含有する医薬組成物が特に好ましい。
The following components (A) and (B):
(A) Loxoprofen or a salt thereof;
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-10-1-1);
(B-1-1) chlorpheniramine or a salt thereof, (B-1-2) clemastine or a salt thereof, (B-1-3) carbinoxamine or a salt thereof, (B-1-4) diphenylpyrine or a salt thereof (B-2-1) bromohexine or a salt thereof, (B-2-2) ambroxol or a salt thereof, (B-3-1-1) guaifenesin or a salt thereof, (B-3-1-2) Guayacol sulfonic acid or its salt, (B-3-2-1) Cresol sulfonic acid or its salt, (B-3-3) Acetaminophen, (B-3-4) Ethenzamid, (B-4) Cysteine derivative (B-5) lysozyme or a salt thereof, (B-6) codeine, (B-7) ephedrine, (B-8) dextromethorphan or a salt thereof, (B-9-1) caffeine, ( B-10-1-1) Bromwa Pharmaceutical compositions containing the drill urea is particularly preferred.
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。 Examples of the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include oral and parenteral such as transrectal and vaginal. In the present invention, an oral administration preparation is preferred. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be taken about 1 to 4 times per day before meals, between meals, after meals, before going to bed.
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、相互作用性成分以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention includes, as a pharmaceutical ingredient, loxoprofen or a salt thereof, a drug other than an interactive ingredient, such as an antipyretic analgesic, an antihistamine, an antitussive, a noscapine, a bronchodilator, an expectorant, a vitamin, It may contain one or more selected from the group consisting of inflammatory agents, gastric mucosal protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Kampo formulas and the like. These components are preferably blended in the solid preparation.
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。 Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, isopropylantipyrine, ibuprofen, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, and the like.
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, ketotifen fumarate, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondylamine hydrochloride Phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, methodirazine hydrochloride, mebhydroline napadisilate and the like.
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, dibutate sodium, dimemorphan phosphate, tipepidine citrate, And tipepidine hibenzate.
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
Examples of the bronchodilator include trimethquinol hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride and the like.
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、塩化アンモニウム、l−メントール等が挙げられる。 Examples of expectorants include ammonia, fennel, ammonium chloride, and 1-menthol.
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。 Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutiamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, riboflavin sodium phosphate, panthenol, pantethine, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecobalamin, ascorbic acid, Sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等)、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase, bromelain and the like. Can be mentioned.
胃粘膜保護剤としては、例えば、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include gefarnate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, teprenone, methylmethionine sulfonium chloride and the like.
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−l−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。 Examples of the anticholinergic agent include oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, chipepidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butyl scopolamine bromide, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root, funnel Examples include root total alkaloid citrate.
生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤芽柏)、アセンヤク(阿仙薬)、インヨウカク(淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク(延胡索)、オウゴン(黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ(鹿子草)、カミツレ、カロニン(か楼仁)、キキョウ(桔梗)、キョウニン(杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ(決明子)、ゲンチアナ、ゲンノショウコ(現証拠)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン(細辛)、サンショウ(山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ(地骨皮)、シャクヤク(芍薬)、ジャコウ(麝香)、シャジン (沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セキサン(石蒜)、セネガ、センキュウ(川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ(当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ(南天実)、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ(麦門冬)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反鼻)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。 Herbal medicines include, for example, akamegasiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyoukaku (horny gourd), fennel (yuka), engosaku (yenkogyo), ougon (yellow japonicus), seisei (yellow spirit), and oak (yellow candy). , Ohi (cherry bark), Ouren (yellow ream), Onji (distant), Gajutsu (Iso), Kanokosou (Deer herb), Chamomile, Caronin (Karojin), Kyokyo (Kikkyo), Kyonin (Kyojin), Kokushi (Lion), wolfberry (bamboo leaf), Keigai (bamboo leaf), keihi (cinnamon bark), ketsumeishi (Keriko), gentiana, Gennoshouko (current evidence), kobushi (Katsukiko), gooh (beef yellow), trash beet (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander, Zion (Zipa), Jikoppi (Skin), Peonies (Glue), Musk, Shajin, Shazenshi, Shazenji Saw (car forerunner), beast gall (including Yutan (bear gall)), gyoza (ginger), ziryu (earth dragon), Xinyi (pepper), sexan (stone wall), Senega, Senkyu (river kyu), Zenko ( Mae-hu, Senburi, Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (mulberry skin), Soyo (Soba), Taisan (Daibu), Chiksetsu carrot (Bamboo ginseng), Clove (clove), Chimpi (Chen), Toki (homecoming), Tokon (napping root), Nantenjitsu (Nan Tenji), Carrot (carrot), Baimo (shellfish mother), Bakumondou (Bakumon winter), Hange (half summer), Bankouka (bancho flower), Hampi ( Herbal medicines such as anti-nasal), peony (white bean), peanut (white moth), bukkuri (pepper), button pi (peony skin), ergot (deer moth), and extracts thereof (extract, tincture, dry extract, etc.) It is done.
漢方処方としては、例えば、ケイシトウ(桂枝湯)、コウソサン(香蘇散)、サイコケイシトウ(柴胡桂枝湯)、ショウサイコトウ(小柴胡湯)、バクモンドウトウ(麦門冬湯)、ハンゲコウボクトウ(半夏厚朴湯)等が挙げられる。 Examples of Kampo prescriptions include Keishito (Katsura-yu), Kousosan (Kousosan), Psycho-keito (Shibako), Bakumondou (Bakumontoyu), Hange Examples include Kokubokuto (half-summer Koboku-yu).
また、本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩及び相互作用性成分に加えて、さらに酸中和能を有する塩基性化合物を含有するものとすることができる。本発明において「酸中和能を有する塩基性化合物」とは、酸中和能を有する塩基性の化合物を意味するものであり、「酸中和能」は、第十五改正日本薬局方 一般試験法に記載の制酸力試験法に従い試験を行なうことにより判定することができるものである。 In addition to loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a basic compound having an acid neutralizing ability. In the present invention, “basic compound having acid neutralizing ability” means a basic compound having acid neutralizing ability, and “acid neutralizing ability” is the 15th revised Japanese Pharmacopoeia in general. It can be determined by conducting a test according to the antacid test method described in the test method.
本発明において、酸中和能を有する塩基性化合物としては、例えば、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム等のアルカリ土類金属及び/又は土類金属系塩基性無機化合物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属系塩基性無機化合物、アミン系塩基性無機化合物等の塩基性無機化合物;マグネシウム、アルミニウム、カルシウム等のアルカリ土類金属及び/又は土類金属系塩基性有機化合物、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属系塩基性有機化合物、アミン系塩基性有機化合物等の塩基性有機化合物が挙げられる。 In the present invention, examples of the basic compound having acid neutralizing ability include alkaline earth metals such as magnesium, aluminum and calcium and / or earth metal basic inorganic compounds, and alkali metal bases such as sodium and potassium. Inorganic compounds, basic inorganic compounds such as amine basic inorganic compounds; alkaline earth metals such as magnesium, aluminum and calcium and / or earth metal basic organic compounds, alkali metal basic such as sodium and potassium Examples include basic organic compounds such as organic compounds and amine-based basic organic compounds.
上記塩基性無機化合物において、アルカリ土類金属及び/又は土類金属系塩基性無機化合物としては、例えば、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ベントナイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等のマグネシウム、アルミニウム及びカルシウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性無機化合物としては、例えば、乾燥炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のナトリウム及びカリウムから選ばれる金属の無機塩等が挙げられる。
In the basic inorganic compound, examples of the alkaline earth metal and / or earth metal-based basic inorganic compound include magnesium silicate, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminum silicate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, and water. Coprecipitation product of magnesium oxide and potassium aluminum sulfate, magnesium carbonate, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate metasilicate, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, hydroxypropyl starch, crystalline cellulose, water Alumina magnesium oxide, aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate / carbonic acid Calcium coprecipitation product, bentonite, calcium silicate, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium such as anhydrous calcium hydrogen phosphate, metal inorganic salts selected from aluminum and calcium and the like.
Examples of the alkali metal basic inorganic compound include dry sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate hydrate, tetrasodium pyrophosphate, trisodium phosphate, sodium hydrogen phosphate hydrate, Examples thereof include inorganic salts of metals selected from sodium and potassium such as anhydrous sodium pyrophosphate, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, potassium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
本発明において、酸中和能を有する塩基性無機化合物としては、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、ベントナイト、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウムが好ましい。 In the present invention, the basic inorganic compound having acid neutralizing ability includes magnesium silicate, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminum silicate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate , Magnesium carbonate, Synthetic hydrotalcite, Magnesium aluminate metasilicate, Dry aluminum hydroxide gel, Synthetic aluminum silicate, Synthetic aluminum silicate, Hydroxypropyl starch, Crystalline cellulose, Magnesium aluminate hydroxide, Aluminum hydroxide gel, Water Aluminum oxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate coprecipitation product, bentonite, silicic acid Calcium, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate anhydrous, sodium bicarbonate is preferred.
また、上記塩基性有機化合物において、アルカリ土類金属及び/又は土類金属系塩基性有機化合物としては、例えば、アルジオキサ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、スクラルファート水和物、パントテン酸カルシウム等が挙げられる。
また、アルカリ金属系塩基性有機化合物としては、例えば、クエン酸ナトリウム水和物、コハク酸二ナトリウム六水和物、DL−酒石酸ナトリウム、L−酒石酸ナトリウム、銅クロロフィリンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、5´−リボヌクレオチド二ナトリウム、銅クロロフィリンカリウム等が挙げられる。
また、アミン系塩基性有機化合物としては、例えば、アミノ酢酸、L−アルギニン、メグルミン等が挙げられる。
In the basic organic compound, examples of the alkaline earth metal and / or earth metal-based basic organic compound include aldioxa, dihydroxyaluminum aminoacetate, sucralfate hydrate, calcium pantothenate, and the like.
Examples of the alkali metal basic organic compound include sodium citrate hydrate, disodium succinate hexahydrate, DL-sodium tartrate, sodium L-tartrate, copper chlorophyllin sodium, sodium polyacrylate, 5 Examples include '-ribonucleotide disodium, copper chlorophyllin potassium and the like.
Examples of the amine basic organic compound include aminoacetic acid, L-arginine, and meglumine.
本発明において、酸中和能を有する塩基性有機化合物としては、アルジオキサ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、スクラルファート水和物が好ましい。 In the present invention, as the basic organic compound having acid neutralizing ability, aldioxa, dihydroxyaluminum aminoacetate and sucralfate hydrate are preferable.
なお、本発明においては、前記塩基性化合物として、烏賊骨、石決明、ボレイ(牡蠣)等の塩基性化合物を含有する生薬を用いてもよい。 In the present invention, as the basic compound, a crude drug containing a basic compound such as bandit bone, stone decision, or oyster (oyster) may be used.
本発明において、前記酸中和能を有する塩基性化合物の好適な具体例としては、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上が挙げられ、特に好ましくは、相互作用抑制の点で、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上が挙げられる。
なお、前記塩基性化合物は単独でもよく、2種以上を組み合わせてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
In the present invention, preferred specific examples of the basic compound having acid neutralizing ability include magnesium aluminate silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, precipitated calcium carbonate, anhydrous phosphorus 1 or more types selected from the group consisting of calcium oxyhydrogen and magnesium aluminate metasilicate are mentioned, and particularly preferably, in terms of interaction suppression, magnesium aluminate silicate, magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, One or more selected from the group consisting of precipitated calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and magnesium aluminate metasilicate can be mentioned.
In addition, the said basic compound may be individual and may combine 2 or more types. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
また、前記酸中和能を有する塩基性化合物としては、制酸剤として用いられ得るものが好ましい具体例として挙げられる。制酸剤として用いられ得る酸中和能を有する塩基性化合物としては、具体的には例えば、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。制酸剤は、その性質から吸収性制酸剤と局所性制酸剤とに大別されるが、本発明においては、アルカローシス予防の観点で、局所性制酸剤が好ましい。 Moreover, as a basic compound which has the said acid neutralization ability, what can be used as an antacid is mentioned as a preferable specific example. Specific examples of basic compounds having acid neutralizing ability that can be used as antacids include aminoacetic acid, magnesium aluminate silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, and magnesium oxide. , Dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium hydroxide hydroxide, aluminum hydroxide gel, dry aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / carbonate Coprecipitation product of calcium / magnesium carbonate, magnesium hydroxide, coprecipitation product of magnesium hydroxide / potassium aluminum sulfate, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, precipitated calcium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, Water calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, cuttlefish bone, stone Ke'Akira, Borei like. Antacids are broadly classified into absorbent antacids and local antacids due to their properties. In the present invention, local antacids are preferred from the viewpoint of preventing alkalosis.
本発明の医薬組成物における酸中和能を有する塩基性化合物の含有量は特に限定されず、ロキソプロフェンと相互作用性成分との相互作用の抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、1〜20000mg服用できる量が好ましく、10〜10000mg服用できる量がより好ましく、20〜5000mg服用できる量が特に好ましい。本発明においては、酸中和能を有する塩基性化合物を医薬組成物全質量に対して0.04〜99.9質量%含有するのが好ましく、0.4〜99.9質量%含有するのがより好ましく、0.8〜99.9質量%含有するのが特に好ましい。 The content of the basic compound having acid neutralizing ability in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the inhibitory effect of the interaction between loxoprofen and the interactive component, etc. Good. For example, the amount that can be taken 1 to 20000 mg per day is preferred, the amount that can be taken 10 to 10000 mg is more preferred, and the amount that can be taken 20 to 5000 mg is particularly preferred. In this invention, it is preferable to contain 0.04-99.9 mass% of basic compounds which have acid neutralization ability with respect to the pharmaceutical composition total mass, and 0.4-99.9 mass% is contained. Is more preferable, and containing 0.8 to 99.9% by mass is particularly preferable.
なお、酸中和能を有する塩基性化合物として、アルジオキサを用いる場合、1日あたり10〜800mg服用できる量が好ましく、30〜400mg服用できる量がより好ましい。
烏賊骨を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸カルシウムを用いる場合、1日あたり1〜600mg服用できる量が好ましく、30〜300mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜12000mg服用できる量が好ましく、30〜6000mg服用できる量がより好ましい。
ケイ酸マグネシウムアルミニウムを用いる場合、1日あたり1〜500mg服用できる量が好ましく、20〜225mg服用できる量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウムを用いる場合、1日あたり10〜20000mg服用できる量が好ましく、30〜10000mg服用できる量がより好ましい。
合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースを用いる場合、1日あたり10〜3500mg服用できる量が好ましく、30〜1800mg服用できる量がより好ましい。
In addition, when using an aldioxa as a basic compound which has acid neutralization ability, the quantity which can be taken | dosed 10-800 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-400 mg is more preferable.
When using the bandage bone, the amount that can be taken 10 to 6000 mg per day is preferred, and the amount that can be taken 30 to 3000 mg is more preferred.
When using dry aluminum hydroxide gel, the quantity which can be taken | dosed 10-6000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-3000 mg is more preferable.
When using magnesium aluminate silicate, the quantity which can be taken | dosed 10-8000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-4000 mg is more preferable.
When using calcium silicate, the quantity which can be taken | dosed 1-600 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-300 mg is more preferable.
When using magnesium silicate, the quantity which can be taken | dosed 10-12000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-6000 mg is more preferable.
When using magnesium aluminum silicate, the quantity which can be taken | dosed 1-500 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 20-225 mg is more preferable.
When using synthetic aluminum silicate, the quantity which can be taken | dosed 10-20000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-10000 mg is more preferable.
When using synthetic aluminum silicate / hydroxypropyl starch / crystalline cellulose, an amount that can be taken 10 to 3500 mg per day is preferable, and an amount that can be taken 30 to 1800 mg is more preferable.
合成ヒドロタルサイトを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
酸化マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜2000mg服用できる量が好ましく、30〜1000mg服用できる量がより好ましい。
ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミナマグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、乾燥水酸化アルミニウムゲル換算で1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用できる量が好ましく、30〜2000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲルを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
水酸化マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜5000mg服用できる量が好ましく、30〜2400mg服用できる量がより好ましい。
水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物を用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用できる量が好ましく、30〜2000mg服用できる量がより好ましい。
When using a synthetic hydrotalcite, the quantity which can be taken | dosed 10-8000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-4000 mg is more preferable.
When using magnesium oxide, the quantity which can be taken | dosed 10-2000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-1000 mg is more preferable.
When dihydroxyaluminum aminoacetate is used, the amount that can be taken 10 to 6000 mg per day is preferred, and the amount that can be taken 30 to 3000 mg is more preferred.
When using an alumina magnesium hydroxide, the quantity which can be taken | dosed 10-8000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-4000 mg is more preferable.
When using aluminum hydroxide gel, the quantity which can be taken | dosed 10-6000 mg per day in conversion of dry aluminum hydroxide gel is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-3000 mg is more preferable.
When using an aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, the amount that can be taken 10 to 4000 mg per day is preferable, and the amount that can be taken 30 to 2000 mg is more preferable.
When using an aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, the amount that can be taken 10 to 6000 mg per day is preferable, and the amount that can be taken 30 to 3000 mg is more preferable.
When using an aluminum hydroxide / magnesium carbonate / calcium carbonate coprecipitation product, an amount that can be taken 10 to 8000 mg per day is preferable, and an amount that can be taken 30 to 4000 mg is more preferable.
When using magnesium hydroxide, the quantity which can be taken | dosed 10-5000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-2400 mg is more preferable.
When using the coprecipitation product of magnesium hydroxide and potassium aluminum sulfate, the amount that can be taken 10 to 4000 mg per day is preferable, and the amount that can be taken 30 to 2000 mg is more preferable.
スクラルファート水和物を用いる場合、1日あたり10〜6500mg服用できる量が好ましく、30〜3250mg服用できる量がより好ましい。
石決明を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
炭酸水素ナトリウムを用いる場合、1日あたり10〜10000mg服用できる量が好ましく、30〜5000mg服用できる量がより好ましい。
炭酸カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜1500mg服用できる量が好ましく、30〜700mg服用できる量がより好ましい。
炭酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜4000mg服用できる量が好ましく、30〜2000mg服用できる量がより好ましい。
沈降炭酸カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
ベントナイトを用いる場合、1日あたり1〜200mg服用できる量が好ましく、10〜100mg服用できる量がより好ましい。
ボレイ(牡蠣)を用いる場合、1日あたり10〜6000mg服用できる量が好ましく、30〜3000mg服用できる量がより好ましい。
When using sucralfate hydrate, the quantity which can be taken | dosed 10-6500 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-3250 mg is more preferable.
When using stone decision, the quantity which can be taken | dosed 10-6000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-3000 mg is more preferable.
When using sodium hydrogencarbonate, the quantity which can be taken | dosed 10-10000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-5000 mg is more preferable.
When using calcium carbonate, the quantity which can be taken | dosed 10-1500 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-700 mg is more preferable.
When using magnesium carbonate, the quantity which can be taken | dosed 10-4000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-2000 mg is more preferable.
When using precipitated calcium carbonate, the amount that can be taken 10 to 6000 mg per day is preferred, and the amount that can be taken 30 to 3000 mg is more preferred.
When using bentonite, the quantity which can be taken | dosed 1-200 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 10-100 mg is more preferable.
When using a oyster (oyster), the quantity which can be taken | dosed 10-6000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-3000 mg is more preferable.
無水リン酸水素カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜5000mg服用できる量が好ましく、30〜2400mg服用できる量がより好ましい。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、1日あたり10〜8000mg服用できる量が好ましく、30〜4000mg服用できる量がより好ましい。
リン酸水素カルシウムを用いる場合、1日あたり10〜9000mg服用できる量が好ましく、30〜4500mg服用できる量がより好ましい。
When using anhydrous calcium hydrogen phosphate, an amount that can be taken 10 to 5000 mg per day is preferable, and an amount that can be taken 30 to 2400 mg is more preferable.
When using magnesium aluminate metasilicate, the quantity which can be taken | dosed 10-8000 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 30-4000 mg is more preferable.
When using calcium hydrogen phosphate, the amount that can be taken 10 to 9000 mg per day is preferable, and the amount that can be taken 30 to 4500 mg is more preferable.
本発明の医薬組成物において、医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び酸中和能を有する塩基性化合物の含有比は特に限定されず、ロキソプロフェンと相互作用性成分の相互作用の抑制効果に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、酸中和能を有する塩基性化合物を0.003〜2000質量部含有するものが好ましく、0.01〜100質量部含有するものがより好ましく、0.02〜30質量部含有するものが特に好ましい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the content ratio of loxoprofen or a salt thereof and a basic compound having acid neutralizing ability contained in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and inhibition of the interaction between loxoprofen and an interactive component is not limited. What is necessary is just to examine and determine suitably according to an effect, However, Loxoprofen or its salt contains 0.003-2000 mass parts of basic compounds which have acid neutralization ability with respect to 1 mass part of loxoprofen sodium anhydride conversion Those containing 0.01 to 100 parts by mass are more preferred, and those containing 0.02 to 30 parts by mass are particularly preferred.
本発明の医薬組成物は、さらに乾燥剤存在下で気密保存してもよい。すなわち、本発明の医薬組成物を気密保存下さらに乾燥剤を存在させた医薬製剤としてもよく、また、本発明の医薬組成物を乾燥剤存在下気密保存した医薬製剤としてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may be stored airtight in the presence of a desiccant. That is, the pharmaceutical composition of the present invention may be a pharmaceutical preparation in which a desiccant is further present under airtight storage, or may be a pharmaceutical preparation in which the pharmaceutical composition of the present invention is airtightly stored in the presence of a desiccant.
本発明の医薬製剤において、乾燥剤は特に限定されるものではない。当然にその形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状(錠剤型)に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。 In the pharmaceutical preparation of the present invention, the desiccant is not particularly limited. Of course, the shape is not limited, for example, a plate-shaped or bag-shaped sheet type, a cylindrical shape (tablet type), etc., and a cylindrical shape with paper wrapping or film coating. But you can.
乾燥剤としては、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、塩化カルシウム、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(モンモリロナイト)、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、及び塩化カルシウムからなる群より選ばれる1種以上がより好ましい。 Specific examples of the desiccant include silica gel, silica alumina gel (allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (molecular sieve), calcium chloride, quicklime (calcium oxide), bentonite clay (montmorillonite), magnesium chloride, magnesium oxide. Etc., and a mixture of these and activated carbon may be used. Among these, one or more selected from the group consisting of silica gel, silica alumina gel (allophane), synthetic zeolite (molecular sieve), and calcium chloride is more preferable.
乾燥剤としては市販品を用いることができ、市販品としては例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、MS−タブレット、MS−セラムW、トーカイゲル、デシカイト25、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン(登録商標)分包品、ドライヤーン(登録商標)タブレット、ドライヤーン(登録商標)シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社OZO化学技研製のOZO、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。 Commercially available products can be used as the desiccant. Examples of commercially available products include Shiblet, MS-Tablet, MS-Serum W, Tokai Gel, Decikait 25, Alp Sheet, Yamanishi Pharmaceutical Co., Ltd., manufactured by Tokai Chemical Industry Co., Ltd. Dryan (registered trademark) packaged product, Dryan (registered trademark) tablet, Dryan (registered trademark) sheet, Sekawa, Allosheet, Zeosheet manufactured by Shinagawa Kasei Co., Ltd., OZO manufactured by OZO Chemical Engineering Co., Ltd. An ID sheet made by the company ID, an ID packing desiccant, etc.
本発明の医薬製剤において、乾燥剤の含有量は適宜検討して決定すればよいが、本発明に係る医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩1質量部に対して、0.05〜35質量部が好ましく、0.15〜17質量部がより好ましい。
また、本発明の医薬組成物1質量部に対しては、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましい。
In the pharmaceutical preparation of the present invention, the content of the desiccant may be appropriately determined and determined, but is 0.05 to 35 with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition according to the present invention. Mass parts are preferred, and 0.15 to 17 parts by mass are more preferred.
Moreover, 0.001-1 mass part is preferable with respect to 1 mass part of pharmaceutical composition of this invention, and 0.004-0.4 mass part is more preferable.
本発明の医薬製剤において、乾燥剤が存在する形態は、特に限定されるものではなく、気密保存可能な包装体で本発明に係る医薬組成物と乾燥剤を併せて包装してもよく、また、気密保存可能な包装体で本発明に係る医薬組成物を包装し、さらに乾燥剤を存在させた形態とすることもできる。 In the pharmaceutical preparation of the present invention, the form in which the desiccant is present is not particularly limited, and the pharmaceutical composition according to the present invention and the desiccant may be packaged together in a hermetically sealed package. Further, the pharmaceutical composition according to the present invention can be packaged in a hermetically-storable package, and further a desiccant can be present.
例えば、本発明の医薬組成物を、前述したとおり、SP包装、PTP包装、スティック包装等により一旦包装して気密保存し、次いで包装された医薬組成物と乾燥剤を袋に同封した形態とすること等が挙げられる。より具体的には、SP包装、PTP包装やスティック包装した医薬組成物と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。ピロー包装に用いられる材料としては、特に限定されず、例えば、ポリプロピレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルム、ポリエチレンフィルム等の樹脂フィルムやこれら樹脂フィルムにアルミニウム箔を付着させたものを用いるこができる。 For example, as described above, the pharmaceutical composition of the present invention is once packaged by SP packaging, PTP packaging, stick packaging, etc. and stored in an airtight manner, and then the packaged pharmaceutical composition and desiccant are enclosed in a bag. And so on. More specifically, there may be mentioned a form in which pillow packaging is performed by combining a pharmaceutical composition packed in SP packaging, PTP packaging or stick packaging with a sheet-shaped or bag-shaped desiccant. Further, the pillow packaging form may be stored in a box or the like. The material used for pillow packaging is not particularly limited. For example, a resin film such as a polypropylene film, a polyethylene terephthalate film, or a polyethylene film, or a film obtained by attaching an aluminum foil to these resin films can be used.
本発明の医薬組成物は、NSAIDの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)等に効能又は効果を有し、総合感冒薬(かぜ薬)や解熱鎮痛薬として有用である。
また、後記実施例からも明らかなように、各種相互作用性成分は、ロキソプロフェンに起因する消化管障害を抑制・軽減する。従って、消化性潰瘍の罹患者や既往歴のある患者も、ロキソプロフェンに起因する消化管障害の虞なく、ロキソプロフェン又はその塩を服用することができる。
Since the pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen, which is a kind of NSAID, or a salt thereof, headache, toothache, post-extraction pain, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, stiff shoulder pain・ Bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain (menstrual pain), pain relief, chills, antipyretic fever, cold symptoms (throat pain, chills, fever, headache, joint pain, muscles It is useful as a general cold medicine (cold medicine) or antipyretic analgesic.
In addition, as will be apparent from Examples described later, various interactive components suppress and reduce gastrointestinal disorders caused by loxoprofen. Therefore, patients suffering from peptic ulcer and patients with a history of history can also take loxoprofen or a salt thereof without fear of gastrointestinal tract disorders caused by loxoprofen.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[試験例1]相互作用の検討(1)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)500mg及びジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)60mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例1)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例1)、ジヒドロコデインリン酸塩単独(対照例2)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表1に示した。
[Test Example 1] Examination of interaction (1)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 500 mg and dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi Pharmaceutical: trade name: dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) were mixed and mixed in a glass bottle ( 3K standard bottle) and stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 1). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 1) and dihydrocodeine phosphate alone (Control Example 2) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 1.
表1から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例1)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例1及び2)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンとコデイン類が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is clear from Table 1, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dihydrocodeine phosphate was stored, the mixture solidified and further discolored (Reference Example 1). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and dihydrocodeine phosphate alone (control examples 1 and 2). From this, it was found that the change in the state of the mixture was a result of the interaction between loxoprofen and codeines.
[試験例2]相互作用の検討(2)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3g及びジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)2.043gを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例1)。
一方、前述の混合物のうち0.5gを、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSS−1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、40℃で19日間保存した(実施例1)。
また、樹脂シートをスミライトVSS−1202からスミライトVSL−4603に換え、実施例1と同様に、40℃で19日間保存した(実施例2)。
さらに、実施例1と同様のPTP包装を、アルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装して、40℃で19日間保存した(実施例3)。
また、実施例1と同様のPTP包装と合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを一緒にアルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装して、40℃で19日間保存した(実施例4)。
比較例1、実施例1及び実施例2について、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例3及び4については、19日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表2に示した。
[Test Example 2] Examination of interaction (2)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 204.3 g and dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi Pharmaceutical: trade name: dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) are mixed. To prepare a mixture. Next, 0.5 g of the obtained mixture was placed in a glass bottle (2K standard bottle) and stored at 40 ° C. for 19 days (Comparative Example 1).
On the other hand, 0.5 g of the above-mentioned mixture is put into a pocket portion of a resin sheet (manufactured by Sumitomo Bakelite: trade name Sumilite VSS- 1202) in which a pocket portion is molded in advance, and then an aluminum foil for PTP (manufactured by Daiwa Chemical Industry: product) Name: Aluminum foil (silver plain), covered with PTP, and stored at 40 ° C. for 19 days (Example 1).
Further, the resin sheet was changed from Sumilite VSS 1202 to Sumilite VSL-4603, and stored at 40 ° C. for 19 days in the same manner as in Example 1 (Example 2).
Furthermore, the PTP packaging similar to that in Example 1 was packaged in an aluminum pillow with an aluminum laminate bag (manufactured by Nippon Shokubai Co., Ltd .: trade name Lami Zip AL series) and stored at 40 ° C. for 19 days (Example 3).
In addition, the same PTP packaging as in Example 1 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) are packed together in an aluminum pillow package (produced by Nippon Shokubai Co., Ltd .: trade name Rami Zip AL series). And stored at 40 ° C. for 19 days (Example 4).
About the comparative example 1, Example 1, and Example 2, the state of the mixture at the time of a storage start, 1 day, 2 days, 6 days, and 19 days after was evaluated. Moreover, about Example 3 and 4, after storage for 19 days, the pillow packaging was opened and the state of the mixture was evaluated. The results are shown in Table 2.
表2から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始6日後には、混合物は湿潤した(比較例1)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、コデイン類とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例1〜4)。
As is apparent from Table 2, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dihydrocodeine phosphate which had been preserved only became wet as a result of the interaction. ).
On the other hand, the same state as at the start was maintained for the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dihydrocodeine phosphate that had been stored airtight.
As a result, it was proved that the interaction can be suppressed by air-tightly storing loxoprofen or a salt thereof and codeine (Examples 1 to 4).
[製造例1]PTP包装体(1)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)24.3gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)591.3g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSS−1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、PTP包装体を得た。
[Production Example 1] PTP package (1)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 68.1 g, 29.2 g of macrogol 6000 (manufactured by Nippon Oil & Fats: trade name: Macrogol 6000P) and corn starch (Nissho) 24.3 g of chemical product: trade name corn starch ST-C) was stirred in a glass beaker on a 65 ° C. hot water bath, then cooled, and then sieved with a No. 18 sieve to obtain a granulated product. Dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., Ltd .: trade name, dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) 8 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505), 81 g of lactose hydrate (manufactured by DMV: A tableting machine (field) with 591.3 g of lactose (200 M) and 8.1 g of magnesium stearate (produced by Taihei Chemical Industry: brand name: magnesium stearate (vegetable)) attached with a 8.5 mm diameter punch. Tableting was performed using a steel factory manufactured by HT-AP18SS type, and a tablet having a mass of 270 mg was obtained. Next, the obtained tablet is put in a pocket portion of a resin sheet (manufactured by Sumitomo Bakelite: trade name Sumilite VSS- 1202) in which a pocket part has been molded in advance, and then an aluminum foil for PTP (manufactured by Daiwa Chemical Industry: trade name, aluminum foil silver The lid was covered with plain fabric and PTP packaged to obtain a PTP package.
[製造例2]PTP包装体(2)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は、製造例1と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 2] PTP package (2)
A PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 1 except that Macrogol 6000 was replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[製造例3]PTP包装体(3)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)24.3gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)295.7g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)295.6g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 3] PTP package (3)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 68.1 g, 29.2 g of macrogol 6000 (manufactured by Nippon Oil & Fats: trade name: Macrogol 6000P) and corn starch (Nissho) 24.3 g of chemical product: trade name corn starch ST-C) was stirred in a glass beaker on a 65 ° C. hot water bath, then cooled, and then sieved with a No. 18 sieve to obtain a granulated product. Dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., Ltd .: trade name, dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) 8 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505), 81 g of lactose hydrate (manufactured by DMV: Trade name Lactose 200M) 295.7 g, crystalline cellulose (product name: Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) 295.6 g and magnesium stearate (product name: Taihei Kagaku Kogyo: trade name magnesium stearate (vegetable)) 8.1 g After mixing, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: Model HT-AP18SS) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg. Next, a PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 2.
[製造例4]PTP包装体(4)
ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、3.4gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)2.9gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物に、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)638.5g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 4] PTP package (4)
Dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., Ltd .: trade name dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) 8 g, 3.4 g of macrogol 6000 (manufactured by NOF Corporation: trade name Macrogol 6000P) and corn starch (manufactured by Nissho Chemical Co., Ltd .: trade name) 2.9 g of corn starch ST-C) was stirred in a glass beaker on a 65 ° C. hot water bath, then cooled, and then sieved with a No. 18 sieve to obtain a granulated product. In the obtained granulated product, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 68.1 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505), 81 g, lactose water After mixing 638.5 g of Japanese product (product name: lactose 200M) and magnesium stearate (product name: Taihei Kagaku Kogyo: product name magnesium stearate (vegetable)), attach a bowl with a diameter of 8.5 mm. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) to obtain a tablet having a mass of 270 mg. Next, a PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 2.
[製造例5]PTP包装体(5)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)24.3g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)620.5gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物793.9g、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 5] PTP package (5)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 68.1 g, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name: HPC-L), 24.3 g, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product: ECG505) 81 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: Product name Theolas PH-101) 620.5 g was charged into a high-speed agitation granulator (Paurek: model VG-05), mixed, and purified water 328 .8 g was added and kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 7. 793.9 g of this sized product, 8 g of dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., Ltd., trade name: dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: trade name: magnesium stearate (vegetable)) 1 g was put into a mixing machine (Kotobuki: PM50 type) and mixed, and then tableted using a tableting machine (Hataseko: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch. A tablet having a tablet mass of 270 mg was obtained. Next, a PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 2.
[製造例6]PTP包装体(6)
ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)24.3g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)620.5gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水328.8gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物733.8g、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8.1gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 6] PTP package (6)
Dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., Ltd .: trade name dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) 8 g, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 24.3 g, carmellose calcium (product name: ECG505) ) 81 g, 620.5 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name: Theolas PH-101) was charged into a high-speed agitation granulator (Paulec: VG-05 type) and mixed, and then 328.8 g of purified water was added. Kneaded. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 733.8 g of this sized product, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 68.1 g, and magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry: trade name: magnesium stearate (plant) Property)) After putting 8.1 g into a mixer (manufactured by Kotobuki: model PM50) and mixing, using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: model HT-AP18SS) equipped with a 8.5 mm diameter punch. Tableting was performed to obtain a tablet having a mass of 270 mg. Next, a PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 2.
[製造例7]PTP包装体(7)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)12.1g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)40.5g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)280.2gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物A)。また、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)12.1g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)40.5g、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)340.3gを高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−05型)に投入して混合後、精製水164.3gを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した(整粒物B)。整粒物A 400g、整粒物B 400g及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))8gを混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 7] PTP package (7)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 68.1 g, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name: HPC-L), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Manufactured: trade name ECG505) 40.5 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) 280.2 g was put into a high-speed stirring granulator (Paurek: VG-05 type), mixed and purified. 164.3 g of water was added and kneaded. This granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type) (Granulated product A). ). In addition, 8 g of dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co .: trade name dihydrocodeine phosphate “Shionogi”), 12.1 g of hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), carmellose calcium (product of Gotoku Pharmaceutical: product) Name ECG505) 40.5 g and crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: brand name Theolas PH-101) 340.3 g were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-05), mixed, and purified water 164. 3 g was added and kneaded. This granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 model) (Granulated product B). ). 400 g of the sized product A, 400 g of the sized product B, and 8 g of magnesium stearate (made by Taihei Chemical Industry: trade name magnesium stearate (vegetable)) were put into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: Model HT-AP18SS) equipped with a 8.5 mm diameter punch, and tablets with a mass of 270 mg were obtained. Next, a PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 2.
[試験例3]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(1)
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重188.9〜227.9g)を用い、1群6匹として試験を実施した。ラットは、試験開始前日(16時間以上)より絶食とした。水の摂取は試験開始前1時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ジヒドロコデインリン酸塩(DP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(8、24、72mg/5mL/kg)経口投与した。
なお、対照群には溶媒(0.5%MC)のみをそれぞれ同容量(5mL/kg)経口投与した。
被験薬物投与1時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物120mg/2mL生理食塩水/kgを各群のラットに経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与5時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に1%ホルマリン溶液10mLを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約20分間浸漬して軽度に固定した。
胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷(びらん)の長さ(mm)を測定することにより行い、ラット1匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数として算出した。次式に従い、被験薬物における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表3に示した。
潰瘍抑制率(%)={1−(被験薬物の潰瘍指数/対照群の潰瘍指数)}×100
[Test Example 3] Loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder inhibitory action (1)
The test was carried out using 6 rats per group using Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 188.9 to 227.9 g). Rats were fasted from the day before the test (16 hours or longer). Water intake was free up to 1 hour before the start of the test, and then water was stopped.
As a test drug, dihydrocodeine phosphate (DP) was suspended in a 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in predetermined amounts (8, 24, 72 mg / 5 mL / kg).
In the control group, only the solvent (0.5% MC) was orally administered in the same volume (5 mL / kg).
One hour after administration of the test drug, loxoprofen sodium hydrate 120 mg / 2 mL saline / kg was orally administered to each group of rats to induce gastric mucosal damage. Five hours after administration of loxoprofen sodium hydrate, the rats were euthanized by cervical dislocation, the cardia was ligated, and the stomach was removed. After injecting 10 mL of 1% formalin solution into the stomach from the pyloric region and ligating the pyloric region, the entire stomach was immersed in the formalin solution for about 20 minutes and fixed lightly.
Evaluation of the degree of gastric mucosal damage is performed by measuring the length (mm) of individual damage (erosion) occurring in the glandular stomach portion under a stereomicroscope after incising the stomach along the large curvature. The total damage per rat was calculated as the ulcer index. According to the following formula, the ulcer suppression rate (%) in the test drug was calculated, and the results are shown in Table 3.
Ulcer inhibition rate (%) = {1− (ulcer index of test drug / ulcer index of control group)} × 100
表3から明らかなように、ジヒドロコデインリン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is apparent from Table 3, dihydrocodeine phosphate reduced gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
[試験例4]相互作用の検討(3)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)584mg及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)10mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例2)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例3)、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩単独(対照例4)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表4に示した。
[Test Example 4] Examination of interaction (3)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 584 mg and d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical: trade name: D-chlorpheniramine maleate) mixed And stored in a glass bottle (3K standard bottle) at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 2). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 3) and d-chlorpheniramine maleate salt alone (Control Example 4) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 4.
表4から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤・固化し、さらに変色した(参考例2)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クロルフェニラミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例3及び4)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 4, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and chlorpheniramine maleate was stored, the mixture became wet and solidified and further discolored (Reference Example 2). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and chlorpheniramine maleate alone (control examples 3 and 4). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of the interaction between loxoprofen sodium hydrate and chlorpheniramine maleate.
[試験例5]相互作用の検討(4)
ジヒドロコデインリン酸塩2.043gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)3.5gに換えた以外は、試験例2の比較例1と同様にして得た混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例2)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とd−クロルフェニラミンマレイン酸塩との前述の混合物のうち0.5gを、実施例3と同様に、PTP包装した上でアルミピロー包装したもの(実施例5)、実施例4と同様に、PTP包装と合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを一緒にアルミピロー包装したもの(実施例6)を、40℃で19日間保存した。
比較例2については、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例5及び6については、19日間の保存後に、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表5に示した。
[Test Example 5] Examination of interaction (4)
The same as Comparative Example 1 of Test Example 2 except that 2.043 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 3.5 g of d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-chlorpheniramine maleate). 0.5 g of the obtained mixture was put in a glass bottle (2K standard bottle) and stored at 40 ° C. for 19 days (Comparative Example 2).
Further, 0.5 g of the above-mentioned mixture of loxoprofen sodium hydrate and d-chlorpheniramine maleate was subjected to PTP packaging and aluminum pillow packaging as in Example 3 (Example 5). In the same manner as in Example 4, 1 g of PTP packaging and synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) packaged in aluminum pillow (Example 6) was stored at 40 ° C. for 19 days.
For Comparative Example 2, the state of the mixture at the start of storage, 1 day, 2 days, 6 days, and 19 days was evaluated. Moreover, about Example 5 and 6, after the preservation | save for 19 days, the pillow packaging was opened and the state of the mixture was evaluated. The results are shown in Table 5.
表5から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始6日後には、混合物は湿潤した(比較例2)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、クロルフェニラミンを含む一般式(1)で表される化合物又はその塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例5及び6)。
As is apparent from Table 5, as a result of interaction between the mixture of loxoprofen sodium hydrate and chlorpheniramine maleate that had been stored alone, the mixture became wet after 6 days from the start of storage (Comparative Example). 2).
On the other hand, the same state as at the beginning was maintained for the mixture of loxoprofen sodium hydrate and chlorpheniramine maleate that was airtightly preserved.
As a result, it was found that the interaction can be suppressed by airtight storage of loxoprofen or a salt thereof and the compound represented by the general formula (1) containing chlorpheniramine or a salt thereof (Examples 5 and 6). .
[製造例8]PTP包装体(8)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)1.2gに換えて、トウモロコシデンプンを31.1gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 8] PTP package (8)
Production Example 2 except that 8 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 1.2 g of d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-chlorpheniramine maleate) and corn starch was replaced with 31.1 g. In the same manner as above, a PTP package was obtained.
[製造例9]PTP包装体(9)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例8と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 9] PTP package (9)
A PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 8 except that Macrogol 6000 was replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例6]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(2)
被験薬物として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(CM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(5、40mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表6に示した。
[Test Example 6] Loxoprofen-induced digestive tract disorder inhibitory action (2)
By orally administering a predetermined amount (5, 40 mg / 5 mL / kg) using a suspension of d-chlorpheniramine maleate (CM) in a 0.5% methylcellulose (MC) solution as a test drug The test was carried out in the same manner as in Test Example 3, the ulcer suppression rate (%) in the test drug administration was calculated, and the results are shown in Table 6.
表6から明らかなように、クロルフェニラミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is apparent from Table 6, chlorpheniramine maleate reduced gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
[試験例7]相互作用の検討(5)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)381mg及びクレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)2.5mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例3)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例5)、クレマスチンフマル酸塩単独(対照例6)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表7に示した。
[Test Example 7] Examination of interaction (5)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 381mg and clemastine fumarate (Daito: trade name: clemastine fumarate) 2.5mg were mixed and mixed into a glass bottle (3K standard). And stored for 1 week at 60 ° C. (Reference Example 3). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 5) and clemastine fumarate salt alone (Control Example 6) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the state in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 7.
表7から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した(参考例3)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例5及び6)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 7, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate was stored, the mixture became wet and further discolored (Reference Example 3). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate alone (control examples 5 and 6). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of interaction between loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate.
[試験例8]相互作用の検討(6)
ジヒドロコデインリン酸塩2.043gをクレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)1.34gに換えた以外は、試験例2の比較例1と同様にして得た混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例3)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩との前述の混合物のうち0.5gを、実施例1と同様に、PTP包装したもの(実施例7)、実施例2と同様に、PTP包装したもの(実施例8)を40℃で19日間保存した。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩との前述の混合物のうち0.5gを、実施例3と同様に、PTP包装した上でアルミピロー包装したもの(実施例9)、実施例4と同様に、PTP包装と合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを一緒にアルミピロー包装したもの(実施例10)を、40℃で19日間保存した。
比較例3、実施例7及び実施例8について、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例9及び実施例10については、19日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表8に示した。
[Test Example 8] Examination of interaction (6)
Of the mixture obtained in the same manner as in Comparative Example 1 of Test Example 2, except that 2.043 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 1.34 g of clemastine fumarate (product name: clemastine fumarate). 5 g was placed in a glass bottle (2K standard bottle) and stored at 40 ° C. for 19 days (Comparative Example 3).
Also, 0.5 g of the above-mentioned mixture of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate was PTP packaged as in Example 1 (Example 7), and PTP packaged as in Example 2. The product (Example 8) was stored at 40 ° C. for 19 days.
Further, 0.5 g of the above-mentioned mixture of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate was subjected to PTP packaging and aluminum pillow packaging (Example 9) and Example 4 as in Example 3. In the same manner as above, PTP packaging and synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) 1 g together with aluminum pillow packaging (Example 10) were stored at 40 ° C. for 19 days.
About the comparative example 3, Example 7, and Example 8, the state of the mixture at the time of a storage start, 1 day, 2 days, 6 days, and 19 days after was evaluated. Moreover, about Example 9 and Example 10, after preservation | save for 19 days, the pillow packaging was opened and the state of the mixture was evaluated. The results are shown in Table 8.
表8から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始6日後には、混合物は湿潤した(比較例3)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、クレマスチンを含む一般式(1)で表される化合物又はその塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例7〜10)。
As is apparent from Table 8, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate which had been preserved only became wet as a result of interaction, resulting in the mixture becoming wet (Comparative Example 3). ).
On the other hand, the same state as that at the start was maintained for the mixture of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate which was stored airtight.
As a result, it was found that the interaction can be suppressed by airtight preservation of loxoprofen or a salt thereof and the compound represented by the general formula (1) containing clemastine or a salt thereof (Examples 7 to 10).
[製造例10]PTP包装体(10)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをクレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)0.5gに換えて、トウモロコシデンプンを31.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 10] PTP package (10)
A PTP package was prepared in the same manner as in Production Example 2, except that 8 g of dihydrocodeine phosphate was changed to 0.5 g of clemastine fumarate (product name: clemastine fumarate) and corn starch was changed to 31.8 g. Got.
[製造例11]PTP包装体(11)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例10と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 11] PTP package (11)
A PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 10 except that Macrogol 6000 was replaced with hydrogenated oil (trade name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例9]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(3)
被験薬物として、クレマスチンフマル酸塩(CF)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(1mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表9に示した。
[Test Example 9] Inhibitory action on loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder (3)
As a test drug, a suspension of clemastine fumarate (CF) in a 0.5% methylcellulose (MC) solution was used, and a predetermined amount (1 mg / 5 mL / kg) was orally administered, as in Test Example 3. Table 9 shows the results.
表9から明らかなように、クレマスチンフマル酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is apparent from Table 9, clemastine fumarate alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
[試験例10]鎮痛試験
5〜6週齢のWistar系雄性ラット(体重102.7〜120.5g)の右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に20%酵母液を100μL皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起3時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。
薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の1時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
なお、疼痛閾値は、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置(MK−201D:室町機械(株)製)を用いて測定した。以下の群構成(群(い)〜群(ほ))の各被験薬物を投与した。
[Test Example 10] Analgesic test The pain threshold value of the right hind paw of Wistar male rats (body weight 102.7 to 120.5 g) aged 5 to 6 weeks was measured and designated as “the pain threshold value before inflammation”.
After measurement of the pain threshold before inducing inflammation, 100 μL of 20% yeast solution was subcutaneously administered to the right hind footpad to induce inflammation. The pain threshold was measured 3 hours after the onset of inflammation and was defined as “pain threshold before drug administration”.
Immediately after the measurement of the pain threshold before drug administration, the test drug was orally administered, and the pain threshold was measured with 1 hour after the drug administration as a measurement point, and was defined as “pain threshold after drug administration”.
In addition, the pain threshold value was measured using the Randall Cerit type analgesic effect measuring apparatus (MK-201D: Muromachi Kikai Co., Ltd. product). Each test drug of the following group constitution (group (ii)-group (ho)) was administered.
群(い):ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群(以下、「LX単独」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群(ろ):クレマスチンフマル酸塩3mg/kg 単独投与群(以下、「CF単独(3mg/kg)」と表記する。)
クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群(は):ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩3mg/kgの2成分併用投与群(以下、「LX+CF(3mg/kg)」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。
Group (I): Loxoprofen sodium hydrate alone administration group (hereinafter referred to as “LX alone”)
Loxoprofen sodium hydrate was administered at a dose of 0.1 mg / kg body weight dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution.
Group (ro): Cremastine fumarate 3 mg / kg alone administration group (hereinafter referred to as “CF alone (3 mg / kg)”)
Cremastine fumarate was administered at a dose of 3 mg / kg body weight dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution.
Group (ha): Two-component combination administration group of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate 3 mg / kg (hereinafter referred to as “LX + CF (3 mg / kg)”)
Loxoprofen sodium hydrate was dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 0.1 mg / kg body weight and clemastine fumarate at a dose of 3 mg / kg body weight and administered simultaneously.
群(に):クレマスチンフマル酸塩30mg/kg 単独投与群(以下、「CF単独(30mg/kg)」と表記する。)
クレマスチンフマル酸塩を30mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
群(ほ):ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩30mg/kgの2成分併用投与群(以下、「LX+CF(30mg/kg)」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を30mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。上記試験にて得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。
Group (ni): Cremastine fumarate 30 mg / kg single administration group (hereinafter referred to as “CF alone (30 mg / kg)”)
Cremastine fumarate was administered at a dose of 30 mg / kg body weight dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution.
Group (ho): Loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate 30 mg / kg two-component combination administration group (hereinafter referred to as “LX + CF (30 mg / kg)”)
Loxoprofen sodium hydrate was dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 0.1 mg / kg body weight and clemastine fumarate at a dose of 30 mg / kg body weight and administered simultaneously. From the pain threshold obtained in the above test, the pain improvement rate was calculated according to the following formula.
疼痛改善率(%)=(薬物投与後疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値)/(炎症惹起前疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値)×100
なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、4匹のラットを使用した。
結果を表10に示した。なお、疼痛改善率は、各群当りの平均値±標準誤差で表示した。
Pain improvement rate (%) = (pain threshold after drug administration−pain threshold before drug administration) / (pain threshold before inflammation induction−pain threshold before drug administration) × 100
Four rats were used for each test drug administration group.
The results are shown in Table 10. The pain improvement rate was expressed as an average value ± standard error for each group.
表10から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった(群(は)の疼痛改善率:約41%、群(ほ)の疼痛改善率:約68%)。
したがって、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を示し、クレマスチンはロキソプロフェンの鎮痛作用を増強させることが明らかとなった。
As is apparent from Table 10, the combination of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate was found to have an excellent analgesic action (group (ha) pain improvement rate: about 41%, group ( E) Pain improvement rate: about 68%).
Therefore, it was revealed that the combination of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate showed excellent analgesic action, and clemastine enhanced the analgesic action of loxoprofen.
[試験例11]相互作用の検討(7)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)482.3mg及びカルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)17.7mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例4)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例7)、カルビノキサミンマレイン酸塩単独(対照例8)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表11に示した。
[Test Example 11] Examination of interaction (7)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 482.3 mg and carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) were mixed, It put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved for one week at 60 degreeC (reference example 4). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 7) and carbinoxamine maleate salt alone (Control Example 8) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 2 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 11.
表11から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例4)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、カルビノキサミンマレイン酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例7及び8)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 11, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and carbinoxamine maleate was stored, the mixture solidified and further discolored (Reference Example 4). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and carbinoxamine maleate alone (control examples 7 and 8). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of the interaction between loxoprofen sodium hydrate and carbinoxamine maleate.
[製造例12]PTP包装体(12)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)2.5gに換えて、トウモロコシデンプンを29.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 12] PTP package (12)
In the same manner as in Production Example 2, except that 8 g of dihydrocodeine phosphate was changed to 2.5 g of carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) and corn starch was changed to 29.8 g. A package was obtained.
[製造例13]PTP包装体(13)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例12と同様にして、PTP包装体を得た。
[Production Example 13] PTP package (13)
A PTP package was obtained in the same manner as in Production Example 12 except that Macrogol 6000 was replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200 manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例12]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(4)
被験薬物として、カルビノキサミンマレイン酸塩(CAM)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(0.75、75mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表12に示した。
[Test Example 12] Inhibitory action on loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder (4)
As test drug, carbinoxamine maleate (CAM) suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in a predetermined amount (0.75, 75 mg / 5 mL / kg) The test was conducted in the same manner as in Test Example 3, the ulcer suppression rate (%) in the administration of the test drug was calculated, and the results are shown in Table 12.
表12から明らかなように、カルビノキサミンマレイン酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is apparent from Table 12, carbinoxamine maleate alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
[試験例13]相互作用の検討(7)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)490.4mg及びジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)9.6mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例5)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例9)、ジフェニルピラリン塩酸塩単独(対照例10)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表13に示した。
[Test Example 13] Investigation of interaction (7)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 490.4 mg and diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 9.6 mg were mixed together and mixed with a glass bottle ( 3K standard bottle) and stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 5). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 9) and diphenylpyraline hydrochloride alone (Control Example 10) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 13.
表13から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した(参考例5)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジフェニルピラリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例9及び10)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 13, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and diphenylpyraline hydrochloride was stored, the mixture became wet and further discolored (Reference Example 5). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and diphenylpyraline hydrochloride alone (control examples 9 and 10). From this, it was found that the state change of the mixture was the result of interaction between loxoprofen sodium hydrate and diphenylpyraline hydrochloride.
[製造例14]PTP包装体(14)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)1.3gに換えて、トウモロコシデンプンを31gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 14] PTP package (14)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 2, except that 8 g of dihydrocodeine phosphate is changed to 1.3 g of diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride) and corn starch is changed to 31 g. .
[製造例15]PTP包装体(15)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例14と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 15] PTP package (15)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 14 except that Macrogol 6000 is replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例14]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(5)
被験薬物として、ジフェニルピラリン塩酸塩(PP)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(3、10mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表14に示した。
[Test Example 14] Loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder inhibitory action (5)
As a test drug, a suspension of diphenylpyraline hydrochloride (PP) in a 0.5% methylcellulose (MC) solution was used, and a predetermined amount (3, 10 mg / 5 mL / kg) was orally administered. The test was carried out in the same manner as above, and the ulcer suppression rate (%) in the administration of the test drug was calculated. The results are shown in Table 14.
表14から明らかなように、ジフェニルピラリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is apparent from Table 14, diphenylpyraline hydrochloride alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
[試験例15]相互作用の検討(9)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)170mg及びブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)10mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例6)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例11)、ブロムヘキシン塩酸塩単独(対照例12)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表15に示した。
[Test Example 15] Examination of interaction (9)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 170 mg and bromhexine hydrochloride (Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name: bromhexine hydrochloride) 10 mg are mixed, and glass bottle (3K standard bottle) And stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 6). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 11) and bromhexine hydrochloride alone (Control Example 12) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 2 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 15.
表15から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例6)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ブロムヘキシン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例11及び12)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 15, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and bromhexine hydrochloride was stored, the mixture solidified and further discolored (Reference Example 6). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and bromhexine hydrochloride alone (Control Examples 11 and 12). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of the interaction between loxoprofen sodium hydrate and bromhexine hydrochloride.
[製造例16]PTP包装体(16)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)4gに換えて、トウモロコシデンプンを28.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 16] PTP package (16)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 2, except that 8 g of dihydrocodeine phosphate is changed to 4 g of bromohexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name bromohexine hydrochloride) and corn starch is changed to 28.3 g. .
[製造例17]PTP包装体(17)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例16と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 17] PTP package (17)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 16 except that Macrogol 6000 is changed to hydrogenated oil (product of Kawaken Fine Chemicals: trade name K-3 wax-200).
[試験例16]相互作用の検討(10)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)500mg及びアンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)500mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例7)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例13)、アンブロキソール塩酸塩単独(対照例14)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表16に示した。
[Test Example 16] Investigation of interaction (10)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 500 mg and ambroxol hydrochloride (Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name: Ambroxol hydrochloride) 500 mg are mixed, and glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 7). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 13) and ambroxol hydrochloride alone (Control Example 14) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 16.
表16から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は固化し、さらに変色した(参考例7)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アンブロキソール塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例13及び14)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 16, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and ambroxol hydrochloride was stored, the mixture solidified and further discolored (Reference Example 7). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and ambroxol hydrochloride alone (control examples 13 and 14). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of the interaction between loxoprofen sodium hydrate and ambroxol hydrochloride.
[製造例18]PTP包装体(18)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをアンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)15gに換えて、マクロゴール6000を25.7gに、トウモロコシデンプンを20.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 18] PTP package (18)
Except for replacing 8 g of dihydrocodeine phosphate with 15 g of ambroxol hydrochloride (product name: ambroxol hydrochloride, manufactured by Shizuoka Caffeine Industries), macrogol 6000 is changed to 25.7 g, and corn starch is changed to 20.8 g. In the same manner as in Production Example 2, a PTP package is obtained.
[製造例19]PTP包装体(19)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例18と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 19] PTP package (19)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 18 except that Macrogol 6000 is changed to hydrogenated oil (manufactured by Kawaken Fine Chemicals: trade name K-3 wax-200).
[試験例17]相互作用の検討(11)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)224.9mg及びグアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275.1mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例8)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例15)、グアヤコールスルホン酸カリウム単独(対照例16)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表17に示した。
[Test Example 17] Investigation of interaction (11)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 224.9 mg and potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: potassium guaiacol sulfonate) mixed with 275.1 mg And stored in a glass bottle (3K standard bottle) at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 8). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 15) and potassium guaiacol sulfonate alone (Control Example 16) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 17.
表17から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムの混合物を保存すると、混合物は湿潤した(参考例8)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアヤコールスルホン酸カリウムを各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例15及び16)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムが相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is clear from Table 17, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate was stored, the mixture became wet (Reference Example 8). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate alone (Control Examples 15 and 16). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of interaction between loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate.
[試験例18]相互作用の検討(12)
ロキソプロフェンナトリウム水和物347.1mg(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)及びリゾチーム塩酸塩152.9mg(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)を混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例9)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例17)、リゾチーム塩酸塩単独(対照例18)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表18に示した。
[Test Example 18] Examination of interaction (12)
Loxoprofen sodium hydrate 347.1mg (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd., trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) and lysozyme hydrochloride 152.9mg (Eisai trade name: lysozyme chloride) were mixed and mixed in a glass bottle (3K standard bottle) ) And stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 9). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 17) and lysozyme hydrochloride alone (Control Example 18) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 18.
表18から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに固化した(参考例9)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、リゾチーム塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例17及び18)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 18, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and lysozyme hydrochloride was stored, the mixture became wet and further solidified (Reference Example 9). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and lysozyme hydrochloride alone (control examples 17 and 18). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of the interaction between loxoprofen sodium hydrate and lysozyme hydrochloride.
[製造例20]PTP包装体(20)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをリゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)30gに換えて、マクロゴール6000を18.2gに、トウモロコシデンプンを13.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 20] PTP package (20)
Except for changing 8 g of dihydrocodeine phosphate to 30 g of lysozyme hydrochloride (trade name: lysozyme chloride, manufactured by Eisai), changing Macrogol 6000 to 18.2 g, and corn starch to 13.3 g, as in Production Example 2. To obtain a PTP package.
[製造例21]PTP包装体(21)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例20と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 21] PTP package (21)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 20 except that Macrogol 6000 is replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200 manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例19]相互作用の検討(13)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)500mg及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)150mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例10)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例19)、dl−メチルエフェドリン塩酸塩単独(対照例20)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表19に示した。
[Test Example 19] Examination of interaction (13)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 500 mg and dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia dl-methylephedrine hydrochloride powder) 150 mg The mixture was mixed, put into a glass bottle (3K standard bottle), and stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 10). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 19) and dl-methylephedrine hydrochloride alone (Control Example 20) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 19.
表19から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩の混合物を保存すると、混合物は湿潤し、さらに変色した(参考例10)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、dl−メチルエフェドリン塩酸塩を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例19及び20)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 19, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride was stored, the mixture became wet and further discolored (Reference Example 10). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride alone (Control Examples 19 and 20). From this, it was found that the state change of the mixture was the result of interaction between loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride.
[試験例20]相互作用の検討(14)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3g及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)20.43gを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃で19日間保存した(比較例4)。
一方、前述の混合物のうち0.5gをアルミラミネート袋(生産日本社製:商品名 ラミジップALシリーズ)でアルミピロー包装して、40℃で19日間保存した(実施例11)。
比較例4について、保存開始時、1日後、2日後、6日後、及び19日後の混合物の状態を評価した。また、実施例11については、19日間の保存後、ピロー包装を開封して、混合物の状態を評価した。結果を表20に示した。
[Test Example 20] Examination of interaction (14)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 204.3 g and dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia dl-methylephedrine hydrochloride powder) 20.43 g was mixed to prepare a mixture. Next, 0.5 g of the obtained mixture was placed in a glass bottle (2K standard bottle) and stored at 40 ° C. for 19 days (Comparative Example 4).
On the other hand, 0.5 g of the aforementioned mixture was packaged in an aluminum pillow with an aluminum laminate bag (manufactured by Nippon Shokubai Co., Ltd .: trade name Lami Zip AL series) and stored at 40 ° C. for 19 days (Example 11).
For Comparative Example 4, the state of the mixture at the start of storage, 1 day, 2 days, 6 days, and 19 days was evaluated. Moreover, about Example 11, after 19 days preservation | save, the pillow packaging was opened and the state of the mixture was evaluated. The results are shown in Table 20.
表20から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とメチルエフェドリン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は固化した(比較例4)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とメチルエフェドリン塩酸塩を混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、メチルエフェドリン塩酸塩とを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例11)。
As can be seen from Table 20, in the case where loxoprofen sodium hydrate and methylephedrine hydrochloride were stored alone, the mixture solidified one day after the start of storage as a result of the interaction (Comparative Example 4). ).
On the other hand, the same state as at the start was maintained for the mixture of loxoprofen sodium hydrate and methylephedrine hydrochloride that had been stored airtight.
As a result, it was found that the interaction can be suppressed by airtight preservation of loxoprofen or a salt thereof and methylephedrine hydrochloride (Example 11).
[製造例22]PTP包装体(22)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)20gに換えて、マクロゴール6000を23.2gに、トウモロコシデンプンを18.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 22] PTP package (22)
8 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 20 g of dl-methylephedrine hydrochloride (trade name: Japanese Pharmacopoeia, dl-methylephedrine hydrochloride, manufactured by Alps Pharmaceutical Industries), macrogol 6000 was changed to 23.2 g, and corn starch was 18.3 g. A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 2 except that.
[製造例23]PTP包装体(23)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例22と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 23] PTP package (23)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 22 except that Macrogol 6000 is replaced with hydrogenated oil (trade name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例21]ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制作用(6)
被験薬物として、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(ME)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁したものを用い、所定量(20、60、180mg/5mL/kg)を経口投与することにより、試験例3と同様に試験を実施し、被験薬物投与における潰瘍抑制率(%)を算出し、結果を表21に示した。
[Test Example 21] Inhibitory action on loxoprofen-induced gastrointestinal tract disorder (6)
By using dl-methylephedrine hydrochloride (ME) suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution as a test drug and orally administering a predetermined amount (20, 60, 180 mg / 5 mL / kg) The test was conducted in the same manner as in Test Example 3, the ulcer suppression rate (%) in the test drug administration was calculated, and the results are shown in Table 21.
表21から明らかなように、dl−メチルエフェドリン塩酸塩はロキソプロフェンに起因する胃粘膜障害を軽減した。 As is clear from Table 21, dl-methylephedrine hydrochloride alleviated gastric mucosal damage caused by loxoprofen.
[試験例22]相互作用の検討(15)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)404.9mg及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)95.1mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例11)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例21)、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単独(対照例22)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表22に示した。
[Test Example 22] Examination of interaction (15)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 404.9mg and dextromethorphan hydrobromide hydrate (Daiichi Fine Chemical: trade name: dextromethorphan HBR) 95 .1 mg was mixed, put into a glass bottle (3K standard bottle), and stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 11). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 21) and dextromethorphan hydrobromide hydrate alone (Control Example 22) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 22.
表22から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物の混合物を保存すると、混合物は湿潤した(参考例11)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例21及び22)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is apparent from Table 22, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dextromethorphan hydrobromide hydrate was stored, the mixture became wet (Reference Example 11). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and dextromethorphan hydrobromide hydrate alone (Control Examples 21 and 22). From this, it was found that the state change of the mixture was the result of interaction between loxoprofen sodium hydrate and dextromethorphan hydrobromide hydrate.
[製造例24]PTP包装体(24)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)16gに換えて、マクロゴール6000を25.2gに、トウモロコシデンプンを20.3gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 24] PTP package (24)
8 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 16 g of dextromethorphan hydrobromide hydrate (Daiichi Fine Chemical, trade name: dextromethorphan HBR), macrogol 6000 was changed to 25.2 g, and corn starch was changed to 20.3 g. A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 2 except that it is changed.
[製造例25]PTP包装体(25)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例24と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 25] PTP package (25)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 24 except that Macrogol 6000 is changed to hydrogenated oil (product of Kawaken Fine Chemicals: trade name K-3 wax-200).
[試験例23]相互作用の検討(16)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)224.9mg及びグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)224.9mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例12)。比較対照として、ロキソプロフェンナトリウム水和物単独(対照例23)、グアイフェネシン単独(対照例24)を同様に60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表23に示した。
[Test Example 23] Investigation of interaction (16)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 224.9 mg and guaifenesin (Alps Pharmaceutical: trade name Guaifenesin) 224.9 mg were mixed and mixed in a glass bottle (3K standard bottle). And stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 12). As comparative controls, loxoprofen sodium hydrate alone (Control Example 23) and guaifenesin alone (Control Example 24) were similarly stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 23.
表23から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンの混合物を保存すると、混合物は透明液体に変化した(参考例12)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、グアイフェネシンを各々単独で保存したものには変化は生じなかった(対照例23及び24)。このことから、混合物の状態変化は、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンが相互作用を生じた結果であることが判明した。 As is clear from Table 23, when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin was stored, the mixture turned into a clear liquid (Reference Example 12). On the other hand, there was no change in the storage of loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin alone (Control Examples 23 and 24). From this, it was found that the state change of the mixture was a result of the interaction between loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin.
[製造例26]PTP包装体(26)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)83gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を34.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 26] PTP package (26)
Production Example 2 except that 8 g of dihydrocodeine phosphate is replaced with 83 g of guaifenesin (product name: Guaifenesin), Macrogol 6000 is replaced with 292 g, corn starch is replaced with 243 g, and lactose hydrate is replaced with 34.8 g. In the same manner as described above, a PTP package is obtained.
[製造例27]PTP包装体(27)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例26と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 27] PTP package (27)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 26 except that Macrogol 6000 is replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例24]相互作用の検討(17)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)202.6mg及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)297.4mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例13)。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表24に示した。
[Test Example 24] Examination of interaction (17)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 202.6 mg and sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 297.4 mg Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 13). Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 24.
表24から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインの混合物を保存すると、保存開始1日後には、混合物は固化し、相互作用が生じることが判明した。 As is apparent from Table 24, it was found that when a mixture of loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate was stored, the mixture solidified and interaction occurred after 1 day of storage.
[製造例28]PTP包装体(28)
ジヒドロコデインリン酸塩8gを安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 28] PTP package (28)
8 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 100 g of sodium benzoate caffeine (product name: sodium benzoate caffeine, manufactured by Shizuoka Caffeine Industry), macrogol 6000 was changed to 292 g, corn starch was changed to 243 g, and lactose hydrate was added. A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 2 except that the amount is changed to 17.8 g.
[製造例29]PTP包装体(29)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例28と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 29] PTP package (29)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 28 except that Macrogol 6000 is replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例25]相互作用の検討(18)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3g及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250gを混合し、混合物を調製した。次いで、得られた混合物のうち0.5gをガラス瓶(2K規格瓶)に入れ、40℃、75%RHで6日間保存した(比較例5)。
一方、前述の混合物のうち0.5gを予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSL−4603)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、40℃で19日間保存した(実施例12)。
比較例5及び実施例12について、保存開始直後、1日後、2日後及び6日後の混合物の状態を評価した。結果を表25に示した。
[Test Example 25] Examination of interaction (18)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 204.3 g and anhydrous caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine) 250 g were mixed, and the mixture was mixed. Prepared. Next, 0.5 g of the obtained mixture was placed in a glass bottle (2K standard bottle) and stored at 40 ° C. and 75% RH for 6 days (Comparative Example 5).
On the other hand, 0.5 g of the above mixture is put into a pocket portion of a resin sheet (manufactured by Sumitomo Bakelite: trade name Sumilite VSL-4603) in which a pocket portion has been molded in advance, and then an aluminum foil for PTP (made by Daiwa Chemical Industry: trade name) The product was covered with PTP and covered with aluminum foil (silver plain) and stored at 40 ° C. for 19 days (Example 12).
About Comparative Example 5 and Example 12, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 2 days and 6 days after was evaluated. The results are shown in Table 25.
表25から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始6日後には、混合物は湿潤した(比較例5)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合して気密保存したものについては、開始時と同じ状態が保たれた。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、無水カフェインとを気密保存することにより、相互作用を抑制できることが判明した(実施例12)。
As can be seen from Table 25, in the case where loxoprofen sodium hydrate and anhydrous caffeine were mixed and stored, the mixture was moistened after 6 days from the start of storage as a result of the interaction (Comparative Example 5). .
On the other hand, about the thing which mixed loxoprofen sodium hydrate and anhydrous caffeine and preserve | saved airtightly, the same state as the start was maintained.
As a result, it was found that the interaction can be suppressed by air-tightly storing loxoprofen or a salt thereof and anhydrous caffeine (Example 12).
[試験例26]相互作用の検討(19)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)127mg及びブロムワレリル尿素(八代製薬製:商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素P)373mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例14)。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表26に示した。
[Test Example 26] Examination of interaction (19)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 127 mg and bromvaleryl urea (manufactured by Yatsushiro Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Bromovaleryl Urea P) 373 mg are mixed together, and glass bottle (3K standard bottle ) And stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 14). Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 26.
表26から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムワレリル尿素の混合物を保存すると、保存開始1日後には、混合物は固化し、相互作用が生じることが判明した。
この結果、ロキソプロフェン又はその塩と、イソバレリル尿素誘導体とを実質的に接触させないと相互作用を抑制することができることが判明した。
As is clear from Table 26, it was found that when the mixture of loxoprofen sodium hydrate and bromvaleryl urea was stored, the mixture solidified and interaction occurred after 1 day from the start of storage.
As a result, it was found that the interaction can be suppressed unless loxoprofen or a salt thereof and the isovalerylurea derivative are substantially brought into contact with each other.
[製造例30]PTP包装体(30)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをブロムワレリル尿素(八代製薬製:商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素P)67gに換えて、マクロゴール6000を233.6gに、トウモロコシデンプンを194.4gに、乳糖水和物を157.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 30] PTP package (30)
8 g of dihydrocodeine phosphate is replaced with 67 g of bromvaleryl urea (trade name: Japanese pharmacopoeia bromovaleryl urea P), and Macrogol 6000 is changed to 233.6 g, corn starch is changed to 194.4 g, and lactose hydrate is changed to 157 A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 2 except that the amount is changed to 0.8 g.
[製造例31]PTP包装体(31)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例30と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 31] PTP package (31)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 30, except that the macrogol 6000 is changed to a hardened oil (manufactured by Kawaken Fine Chemicals: trade name K-3 wax-200).
[試験例27]相互作用の検討(20)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg及びカルボシステイン(妙中鉱業製:商品名 カルボシステイン)1500mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(参考例15)。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後のガラス瓶内の状態を評価し、結果を表27に示した。
[Test Example 27] Investigation of interaction (20)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 204.3 mg and carbocysteine (Myonaka Mining Co., Ltd .: trade name: Carbocysteine) 1500 mg are mixed, and glass bottle (3K standard bottle) And stored at 60 ° C. for 1 week (Reference Example 15). Immediately after the start of storage, the condition in the glass bottle after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 27.
表27から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルボシステインの混合物を保存すると、保存開始1日後には、混合物は固化し、相互作用が生じることが判明した。 As is apparent from Table 27, it was found that when a mixture of loxoprofen sodium hydrate and carbocysteine was stored, the mixture solidified and interaction occurred 1 day after the start of storage.
[試験例28]相互作用の検討(21)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルボシステイン(妙中鉱業製:商品名 カルボシステイン)100gに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルボシステインとを混合(比較例8)し、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表28に示した。
[Test Example 28] Examination of interaction (21)
8 g of dihydrocodeine phosphate was changed to 100 g of carbocysteine (manufactured by Myoko Mining Co., Ltd .: trade name carbocysteine), loxoprofen sodium hydrate and carbocysteine were mixed (Comparative Example 8), and stored at 50 ° C. for 28 days. The test was conducted in the same manner as in Test Example 2, except that the evaluation was performed immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, and 28 days. The results are shown in Table 28.
表28から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルボシステインを混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は固化し、7日後には変色して固化した(比較例8)。 As is apparent from Table 28, as a result of the interaction between the loxoprofen sodium hydrate and carbocysteine stored alone, the mixture solidified after 1 day of storage, and discolored after 7 days. And solidified (Comparative Example 8).
[製造例32]PTP包装体(32)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをカルボシステイン(妙中鉱業製:商品名 カルボシステイン)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 32] PTP package (32)
Except that 8 g of dihydrocodeine phosphate is changed to 100 g of carbocysteine (product name: Carbocysteine manufactured by Myonaka Mining Co., Ltd.), Macrogol 6000 is changed to 292 g, corn starch is changed to 243 g, and lactose hydrate is changed to 17.8 g. In the same manner as in Production Example 2, a PTP package is obtained.
[製造例33]PTP包装体(33)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例32と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 33] PTP package (33)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 32 except that Macrogol 6000 is replaced with hydrogenated oil (product name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例29]相互作用の検討(22)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをアセトアミノフェン(不二化学薬品製:商品名 アセトアミノフェン)100gに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアセトアミノフェンとを混合(比較例9)し、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表29に示した。
[Test Example 29] Examination of interaction (22)
8 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 100 g of acetaminophen (product name: acetaminophen, manufactured by Fuji Chemicals), loxoprofen sodium hydrate and acetaminophen were mixed (Comparative Example 9), and 28 at 50 ° C. The test was carried out in the same manner as in Test Example 2 except that the samples were stored for 1 day, immediately after the start of storage, and after 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, and 28 days. The results are shown in Table 29.
表29から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアセトアミノフェンを混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始7日後には、混合物は湿潤し、14日後には極めて強く湿潤した(比較例9)。 As is clear from Table 29, as a result of the interaction between the mixture of loxoprofen sodium hydrate and acetaminophen that had been stored alone, the mixture became wet after 7 days from the start of storage, and extremely high after 14 days. It was strongly wetted (Comparative Example 9).
[製造例34]PTP包装体(34)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをアセトアミノフェン(不二化学薬品製:商品名 アセトアミノフェン)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 34] PTP package (34)
8 g of dihydrocodeine phosphate is changed to 100 g of acetaminophen (product name: acetaminophen manufactured by Fuji Chemicals), macrogol 6000 is changed to 292 g, corn starch is changed to 243 g, and lactose hydrate is changed to 17.8 g. Except for the above, a PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 2.
[製造例35]PTP包装体(35)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例34と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 35] PTP package (35)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 34 except that Macrogol 6000 is replaced with hydrogenated oil (trade name: K-3 Wax-200, manufactured by Kawaken Fine Chemicals).
[試験例30]相互作用の検討(23)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをエテンザミド(エーピーアイコーポレーション製:商品名 エテンザミド)100gに換えて、ロキソプロフェンナトリウム水和物とエテンザミドとを混合(比較例10)し、50℃で28日間保存し、保存開始直後、1日後、3日後、7日後、14日後、28日後に評価した以外は、試験例2と同様に試験を実施した。結果を表30に示した。
[Test Example 30] Investigation of interaction (23)
8 g of dihydrocodeine phosphate was replaced with 100 g of etenzamide (trade name etenzamide, manufactured by API Corporation), loxoprofen sodium hydrate and ethenamide were mixed (Comparative Example 10), stored at 50 ° C. for 28 days, immediately after the start of storage The test was conducted in the same manner as in Test Example 2 except that the evaluation was performed after 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, and 28 days. The results are shown in Table 30.
表30から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とエテンザミドを混合しだけで保存したものは相互作用が生じた結果、保存開始14日後には、混合物は湿潤した(比較例10)。 As is clear from Table 30, as a result of interaction between the mixture of loxoprofen sodium hydrate and etezamide that had been stored alone, the mixture was wetted 14 days after the start of storage (Comparative Example 10).
[製造例36]PTP包装体(36)
ジヒドロコデインリン酸塩8gをエテンザミド(エーピーアイコーポレーション製:商品名 エテンザミド)100gに換えて、マクロゴール6000を292gに、トウモロコシデンプンを243gに、乳糖水和物を17.8gに換える以外は、製造例2と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 36] PTP package (36)
Production Example, except that 8 g of dihydrocodeine phosphate was changed to 100 g of etenzamide (trade name etenzamide, manufactured by API Corporation), macrogol 6000 was changed to 292 g, corn starch was changed to 243 g, and lactose hydrate was changed to 17.8 g. In the same manner as in 2, a PTP package is obtained.
[製造例37]PTP包装体(37)
マクロゴール6000を硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200)に換える以外は製造例36と同様にして、PTP包装体を得る。
[Production Example 37] PTP package (37)
A PTP package is obtained in the same manner as in Production Example 36 except that Macrogol 6000 is changed to hydrogenated oil (product of Kawaken Fine Chemicals: trade name K-3 wax-200).
[製造例38]ロキソプロフェンナトリウム水和物と相互作用性成分とを含む顆粒剤を含有するSP包装体(総合感冒薬)
3包(1日量)中に以下の成分を含有する顆粒剤を、製造例2に記載の方法に準じて、SP包装体を製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
クレマスチンフマル酸塩 1.34mg(クレマスチンとして1mg)
ブロムヘキシン塩酸塩 12mg
dl−メチルエフェドリン塩酸塩 60mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
チアミン硝化物 25mg
リボフラビン 12mg
アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS 96mg
エリスリトール 973.5mg
トレハロース 590.2mg
結晶セルロース 300mg
プルラン 184mg
クロスカルメロースナトリウム 40mg
アスパルテーム 82mg
[Production Example 38] SP package (general cold medicine) containing granules containing loxoprofen sodium hydrate and an interactive component
In accordance with the method described in Production Example 2, an SP package is produced using granules containing the following components in 3 packets (daily dose).
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Clemastine fumarate 1.34 mg (1 mg as clemastine)
Bromhexine hydrochloride 12mg
dl-Methylephedrine hydrochloride 60mg
Dihydrocodeine phosphate 24mg
Thiamine nitrate 25mg
Riboflavin 12mg
Aminoalkyl methacrylate copolymer RS 96mg
Erythritol 973.5mg
Trehalose 590.2mg
Crystalline cellulose 300mg
Pullulan 184mg
Croscarmellose sodium 40mg
Aspartame 82mg
[製造例39]PTP包装体(38)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方ロキソプロフェンナトリウム水和物)68.1g、29.2gのマクロゴール6000(日本油脂製:商品名 マクロゴール6000P)及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプンST−C)24.3gを65℃湯浴上のガラスビーカー中にて撹拌し、次いで冷却した後、18号篩で篩過して、造粒物を得た。得られた造粒物にジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)8g、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)81g、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)524.6g、水酸化マグネシウム(協和化学工業製:商品名 キョーワスイマグ)及びステアリン酸マグネシウム8.1g(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))66.7gを混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。次いで、得られた錠剤を、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト製:商品名 スミライトVSS−1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装し、PTP包装体を得た。
[Production Example 39] PTP package (38)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 68.1 g, 29.2 g of macrogol 6000 (manufactured by Nippon Oil & Fats: trade name: Macrogol 6000P) and corn starch (Nissho) 24.3 g of chemical product: trade name corn starch ST-C) was stirred in a glass beaker on a 65 ° C. hot water bath, then cooled, and then sieved with a No. 18 sieve to obtain a granulated product. Dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., Ltd .: trade name, dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) 8 g, carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505), 81 g of lactose hydrate (manufactured by DMV: Trade name Lactose 200M) 524.6g, Magnesium hydroxide (Kyowa Chemical Industry: trade name Kyowasui Mug) and Magnesium stearate 8.1g (Taihei Chemical Industry: trade name Magnesium stearate (vegetable)) 66.7g After mixing, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: Model HT-AP18SS) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg. Next, the obtained tablet is put in a pocket portion of a resin sheet (manufactured by Sumitomo Bakelite: trade name Sumilite VSS- 1202) in which a pocket part has been molded in advance, and then an aluminum foil for PTP (manufactured by Daiwa Chemical Industry: trade name, aluminum foil silver The lid was covered with plain fabric and PTP packaged to obtain a PTP package.
[製造例40]PTP包装体(39)
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 40] PTP package (39)
A PTP package containing tablets having the following components and amounts in 9 tablets was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Dihydrocodeine phosphate 24mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1573.9mg
Magnesium aluminate metasilicate (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd .: trade name Neusilin UFL2) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例41]PTP包装体(40)
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
硬化油(川研ファインケミカル製:商品名 K−3ワックス−200) 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 41] PTP package (40)
A PTP package containing tablets having the following components and amounts in 9 tablets was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Dihydrocodeine phosphate 24mg
Hardened oil (manufactured by Kawaken Fine Chemicals: Trade name K-3 Wax-200) 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1573.9mg
Anhydrous calcium hydrogen phosphate (manufactured by Kyowa Chemical Industry: trade name anhydrous calcium hydrogen phosphate GS-H) 200 mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例42]PTP包装体(41)
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 42] PTP package (41)
A PTP package containing tablets having the following components and amounts in 9 tablets was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Dihydrocodeine phosphate 24mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1573.9mg
Precipitated calcium carbonate
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例43]PTP包装体(42)
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 43] PTP package (42)
A PTP package containing tablets having the following ingredients and amounts in 9 tablets was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Dihydrocodeine phosphate 24mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1573.9mg
Magnesium oxide (trade name: Heavy magnesium oxide manufactured by Tomita Pharmaceutical) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例44]PTP包装体(43)
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジヒドロコデインリン酸塩 24mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1573.9mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 44] PTP package (43)
A PTP package containing tablets having the following components and amounts in 9 tablets was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Dihydrocodeine phosphate 24mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1573.9mg
Magnesium oxide (trade name: Heavy magnesium oxide manufactured by Tomita Pharmaceutical) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例45]PTP包装体(44)
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン) 3.5mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1594.4mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 45] PTP package (44)
A PTP package containing tablets having the following components and amounts in 9 tablets was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
d-Chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd., trade name: D-chlorpheniramine maleate) 3.5 mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1594.4mg
Magnesium aluminate metasilicate (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd .: trade name Neusilin UFL2) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例46]PTP包装体(45)
9錠中に以下の成分・分量を有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン) 3.5mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1594.4mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 46] PTP package (45)
A PTP package containing tablets having the following ingredients and amounts in 9 tablets was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
d-Chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd., trade name: D-chlorpheniramine maleate) 3.5 mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1594.4mg
Magnesium oxide (trade name: Heavy magnesium oxide manufactured by Tomita Pharmaceutical) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例47]PTP包装体(46)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩) 1.34mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1596.6mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 47] PTP package (46)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Clemastine fumarate (manufactured by Daito: trade name clemastine fumarate) 1.34 mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1596.6mg
Anhydrous calcium hydrogen phosphate (manufactured by Kyowa Chemical Industry: trade name anhydrous calcium hydrogen phosphate GS-H) 200 mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例48]PTP包装体(47)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン) 7.5mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1590.4mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 48] PTP package (47)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemicals: trade name carbinoxamine maleate) 7.5mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1590.4mg
Anhydrous calcium hydrogen phosphate (manufactured by Kyowa Chemical Industry: trade name anhydrous calcium hydrogen phosphate GS-H) 200 mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例49]PTP包装体(48)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン) 7.5mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1590.4mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 49] PTP package (48)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemicals: trade name carbinoxamine maleate) 7.5mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1590.4mg
Precipitated calcium carbonate (Sankyo Seiyaku: Product name Precipitated Carbonate CA) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例50]PTP包装体(49)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン) 7.5mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1590.4mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 50] PTP package (49)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemicals: trade name carbinoxamine maleate) 7.5mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1590.4mg
Magnesium oxide (trade name: Heavy magnesium oxide manufactured by Tomita Pharmaceutical) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例51]PTP包装体(50)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)4mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1593.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 51] PTP package (50)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Diphenylpyraline hydrochloride (product of Kongo Chemicals: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 4mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1593.9mg
Anhydrous calcium hydrogen phosphate (manufactured by Kyowa Chemical Industry: trade name anhydrous calcium hydrogen phosphate GS-H) 200 mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例52]PTP包装体(51)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)4mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1593.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 52] PTP package (51)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Diphenylpyraline hydrochloride (product of Kongo Chemicals: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 4mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1593.9mg
Magnesium aluminate metasilicate (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd .: trade name Neusilin UFL2) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例53]PTP包装体(52)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)12mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1585.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 53] PTP package (52)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Bromhexine hydrochloride (trade name: Bromhexine hydrochloride, manufactured by Sanyo Chemical) 12 mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1585.9mg
Anhydrous calcium hydrogen phosphate (manufactured by Kyowa Chemical Industry: trade name anhydrous calcium hydrogen phosphate GS-H) 200 mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例54]PTP包装体(53)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)12mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1585.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 54] PTP package (53)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Bromhexine hydrochloride (trade name: Bromhexine hydrochloride, manufactured by Sanyo Chemical) 12 mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1585.9mg
Magnesium aluminate metasilicate (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd .: trade name Neusilin UFL2) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例55]PTP包装体(54)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)12mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1585.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 55] PTP package (54)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Bromhexine hydrochloride (trade name: Bromhexine hydrochloride, manufactured by Sanyo Chemical) 12 mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1585.9mg
Precipitated calcium carbonate (Sankyo Seiyaku: Product name Precipitated Carbonate CA) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例56]PTP包装体(55)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)45mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1552.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウムステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 56] PTP package (55)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Ambroxol hydrochloride (product name: Ambroxol hydrochloride, manufactured by Shizuoka Caffeine Industry) 45 mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1552.9mg
Anhydrous calcium hydrogen phosphate (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd .: trade name anhydrous calcium hydrogen phosphate magnesium stearate 24.3mg
[製造例57]PTP包装体(56)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)45mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1552.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 57] PTP package (56)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Ambroxol hydrochloride (product name: Ambroxol hydrochloride, manufactured by Shizuoka Caffeine Industry) 45 mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1552.9mg
Magnesium aluminate metasilicate (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd .: trade name Neusilin UFL2) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例58]PTP包装体(57)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)45mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1552.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 58] PTP package (57)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Ambroxol hydrochloride (product name: Ambroxol hydrochloride, manufactured by Shizuoka Caffeine Industry) 45 mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1552.9mg
Precipitated calcium carbonate (Sankyo Seiyaku: Product name Precipitated Carbonate CA) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例59]PTP包装体(58)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)250mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1347.9mg
水酸化マグネシウム(協和化学工業製:商品名 キョーワスイマグ) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 59] PTP package (58)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) is produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Potassium guaiacol sulfonate (trade name: Potassium guaiacol sulfonate manufactured by Yonezawa Hamari Chemical Co., Ltd.) 250mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1347.9mg
Magnesium hydroxide (manufactured by Kyowa Chemical Industry Co., Ltd .: Kyowasui Mug) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例60]PTP包装体(59)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)250mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1347.9mg
ケイ酸アルミン酸マグネシウム(富田製薬製:商品名 ケイ酸アルミン酸マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 60] PTP package (59)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) is produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Potassium guaiacol sulfonate (trade name: Potassium guaiacol sulfonate manufactured by Yonezawa Hamari Chemical Co., Ltd.) 250mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1347.9mg
Magnesium aluminate silicate (Tonda Pharmaceutical: Brand name Magnesium aluminate) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例61]PTP包装体(60)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)300mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 1297.9mg
無水リン酸水素カルシウム(協和化学工業製:商品名 無水リン酸水素カルシウム GS−H) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 61] PTP package (60)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) is produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name sodium benzoate caffeine) 300 mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 1297.9mg
Anhydrous calcium hydrogen phosphate (manufactured by Kyowa Chemical Industry: trade name anhydrous calcium hydrogen phosphate GS-H) 200 mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例62]PTP包装体(61)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造する。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
ブロムワレリル尿素(八代製薬製:商品名 日本薬局方 ブロモバレリル尿素P)600mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 997.9mg
酸化マグネシウム(富田製薬製:商品名 重質酸化マグネシウム) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 62] PTP package (61)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) is produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Bromvaleryl urea (trade name: Japanese Pharmacopoeia Bromovaleryl Urea P) 600mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 997.9mg
Magnesium oxide (trade name: Heavy magnesium oxide manufactured by Tomita Pharmaceutical) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例63]PTP包装体(62)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例39と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
アセトアミノフェン(不二化学薬品製:商品名 アセトアミノフェン)900mg
マクロゴール6000 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 697.9mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(富士化学工業製:商品名 ノイシリンUFL2) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 63] PTP package (62)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 39.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Acetaminophen (product name: acetaminophen manufactured by Fuji Chemicals) 900 mg
Macrogol 6000 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 697.9mg
Magnesium aluminate metasilicate (manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd .: trade name Neusilin UFL2) 200mg
Magnesium stearate 24.3mg
[製造例64]PTP包装体(63)
9錠(1日量)中に以下の成分を含有する錠剤を含有するPTP包装体を、製造例41と同様の方法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 204.3mg
エテンザミド(エーピーアイコーポレーション製:商品名 エテンザミド)1000mg
硬化油 87.6mg
トウモロコシデンプン 72.9mg
カルメロースカルシウム 243mg
乳糖水和物 597.9mg
沈降炭酸カルシウム(三共精粉製:商品名 沈降炭酸CA) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 24.3mg
[Production Example 64] PTP package (63)
A PTP package containing tablets containing the following components in 9 tablets (daily dose) was produced in the same manner as in Production Example 41.
Loxoprofen sodium hydrate 204.3mg
Ethenzamid (Product name: Ethenzamid, manufactured by API Corporation) 1000 mg
Hardened oil 87.6mg
Corn starch 72.9mg
Carmellose calcium 243mg
Lactose hydrate 597.9mg
Precipitated calcium carbonate
Magnesium stearate 24.3mg
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含む医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and an interactive component can be suppressed. Therefore, it is possible to provide a pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, which has excellent storage stability.
Claims (7)
(A)ロキソプロフェン又はその塩
(B)リゾチーム又はその塩 A pharmaceutical preparation characterized in that a pharmaceutical composition containing the following components (A) and (B) is packaged in a hermetically sealed package.
(A) Loxoprofen or a salt thereof (B) Lysozyme or a salt thereof
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