JP6336442B2 - 生物活性剤送達デバイス及びその製造方法と使用方法 - Google Patents
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Description
米国特許法第119条(e)項によって、本願は、2012年5月30日に出願された米国仮特許出願第61/653,119号の出願日に対する優先権を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれているものとする。
種々の従来式薬剤投与形態の中で、医薬の経口送達は、いくつかの利点を提供するので、好ましい方法である。それは、侵襲性がより低く、患者が所定通り服用をする可能性がより高く、速く効き、製造コストが低い。しかしながら、腸に特有の一連の障壁、例えば、胃の酸性環境、厚い粘液と上皮の境界面に対する活性治療剤の浸透不良、多くの薬剤分解腸内酵素、及び、蠕動とずり流動状態に起因する限られた保持時間、が全体的な薬の有効性を制限する。また、相乗効果を達成するために複数の薬剤を同時に送達しなければならない併用療法が必要である場合がある。加えて、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、及びクローン病等の腸疾患に対して標的方法のないことが、副作用のリスク増大という結果に至る。
生体適合性ポリマーの平面層を基板上に製作するステップであって、平面層は第1の表面と、第1の表面の反対側にある第2の表面とを含むものである、ステップと、
フォトレジスト層の連続堆積、露光、及びエッチングを用いて平面層の中にマイクロデバイス構造を画定するステップと、
フォトレジスト層の連続堆積、露光、及び部分的エッチングを用いてマイクロデバイス構造の中に複数の貯留部を導入するステップであって、複数の貯留部は、マイクロデバイスの第1の表面でのみ開放され、マイクロデバイスの第2の表面で閉止されており、それにより、複数の貯留部を含む平面的マイクロデバイスを生成させるものである、ステップと、
を含む。
第1の生物活性剤を含む第1の溶液を複数の貯留部の中へ堆積させるステップと、
第1の溶液を、複数の貯留部の第1の貯留部においてのみ重合させるステップと、
重合されていない第1の溶液を除去するステップと、
第2の生物活性剤を含む第2の溶液を複数の貯留部の中へ堆積させ、第2の溶液を、複数の貯留部の第2の貯留部においてのみ重合させるステップと、
を含む。所定の実施形態では、第1の溶液はまた、プレポリマー、例えば、フォトポリマーを含んでいてもよく、第1の溶液を第1の貯留部においてのみ重合させることは、第1の貯留部のみを露光することを含んでいてもよい。所定の実施形態では、第2の溶液はまた、プレポリマー、例えば、フォトポリマーを含んでいてもよく、第2の溶液を第2の貯留部においてのみ重合させることは、第2の貯留部のみを露光することを含んでいてもよい。
複数の貯留部を含む実質的に平坦なマイクロデバイスの製造方法を提供する。一般的に、本方法には、生体適合性ポリマーの平坦層から、複数の貯留部を有する複数のマイクロデバイスを形成する方法が含まれる。本方法には、1以上の生物活性剤を貯留部に堆積することも含まれる。マイクロデバイスは、標的組織と結合し、組織中の生物活性剤を放出する構成になっている。よって、マイクロデバイスは、生物活性剤を単一方向に放出する構成になっている。
上述の通り、本発明は、ほぼ平坦で、生物活性剤を配置し得る複数の貯留部を有するマイクロデバイスを提供する。これらのマイクロデバイスは、1種類の生物活性剤を複数の貯留部に、2以上の種類の生物活性剤の混合物を複数の貯留部に、または、異なる生物活性剤を別々の貯留部に含むことができる。さらに、マイクロデバイスは、異なる貯留部に存在する生物活性剤を異なる速度で放出するように構成され得る。マイクロデバイスは、さらにマイクロデバイスの第1表面に接着分子を含んでも良い。前記接着分子は、マイクロデバイスの第1表面が標的組織の細胞と結合することを促進しても良く、それにより、生物活性剤が細胞へ向かって、貯留部から放出される結果になる。
上述の通り、実質的に平坦なマイクロデバイスには、複数の貯留部が含まれ、平坦なデバイスが提供される。実質的に平坦で、複数の貯留部を含むマイクロデバイスは、基板上に生体適合性ポリマーの平坦層を製作し;フォトレジスト層を連続的に堆積し、露光、およびエッチングを行い、平坦層にマイクロデバイス構造体を画定し;マイクロデバイス構造体に、フォトレジスト層を連続堆積し、露光、および部分エッチングを行い、複数の貯留部を導入する方法により製造され、それにより複数の貯留部を含む平坦なマイクロデバイスが製作され、複数の貯留部は、マイクロデバイスの第1表面において開口しており、マイクロデバイスの第2表面において開口していない。
本発明に関連して使用するキットも提供する。上述した複数の貯留部を含むマイクロデバイスは、本方法を実施するための適切な使用説明書、例えば、上述した生物活性剤を貯留部に堆積させる点などと共に、キット内に提供されても良い。本方法を実施するための使用説明書(例えば、文書、テープ、VCR、CD−ROMなど)が、キットに含まれても良い。キットには、特定の方法により、他のパッケージ化された試薬および材料(すなわち、緩衝剤など)もまた含まれる。
次の方法と材料を以下の実施例において用いた。
マイクロデバイス製作用の材料。 全ての化学薬品は、Sigma Aldrichより購入し、他に注記がなければ、受け取り時のまま使用したものとする。ウエハの標準RCA予備洗浄に、濃縮硫酸、30%過酸化水素、アセトン、メタノール、及びイソプロパノールを使用した。11%アニソール中に懸濁した分子質量950,000のポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)デバイス材料、Shipley1818ポジ型フォトレジスト、マイクロポジット(Microposit)351現像剤、及び1112Aフォトレジスト剥離液をMicrochemより購入した。デバイス本体(200μmの円形)及びその貯留部(200μmのより大きな本体円形の中の3つの60μmの円形)を製作するためのポジ型マスクを、CAD art services(Badon、OR)より入手した。3つの60μmの円を、200μmの円の中心から等距離の、正三角形の角に配した。
表面アミノリシス。 PMMAマイクロデバイスの表面に標的タンパク質を結合させることにより、そのPMMAマイクロデバイスに生体接着特性をもたらす。N−リチオエチレンジアミンを用いて、アミン基をPMMAマイクロデバイスに導入した。手短に述べれば、エチレンジアミン19.8mLを窒素で30分間パージして、N−リチオエチレンジアミンを合成した。次いで、2Mシクロヘキサン中ブチルリチウム400μlをエチレンジアミンに加え、窒素雰囲気下で3時間、一定撹拌の下、反応を進行させた。PMMAマイクロデバイスを含有するウエハを表面修飾し、貯留部を含有する側にのみアミンを含むようにした。ウエハをDI水中ですすぎ、窒素でブローして乾燥させ、窒素を供給したペトリ皿上に置いた。2分間の窒素パージの後、N−リチオエチレンジアミン500μlをウエハに加え、全てのマイクロデバイスに均等に作用させてコーティングした。3分後、ウエハを取り出し、DI水に浸漬して、アミノリシスと、ウエハから最終的に起こるpH反応性PMMAマイクロデバイスの脱離とを停止した。DI水中で穏やかに洗浄した後、ウエハを窒素でブローして乾燥させた。
一連のフォトリソグラフィ・ステップ及び反応性イオンエッチングを用いて、1シリコンウエハ当たり5600のマイクロデバイスを製作した。本明細書では、3つの薬剤貯留部をもった円形マイクロデバイスを、哺乳動物胃腸壁を通って生体内移行することを可能にする寸法(厚さ約10ミクロン、最大寸法の長さ200μm)で、PMMAから、製作した。種々の寸法及び形状を有する複数のデバイスを製作することは可能であるが、本明細書では、SEM像(図1、区画B)に示すように、3つの60μm貯留部をもった円形の200μmデバイスを試作品として保持した。図1の区画Cは、プロフィールメーターによる、デバイスの厚さプロフィールを、点線に沿って示す。試作品デバイスは、本体の厚さが約7.5μmで、貯留部は、深さが5μmである。デバイスを取り外し治療的放出と最終的浸透を乱し得る流動状態へ至らせる、マイクロデバイス側面が受ける質量当たりのずり応力を低減するように、デバイスの厚さは十分小さいものを選ぶ。デバイス本体の厚さは、貯留部をエッチングできる深さを制限する。言い換えれば、デバイスの厚さは、貯留部に充填できる薬剤の体積を左右する。PMMAのスピン速度(1000〜5000rpm)、PMMA層の数(1〜3層)、及びベーキング(層と層の間にベーキング・ステップ有り又は無し)を変えることにより、デバイスの厚さを3〜12μmの間で変えた。層をさらに重ねても厚さに大きな影響はなかった一方で、1400rpmより遅いスピン速度では、ウエハ上にPMMAのエッジ・ビードができ、アスペクト比を大きく変えた。貯留部の深さ(3.5〜5μm)、即ち薬剤充填容積は、エッチング時間又はイオン流量(RIE電源)を制御することによって、容易に調節した。薬剤の体積に対するこの制御は、高価で毒性のある薬剤を胃腸(GI)送達のために使用する場合には有益である。
マイクロデバイスの高表面積(23,000μm2)を利用して、胃腸粘膜の多細胞及び多部位付着を促進し、現状の経口方式が経験する、蠕動及びずり流動状態に関連する問題を克服することができる。トマト・レクチンは、腸壁を覆う上皮細胞上に存在するN−アセチルグルコサミン成分に特異的に結合することが知られており、これは、caco−2細胞を使って生体外で模擬的に行われる(J.Rocca,K Shah,Drug Delivery Technology 2004,4)。従って、生体接着トマト・レクチンを導入することによって、マイクロデバイス移行時間を伸ばし、薬剤保持、浸透、及び最終的送達の向上につなげることができる。2つの主要なステップ:
(a)N−リチオエチレンジアミン・アミノリシスを通してアミン基を含むように、PMMAを官能化することと、
(b)カルボジイミド化学を用いてPMMAアミンとタンパク質カルボン酸との間にアミド結合を形成することと、
を用いて、トマト・レクチンをPMMAマイクロデバイス表面に共役させた。アミン官能基が存在することと、カルボジイミド化学がタンパク質をPMMA表面へ結合させる能力とを、蛍光体で標識したトマト・レクチンで表面を精査することによって間接的に確認した。
種々のマイクロデバイスの薬剤溶出動力学を測定するために、ハイドロゲルを充填したマイクロデバイスからの、各種蛍光体標識BSAの放出を生体外でモニターした。BSAは、約66kDa(14×4×4nm3)の分子量を有し、上皮吸収の胃腸の限度(20kDa)を上回る(R.Goldie,Ed.C.Page,Elsevier 1994)。単一貯留部の容積は約1.4×10−2nLであり、従って、単一薬剤を充填したウエハ(3つの貯留部全てに同じ薬剤を充填、図2の区画B)又は複数薬剤を充填したウエハ(異なる貯留部に異なる薬剤、図2の区画C)はそれぞれ、単一薬剤約85ng又は各薬剤27ngずつを保持する。類似の薬剤充填ハイドロゲル・ボーラス(マイクロデバイスのないハイドロゲル・ペレット)を、対照試料として重合させ、生体外薬剤放出試験に用いた。流体の存在下で、ハイドロゲルは膨張し、薬剤はポリマー・マトリックスから拡散することが可能である。マイクロデバイスを、生体内のような密着結合(1〜3nm)を持つcaco−2単層の頂端側に加え、薬剤濃度を底側で測定した(K.Kitchens,etal.,Pharm.Res.33(2006),2818−2826)。
野生型C57BL/6マウス(JAX,Bar Harbor,MA)、週齢8〜12週、をこの試験で用いた。マイクロデバイスの経口胃管栄養を行う前に、マウスを24時間絶食させた。無菌18ga×38mmプラスチック栄養管(Instech Solomon,Plymouth Meeting,PA)を用いて、マイクロデバイス(1ウエハの空デバイス=5625デバイス)の、GI標的レクチン有りのもの及び無しのものを含有するPBS溶液400ul、又は対照溶液を注入した。次いで、マウスを、IACUCガイドラインに従い、濃度2.25%の2,2,2トリブロモエタノル(Sigma,St.Louis,MO)150〜400mg/Kgの腹腔内注射を用い、続いて頚椎脱臼により、適切な時点(0、20、45、90、120分)で安楽死させた。カリフォルニア大学サンフランシスコ校・動物実験委員会(University of California,San Francisco Institutional Animal Care and Use Committee)に従い、試験プロトコル(ANS#1692)の承認を受け、動物試験全てを実施した。
薬剤包含ハイドロゲルの、腸の種々の領域において薬剤を放出することに対する安定性を、pHの異なる溶液を用いて試験した。手短に述べれば、FITC−BSA(37μg)を充填したPEG−MMA溶液100μL(先にマイクロデバイス貯留部への充填の際用いた)をハイドロゲル・ディスクとして光重合させた。次いで、100μLディスクをpHの異なる溶液中に個別に入れ、FITC−BSAの放出を、蛍光光度計を用いてある時間にわたって測定した。図8は、異なるpHでの薬剤の放出プロフィールを示す。
この試験のために、11,000マイクロデバイス/マウス(2ウエハ/マウス)にアシクロビル(Sigma)17μgを充填した。野生型C57BL/6マウス(JAX,Bar Harbor,MA)、週齢8〜12週、を24時間絶食させ、無菌18ga×38mmプラスチック栄養管(Instech Solomon,Plymouth Meeting,PA)を用い、PBS500μL中アシクロビル充填マイクロデバイスで経口的胃管栄養を行った。次いで、マウスを、IACUCガイドラインに従い、濃度2.25%の2,2,2トリブロモエタノル(Sigma,St.Louis,MO)150〜400mg/Kgの腹腔内注射を用い、続いて頚椎脱臼により、適切な時点(20、45、90、150、240、及び360分)で安楽死させた。カリフォルニア大学サンフランシスコ校・動物実験委員会に従い、試験プロトコル(ANS#1692)の承認を受け、動物試験全てを実施した。血清の単離のために、血液を右心穿刺によって得、Z−ゲル・マイクロチューブ(Sarstedt,Germany)中に入れた。次いで、試料を卓上遠心分離機で10000×gにて、4℃で5分間遠心分離した。血漿を収集し、さらなる分析まで−20℃で凍結した。
Claims (22)
- 複数の貯留部を含む実質的に平面的なマイクロデバイスを製造する方法であって、
生体適合性ポリマーの平面層を基板上に製作することであって、前記基板上の生体適合性ポリマーをスピンコーティングして、5〜10μmの厚さの平面層を形成させることを含むことと、
連続的ステップを用いて前記平面層の中にマイクロデバイス構造を画定することとを含み、
前記連続的ステップが、
前記生体適合性ポリマーの平面層上に第1のポジ型フォトレジスト層を堆積させるステップと、
第1のポジ型レジスト層を第1のフォトマスクを通じて露光させ、平面層に前記第1のポジ型レジスト層を被せたまま平面層周辺のポジ型レジスト層を第1のフォトレジスト現像剤に溶解させるステップと、
前記第1のポジ型レジスト層を現像させて、平面層周辺の前記第1のフォトレジスト層を除去するステップと、
平面層周辺の生体適合性ポリマーを反応性イオンエッチングによって除去し、平面的なマイクロデバイスを形成させるステップと、
前記平面的なマイクロデバイスから前記第1のポジ型レジスト層を除去するステップと、
前記平面的なマイクロデバイス上に第2のポジ型レジスト層を堆積させるステップと、
第2のポジ型レジスト層を第2のフォトマスクを通じてUV光に露光させ、前記第2のポジ型レジスト層を複数の領域の第2のフォトレジスト現像剤に溶解させるステップと、
前記第2のポジ型レジスト層を現像させて、複数の領域の前記第2のフォトレジスト層を除去し、それによって前記平面的なマイクロデバイスの領域を露光させるステップと、
前記マイクロデバイスの露光した領域の生体適合性ポリマーを部分的反応性イオンエッチングによって除去し、平面的なマイクロデバイスに複数の貯留部を形成させるステップと、
前記平面的なマイクロデバイスから前記第2のポジ型レジスト層を除去するステップとを含むものであり、
これにより、複数の貯留部を含む平面的マイクロデバイスを生成させ、前記複数の貯留部は、前記マイクロデバイスの第1の表面で開放され、前記マイクロデバイスの第2の表面で閉止されているものである、方法。 - 生物活性剤を前記複数の貯留部の中に堆積させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生物活性剤は、前記生物活性剤及びプレポリマーを含む溶液の形式で堆積され、前記方法は前記溶液を重合させることをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 第1の生物活性剤とフォトポリマーとを含む第1の溶液を前記複数の貯留部の中へ堆積させることと、
第1の貯留部内の前記第1の溶液を露光させることによって、前記複数の貯留部の第1の貯留部においてのみ前記第1の溶液を重合させ、それによって前記第1の溶液を重合することと、
露光されなかった貯留部から、重合されていない第1の溶液を除去することと、
第2の生物活性剤とフォトポリマーとを含む第2の溶液を前記複数の貯留部の中へ堆積させることと、
第2の貯留部内の前記第2の溶液を露光させることによって、前記複数の貯留部の第2の貯留部においてのみ前記第2の溶液を重合させ、それによって前記第2の溶液を重合させ、それによって前記第1の貯留部に前記第1の生物活性剤を提供し、前記第2の貯留部に第2の生物活性剤を提供することと、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記マイクロデバイス構造を画定した後に、接着分子を前記第1の表面に付着させ、前記マイクロデバイスの前記第1の表面が標的組織の細胞に接着するのを促進することをさらに含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 複数の貯留部を前記マイクロデバイス構造に導入した後、接着分子を前記第1の表面に付着させ、前記マイクロデバイスの前記第1の表面が標的組織の細胞に接着するのを促進することをさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーは、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)、ポリ(DL−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン)(DLPLCL)、ポリ(ε−カプロラクトン)(PCL)、コローゲン、ゼラチン、アガロース、ポリ(メチルメタクリレート)、ガラチン/ε−カプロラクトン、コラーゲンGAG、コラーゲン、フィブリン、PLA、PGA、PLA−PGAコポリマー、ポリ(無水物)、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(プロピルフマレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリアセタール、生分解性ポリシアノアクリレート、生分解性ポリウレタン及びポリサッカライド、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリスチレン、ポリエステル、非生分解性ポリウレタン、ポリウレア、ポリ(エチレン酢酸ビニル)、ポリプロピレン、ポリメタクリレート、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ(エチレンオキシド)、以上のコポリマー、以上の混合物、以上の付加物、又はその組み合わせである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーは、ポリ(メチルメタクリレート)又はその誘導体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーは、ポリ(ε−カプロラクトン)(PCL)又はその誘導体である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロデバイスは、ディスク状である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロデバイスは、約50μm〜1000μmの平均直径を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記複数の貯留部は、異なる深さを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の貯留部は、異なる容積を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の貯留部は、異なる直径を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基板から前記マイクロデバイスを取り出すことをさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞接着分子は、レクチン、キトサン、ラミニン、フィブリン、フィブロネクチン、プロテオグリカン、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、又はその組み合わせである、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記第1の溶液は第1のプレポリマーを含み、前記第2の溶液は第2のプレポリマーを含み、前記第1の生物活性剤は、前記第2の貯留部からの前記第2の生物活性剤の放出に比較して異なった率で、前記第1の貯留部から放出される、請求項4に記載の方法。
- 前記生体適合性ポリマーの平面層上に第1のポジ型フォトレジスト層を堆積させるステップが、スピンコーティングを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記平面的なマイクロデバイス上に第2のポジ型フォトレジスト層を堆積させるステップが、スピンコーティングを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記平面的なマイクロデバイスがおよそ7.5μmの厚さを有する、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の貯留部の深さが、3.5〜5μmである、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
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