JP6337085B2 - 計量バルブの表面処理工程 - Google Patents

Description

本発明は、計量バルブの表面処理工程に関する。

計量バルブは、推進ガス（Propellant gases）とともに作動し、特に、定量噴霧式吸入器（MDI（Metered Dose Inhaler）型の流体分配装置において使用される。MDI型の流体分配装置は、周知の装置である。当該流体分配装置は、一般的に、計量バルブが取り付けられた貯蔵容器を備える。上記計量バルブは、作動毎に分配される１回分の投与量を収容するバルブチャンバーと、作動中、上記計量チャンバー内を移動する移動バルブと、を備える。

上記計量バルブにおいては、誤作動の原因となる摩擦を制御することが主要な課題である。特に医薬品の分野においては、計量バルブの誤作動が危機的な状況を引き起こし得る。例えば、喘息の治療のように危険性の高い治療において危機的状況を引き起こし得る。摩擦により計量バルブが詰まったり、焼き付きが生じると有害な作用を及ぼす可能性がある。

シリコーン、特にジメチルポリシロキサンを、摩擦を受ける部品に塗布することにより、このリスクを少なくすることは、既知の技術である。このような遊離シリコーンの塗布は種々の技術（例えば、バッファリング（buffering））を利用して行うことができる。このようなシリコーン塗布による潤滑化処理には、以下に示す問題点がある。
流体製品を、バルブを介して充填している間にかなりの比率のシリコーンが流体製品とともに流し出されてしまい（洗浄効果又はケルヒャー（karcher）効果）、潤滑化された表面に保持されるシリコーンの量が制限される。さらに、潤滑化された表面へのシリコーンの保持量が安定せず、経時的に変動し、ある期間経過後に誤作動を引き起こす結果となる。又、シリコーンを処理表面に化学グラフト化することも従来提案されてきた技術である。上記処理については、特許文献１〜３に具体的に記載されている。

国際公開公報第2010/112610号 国際公開公報第2011/077055号 国際公開公報第2011/077056号

しかしながら、上記の表面処理の効力は、最適なものとは言えず、上記計量バルブの信頼性を充分に保証できるものではないことが実証されている。現存する他の表面処理工程にも以下に示すような問題点がある。表面処理工程が平らな表面にしか利用できない。表面処理工程が適用できる基材の選択範囲が限られている。プラズマによる分子の重合化は、工程が複雑で、高コストであり、それによって得られるコーティング層の制御が難しく、エージング（ageing）の問題が生じる。同様に紫外線による分子の重合化も工程が複雑で、高コストであり、感光性の分子にしか適用できない。同様のことが、工程が複雑で高コストの原子移動ラジカル重合法（ATRP（Atom Transfer Radical Polymerization））の場合にも当てはまる。最後に、電気グラフト化処理は、工程が複雑であり、導電性支持体表面を必要とする。

本発明の目的は、上記のような問題が生じない表面処理工程を提供することである。又、本発明の別の目的は、計量バルブの破損リスクを少なくしたり、除去したりすることにより、計量バルブの信頼性を向上させることが可能な表面処理工程を提供することである。特に、本発明の目的は、効果的で、恒久性があり、簡易に実行可能な表面処理工程を提供することである。

上記本発明の目的を達成するために、本発明に係る表面処理工程は、バルブ本体と、当該バルブ本体内において滑動する滑動バルブと、を備える計量バルブの表面処理工程であって、化学グラフト化によって前記バルブ本体および／又は前記滑動バルブの少なくとも１つの支持体表面上にシリコーンの薄層を形成する第１のステップと、前記グラフト化されたシリコーンのシロキサン鎖と遊離のシリコーンのシロキサン鎖とが化学的に結合して前記グラフト化されたシリコーンの薄層における当該遊離のシリコーンの保持性が高められ、前記薄層が形成された支持体表面にグラフト化されたシリコーンと遊離のシリコーンとが一緒に含まれるように、前記グラフト化されたシリコーンの薄層に遊離のシリコーンをパンコーティングする第２のステップと、を含む。

有利な構成として、前記第１のグラフト化ステップには、流体と接触する前記支持体表面と、少なくとも１つの接着プライマーを含む溶液と、を接触させる接触工程が含まれ、前記接着プライマーは、開裂可能なアリール塩であって、前記シリコーンは、ビニル−又はアクリル−末端シロキサンから成る群から選択される少なくとも１つのモノマー又はポリマーであることとすることができる。

有利な構成として、ビニル−又はアクリル−末端シロキサンは、ビニル−又はアクリル−末端ポリメチルシロキサン、又は、ポリジメチルシロキサン−アクリル酸塩（PDMS−アクリル酸塩）を含むビニル−又はアクリル−末端ポリジメチルシロキサンから構成されるビニル−又はアクリル−末端ポリアルキルシロキサン、および、ポリビニルフェニルシロキサンを含むビニル−又はアクリル−末端ポリフェニルシロキサン、又は、ビニル−又はアクリル−末端ポリメチルフェニルシロキサンを含むビニル−又はアクリル−末端ポリアリールアルキルシロキサンから構成されるビニル−又はアクリル−末端ポリアリールシロキサンから成る群から選択されることとすることができる。

有利な構成として、前記開裂可能なアリール塩は、アリールジアゾニウム塩、アリールアンモニウム塩、アリールホスホニウム塩、アリールスルホニウム酸塩、およびアリールヨードニウム塩から成る群から選択されることとすることができる。
有利な構成として、前記グラフト化されたシリコーンの薄層は、厚さが１マイクロメータ未満であり、好ましくは、１０オングストロームから２０００オングストロームの範囲であることとすることができる。

有利な構成として、前記計量バルブは、MDI(定量噴霧式吸入器)型の流体分配装置を形成するように、分配されるべき流体と推進ガスとを収容する貯蔵容器に取り付けられることとすることができる。
有利な構成として、前記流体分配装置は、分配投与された回数又は当該流体分配装置から分配投与されるべき残りの投与回数をカウントする投与カウンターを備えることとすることができる。

有利な構成として、前記流体は、特に経口噴霧投与により投与される液体薬剤であることとすることができる。
本発明によれば、シリコーン−グラフト化ステップに付随して遊離のシリコーン、すなわち、グラフト化されていないシリコーンを塗布により付着させるステップが行われる。従って、処理対象となる部品の表面の潤滑化は、上記表面にグラフト化されたビニル−末端シリコーン（グラフト化シリコーン）と、付加的に付着された、グラフト化されていないシリコーン（遊離のシリコーン）とにより、実現される。

遊離のシリコーンとグラフト化されるシリコーンは、異なっていても良いが、特に、上記貯蔵容器中の有効成分と接触しても同等の化学的適合性を保つことができるように、両者のシリコーンは、製薬業界において通常使用されるシリコーン（ジメチルポリシロキサン）と同一であることが好ましい。
このように、通常使用されているものと同一のシリコーンを遊離のシリコーンとして付着させることの有利な点は、例えば、遊離のシリコーンの一部が、上記貯蔵容器内に混入して当該貯蔵器内の流体及び有効成分と接触した場合に起こり得る作用が既に知られていることである。このため、特に上記有効成分に対する適合性に関する法的な要求事項を単純化することができる。

グラフト化されたシリコーンの薄層上における遊離シリコーンの保持能力は、グラフト化シリコーンのシロキサン鎖と遊離シリコーンのシロキサン鎖とが結合（association）するという化学現象が起こることにより改善される。この現象は、シリコーンの全体の表面エネルギーを最小化するために起こる。
従って、本発明を用いることにより、バルブのシリコーン化（siliconizing）を改善し、その信頼性を高めることができる。特に本発明は、支持体表面に充分なシリコーンがなく、好ましい潤滑化機能を発揮し得ない状態のとき、或いは、MDI型の流体分配装置の計量バルブがカウンターを備える場合において上記バルブの上昇を妨げる力が働くことにより、その動作を乱す危険があるときに、流体を取り出すために計量バルブを動作した時に誤動作が生じるリスクを低減又は除去することができる。

グラフト化シリコーン（Grafted Silicone）：
上記グラフト化ステップとしては、国際公開公報第2008/078052号に記載されている工程と同様の工程を使用することができる。上記公報には、非電気化学的条件下での固体支持体表面への有機フィルム調製工程が記載されている。この種の工程は、流体分配装置の駆動中に移動する表面上に減摩薄層を形成するのに適していることが実証されている。上記工程の目的は、バルブ本体および/又は計量バルブの滑動バルブの固体支持体表面にシリコーンの薄層を調製することである。この工程の主要工程は、固体支持体表面を、少なくとも１つの溶媒と、ラジカル体の形成を可能とする少なくとも１つの接着プライマーと、を含む液体溶液と接触させる工程である。

上記シリコーン薄層は、上記接触工程が実施される固体支持体表面に共有結合される。上記フィルムの厚さに従ってその結合が異なるユニット間で発達した共有結合により高められる。
上記接触工程において用いられる溶媒は、プロトン性であっても非プロトン性であってもよい。接着プライマーは、上記溶媒に可溶性であることが好ましい。ここで、「プロトン性溶媒」は、プロトンの形態で放出され得る少なくとも１つの水素原子を含む溶媒を意味する。プロトン性溶媒は、水、脱イオン水、蒸留水（上記の水は、酸性化されたものでも酸性化されていないものでもよい）、酢酸、メタノール、エタノールなどのヒドロキシル化溶媒、エチレングリコールなどの低分子量の液体グリコール、およびそれらの混合物から構成される群より選択することができる。

第１の変形例においては、プロトン性溶媒は、１種類のプロトン性溶媒のみ、又は異なる種類のプロトン性溶媒の混合物から構成される。別の変形例においては、プロトン性溶媒又は異なる種類のプロトン性溶媒の混合物は、少なくとも１種類の非プロトン性溶媒と混合させて用いることができる。この場合の非プロトン性溶媒との混合物は、プロトン性溶媒の性質を有していることが必要とされる。酸性化水、より具体的には、酸性化蒸留水又は酸性化脱イオン水は、好ましいプロトン性溶媒である。

「非プロトン性溶媒」は、プロトン性でない溶媒を意味する。このような溶媒は、非極限条件下では、プロトンを放出することも、プロトンを受け取ることもない。非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトン、およびジメチルスルホキシド（DMSO）から選択することが有利である。
「接着プライマー」とは、特定の条件下で、ラジカル化学グラフト化などのラジカル反応により、固体支持体表面に化学吸着される有機分子のことをいう。このような分子は、ラジカルと反応し、化学吸着後に他のラジカルに対しても反応機能を有する少なくとも１つの官能基を有する。これらの分子は、最初の分子が固体支持体表面にグラフト化された後、その環境下に存在する他の分子と反応して重合性のフィルムを形成することができる。

「ラジカル化学グラフト化」とは、具体的には、不対電子を有する分子実体を利用して固体支持体表面と当該分子実体との間に共有結合を形成することをいい、当該分子実体は、それらがグラフト化される固体支持体表面とは独立して生成される。このように、ラジカル反応により、関連する固体支持体表面とグラフト化される接着プライマーの誘導体との間に共有結合が形成され、次いでグラフト化された誘導体とその環境下に存在する分子との間に共有結合が形成される。

「接着プライマー誘導体」は、接着プライマーが、ラジカル化学グラフト化により、特に固体支持体表面又は他のラジカルと反応した後に当該接着プライマーから生じる化学ユニットを意味する。接着プライマーの誘導体の化学吸着後の他のラジカルに対する反応機能が特に固体支持体表面との共有結合の形成に関わる反応機能と異なることは、当業者にとって明らかである。接着プライマーは、アリールジアゾニウム塩、アリールアンモニウム塩、アリールホスホニウム塩、アリールスルホニウム塩、およびアリールヨードニウム塩から構成される群から選択される開裂可能なアリール塩であることが好ましい。

開裂可能なアリール塩は、以下の一般式（I）の化合物から選択される。
ArN₂ ⁺，X^- （I）
上記一般式（I）において、Arはアリール基を表し、X^-は一価のアニオンを表す。有機化合物のアリール基は、芳香族コアを有する官能基である。アニオンX^-は、具体的には、ハロゲン化物（例えば、I^-、Cl^-、およびBr^-）などの無機アニオン、テトラフルオロホウ酸などのハロゲンホウ酸塩、アルコラート、カルボン酸塩、過塩素酸塩、スルホン酸塩などの有機アニオンから選択される。

アリール基Arは、具体的には、炭素数が３から８で、単環又は多環芳香族の１又は多置換の芳香族又は複素環式芳香族化合物から選択される。複素環式芳香族化合物のヘテロ原子は、N、O、PおよびSから選択される。置換基としては、アルキル基、および1又は複数の、N、O、F、Cl、P、Si、Br又はSなどのヘテロ原子を含むことができる。
アリール基は、具体的には、NO₂、COH、CN、CO₂H、ケトン、エステル、アミンおよびハロゲンなどの電子吸引性基により置換されたアリール基から選択される。アリール基は、具体的には、フェニル基およびニトロフェニル基から構成される群から選択される。開裂可能なアリール塩は、具体的には、フェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−ニトロフェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−ブロモフェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−アミノフェニルジアゾニウムクロライド、4−アミノメチルフェニルジアゾニウムクロライド、2−メチル−4−クロロフェニルジアゾニウムクロライド、4−ベンゾイルベンゼンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−シアノフェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−カルボキシフェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−アセトアミドフェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−フェニル酢酸ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、2−メチル−4−［（2−メチルフェニル）ジアゼニル］ベンゼンジアゾニウムスルホン酸、9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロ−1−アントラセンジアゾニウムクロライド、4−ニトロナフタレンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、およびナフタレンジアゾニウムテトラフルオロホウ酸から構成される群から選択される。

開裂可能なアリール塩は、実施の形態では、4−ニトロフェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸、4−アミノフェニルジアゾニウムクロライド、2−メチル−4−クロロフェニルジアゾニウムクロライド、4−カルボキシフェニルジアゾニウムテトラフルオロホウ酸から構成される群から選択される。
開裂可能なアリール塩の濃度は、具体的には、5×10^-3Mから10^-1Mの濃度範囲が用いられ、実施の形態では、5×10^-2Mのオーダーの濃度範囲が用いられる。実施の形態では、開裂可能なアリール塩は、その場で（in situで）調整される。

上記化学グラフト化工程は、上記薄層のアンカー層（anchoring layer）を形成するために、ジアゾニウム塩の化学活性化により開始されることが有利である。化学活性化は、具体的には、溶液中に還元剤を存在させることにより行われる（還元剤を含む溶液中で行われる）。還元剤は、酸化還元反応中に電子を放出する化合物を意味する。本発明の一側面によれば、上記還元剤は、開裂可能なアリール塩の酸化還元電位に対して0.3Vから3Vの範囲で異なる酸化還元電位を有する。

本発明の一側面によれば、上記還元剤は、鉄、亜鉛、又はニッケルなどの微細に分割された還元性金属、メタロセンを形成し得る金属塩、および次亜リン酸、アスコルビン酸などの有機還元剤から構成される群から選択される。還元剤の濃度は、具体的には、0.005Mから2Mの濃度範囲が用いられ、実施の形態では、0.6Mのオーダーの濃度範囲が用いられる。

上記薄層の厚さは、具体的には、１μm未満（10オングストロームから2000オングストロームの範囲）であり、当該厚さは、10オングストロームから800オングストロームの範囲とすることが有利であり、400オングストロームから1000オングストロームの範囲とすることが好ましい。従来用いられているコーティング技術では、このように化学グラフト化された薄層を形成することはできない。

ビニル−又はアクリル−末端シロキサンは、ケイ素と酸素の交互原子がビニルユニット又は末端アクリルユニットと結合している、直鎖又は分岐鎖から形成されるケイ素と酸素の飽和水素化物を意味する。
ビニル−又はアクリル−末端シロキサンは、具体的には、ビニル−又はアクリル−末端ポリメチルシロキサンやポリジメチルシロキサン−アクリル酸塩（PDMS−アクリル酸塩）などのビニル−又はアクリル−末端ポリジメチルシロキサンなどを含むビニル−又はアクリル−末端ポリアルキルシロキサン、ポリビニルフェニルシロキサンやビニル−又はアクリル−末端ポリメチルフェニルシロキサンなどのビニル−又はアクリル−末端ポリアリールアルキルシロキサンを含むビニル−又はアクリル−末端ポリアリールシロキサンから構成される群から選択される。

本実施の形態では、上記還元剤を含む溶液中において電位差がかけられる。電位差は、２つの電極間で測定される酸化還元電位の差を意味する。本実施の形態では、浸漬工程が行われている間、上記溶液中に浸されている２つの同一又は異なる電極に接続されている発電機によって電位差が印加される。
電極材料は、具体的には、純金属又は合金の形態の、ステンレススチール、スチール、ニッケル、白金、金、銀、亜鉛、鉄、銅から選択される。

本実施の形態では、電極は、ステンレススチールで構成されている。発電機によって印加される電位差は、具体的には、0.1Vから2Vの範囲とされる。本実施の形態では、当該電位差の範囲は、0.7Vのオーダーの範囲とされる。本実施の形態では、電位差は、化学電池により印加される。
化学電池は、イオンブリッジ（ionic bridge）により電気的に接続される２つの電極から構成される電池を意味する。本発明によれば、上記２つの電極の材料は、両電極間の電位差が0.1Vから2.5Vの範囲になるように注意深く選択される。

本実施の形態の化学電池は、電極材料が異なる２つの電極が、上記溶液に浸漬された化学電池が用いられる。本実施の形態では、電極材料は、純金属又は合金の形態の、ニッケル、亜鉛、鉄、銅、銀から選択される。
化学電池により印加される電位差の範囲は、具体的には、0.1Vから1.5Vの範囲であり、本実施の形態では、0.7Vのオーダーの範囲である。

本実施の形態では、電極は、浸漬される溶液中で、表面処理の対象となる基材と接触しないように化学的に分離されている。
以下に、ガラスバット中で実施された実施例を示す。特に記述しない限り、以下の実施例は、環境温度及び圧力が通常条件下（約22℃、約1気圧の条件下）で実行された。又、特に記述しない限り、実施例には、市販されている試薬を、新たに精製することなく直接使用した。使用サンプルとしては、最初に40℃の石鹸水中で超音波による濡れ処理をしたものを用いた。

（バルブを潤滑化するためのバルブ構成部品へのポリジメチルシロキサンフィルムのグラフト化の実施例）
ここでいうバルブは、推進ガスを含む流体の分配装置を意味し、当該流体分配装置は、その中でバルブが滑動するバルブ本体を備える。
ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（1.307g,0.015M）を超純水（milli−Q水）175mlに溶解する。溶解した溶液にビニル−末端ポリジメチルシロキサン（2.5g,10g/L）を加えた後、当該混合液を磁気的に撹拌してエマルジョン（PDMSエマルジョン）を形成する。

４−アミノ安息香酸（3.462g,2.5×10^-2モル）を塩酸（9.6ml/20mlMilli−Q水）と次亜リン酸（33ml,3.1×10^-1モル）を含む溶液に溶解し、溶解した溶液をPDMSエマルジョンに加える。
NaNO₂溶液（NaNO₂1.664g,2.37×10^-2モルを10mlMilli−Q水に溶解した溶液）及び濡れ処理をした各サンプル（EPDM又はニトリルシールバルブ、POMバルブトップ、コントロール用金スライド）を、上記溶解した溶液を加えたエマルジョンに加え、15分間反応させた後、サンプルを取り出し、Milli−Q（登録商標）水、エタノール、およびヘキサンで続けて洗浄する。

その後、IR分析によりPDMSに特異的なバンドが1260,1110及び1045cm^-1に存在するか否かを分析することにより、金スライド及び他の各サンプルにおけるPDMSの存在を確認した。
遊離シリコーン：
グラフト化されたシリコーンを有する支持体表面に遊離シリコーンを塗布する工程は、従来技術、具体的には、バッファリング（buffering）、パンコーティング（Pan coating）、Ｘドット工程（Xdot process）により実行される。

バッファリングは、まず最初に遊離シリコーンを吸収体の表面Ｓに付着させ、次に遊離シリコーンを付着させた表面Ｓを、適切に動かしてシリコーン化されるべき部品と接触させる工程である。これにより、当該部品にシリコーンを移行又は付着させることができる。この工程は、データを一時的に保持した後、移動させるバッファー又は帯電体と接触することにより、電荷を取り出した後、移動させるブラシと同様の動作原理により行われる。

パンコーティングは、部品とシリコーンとを混合してシリコーンを部品上に分散させる工程である。典型的には、部品とシリコーンとを一定容量の閉鎖空間に閉じ込めた状態で所定期間回転運動させてシリコーンを部品上に分散させる工程である。この工程は、トラックミキサーと同様の動作原理により行われる。
Ｘドット工程は、例えば、圧電素子によりノズルを収縮させることにより、シリコーンの小滴を形成する工程である。；これにより、押圧された貯蔵容器内からシリコーンが供給され、圧電素子がブロッキングフォースにより微動してシリコーンの微小滴が形成され、慣性力により、シリコーン化されるべき部品上に吐出される。この工程は、塗装ガンと同様の動作原理により行われる。

上述した実施形態は、添付の請求の範囲に記載されている本願発明の範囲を超えない範囲で、当業者が適宜変形することができる。

Claims (5)

1. バルブ本体と、当該バルブ本体内において滑動する滑動バルブと、を備える計量バルブの表面処理工程であって、
   化学グラフト化によって前記バルブ本体および／又は前記滑動バルブの少なくとも１つの支持体表面上にシリコーンの薄層を形成する第１のステップと、
   前記グラフト化されたシリコーンのシロキサン鎖と遊離のシリコーンのシロキサン鎖とが化学的に結合して前記グラフト化されたシリコーンの薄層における当該遊離のシリコーンの保持性が高められ、前記薄層が形成された支持体表面にグラフト化されたシリコーンと遊離のシリコーンとが一緒に含まれるように、前記グラフト化されたシリコーンの薄層に遊離のシリコーンをパンコーティングする第２のステップと、
   を含むことを特徴とする計量バルブの表面処理工程。
2. 前記第１のグラフト化ステップには、流体と接触する前記支持体表面と、少なくとも１つの接着プライマーを含む溶液とを接触させる接触工程が含まれ、
   前記接着プライマーは、開裂可能なアリール塩であって、
   前記シリコーンは、ビニル−又はアクリル−末端シロキサンから成る群から選択される少なくとも１つのモノマー又はポリマーである
   ことを特徴とする請求項１に記載の計量バルブの表面処理工程。
3. ビニル−又はアクリル−末端シロキサンは、ビニル−又はアクリル−末端ポリメチルシロキサン、又は、ポリジメチルシロキサン−アクリル酸塩（PDMS−アクリル酸塩）を含むビニル−又はアクリル−末端ポリジメチルシロキサンから構成されるビニル−又はアクリル−末端ポリアルキルシロキサン、および、ポリビニルフェニルシロキサンを含むビニル−又はアクリル−末端ポリフェニルシロキサン、又は、ビニル−又はアクリル−末端ポリメチルフェニルシロキサンを含むビニル−又はアクリル−末端ポリアリールアルキルシロキサンから構成されるビニル−又はアクリル−末端ポリアリールシロキサンから成る群から選択される
   ことを特徴とする請求項２に記載の計量バルブの表面処理工程。
4. 前記開裂可能なアリール塩は、アリールジアゾニウム塩、アリールアンモニウム塩、アリールホスホニウム塩、アリールスルホニウム酸塩、およびアリールヨードニウム塩から成る群から選択される
   ことを特徴とする請求項２又は３に記載の計量バルブの表面処理工程。
5. 前記グラフト化されたシリコーンの薄層は、厚さが１マイクロメータ未満であり、好ましくは、１０オングストローム以上２０００オングストローム以下である
   ことを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の計量バルブの表面処理工程。