JP6298783B2 - Medical multilayer tubular body - Google Patents
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Description
本発明は、医療用材料に関し、特に、人工血管等に好適な筒状の医療用材料に関する。なお、筒状体とはパイプ状またはチューブ状の中空円筒状のものであって、以下においては人工血管を例示して説明するが、本発明に係る医療用多層筒状体が人工血管に限定されるものではない。 The present invention relates to a medical material, and particularly relates to a cylindrical medical material suitable for an artificial blood vessel or the like. The cylindrical body is a pipe-shaped or tube-shaped hollow cylindrical shape and will be described below by exemplifying an artificial blood vessel. However, the medical multilayered tubular body according to the present invention is limited to an artificial blood vessel. Is not to be done.
動脈瘤や糖尿病など様々な原因で発生する動脈硬化性病変は、重要な生活習慣病のひとつであり、その進行病期においては狭窄した血管を手術により人工血管に置換することが多い。このような人工血管は、血球だけでなく血漿も漏らさないことだけでなく、血管が有する諸機能を有することが要求される。諸機能とは、たとえば、耐久性、人体との適応性、安全性等である。さらに、手術で導入するものであるため、吻合容易でなければならない。 Arteriosclerotic lesions that occur due to various causes such as aneurysms and diabetes are one of the important lifestyle-related diseases, and in the advanced stage, stenotic blood vessels are often replaced with artificial blood vessels by surgery. Such an artificial blood vessel is required not only to leak not only blood cells but also plasma, but also to have various functions of blood vessels. The various functions include, for example, durability, adaptability to the human body, safety, and the like. Furthermore, since it is introduced by surgery, it must be easy to anastomosis.
従来の人工血管として、種々のものが開発されている。たとえば、特開2013−031595号公報(特許文献1)は、エレクトロスピニング法によって形成された径が10μm以下の極細繊維の不織布層が最内側層であり、その外側に少なくともカバー材(組紐)が存在し、この不織布層とカバー材(組紐)とは固着されていることを特徴とする筒状体を開示し、この筒状体を人工血管と使用した場合に、極細繊維の不織布層が最内側層にあるために(従来の人工血管の最内層側は金属等の網や織布の補強材)、人工血管に好適であることが開示されている。また、特許文献1には、人工血管の場合、液体を全く通過させない部材(空間が全くないもの)では、内皮細胞が増殖しないし、大きな孔が空いていれば血液が漏れてしまうために、孔は空いているが、すぐに細胞成分が孔に絡んで目詰まりを起こして封鎖するのがよいとの記載がある。 Various types of conventional artificial blood vessels have been developed. For example, in JP2013-031595A (Patent Document 1), a non-woven fabric layer of ultrafine fibers having a diameter of 10 μm or less formed by an electrospinning method is the innermost layer, and at least a cover material (braid) is provided outside the outermost layer. There is disclosed a cylindrical body characterized in that the nonwoven fabric layer and the cover material (braid) are fixed, and when this cylindrical body is used as an artificial blood vessel, the nonwoven fabric layer of ultrafine fibers is the most It is disclosed that it is suitable for an artificial blood vessel because it is in an inner layer (the innermost layer side of a conventional artificial blood vessel is a reinforcing material such as a metal net or woven fabric). In addition, in Patent Document 1, in the case of an artificial blood vessel, in a member that does not allow liquid to pass through at all (those that have no space), endothelial cells do not proliferate, and blood leaks if there are large holes, There is a description that although the pores are vacant, it is recommended that the cellular components immediately become entangled and clogged.
ところで、生体内の動静脈(血管)の壁は、3層の膜からなることが知られている。血管の最内層である内膜、中間層である中膜、および、最外層の結合組織層である外膜である。そして、弾性型動脈においては、内膜は内皮細胞層と内皮下層と内弾性膜(板)とで構成され、中膜は弾性線維と平滑筋細胞とコラーゲン線維および基質(プロテオグリカン)とで構成され、外膜はコラーゲン線維および弾性線維と線維芽細胞およびマクロファージと脈管および脈管神経とで構成されている。 By the way, it is known that the wall of an arteriovenous (blood vessel) in a living body is composed of three layers of membranes. The inner membrane is the innermost layer of the blood vessel, the middle membrane is the intermediate layer, and the outer membrane is the outermost connective tissue layer. In the elastic arteries, the intima is composed of an endothelial cell layer, the subendothelium and an inner elastic membrane (plate), and the media is composed of elastic fibers, smooth muscle cells, collagen fibers and a matrix (proteoglycan). The outer membrane is composed of collagen fibers and elastic fibers, fibroblasts and macrophages, and vascular and vascular nerves.
動脈硬化性病変は、内膜に発生し線維性結合組織の厚い層にマクロファージおよび平滑筋細胞が脂質(特にLDL)を集積し、病変が進行すると脂質の集積が著しくなり内皮(内皮細胞層と内皮下層と内弾性膜(板))の構造および機能が失われ、また、中膜の非薄化、石灰化、壊死が見られ、さらに悪化すると血行不全や血栓症を発症する。
このような動脈硬化性病変を発症した動脈を生体吸収性の人工血管に置換して、血管壁(内膜、中膜および外膜)を再生させることにより治療することが理想とされているが、いまだ実現する方法がない。この再生プロセスにおいては、中膜および内膜は血液中の幹細胞により比較的ゆっくりと組織が形成され、それに比較して、外膜は生体内の細胞が外側から比較的速やかに進入して速やかに組織が形成されることを我々は見出した。この再生プロセスが良好に進まないと、血管の壁組織が再生されないで一部が石灰化することにより狭窄(詰まり)が発生してしまう。
Atherosclerotic lesions occur in the intima, and macrophages and smooth muscle cells accumulate lipids (especially LDL) in a thick layer of fibrous connective tissue. As the lesion progresses, lipid accumulation increases and the endothelium (endothelial cell layer and The structure and function of the subendothelium and the inner elastic membrane (plate) are lost, and the medial membrane is unthinned, calcified, and necrotic. If it worsens, blood circulation failure and thrombosis develop.
It is ideal to treat the arteriosclerotic lesion by replacing the artery with a bioabsorbable artificial blood vessel and regenerating the blood vessel walls (intima, media and adventitia). There is still no way to achieve it. In this regeneration process, the inner membrane and inner membrane are formed relatively slowly by stem cells in the blood, and in contrast, the outer membrane enters the living body from the outside relatively quickly. We have found that an organization is formed. If this regeneration process does not proceed satisfactorily, the wall tissue of the blood vessel is not regenerated and a portion thereof is calcified, resulting in stenosis (clogging).
しかしながら、上述した特許文献1においては、このような再生プロセスを満足する人工血管に適する筒状体であることが開示されていない。上述したように、特許文献1には、人工血管の場合、孔は空いているが、すぐに細胞成分が孔に絡んで目詰まりを起こして封鎖するのがよいと記載されているに過ぎない。特に、内膜および中膜と外膜とにおける細胞の再生プロセスの差異(速度差等)に言及しておらず、このような再生プロセスの差異を考慮しない人工血管では良好な再生プロセスを進行させることができない。 However, Patent Document 1 described above does not disclose that the tubular body is suitable for an artificial blood vessel that satisfies such a regeneration process. As described above, in Patent Document 1, in the case of an artificial blood vessel, a hole is vacant, but it is only described that a cell component should be immediately entangled with the hole and clogged and blocked. . In particular, it does not mention the difference (rate difference etc.) of the cell regeneration process between the inner membrane and the inner membrane and outer membrane, and a good regeneration process proceeds in an artificial blood vessel that does not consider such a difference in the regeneration process. I can't.
本発明は、従来技術の上記の問題点に鑑みて開発されたものであり、その目的とするところは、たとえば人工血管に適用されて、血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することのできる、医療用多層筒状体を提供することである。 The present invention has been developed in view of the above-described problems of the prior art, and the object of the present invention is to be applied to, for example, an artificial blood vessel so that the inner wall, the inner wall, and the outer wall of the blood vessel wall are excellent. It is intended to provide a medical multilayer tubular body that can be regenerated.
上記目的を達成するため、本発明に係る医療用多層筒状体は以下の技術的手段を講じている。
すなわち、本発明に係る医療用多層筒状体は、2層以上の不織布層からなり医療に用いられる筒状体であって、生体吸収性ポリマーを用いて製造され繊維径が20μm以下の繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の内層と、前記内層の外側に設けられ、前記内層の生体吸収性ポリマーとは生体吸収性に差異がある生体吸収性ポリマーを用いて製造され前記内層の繊維の繊維径よりも太い繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の外層と、を含む。
In order to achieve the above object, the medical multilayer tubular body according to the present invention takes the following technical means.
That is, the medical multilayered tubular body according to the present invention is a tubular body used for medical treatment composed of two or more nonwoven fabric layers, and is manufactured from a fiber having a fiber diameter of 20 μm or less manufactured using a bioabsorbable polymer. A hollow cylindrical inner layer composed of a non-woven fabric layer and a bioabsorbable polymer which is provided outside the inner layer and has a difference in bioabsorbability from the bioabsorbable polymer of the inner layer. And a hollow cylindrical outer layer composed of a nonwoven fabric layer made of fibers thicker than the fiber diameter of the fibers.
好ましくは、前記内層と前記外層との間に、前記外層を構成する不織布層に前記外層の生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーを加えた中間層、または、前記外層の生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーを含んで構成される中間層をさらに含むように構成することができる。
さらに好ましくは、前記内層を構成する不織布層は、コラーゲンと、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合体で構成され、前記外層を構成する不織布層は、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体で構成され、前記生体吸収性の差異は、乳酸およびカプロラクトンの共重合比の差異により発現されるように構成することができる。
Preferably, between the inner layer and the outer layer, an intermediate layer in which a bioabsorbable polymer having a higher bioabsorbability than the bioabsorbable polymer of the outer layer is added to the nonwoven fabric layer constituting the outer layer, or the outer layer It can comprise so that the intermediate | middle layer comprised including the bioabsorbable polymer whose bioabsorbability is quicker than a bioabsorbable polymer may be further included.
More preferably, the nonwoven fabric layer constituting the inner layer is composed of a mixture of collagen and a copolymer of lactic acid and caprolactone which are bioabsorbable polymers, and the nonwoven fabric layer constituting the outer layer is a bioabsorbable polymer. It is comprised by the copolymer of lactic acid and caprolactone which are these, The said bioabsorbable difference can be comprised so that it may be expressed by the difference in the copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone.
さらに好ましくは、前記内層における乳酸およびカプロラクトンの共重合比は50:50であって、前記外層における乳酸およびカプロラクトンの共重合比は75:25であるように構成することができる。
さらに好ましくは、前記内層におけるコラーゲンと乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合比は50重量%〜1重量%:50重量%〜99重量%であるように構成することができる。
More preferably, the copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone in the inner layer is 50:50, and the copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone in the outer layer is 75:25.
More preferably, the mixing ratio of the collagen and the copolymer of lactic acid and caprolactone in the inner layer may be 50 wt% to 1 wt%: 50 wt% to 99 wt%.
さらに好ましくは、前記内層は、エレクトロスプレーデポジション(ESD)法によって製造された不織布層で構成され、前記外層は、メルトブロー法によって製造された不織布層で構成されたように構成することができる。
さらに好ましくは、前記筒状体は人工血管であるように構成することができる。
More preferably, the inner layer may be constituted by a nonwoven fabric layer manufactured by an electrospray deposition (ESD) method, and the outer layer may be constituted by a nonwoven fabric layer manufactured by a melt blow method.
More preferably, the cylindrical body can be configured to be an artificial blood vessel.
本発明の医療用多層筒状体によれば、たとえば人工血管に適用されて、血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる。 According to the medical multilayered tubular body of the present invention, it can be applied to, for example, an artificial blood vessel, and the inner membrane, middle membrane and outer membrane of the blood vessel wall can be regenerated well.
以下、本発明に係る医療用多層筒状体を、図面に基づき詳しく説明する。なお、以下においては、本発明に係る医療用材料の一例として、人工血管に用いられる医療用多層筒状体について説明するが、その他の生体内管状組織(消化器官の消化管等)にも適している。従って、本発明に係る医療用多層筒状体は、人工血管として使用されるものに限定されない。
[構成]
図1(A)に本実施の形態に係る医療用多層筒状体の一例である人工血管100の全体斜視図を、図1(B)にその断面図を、図2(A)に本実施の形態に係る医療用多層筒状体の別の例である人工血管200の全体斜視図を、図2(B)にその断面図を、それぞれ示す。なお、図1および図2は構造を説明するための模式的な図であって、図1における人工血管100の断面が真円形状であることも、長さと管径との比率も、内層および外層の厚みの比率も、模式的かつ仮想的なものとして、図2における人工血管200の断面が真円形状であることも、長さと管径との比率も、内層、中間層および外層の厚みの比率も、模式的かつ仮想的なものとして、それぞれ図示している。
Hereinafter, the medical multilayered tubular body according to the present invention will be described in detail with reference to the drawings. In the following, a medical multi-layered cylindrical body used for an artificial blood vessel will be described as an example of a medical material according to the present invention, but it is also suitable for other in vivo tubular tissues (digestive tract of digestive organs, etc.). ing. Therefore, the medical multilayer tubular body according to the present invention is not limited to those used as artificial blood vessels.
[Constitution]
1A is an overall perspective view of an artificial blood vessel 100 which is an example of a medical multilayer tubular body according to the present embodiment, FIG. 1B is a cross-sectional view thereof, and FIG. An overall perspective view of an artificial blood vessel 200, which is another example of the medical multilayer tubular body according to the embodiment, is shown in FIG. 1 and 2 are schematic diagrams for explaining the structure. The cross section of the artificial blood vessel 100 in FIG. 1 is a perfect circle, and the ratio between the length and the tube diameter is the inner layer and The ratio of the thickness of the outer layer is also schematic and virtual, and the cross section of the artificial blood vessel 200 in FIG. 2 is a perfect circle, and the ratio of the length to the tube diameter is the thickness of the inner layer, the intermediate layer, and the outer layer. These ratios are also shown as schematic and virtual ones.
図1を参照して、医療用多層筒状体の一例である人工血管100は、2層の不織布層からなり再生医療に用いられる筒状体であって、生体吸収性ポリマーを用いて製造され繊維径が20μm以下の繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の内層110と、内層110の外側に設けられ、内層110の生体吸収性ポリマーとは生体吸収性に差異がある(分解吸収速度が異なる)生体吸収性ポリマーを用いて製造され内層110の繊維の繊維径よりも太い繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の外層120とを含む。 Referring to FIG. 1, an artificial blood vessel 100, which is an example of a medical multilayer tubular body, is a tubular body made of two nonwoven fabric layers and used for regenerative medicine, and is manufactured using a bioabsorbable polymer. There is a difference in bioabsorbability between the hollow cylindrical inner layer 110 made of a nonwoven fabric layer made of fibers having a fiber diameter of 20 μm or less, and the bioabsorbable polymer of the inner layer 110 provided on the outer side of the inner layer 110 (decomposition and absorption). And a hollow cylindrical outer layer 120 made of a non-woven fabric layer made of a fiber that is manufactured using a bioabsorbable polymer (with different speeds) and that is thicker than the fiber diameter of the fibers of the inner layer 110.
そして、図2に示すように、医療用多層筒状体の別の例である人工血管200は、図1に示す人工血管100の構成に加えて、内層110と外層120との間に、外層120を構成する不織布層にコラーゲン成分を加えた中間層をさらに含む。なお、この中間層220は、(不織布を含まず)コラーゲン成分を含んで構成される中間層であっても構わない(たとえば、限定しない媒体を介してコラーゲンが保持されている)。ここで、中間層220に含まれるコラーゲンは、生体吸収性ポリマーの一例として挙げたものであって、外層120を構成する生体吸収性ポリマーよりも生体吸収性が速い生体吸収性ポリマーであれば、コラーゲンに限定されるものではない。 As shown in FIG. 2, an artificial blood vessel 200, which is another example of a medical multi-layer cylindrical body, includes an outer layer between an inner layer 110 and an outer layer 120 in addition to the configuration of the artificial blood vessel 100 shown in FIG. It further includes an intermediate layer obtained by adding a collagen component to the nonwoven fabric layer constituting 120. The intermediate layer 220 may be an intermediate layer including a collagen component (not including a nonwoven fabric) (for example, collagen is held via a non-limiting medium). Here, the collagen contained in the intermediate layer 220 is an example of a bioabsorbable polymer, and if it is a bioabsorbable polymer having a faster bioabsorbability than the bioabsorbable polymer constituting the outer layer 120, It is not limited to collagen.
なお、内層110を構成する不織布の繊維は、繊維径が0.1μm〜20μmであって、特に0.5μm〜15μmさらには10μm以下であることが好ましく、外層120を構成する不織布の繊維は、繊維径が0.5μm〜30μmであって、特に0.7μm〜20μmであることが好ましい。また、内層110を構成する不織布は、その厚みが3μm〜3000μmであって、特に10μm〜2000μmであることが好ましく、外層120を構成する不織布は、その厚みが3μm〜5000μmであって、特に10μm〜2500μmであることが好ましい。 The nonwoven fabric fibers constituting the inner layer 110 have a fiber diameter of 0.1 μm to 20 μm, particularly preferably 0.5 μm to 15 μm, and more preferably 10 μm or less. The nonwoven fabric fibers constituting the outer layer 120 are: The fiber diameter is 0.5 μm to 30 μm, preferably 0.7 μm to 20 μm. The nonwoven fabric constituting the inner layer 110 has a thickness of 3 μm to 3000 μm, and preferably 10 μm to 2000 μm, and the nonwoven fabric constituting the outer layer 120 has a thickness of 3 μm to 5000 μm, particularly 10 μm. It is preferably ˜2500 μm.
また、これらの人工血管100および人工血管200を例とする本発明に係る医療用多層筒状体の直径は、適用される血管の太さに適宜対応するものである。
さらに、これらの内層110、外層120および中間層220の組成について説明する。内層110を構成する不織布層は、コラーゲンと、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体(乳酸およびカプロラクトンの共重合比は50:50)との混合体で構成される。外層120および中間層220(中間層が不織布層にコラーゲン成分を加えた構造の場合)を構成する不織布層は、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体(乳酸およびカプロラクトンの共重合比は75:25)で構成される。このように、内層110と外層120および中間層220とでは乳酸およびカプロラクトンの共重合比が異なる。乳酸およびカプロラクトンの共重合比については、乳酸の割合が大きいほど生体吸収性(生分解性)が遅く、カプロラクトンの割合が大きいほど生体吸収性(生分解性)が速いことが知られている。従って、人工血管100においては内層110の方が外層120よりも速く生体に吸収され(分解され)、人工血管200においては内層110の方が外層120および中間層220よりも速く生体に吸収される(分解される)。
In addition, the diameter of the medical multilayered tubular body according to the present invention taking these artificial blood vessel 100 and artificial blood vessel 200 as an example appropriately corresponds to the thickness of the blood vessel to be applied.
Further, the composition of the inner layer 110, the outer layer 120, and the intermediate layer 220 will be described. The nonwoven fabric layer constituting the inner layer 110 is composed of a mixture of collagen and a copolymer of lactic acid and caprolactone, which are bioabsorbable polymers (copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone is 50:50). The nonwoven fabric layer constituting the outer layer 120 and the intermediate layer 220 (when the intermediate layer has a structure in which a collagen component is added to the nonwoven fabric layer) is a copolymer of lactic acid and caprolactone (copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone) that is a bioabsorbable polymer. Is composed of 75:25). Thus, the inner layer 110, the outer layer 120, and the intermediate layer 220 have different copolymerization ratios of lactic acid and caprolactone. Regarding the copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone, it is known that the larger the proportion of lactic acid, the slower the bioabsorbability (biodegradability), and the larger the proportion of caprolactone, the faster the bioabsorbability (biodegradability). Therefore, in the artificial blood vessel 100, the inner layer 110 is absorbed (decomposed) faster by the living body than the outer layer 120, and in the artificial blood vessel 200, the inner layer 110 is absorbed faster by the living body than the outer layer 120 and the intermediate layer 220. (Disassembled).
ここで、内層110および外層120(さらには中間層220)を構成する不織布層は、必ずしも異なる組成(特に乳酸およびカプロラクトンの共重合比)の生体吸収性ポリマーを使用する必要はない。生体吸収性が異なることが重要であって、これを実現させる方法の1つとして異なる組成の生体吸収性ポリマーを使用することが考えられる。たとえば、同一のポリマー組成からなる不織布であっても、不織布を構成する繊維の繊維径または/および不織布の厚みを変更することにより、生体吸収性を変化させることが可能である。 Here, the nonwoven fabric layers constituting the inner layer 110 and the outer layer 120 (and also the intermediate layer 220) do not necessarily need to use bioabsorbable polymers having different compositions (particularly, the copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone). It is important that the bioabsorbability is different, and it is conceivable to use bioabsorbable polymers having different compositions as one method for realizing this. For example, even if it is a nonwoven fabric which consists of the same polymer composition, it is possible to change bioabsorbability by changing the fiber diameter of the fiber which comprises a nonwoven fabric, and / or the thickness of a nonwoven fabric.
そして、内層110におけるコラーゲンと乳酸およびカプロラクトンの共重合体との混合比は50重量%〜1重量%:50重量%〜99重量%であって、特に25重量%:75重量%であることが好ましい。ここで、内層110を構成する不織布層においては、生体内で酵素的に加水分解される材料(一例として上述したコラーゲン)であっても、非酵素的に加水分解される材料(一例として乳酸およびカプロラクトンの共重合体)であっても構わない。すなわち、内層110のコラーゲンは、非酵素的に加水分解される材料であっても構わず、このように、内層110を構成する不織布層においてはコラーゲンを含まないもの(乳酸およびカプロラクトンの共重合体のみ)となる場合がある。 The mixing ratio of the collagen and the copolymer of lactic acid and caprolactone in the inner layer 110 is 50% by weight to 1% by weight: 50% by weight to 99% by weight, particularly 25% by weight: 75% by weight. preferable. Here, in the nonwoven fabric layer constituting the inner layer 110, even a material that is enzymatically hydrolyzed in vivo (collagen described above as an example), a material that is hydrolyzed nonenzymatically (such as lactic acid and A copolymer of caprolactone). That is, the collagen of the inner layer 110 may be a material that is hydrolyzed non-enzymatically. Thus, the nonwoven fabric layer constituting the inner layer 110 does not contain collagen (copolymer of lactic acid and caprolactone). Only).
人工血管100および人工血管200を構成する生体吸収性ポリマーとしては上記のポリマーに限定されず、たとえば、ポリグリコール酸、ポリラクチド(D、L、DL体)、ポリカプロラクトン、グリコール酸−ラクチド(D、L、DL体)共重合体、グリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体、ラクチド(D、L、DL体)−ε−カプロラクトン共重合体、ポリ(p−ジオキサノン)、グリコール酸−ラクチド(D、L、DL体)−ε−カプロラクトン共重合体等の合成吸収性高分子が挙げられる。これらは単独で用いられてもよく、2種以上が併用されてもよい。なかでも、適度な分解挙動を示すことから、ポリグリコール酸、ラクチド(D、L、DL体)−ε−カプロラクトン共重合体、グリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体およびグリコール酸−ラクチド(D、L、DL体)−ε−カプロラクトン共重合体からなる群より選択される少なくとも1種が好適で、上述したように、本実施の形態においては、共重合比が75:25または50:50の乳酸(ラクチド)およびカプロラクトンの共重合体を用いている。 The bioabsorbable polymer constituting the artificial blood vessel 100 and the artificial blood vessel 200 is not limited to the above-described polymer. For example, polyglycolic acid, polylactide (D, L, DL form), polycaprolactone, glycolic acid-lactide (D, L, DL form) copolymer, glycolic acid-ε-caprolactone copolymer, lactide (D, L, DL form) -ε-caprolactone copolymer, poly (p-dioxanone), glycolic acid-lactide (D, Synthetic absorbent polymers such as L, DL form) -ε-caprolactone copolymer. These may be used independently and 2 or more types may be used together. Among these, polyglycolic acid, lactide (D, L, DL) -ε-caprolactone copolymer, glycolic acid-ε-caprolactone copolymer and glycolic acid-lactide (D, L, DL form) -ε-caprolactone copolymer is preferred, and as described above, in this embodiment, the copolymerization ratio is 75:25 or 50:50. A copolymer of lactic acid (lactide) and caprolactone is used.
このように、これらの人工血管100または人工血管200は、
(1)乳酸およびカプロラクトンの共重合体の共重合比の差異より、外層120(および中間層220)が内層110よりも遅く生体に吸収され、
(2)不織布を構成する繊維の繊維径の差異より、内層110が外層120(および中間層220)よりも繊維径が細いために(内層110の繊維径はナノクラス)、内層110が外層120(および中間層220)よりも不織布の目が細かく、
(3)内層110には乳酸およびカプロラクトンの共重合体に加えてコラーゲンを含み、
(4)中間層220を備える場合には、その中間層220は、外層120を構成する不織布層にコラーゲン成分を加えた中間層(不織布+コラーゲン)、または、コラーゲン成分を含んで構成される中間層(限定しない媒体を介してコラーゲンが保持)である、
という構造上の特徴を備える。
Thus, these artificial blood vessel 100 or artificial blood vessel 200 is
(1) Due to the difference in copolymerization ratio of the copolymer of lactic acid and caprolactone, the outer layer 120 (and the intermediate layer 220) is absorbed by the living body later than the inner layer 110,
(2) Because the inner layer 110 has a smaller fiber diameter than the outer layer 120 (and the intermediate layer 220) due to the difference in the fiber diameter of the fibers constituting the nonwoven fabric (the inner layer 110 has a nano-class fiber diameter), the inner layer 110 is the outer layer 120. (And the middle layer 220) is finer than the nonwoven fabric,
(3) The inner layer 110 contains collagen in addition to a copolymer of lactic acid and caprolactone,
(4) When the intermediate layer 220 is provided, the intermediate layer 220 is an intermediate layer (nonwoven fabric + collagen) obtained by adding a collagen component to the non-woven fabric layer constituting the outer layer 120, or an intermediate layer configured to include a collagen component. Layer (collagen retained through non-limiting medium),
It has the structural features.
以上のような構造上の特徴を備えた人工血管100および人工血管200の製造方法について説明する。
[製造方法]
人工血管100および人工血管200における内層110は、エレクトロスプレーデポジション(ESD)法によって製造された不織布層で構成され、外層120および中間層220は、メルトブロー法によって製造された不織布層で構成されている。なお、エレクトロスプレーデポジション(ESD)法は、たとえば、特許第496360号公報に開示されたELSP装置を用いて製造される方法であることが公知であるので、エレクトロスプレーデポジション(ESD)法自体の詳細な説明についてはここでは繰り返さない。さらに、メルトブロー法は、たとえば、特許第3364367号公報に開示された技術を用いて製造される方法であることが公知であるので、メルトブロー法自体の詳細な説明についてはここでは繰り返さない。
A method for manufacturing the artificial blood vessel 100 and the artificial blood vessel 200 having the above structural features will be described.
[Production method]
The inner layer 110 in the artificial blood vessel 100 and the artificial blood vessel 200 is composed of a nonwoven fabric layer manufactured by an electrospray deposition (ESD) method, and the outer layer 120 and the intermediate layer 220 are composed of a nonwoven fabric layer manufactured by a melt blow method. Yes. Since the electrospray deposition (ESD) method is known to be a method manufactured using, for example, an ELSP apparatus disclosed in Japanese Patent No. 396360, the electrospray deposition (ESD) method itself The detailed description of will not be repeated here. Furthermore, since the melt-blowing method is known to be a method manufactured using, for example, the technique disclosed in Japanese Patent No. 3364367, detailed description of the melt-blowing method itself will not be repeated here.
なお、中間層220のコラーゲン浸漬方法は、メルトブロー法により製造された不織布を、コラーゲンとグリセリンとの溶液に侵漬して110℃で架橋させる反応により行う。また、この中間層220は不織布を含まないでコラーゲン成分を含んで構成される中間層であっても構わず、この場合には、限定しない媒体(層状物)にコラーゲンを保持させるようにすればよく、特に限定されるものではない。 In addition, the collagen dipping method of the intermediate layer 220 is performed by a reaction in which a non-woven fabric produced by a melt blow method is immersed in a solution of collagen and glycerin and crosslinked at 110 ° C. Further, the intermediate layer 220 may be an intermediate layer that does not include a non-woven fabric and includes a collagen component. In this case, if the collagen is held in a non-limiting medium (layered material). Well, not particularly limited.
さらに、形状を筒状体とする製造方法については、たとえば特許第496360号公報の図4に示すように、
<第1工程>ステンレス丸棒の電極上にエレクトロスプレーデポジション法を用いて、コラーゲンと、乳酸およびカプロラクトンの共重合比が50:50の生体吸収性ポリマーとを25重量%:75重量%で、それぞれのシリンジからジェット噴射して、内層110の中空円筒状の不織布を製造して、
<第2工程>その上層にメルトブロー法を用いて、乳酸およびカプロラクトンの共重合比が75:25の生体吸収性ポリマーを積層して中間層220の中空円筒状の不織布を製造して、
<第3工程>この状態で中間層220をコラーゲンとグリセリンとの溶液に浸漬して110℃で架橋させる反応を行い、
<第4工程>さらにその上層にメルトブロー法を用いて、乳酸およびカプロラクトンの共重合比が75:25の生体吸収性ポリマーを積層して外層120の中空円筒状の不織布を製造することにより、人工血管200を製造する。
Furthermore, about the manufacturing method which makes a shape a cylindrical body, for example, as shown in FIG.
<First Step> Collagen and bioabsorbable polymer having a copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone of 50:50 on an electrode of a stainless steel round bar using an electrospray deposition method at 25 wt%: 75 wt% , Jetting from each syringe to produce a hollow cylindrical nonwoven fabric of the inner layer 110,
<Second step> Using a melt blow method on the upper layer, a bioabsorbable polymer having a copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone of 75:25 is laminated to produce a hollow cylindrical nonwoven fabric of the intermediate layer 220,
<Third step> In this state, the intermediate layer 220 is immersed in a solution of collagen and glycerin and subjected to a crosslinking reaction at 110 ° C.
<Fourth step> Further, by using a melt blow method on the upper layer, a bioabsorbable polymer having a copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone of 75:25 is laminated to produce a hollow cylindrical nonwoven fabric of the outer layer 120. A blood vessel 200 is manufactured.
なお、人工血管100の製造方法においては、上記の<第2工程>および<第3工程>が不要である。また、人工血管200の製造方法において中間層220が不織布を含まないでコラーゲン成分を含んで構成される中間層である場合には、上述したように、中間層220としてコラーゲンを保持させた層状物を形成するようにすればよい。
以上のような製造方法で製造され特徴的な構成を備えた本実施の形態に係る人工血管100および人工血管200の使用方法について以下に説明する。
[使用方法]
たとえば、動脈硬化性病変を発症した動脈をこれらの人工血管100または人工血管200に置換して、血管壁(内膜、中膜および外膜)を再生させるための、外科手術が行われる。
In the method for manufacturing the artificial blood vessel 100, the above-mentioned <second step> and <third step> are not necessary. Further, in the method of manufacturing the artificial blood vessel 200, when the intermediate layer 220 is an intermediate layer that does not include a nonwoven fabric and includes a collagen component, as described above, a layered product that holds collagen as the intermediate layer 220 May be formed.
A method of using the artificial blood vessel 100 and the artificial blood vessel 200 according to the present embodiment manufactured by the above manufacturing method and having a characteristic configuration will be described below.
[how to use]
For example, a surgical operation is performed to replace an artery that has developed an arteriosclerotic lesion with the artificial blood vessel 100 or the artificial blood vessel 200 to regenerate the blood vessel walls (intima, media, and outer membrane).
これらの人工血管100および人工血管200は、上述したように、
(1)乳酸およびカプロラクトンの共重合体の共重合比の差異より、外層120(および中間層220)が内層110よりも遅く生体に吸収され、
(2)不織布を構成する繊維の繊維径の差異より、内層110が外層120(および中間層220)よりも繊維径が細いために(内層110の繊維径はナノクラス)、内層110が外層120(および中間層220)よりも不織布の目が細かく、
(3)内層110には乳酸およびカプロラクトンの共重合体に加えてコラーゲンを含み、
(4)中間層220を備える場合には、その中間層220は、外層120を構成する不織布層にコラーゲン成分を加えた中間層(不織布+コラーゲン)、または、コラーゲン成分を含んで構成される中間層である、
という構造上の特徴を備える。
These artificial blood vessel 100 and artificial blood vessel 200 are, as described above,
(1) Due to the difference in copolymerization ratio of the copolymer of lactic acid and caprolactone, the outer layer 120 (and the intermediate layer 220) is absorbed by the living body later than the inner layer 110,
(2) Because the inner layer 110 has a smaller fiber diameter than the outer layer 120 (and the intermediate layer 220) due to the difference in the fiber diameter of the fibers constituting the nonwoven fabric (the inner layer 110 has a nano-class fiber diameter), the inner layer 110 is the outer layer 120. (And the middle layer 220) is finer than the nonwoven fabric,
(3) The inner layer 110 contains collagen in addition to a copolymer of lactic acid and caprolactone,
(4) When the intermediate layer 220 is provided, the intermediate layer 220 is an intermediate layer (nonwoven fabric + collagen) obtained by adding a collagen component to the non-woven fabric layer constituting the outer layer 120, or an intermediate layer configured to include a collagen component. Layer,
It has the structural features.
このため、外科手術から数ヶ月が経過するまで、上述した(1)〜(4)の構造上の特徴により、
(A)外層120(および中間層220)は目が粗いので細胞が速やかに侵入して組織の再生が速く行われ、
(B)外層120(および中間層220)は生体吸収が遅く(溶けるのが遅く)人工血管の外形形状を維持しつつ、目が粗いので体内(血管中の血液以外)から細胞が全層にわたって速やかに侵入しやすく中膜および内膜よりも速く再生される外膜に好適であって、
(C)内層110は目が細かく血液中の細胞が浸潤しにくいので、内層110を構成する生体吸収性ポリマーの分解吸収に伴って、内腔側から外側へと徐々に細胞が浸潤することで、組織の再生がゆっくり行われ、
(D)内層110は人工血管の外形形状維持の必要がなく生体吸収が速くても(溶けるのが速くても)よく、目が細かいので血液中の細胞がゆっくりと浸潤して再生する中膜および内膜に好適であって、
(E)内層にはコラーゲンを含むので、血管壁の細胞再生に好適である、
という作用効果を発現する。
For this reason, until several months have passed since surgery, the structural features (1) to (4) described above
(A) Since the outer layer 120 (and the intermediate layer 220) is rough, cells rapidly invade and tissue regeneration takes place quickly.
(B) The outer layer 120 (and the intermediate layer 220) is slow in bioabsorption (slow dissolution) while maintaining the outer shape of the artificial blood vessel, and the eyes are rough, so cells from the body (other than blood in the blood vessel) can reach all layers. Suitable for the outer membrane which is easy to enter quickly and is regenerated faster than the inner membrane and inner membrane,
(C) Since the inner layer 110 has fine eyes and is difficult for cells in the blood to infiltrate, the cells gradually infiltrate from the lumen side to the outside as the bioabsorbable polymer constituting the inner layer 110 is decomposed and absorbed. , Tissue regeneration takes place slowly,
(D) The inner layer 110 does not need to maintain the outer shape of the artificial blood vessel, and may absorb rapidly (even if it dissolves quickly), and has a fine eye so that cells in the blood slowly infiltrate and regenerate. And suitable for the inner membrane,
(E) Since the inner layer contains collagen, it is suitable for cell regeneration of the blood vessel wall.
The effect is expressed.
本発明に係る医療用多層筒状体が人工血管に適用されると血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる。このようにして再生された血管の断面図を図3に示す。この図3は、HE(ヘマトキシリン・エオジン)染色した、犬腹部大動脈の組織評価を示す図面代用写真であって、図3(A)は正常血管(再生された血管ではないという意味で正常)を示す図面代用写真であって、図3(B)は本発明に係る医療用多層筒状体である人工血管100(または人工血管200)により再生された再生血管を示す図面代用写真である。これらの図から、図3(B)に示す再生血管であっても図3(A)に示す正常血管と同様の組織を形成していることを認識することができる。すなわち、図3(B)に示すように、再生血管において血管壁の内膜と中膜と外膜とが良好に再生されており、狭窄(詰まり)もなく、破裂することもなく、石灰化も発生しないで、血管組織が良好に再生されていることがわかる。 When the medical multilayered tubular body according to the present invention is applied to an artificial blood vessel, the inner membrane, the middle membrane and the outer membrane of the blood vessel wall can be regenerated well. A cross-sectional view of the blood vessel thus regenerated is shown in FIG. FIG. 3 is a drawing-substituting photograph showing the tissue evaluation of the dog abdominal aorta stained with HE (hematoxylin and eosin), and FIG. 3 (A) shows normal blood vessels (normal in the sense that they are not regenerated blood vessels). FIG. 3B is a drawing-substituting photograph showing a regenerated blood vessel regenerated by the artificial blood vessel 100 (or the artificial blood vessel 200) which is a medical multilayer tubular body according to the present invention. From these figures, it can be recognized that even the regenerated blood vessel shown in FIG. 3 (B) forms the same tissue as the normal blood vessel shown in FIG. 3 (A). That is, as shown in FIG. 3B, the inner wall, the inner wall, and the outer wall of the blood vessel wall are regenerated well in the regenerated blood vessel, there is no stenosis (clogging), no rupture, and calcification It can be seen that the vascular tissue is regenerated well.
以上のようにして、本発明に係る医療用多層筒状体の一例である本実施の形態に係る人工血管によると、上述した(1)〜(4)の構造上の特徴を備えることにより、上述した作用効果(A)〜(E)を発現するので、本発明に係る医療用多層筒状体が人工血管に適用されると血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる。
なお、今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。
As described above, according to the artificial blood vessel according to the present embodiment which is an example of the medical multilayer tubular body according to the present invention, the structural features of (1) to (4) described above are provided. Since the above-described operational effects (A) to (E) are expressed, when the medical multilayered tubular body according to the present invention is applied to an artificial blood vessel, the intima, media and adventitia of the blood vessel wall are regenerated well. can do.
The embodiment disclosed this time should be considered as illustrative in all points and not restrictive. The scope of the present invention is defined by the terms of the claims, rather than the description above, and is intended to include any modifications within the scope and meaning equivalent to the terms of the claims.
本発明は、生体内の管状組織(血管、消化器管等)に適用される医療用材料に好適であり、人工血管に適用されると血管壁の内膜と中膜と外膜とを良好に再生することができる点で、特に好ましい。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is suitable for medical materials applied to in vivo tubular tissues (blood vessels, digestive tracts, etc.), and when applied to an artificial blood vessel, the inner wall, the inner wall, and the outer wall of the blood vessel wall are excellent. It is particularly preferable in that it can be regenerated.
100、200 人工血管(医療用多層筒状体)
110 内層
120 外層
220 中間層
100, 200 Artificial blood vessel (multi-layer medical cylindrical body)
110 Inner layer 120 Outer layer 220 Middle layer
Claims (7)
生体吸収性ポリマーを用いて製造され繊維径が20μm以下の繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の内層と、
前記内層の外側に設けられ、前記内層の生体吸収性ポリマーとは生体吸収性に差異がある生体吸収性ポリマーを用いて製造され前記内層の繊維の繊維径よりも太い繊維からなる不織布層から構成された中空円筒状の外層と、
を含み、
前記外層が前記内層よりも遅く生体に吸収される、医療用多層筒状体。 A cylindrical body composed of two or more nonwoven layers and used for medical treatment,
A hollow cylindrical inner layer made of a non-woven fabric layer made of a bioabsorbable polymer and having a fiber diameter of 20 μm or less;
Constructed from a non-woven fabric layer that is provided on the outside of the inner layer and is made of a bioabsorbable polymer that is different in bioabsorbability from the bioabsorbable polymer of the inner layer and is made of fibers that are thicker than the fiber diameter of the fibers of the inner layer A hollow cylindrical outer layer,
Only including,
A medical multilayer tubular body in which the outer layer is absorbed by a living body later than the inner layer .
前記外層を構成する不織布層は、生体吸収性ポリマーである乳酸およびカプロラクトンの共重合体で構成され、
前記生体吸収性の差異は、乳酸およびカプロラクトンの共重合比の差異により発現される、請求項1または請求項2に記載の医療用多層筒状体。 The nonwoven fabric layer constituting the inner layer is composed of a mixture of collagen and a copolymer of lactic acid and caprolactone which are bioabsorbable polymers,
The nonwoven fabric layer constituting the outer layer is composed of a copolymer of lactic acid and caprolactone which are bioabsorbable polymers,
The medical multilayer tubular body according to claim 1 or 2, wherein the difference in bioabsorbability is expressed by a difference in copolymerization ratio between lactic acid and caprolactone.
前記外層における乳酸およびカプロラクトンの共重合比は75:25である、請求項3に記載の医療用多層筒状体。 The copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone in the inner layer is 50:50,
The multilayered tubular body for medical use according to claim 3, wherein a copolymerization ratio of lactic acid and caprolactone in the outer layer is 75:25.
重量%〜1重量%:50重量%〜99重量%である、請求項3または請求項4に記載の医療用多層筒状体。 The mixing ratio of collagen and lactic acid and caprolactone copolymer in the inner layer is 50
The medical multilayer tubular body according to claim 3 or 4, wherein the medical multilayer cylindrical body has a weight% to 1% by weight: 50% to 99% by weight.
前記外層は、メルトブロー法によって製造された不織布層で構成された、請求項1〜請求項5のいずれかに記載の医療用多層筒状体。 The inner layer is composed of a nonwoven fabric layer manufactured by an electrospray deposition (ESD) method,
The said outer layer is a medical multilayer cylindrical body in any one of Claims 1-5 comprised with the nonwoven fabric layer manufactured by the meltblowing method.
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