JP6263815B2 - Cell death inhibitor and method for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は、含フッ素複素芳香族化合物を有効成分とする細胞死抑制剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a cell death inhibitor comprising a fluorine-containing heteroaromatic compound as an active ingredient and a method for producing the same.
細胞死抑制剤は、脳梗塞や急性肝機能障害等の細胞死が急速に起こる病気の症状緩和薬として期待されている。これまでに、いくつかの細胞死抑制剤が報告されており、細胞死の抑制機構は複数存在することが知られている。 The cell death inhibitor is expected as a symptom alleviating agent for diseases in which cell death occurs rapidly such as cerebral infarction and acute liver dysfunction. So far, several cell death inhibitors have been reported, and it is known that there are multiple cell death suppression mechanisms.
細胞死抑制剤の一つとして、活性酸素等を補足するラジカルスカベンジャーとして機能する化合物からなるものが知られている。ラジカルスカベンジャーが活性酸素等を補足することにより、活性酸素等によって引き起こされる細胞死が抑制される。ラジカルスカベンジャーとして機能するエダラボン（ｅｄａｒａｖｏｎｅ）は、脳保護剤として、脳梗塞の治療に用いられている。しかしながら、エラダボンの副作用により、重篤な急性腎不全が起こるおそれがあることが報告されている（非特許文献１）。また、薬物(アセトアミノフェン)性急性肝機能障害の治療に、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）が投与される。ＮＡＣが、ラジカルスカベンジャーとして機能したり、グルタチオンの生合成を補助したりすることにより症状が緩和されると考えられている。ＮＡＣは、重篤な副作用が少なく、経口投与が可能である。しかしながら、ＮＡＣは効果の持続時間が短いうえに、初期段階でＮＡＣを投与しなければ効果が得られないという問題があった（非特許文献２）。 As one of the cell death inhibitors, one comprising a compound that functions as a radical scavenger that supplements active oxygen or the like is known. The radical scavenger supplements active oxygen and the like, thereby suppressing cell death caused by active oxygen and the like. Edaravone, which functions as a radical scavenger, is used as a brain protective agent in the treatment of cerebral infarction. However, it has been reported that serious acute renal failure may occur due to side effects of Eladavon (Non-patent Document 1). In addition, N-acetylcysteine (NAC) is administered for the treatment of drug (acetaminophen) acute liver dysfunction. It is believed that NAC functions as a radical scavenger and assists in the biosynthesis of glutathione, thereby alleviating symptoms. NAC has few serious side effects and can be administered orally. However, NAC has a problem that the duration of the effect is short and the effect cannot be obtained unless NAC is administered in the initial stage (Non-patent Document 2).
一方、非特許文献３には、含フッ素インドール誘導体からなるカスパーゼ阻害剤が記載されている。当該含フッ素インドール誘導体がカスパーゼを阻害することにより、カスパーゼが関与する細胞死が抑制される可能性があると記載されている。しかしながら、非特許文献３には、前記含フッ素インドール誘導体がラジカルスカベンジャーとして機能するかどうかについて記載されていない。また、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。特許文献１には、インドリルピロール誘導体からなる細胞死抑制剤が記載されている。しかしながら、当該細胞死抑制剤は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。非特許文献４には、ビスインドールマレイミドによる細胞死の抑制について記載されている。しかしながら、当該化合物は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。 On the other hand, Non-Patent Document 3 describes a caspase inhibitor comprising a fluorine-containing indole derivative. It is described that cell death involving caspase may be suppressed by inhibiting the caspase with the fluorine-containing indole derivative. However, Non-Patent Document 3 does not describe whether the fluorine-containing indole derivative functions as a radical scavenger. In some cases, the cell death inhibitory activity is insufficient. Patent Document 1 describes a cell death inhibitor composed of an indolylpyrrole derivative. However, the cell death inhibitor may have insufficient cell death inhibitory activity. Non-patent document 4 describes suppression of cell death by bisindolemaleimide. However, the compound sometimes has insufficient cell death inhibitory activity.
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、高い活性を有する細胞死抑制剤及びその製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made to solve the above-described problems, and an object thereof is to provide a cell death inhibitor having high activity and a method for producing the same.
上記課題は、下記式（１） The above problem is solved by the following formula (1)
［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数である。Ｒ４は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物、又は下記式（２）[Wherein, R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0-4. R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
Or a compound represented by the following formula (2)
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ4及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤を提供することによって解決される。[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 2 , R 4 and n are the same as in the above formula (1). ]
It solves by providing the cell death inhibitor which contains at least one of the compounds represented by these as an active ingredient.
上記課題は、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（３） The above-mentioned subject is a fluorocarboxylic acid anhydride and the following formula (3)
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより、下記式（１）[Wherein R 2 and n are the same as those in the above formula (1). ]
By reacting a compound represented by the following formula (1)
［式中、Ｒ２、Ｒ４及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物を得る細胞死抑制剤の製造方法を提供することによっても解決される。[Wherein R 2 , R 4 and n are the same as those in the above formula (1). ]
It is solved also by providing the manufacturing method of the cell death inhibitor which obtains the compound represented by these.
上記課題は、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（４） The above-mentioned subject is a fluorocarboxylic acid anhydride and the following formula (4)
で表される化合物を反応させることにより、下記式（２）
By reacting a compound represented by the following formula (2)
［式中、Ｒ１及びＲ３は、上記式（２）と同じである。Ｒ２、Ｒ４及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物を得る細胞死抑制剤の製造方法を提供することによっても解決される。[Wherein, R 1 and R 3 are the same as those in the above formula (2). R 2 , R 4 and n are the same as in the above formula (1). ]
It is solved also by providing the manufacturing method of the cell death inhibitor which obtains the compound represented by these.
本発明の細胞死抑制剤は高い細胞死抑制活性を有する。したがって、使用量が少ない場合でも、細胞死が抑制される。また、本発明の製造法によれば、本発明の細胞死抑制剤を低コストで製造できる。 The cell death inhibitor of the present invention has high cell death inhibitory activity. Therefore, even when the amount used is small, cell death is suppressed. Moreover, according to the manufacturing method of this invention, the cell death inhibitor of this invention can be manufactured at low cost.
本発明の細胞死抑制剤は、下記式（１） The cell death inhibitor of the present invention has the following formula (1):
［式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数である。Ｒ４は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物、又は下記式（２）[Wherein, R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0-4. R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
Or a compound represented by the following formula (2)
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ4及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものである。[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 2 , R 4 and n are the same as in the above formula (1). ]
It contains at least one of the compounds represented by the above as an active ingredient.
上記式（１）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（１）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the above formula (1), R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable. R 2 in the above formula (1) may be the same or different.
Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。The halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。Examples of the alkoxy group in R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
上記式（１）において、Ｒ４は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（１）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ−Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（１）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（１）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（１）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（１）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。In the above formula (1), R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. By having such a fluoroalkyl group, the compound represented by the above formula (1) has excellent cell death inhibiting activity. It is considered that the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (1) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the large binding energy of the C—F bond. Such improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (1) has excellent cell death inhibitory activity. Moreover, the fat solubility of the compound represented by the said Formula (1) increases by having a fluoroalkyl group. It is considered that the absorption efficiency of the compound is improved or the transport efficiency of the compound is improved by increasing the fat solubility. These improvements in kinetics are also considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (1) has excellent cell death inhibitory activity.
Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。More preferably, R 4 is a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
上記式（２）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。In the above formula (2), R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. .
Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。Examples of the hydrocarbon group for R 1 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group is preferably an alkyl group. Examples of the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group, and an amino group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。Examples of the acyl group for R 1 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
上記式（２）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（２）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the above formula (2), R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable. R 2 in the above formula (2) may be the same or different.
Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。The halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。Examples of the alkoxy group in R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
上記式（２）において、Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ３が水素原子であることが好適である。In the above formula (2), R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 3 is preferably a hydrogen atom.
上記式（２）において、Ｒ4は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（２）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ−Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（２）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（２）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（２）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（２）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。In the above formula (2), R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. By having such a fluoroalkyl group, the compound represented by the above formula (2) has excellent cell death inhibiting activity. It is considered that the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (2) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the binding energy of the C—F bond being large. Such an improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (2) has an excellent cell death inhibitory activity. Moreover, the fat solubility of the compound represented by the said Formula (2) increases by having a fluoroalkyl group. It is considered that the absorption efficiency of the compound is improved or the transport efficiency of the compound is improved by increasing the fat solubility. These improvements in kinetics are also considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (2) has excellent cell death inhibitory activity.
Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。More preferably, R 4 is a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
上記式（１）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（３） Although the manufacturing method of the compound represented by the said Formula (1) is not specifically limited, Fluorocarboxylic acid anhydride and following formula (3)
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（１）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより、上記式（１）で表される化合物を得る方法が好適である。[Wherein R 2 and n are the same as those in the above formula (1). ]
A method of obtaining the compound represented by the above formula (1) by reacting the compound represented by formula (1) is preferred.
上記式（３）で表される化合物は、一般的な手法により、ベンゾオキサゾールに対して、Ｒ２を導入することにより得ることができる。The compound represented by the above formula (3) can be obtained by introducing R 2 into benzoxazole by a general method.
前記フルオロカルボン酸無水物として、下記式（５） As the fluorocarboxylic acid anhydride, the following formula (5)
［式中、Ｒ４は上記式（１）と同じである。］
が用いられる。使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０〜１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。[Wherein, R 4 is the same as the above formula (1). ]
Is used. As a solvent to be used, N, N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, tetrahydrofuran (THF) or the like is used. Although reaction temperature is not specifically limited, 0-100 degreeC is suitable. The reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
上記式（３）及び（５）において、Ｒ２、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（１）についての記載と同様である。In the above formulas (3) and (5), R 2 , R 4 and n are the same as those described for formula (1) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor.
上記式（２）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、フルオロカルボン酸無水物と、下記式（４） Although the manufacturing method of the compound represented by the said Formula (2) is not specifically limited, Fluorocarboxylic acid anhydride and following formula (4)
で表される化合物を反応させることにより、上記式（２）で表される化合物を得る方法が好適である。
A method of obtaining the compound represented by the above formula (2) by reacting the compound represented by formula (2) is preferred.
上記式（４）で表される化合物は、一般的な手法により、インドールに対して、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３を導入することにより得ることができる。The compound represented by the above formula (4) can be obtained by introducing R 1 , R 2 or R 3 to indole by a general method.
前記フルオロカルボン酸無水物として、上記式（１）で表される化合物の製造方法において用いられるフルオロカルボン酸無水物として上述したものが用いられる。使用される溶媒として、上記式（１）で表される化合物の製造方法において用いられる溶媒として上述したものが用いられる。反応温度は特に限定されないが、０〜１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。 As the fluorocarboxylic acid anhydride, those described above as the fluorocarboxylic acid anhydride used in the method for producing the compound represented by the above formula (1) are used. As the solvent used, those described above as the solvent used in the method for producing the compound represented by the above formula (1) are used. Although reaction temperature is not specifically limited, 0-100 degreeC is suitable. The reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
上記式（４）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（２）についての記載と同様である。In the above formula (4), R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as those described for formula (2) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor.
本発明の細胞死抑制剤は、上記式（１）で表される化合物又は上記式（２）で表される化合物の少なくとも一方と、薬理学的に許容される担体とを含有する製剤であってもよい。当該製剤としては、錠剤、フィルム剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、外用剤、坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。 The cell death inhibitor of the present invention is a preparation containing at least one of the compound represented by the above formula (1) or the compound represented by the above formula (2) and a pharmacologically acceptable carrier. May be. Such preparations include tablets, films, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions, and other oral preparations; injections, external preparations, suppositories, pellets, nasal preparations, trans Examples include pulmonary agents, parenteral agents such as eye drops and the like.
下記式（６） Following formula (6)
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
で表される化合物、又は下記式（７）[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0-4. R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom. ]
Or a compound represented by the following formula (7)
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（６）と同じである。Ｒ５は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ６は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有するものも細胞死抑制剤として有用である。以下、当該細胞死抑制剤について説明する。[Wherein R 2 and n are the same as those in the above formula (6). R 5 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R 6 is a C 1-4 fluoroalkyl group, a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl having 2 to 10 carbon atoms. Indicates a group. R 7 represents an optionally protected hydroxyl group. ]
Those containing at least one of the compounds represented by the above are useful as cell death inhibitors. Hereinafter, the cell death inhibitor will be described.
上記式（６）で表される化合物は、メチン基に対して、２つのインドリル基とＲ４で示されるアルキル基が結合したものである。このような構造を有することにより、当該化合物は、高い細胞死抑制活性を有すると考えられる。In the compound represented by the above formula (6), two indolyl groups and an alkyl group represented by R 4 are bonded to a methine group. By having such a structure, the compound is considered to have a high cell death inhibitory activity.
上記式（６）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。上記式（６）中の２つのＲ１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the above formula (6), R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. . Two R 1 in the above formula (6) may be the same or different.
Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。Examples of the hydrocarbon group for R 1 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group. Examples of the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。Examples of the acyl group for R 1 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
上記式（６）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数であり、０又は１が好適である。インドリル基の５位にＲ２が結合していることが好適である。上記式（６）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。上記式（６）中の２つのｎは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the above formula (6), R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable. R 2 is preferably bonded to the 5-position of the indolyl group. R 2 in the above formula (6) may be the same or different. Two n in the above formula (6) may be the same or different.
Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。The halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。Examples of the alkoxy group in R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
上記式（６）において、Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ３が水素原子であることが好適である。上記式（６）中の２つのＲ３は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the above formula (6), R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 3 is preferably a hydrogen atom. Two R 3 in the above formula (6) may be the same or different.
上記式（６）において、Ｒ４は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。In the above formula (6), R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom. The number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
Ｒ４がフルオロアルキル基であることが好適である。これにより、細胞死抑制活性がより高くなる。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ−Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（６）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、細胞死抑制活性がより高くなる理由の１つであると考えられる。また、Ｒ４がフルオロアルキル基であることにより、上記式（６）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより、当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、細胞死抑制活性がより高くなる理由の１つであると考えられる。Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。It is preferred that R 4 is a fluoroalkyl group. Thereby, cell death inhibitory activity becomes higher. It is considered that the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (6) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the large binding energy of the C—F bond. Such improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the cell death inhibitory activity becomes higher. Moreover, when R 4 is a fluoroalkyl group, the fat solubility of the compound represented by the above formula (6) is increased. By increasing the fat solubility, it is considered that the absorption efficiency of the compound is improved and the transport efficiency of the compound is improved. These improvements in kinetics are also considered to be one of the reasons for the higher cell death inhibitory activity. More preferably, R 4 is a perfluoroalkyl group.
製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。 From the viewpoint of reducing the production cost, it is preferable that the two indolyl groups in the compound represented by the formula (6) are the same.
上記式（７）で表される化合物は、ベンゾオキサゾリル基とＲ５で示されるフルオロアルキル基を有するものである。このような構造を有することにより、当該化合物は、優れた細胞死抑制効果を有すると考えられる。The compound represented by the above formula (7) has a benzoxazolyl group and a fluoroalkyl group represented by R 5 . By having such a structure, the compound is considered to have an excellent cell death inhibitory effect.
上記式（７）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数であり、０又は１が好適である。上記式（７）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the above formula (7), R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0 to 4, and 0 or 1 is preferable. R 2 in the above formula (7) may be the same or different.
Ｒ２におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。The halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基が好適である。Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable. It is.
Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基が好適である。Examples of the alkoxy group in R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Is preferred.
上記式（７）において、Ｒ５は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。このようなフルオロアルキル基を有することにより、上記式（７）で表される化合物は優れた細胞死抑制活性を有する。フルオロアルキル基の立体的効果やＣ−Ｆ結合の結合エネルギーが大きいことにより、上記式（７）で表される化合物の代謝に対する安定性が向上すると考えられる。このような代謝に対する安定性の向上が、上記式（７）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。また、フルオロアルキル基を有することにより、上記式（７）で表される化合物の脂溶性が増大する。脂溶性が増大することにより当該化合物の吸収効率が向上したり、当該化合物の輸送効率が向上したりすると考えられる。これらの動態の改善もまた、上記式（７）で表される化合物が優れた細胞死抑制活性を有する理由の１つであると考えられる。In the above formula (7), R 5 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. By having such a fluoroalkyl group, the compound represented by the formula (7) has an excellent cell death inhibitory activity. It is considered that the stability to metabolism of the compound represented by the above formula (7) is improved by the steric effect of the fluoroalkyl group and the large binding energy of the C—F bond. Such an improvement in metabolism stability is considered to be one of the reasons why the compound represented by the formula (7) has an excellent cell death inhibitory activity. Moreover, the fat solubility of the compound represented by the said Formula (7) increases by having a fluoroalkyl group. It is considered that the absorption efficiency of the compound is improved or the transport efficiency of the compound is improved by increasing the fat solubility. These improvements in kinetics are also considered to be one of the reasons why the compound represented by the above formula (7) has an excellent cell death inhibitory activity.
Ｒ５がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ５における炭素数は、２以下が好適である。More preferably, R 5 is a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 5 is preferably 2 or less.
上記式（７）において、Ｒ６は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。In the above formula (7), R 6 may have a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent. An acyl group having 2 to 10 carbon atoms is shown.
Ｒ６におけるフルオロアルキル基として、Ｒ５で示されるフルオロアルキル基として上述したものが用いられる。As the fluoroalkyl group for R 6 , those described above as the fluoroalkyl group for R 5 are used.
Ｒ６における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。Examples of the hydrocarbon group for R 6 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group. Examples of the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
Ｒ６におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。Examples of the acyl group for R 6 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
Ｒ６がフルオロアルキル基であることが好適である。Ｒ６がフルオロアルキル基であることにより、Ｒ５の説明として上述したフルオロアルキル基による効果がさらに高まり、細胞死抑制活性がさらに高くなる。Ｒ６がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ６における炭素数は、２以下が好適である。It is preferred that R 6 is a fluoroalkyl group. When R 6 is a fluoroalkyl group, the effect of the fluoroalkyl group described above for explaining R 5 is further increased, and the cell death inhibitory activity is further increased. More preferably, R 6 is a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 6 is preferably 2 or less.
上記式（７）において、Ｒ７は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。In the above formula (7), R 7 represents an optionally protected hydroxyl group.
上記式（６）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、好適な製造方法として、以下の２つが挙げられる。 Although the manufacturing method of the compound represented by the said Formula (6) is not specifically limited, The following two are mentioned as a suitable manufacturing method.
第１の製造方法は、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、下記式（８） The first production method comprises the following formula (8) in the presence of a salt of a metal belonging to Group 3 of the periodic table.
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（６）と同じである。］
で表される化合物と、下記式（１０）[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the same as those in the above formula (6). ]
And a compound represented by the following formula (10):
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（６）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより上記式（６）で表される化合物を得る方法である。当該方法は、工程数が少ないうえに、上記式（８）で表される化合物及び上記式（１０）で表される化合物は安価である。したがって、上記式（６）で表される化合物の製造コストが低減する。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as those in the above formula (6). ]
In which the compound represented by the above formula (6) is obtained. In this method, the number of steps is small, and the compound represented by the above formula (8) and the compound represented by the above formula (10) are inexpensive. Therefore, the manufacturing cost of the compound represented by the above formula (6) is reduced.
上記式（１０）で表される化合物は、一般的な手法により、インドールに対して、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３を導入することにより得ることができる。The compound represented by the above formula (10) can be obtained by introducing R 1 , R 2 or R 3 to indole by a general method.
上記式（８）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、カルボン酸無水物と、上記式（１０）で表される化合物を反応させることにより得ることが好適である。 Although the manufacturing method of the compound represented by the said Formula (8) is not specifically limited, It is suitable to obtain by making a carboxylic anhydride and the compound represented by the said Formula (10) react.
前記カルボン酸無水物として、下記式（１１） As the carboxylic acid anhydride, the following formula (11)
［式中、Ｒ４は上記式（６）と同じである。］
が用いられる。使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０〜１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。[Wherein, R 4 is the same as the above formula (6). ]
Is used. As a solvent to be used, N, N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, tetrahydrofuran (THF) or the like is used. Although reaction temperature is not specifically limited, 0-100 degreeC is suitable. The reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
上記式（８）、（１０）及び（１１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。In the above formulas (8), (10) and (11), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the formula (6) in the description of the compound which is an active ingredient of the cell death inhibitor described above It is the same as the description about.
第１の製造方法において用いられる周期律表の第３族に属する金属の塩は、触媒として機能する。当該塩を形成するアニオンとしては、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン等が挙げられる。当該塩を構成する金属としては、イッテルビウム、スカンジウム、エルビウム、ランタン、イットリウム、サマリウム、ユウロピウム、ジスプロシウム等が挙げられる。前記塩として、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（ＩＩＩ）が好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）がより好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）がさらに好適である。 The metal salt belonging to Group 3 of the periodic table used in the first production method functions as a catalyst. Examples of the anion that forms the salt include a trifluoromethanesulfonic acid anion, a chlorine anion, and a bromine anion. Examples of the metal constituting the salt include ytterbium, scandium, erbium, lanthanum, yttrium, samarium, europium, dysprosium, and the like. As the salt, ytterbium trifluoromethanesulfonate (III), scandium trifluoromethanesulfonate (III), erbium trifluoromethanesulfonate (yttrium), yttrium trifluoromethanesulfonate (III) and europium trifluoromethanesulfonate (III) are preferable. More preferred are ytterbium trifluoromethanesulfonate (III), erbium trifluoromethanesulfonate (III) and yttrium trifluoromethanesulfonate (III), ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) and erbium trifluoromethanesulfonate ( III) is more preferred.
第１の製造方法において、周期律表の第３族に属する金属の塩の使用量は特に限定されないが、上記式（８）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．００１〜０．５ｍｏｌが好適であり、０．０１〜０．５ｍｏｌがより好適である。 In the first production method, the amount of the metal salt belonging to Group 3 of the periodic table is not particularly limited, but is 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the above formula (8). Is preferable, and 0.01 to 0.5 mol is more preferable.
第１の製造方法において用いられる溶媒は特に限定されないが、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０〜２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。 Although the solvent used in the first production method is not particularly limited, toluene, dichloroethane, tetrahydrofuran or the like is used. Although reaction temperature is not specifically limited, 0-200 degreeC is suitable. The reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
第２の製造方法は、下記式（８） The second production method comprises the following formula (8)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（６）と同じである。］
で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式（９）[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the same as those in the above formula (6). ]
A reducing agent is allowed to act on the compound represented by the following formula (9):
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、上記式（６）と同じである。］
で表される化合物を得た後に、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下、上記式（９）で表される化合物と、下記式（１０）[Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the same as those in the above formula (6). ]
In the presence of a metal salt belonging to Group 3 of the periodic table, the compound represented by the above formula (9) and the following formula (10)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記式（６）と同じである。］
で表される化合物を反応させることにより上記式（６）で表される化合物を得る方法である。当該方法もまた、安価な上記式（８）で表される化合物及び上記式（１０）で表される化合物を使用するため、製造コストが低減する。[Wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as those in the above formula (6). ]
In which the compound represented by the above formula (6) is obtained. This method also uses an inexpensive compound represented by the above formula (8) and the compound represented by the above formula (10), so that the manufacturing cost is reduced.
上記式（８）で表される化合物及び上記式（１０）で表される化合物は、上述した第１の製造方法において用いられるそれぞれの化合物の製造方法として記載した方法により得られる。 The compound represented by the above formula (8) and the compound represented by the above formula (10) are obtained by the methods described as the production methods of the respective compounds used in the first production method described above.
上記式（８）、（９）及び（１０）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。In the above formulas (8), (9) and (10), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n are the formula (6) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor. It is the same as the description about.
前記還元剤は特に限定されないが、ＮａＢＨ４、ＮａＨ、Ｅｔ３ＳｉＨ、Ｐｈ２ＳｉＨ２、ポリメチルヒドロシロキサン等のヒドロシラン類等が挙げられる。前記還元剤の使用量は特に限定されないが、上記式（８）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．０１〜５ｍｏｌ使用することが好適である。上記式（８）で表される化合物に還元剤を作用させる際に用いられる溶媒は特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、−１０〜１００℃が好適である。反応生成物は、そのまま次の工程に供してもよいし、精製した後に次の工程に供してもよい。精製は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などにより行うことができる。The reducing agent is not particularly limited, NaBH 4, NaH, Et 3 SiH, Ph 2 SiH 2, hydrosilane such as polymethylhydrosiloxane, and the like. Although the usage-amount of the said reducing agent is not specifically limited, It is suitable to use 0.01-5 mol with respect to 1 mol of compounds represented by the said Formula (8). Although the solvent used when making a reducing agent act on the compound represented by the said Formula (8) is not specifically limited, Tetrahydrofuran, a dichloromethane, methanol, etc. are mentioned. Although reaction temperature is not specifically limited, -10-100 degreeC is suitable. The reaction product may be subjected to the next step as it is, or may be subjected to the next step after purification. Purification can be performed by a conventional separation means such as column chromatography or recrystallization.
上記式（８）で表される化合物に還元剤を作用させて得られた上記式（９）で表される化合物と上記式（１０）で表される化合物を反応させる。この反応は、周期律表の第３族に属する金属の塩の存在下で行う。当該塩は触媒として機能する。当該塩を形成するアニオンとしては、トリフルオロメタンスルホン酸アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン等が挙げられる。当該塩を構成する金属としては、イッテルビウム、スカンジウム、エルビウム、ランタン、イットリウム、サマリウム、ユウロピウム、ジスプロシウム等が挙げられる。前記塩として、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ユウロピウム（ＩＩＩ）が好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸エルビウム（ＩＩＩ）がより好適であり、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）がさらに好適である。当該記塩の使用量は特に限定されないが、上記式（９）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．００１〜０．５ｍｏｌが好適であり、０．００３〜０．５ｍｏｌがより好適である。 The compound represented by the above formula (9) obtained by allowing a reducing agent to act on the compound represented by the above formula (8) is reacted with the compound represented by the above formula (10). This reaction is performed in the presence of a salt of a metal belonging to Group 3 of the periodic table. The salt functions as a catalyst. Examples of the anion that forms the salt include a trifluoromethanesulfonic acid anion, a chlorine anion, and a bromine anion. Examples of the metal constituting the salt include ytterbium, scandium, erbium, lanthanum, yttrium, samarium, europium, dysprosium, and the like. As the salt, ytterbium trifluoromethanesulfonate (III), scandium trifluoromethanesulfonate (III), erbium trifluoromethanesulfonate (yttrium), yttrium trifluoromethanesulfonate (III) and europium trifluoromethanesulfonate (III) are preferable. More preferred are ytterbium trifluoromethanesulfonate (III), scandium trifluoromethanesulfonate (III) and erbium trifluoromethanesulfonate (III), ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) and scandium trifluoromethanesulfonate ( III) is more preferred. Although the usage-amount of the said salt is not specifically limited, 0.001-0.5 mol is suitable with respect to 1 mol of compounds represented by the said Formula (9), and 0.003-0.5 mol is more suitable. is there.
上記式（９）で表される化合物と上記式（１０）で表される化合物との反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、トルエン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、０〜２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。 Although the solvent used for reaction with the compound represented by the said Formula (9) and the compound represented by the said Formula (10) is not specifically limited, Toluene, dichloroethane, tetrahydrofuran, etc. are mentioned. Although reaction temperature is not specifically limited, 0-200 degreeC is suitable. The reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
上記式（７）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、塩基の存在下、下記式（１２） Although the manufacturing method of the compound represented by the said Formula (7) is not specifically limited, In presence of a base, following formula (12)
［式中、Ｒ２、Ｒ６及びｎは、上記式（７）と同じである。］
で表される化合物と、下記式（１３）[Wherein R 2 , R 6 and n are the same as those in the above formula (7). ]
And a compound represented by the following formula (13):
［式中、Ｒ５は、上記式（７）と同じである。Ｒ８は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。］
で表される化合物を反応させることにより得ることが好適である。[Wherein, R 5 is the same as the above formula (7). R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
It is preferable to obtain by reacting a compound represented by the formula:
上記式（１２）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、カルボン酸無水物と、下記式（１４） Although the manufacturing method of the compound represented by the said Formula (12) is not specifically limited, Carboxylic anhydride and following formula (14)
［式中、Ｒ２及びｎは、上記式（７）と同じである。］
で表される化合物を反応させること等により得ることができる。[Wherein R 2 and n are the same as those in the above formula (7). ]
It can obtain by making the compound represented by these react.
カルボン酸無水物と上記式（１４）で表される化合物との反応に使用される溶媒として、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０〜１００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。 As a solvent used for the reaction between the carboxylic acid anhydride and the compound represented by the above formula (14), N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran or the like is used. Although reaction temperature is not specifically limited, 0-100 degreeC is suitable. The reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
上記式（１３）において、Ｒ８は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ８におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基が挙げられる。In the above formula (13), R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the alkyl group for R 8 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
上記式（１２）〜（１４）において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（７）についての記載と同様である。In the above formulas (12) to (14), R 2 , R 5 , R 6 and n are the same as those described for formula (7) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor. .
上記式（１２）で表される化合物と上記式（１３）で表される化合物との反応に使用される塩基は、特に限定されないが、フッ化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、フッ化セシウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。 The base used for the reaction of the compound represented by the above formula (12) and the compound represented by the above formula (13) is not particularly limited, but potassium fluoride, sodium hydroxide, triethylamine, cesium fluoride, Examples include sodium methoxide.
前記塩基の使用量は特に限定されないが、上記式（１３）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．０１〜５ｍｏｌ使用することが好適である。使用される溶媒は特に限定されないが、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応温度は特に限定されないが、０〜２００℃が好適である。反応生成物は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィー又は再結晶などで精製することができる。 Although the usage-amount of the said base is not specifically limited, It is suitable to use 0.01-5 mol with respect to 1 mol of compounds represented by the said Formula (13). Although the solvent used is not specifically limited, Toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran, etc. are used. Although reaction temperature is not specifically limited, 0-200 degreeC is suitable. The reaction product can be purified by ordinary separation means such as column chromatography or recrystallization.
本発明の細胞死抑制剤は、上記式（６）で表される化合物又は上記式（７）で表される化合物の少なくとも一方と、薬理学的に許容される担体とを含有する製剤であってもよい。当該製剤としては、錠剤、フィルム剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、外用剤、坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。 The cell death inhibitor of the present invention is a preparation containing at least one of the compound represented by the above formula (6) or the compound represented by the above formula (7) and a pharmacologically acceptable carrier. May be. Such preparations include tablets, films, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions, and other oral preparations; injections, external preparations, suppositories, pellets, nasal preparations, trans Examples include pulmonary agents, parenteral agents such as eye drops and the like.
以下、新規化合物について説明する。 Hereinafter, the novel compound will be described.
下記式（６） Following formula (6)
［式中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。[Wherein, R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0-4. R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
Is a novel compound. As described above, the compound has cell death inhibitory activity and is preferably used as a cell death inhibitory active agent or the like.
上記式（６）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。上記式（６）中の２つのＲ１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the compound represented by the above formula (6), R 1 is an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. Indicates. Two R 1 in the above formula (6) may be the same or different.
Ｒ１における炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、シクロアルキル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基がアルキル基又はアリール基であることが好適である。前記炭化水素基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記炭化水素基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。Examples of the hydrocarbon group for R 1 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkenyl group, an arylalkynyl group, and a cycloalkyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group is preferably an alkyl group or an aryl group. Examples of the substituent in the hydrocarbon group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. From the viewpoint of easy synthesis, the hydrocarbon group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less.
Ｒ１におけるアシル基としては、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基等が挙げられる。合成が容易である観点からは、前記アシル基の炭素数は、７以下が好適であり、４以下がより好適であり、２以下がさらに好適である。前記アシル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。前記アシル基がアセチル基であることが好適である。Examples of the acyl group for R 1 include an alkylcarbonyl group and an arylcarbonyl group. From the viewpoint of easy synthesis, the acyl group preferably has 7 or less carbon atoms, more preferably 4 or less, and even more preferably 2 or less. Examples of the substituent in the acyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group. It is preferable that the acyl group is an acetyl group.
上記式（６）において、Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。In the above formula (6), R 4 is more preferably a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
上記式（６）において、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。In the above formula (6), R 2 , R 3 and n are the same as those described for formula (6) in the description of the compound which is an active ingredient of the above-described cell death inhibitor.
製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。 From the viewpoint of reducing the production cost, it is preferable that the two indolyl groups in the compound represented by the formula (6) are the same.
下記式（６） Following formula (6)
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、１〜４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 1 to 4. R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 4 represents a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
Is a novel compound. As described above, the compound has cell death inhibitory activity and is preferably used as a cell death inhibitory active agent or the like.
上記式（６）において、Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、１〜４の整数であり、１が好適である。インドリル基の５位にＲ２が結合していることも好適である。上記式（６）中のＲ２は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。上記式（６）中の２つのｎは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。In the above formula (6), R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 1 to 4, and 1 is preferable. It is also preferable that R 2 is bonded to the 5-position of the indolyl group. R 2 in the above formula (6) may be the same or different. Two n in the above formula (6) may be the same or different.
Ｒ２におけるハロゲン原子が臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であることが好適である。The halogen atom in R 2 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
Ｒ２におけるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基又はエチル基であることが好適である。Examples of the alkyl group in R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, and is a methyl group or an ethyl group. Is preferred.
Ｒ２におけるアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、メトキシ基又はエトキシ基であることが好適である。Examples of the alkoxy group in R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. Preferably it is.
上記式（６）において、Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２以下が好適である。In the above formula (6), R 4 is more preferably a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 4 is preferably 2 or less.
上記式（６）において、Ｒ１及びＲ３は、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。In the formula (6), R 1 and R 3 are the same as those described for the formula (6) in the description of the compound that is an active ingredient of the cell death inhibitor described above.
製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。 From the viewpoint of reducing the production cost, it is preferable that the two indolyl groups in the compound represented by the formula (6) are the same.
下記式（６） Following formula (6)
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ２は、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ｎは、０〜４の整数である。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ４は、炭素数２〜４のフルオロアルキル基を示す。］
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。[Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, or an optionally substituted acyl group having 2 to 10 carbon atoms. R 2 represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. n is an integer of 0-4. R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 4 represents a C 2-4 fluoroalkyl group. ]
Is a novel compound. As described above, the compound has cell death inhibitory activity and is preferably used as a cell death inhibitory active agent or the like.
上記式（６）において、Ｒ４は、炭素数２〜４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ４がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ４における炭素数は、２であることが好適である。In the above formula (6), R 4 represents a C 2-4 fluoroalkyl group. More preferably, R 4 is a perfluoroalkyl group. The number of carbon atoms in R 4 is preferably 2.
上記式（６）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（６）についての記載と同様である。In the above formula (6), R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as those described for formula (6) in the description of the compound which is an active ingredient of the aforementioned cell death inhibitor.
製造コストが低減する観点からは、上記式（６）で表される化合物中の２つのインドリル基が同じであることが好適である。 From the viewpoint of reducing the production cost, it is preferable that the two indolyl groups in the compound represented by the formula (6) are the same.
下記式（７） Following formula (7)
で表される化合物は新規化合物である。上述のとおり、当該化合物は細胞死抑制活性を有し、細胞死抑制活性剤等として好適に使用される。
Is a novel compound. As described above, the compound has cell death inhibitory activity and is preferably used as a cell death inhibitory active agent or the like.
前記式（７）において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、炭素数１〜４のフルオロアルキル基を示す。Ｒ５及びＲ６がパーフルオロアルキル基であることがより好適である。Ｒ５及びＲ６における炭素数は、２以下が好適である。In the formula (7), R 5 and R 6 each independently represent a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More preferably, R 5 and R 6 are perfluoroalkyl groups. The number of carbon atoms in R 5 and R 6 is preferably 2 or less.
上記式（７）において、Ｒ２、Ｒ７及びｎは、前述した細胞死抑制剤の有効成分である化合物の説明における、式（７）についての記載と同様である。In the formula (7), R 2 , R 7 and n are the same as those described for the formula (7) in the description of the compound which is an active ingredient of the cell death inhibitor described above.
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
化合物の安全性の評価
ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株（ＨｅＬａ）をおよそ４ｘ１０３個／１ウェル蒔き、１６時間培養した。培養液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が２０μｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。化合物を加えた後、３時間培養を行った。培養後の培養液の生細胞量をタカラバイオ株式会社製「Ｐｒｅｍｉｘ ＷＳＴ−１」を用い、取り扱い説明書の記載に従って測定した。また、対照実験として、ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを加えたこと以外は、上述した方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比から安全性を評価した。Evaluation of Compound Safety Human cervical cancer cell line (HeLa) was seeded in a well plate at approximately 4 × 10 3 cells / well and cultured for 16 hours. A compound to be evaluated dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) was added to the culture solution. At this time, the addition amount was adjusted so that the concentration of the compound in the culture solution was 20 μmol / L. After adding the compound, the cells were cultured for 3 hours. The amount of viable cells in the culture solution after the culture was measured using “Premix WST-1” manufactured by Takara Bio Inc. according to the description in the instruction manual. As a control experiment, cell culture and measurement of the amount of living cells were performed in the same manner as described above, except that only DMSO was added instead of the compound to be evaluated dissolved in DMSO. Safety was evaluated from the ratio of the amount of living cells when cultured after adding the compound to the amount of living cells when cultured without adding the compound to be evaluated.
細胞死抑制活性評価
ウェルプレートにヒト子宮頸癌細胞株（ＨｅＬａ）をおよそ４ｘ１０３個／１ウェル蒔き、１６時間培養した。培養液に、ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物を加えた。このとき、培養液中の化合物の濃度が２０μｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。さらに培養液に過酸化水素を加えた。このとき、培養液中の過酸化水素の濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整した。過酸化水素を加えた後、３時間培養を行った。上述した化合物の安全性の評価で採用した測定方法により培養後の培養液の生細胞量を測定した。得られた生細胞量及び後述する対照実験の結果から生細胞率を求めた。Evaluation of Cell Death Inhibitory Activity A human cervical cancer cell line (HeLa) was plated on a well plate at approximately 4 × 10 3 cells / well and cultured for 16 hours. A compound to be evaluated dissolved in DMSO was added to the culture solution. At this time, the addition amount was adjusted so that the concentration of the compound in the culture solution was 20 μmol / L. Further, hydrogen peroxide was added to the culture solution. At this time, the addition amount was adjusted so that the concentration of hydrogen peroxide in the culture solution was 1 mmol / L. After adding hydrogen peroxide, the cells were cultured for 3 hours. The amount of viable cells in the culture broth after culturing was measured by the measurement method employed in the evaluation of the safety of the compound described above. The viable cell ratio was determined from the obtained viable cell amount and the results of a control experiment described later.
対照実験として、以下の２種類の実験を行った。 The following two types of experiments were conducted as control experiments.
ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを培養液に加えたこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。この条件で、過酸化水素が細胞死を誘導することが知られている。生細胞率を求めるに際して、このとき得られた値を生細胞率０％とした。 Cell culture and the amount of living cells were measured in the same manner as in the above-described cell death inhibitory activity evaluation method, except that only DMSO was added to the culture solution instead of the compound to be evaluated dissolved in DMSO. Under this condition, hydrogen peroxide is known to induce cell death. When determining the viable cell ratio, the value obtained at this time was defined as the viable cell ratio of 0%.
ＤＭＳＯに溶解した評価対象の化合物の代わりにＤＭＳＯのみを加えたことと、過酸化水素を加えなかったこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして細胞培養及び生細胞量の測定を行った。生細胞率を求めるに際して、このとき得られた値を生細胞率１００％とした。 Cell culture and measurement of the amount of living cells in the same manner as the cell death inhibitory activity evaluation method described above, except that only DMSO was added instead of the compound to be evaluated dissolved in DMSO and no hydrogen peroxide was added. Went. When determining the viable cell ratio, the value obtained at this time was defined as the viable cell ratio of 100%.
実施例１
化合物ａの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。Example 1
Compound a was synthesized. The chemical reaction formula at this time is shown below.
アルゴン雰囲気下、ベンゾオキサゾール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロ酢酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ａを単離した。このときの収率は５８％であった。 Under an argon atmosphere, benzoxazole (1 mmol) and DMF (2 ml) were added to a two-necked flask. Further, trifluoroacetic anhydride (1 mmol) was added to the two-necked flask and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Compound a was isolated from the extract by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The yield at this time was 58%.
得られた化合物ａのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝１．９８、１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ、１Ｈ）Data of the obtained compound a is shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.27 (d, J = 1.98, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H)
得られた化合物ａの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。図１の縦軸は、評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量（対照）に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比（％）を示す。得られた化合物ａの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。図２の縦軸は、後述するＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の細胞死抑制活性評価から求められた生細胞率（比較例１）に対する化合物ａを加えた場合の生細胞率の比を示す。 The safety of the obtained compound a was evaluated. The result is shown in FIG. The vertical axis in FIG. 1 represents the ratio (%) of the amount of viable cells when cultured after adding the compound to the amount of viable cells (control) when cultured without adding the compound to be evaluated. The cell death inhibitory activity of the obtained compound a was evaluated. The result is shown in FIG. The vertical axis | shaft of FIG. 2 shows ratio of the viable cell rate at the time of adding the compound a with respect to the viable cell rate (Comparative Example 1) calculated | required from the cell death inhibitory activity evaluation of N-acetylcysteine (NAC) mentioned later.
実施例２
化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。Example 2
Compound b (R 1 = H, R 2 = H, R 3 = H, R 4 = CF 3 ) was synthesized. The chemical reaction formula at this time is shown below.
アルゴン雰囲気下、インドール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにパーフルオロカルボン酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率は９０％であった。 Indole (1 mmol) and DMF (2 ml) were added to a two-necked flask under an argon atmosphere. Further, perfluorocarboxylic acid anhydride (1 mmol) was added to the two-necked flask and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Compound b was isolated from the extract by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The yield at this time was 90%.
得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）The data of the obtained compound b are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.41-8.44 (m, 1H), 8.08-8.09 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7. 37-7.40 (m, 2H)
得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。得られた化合物ｂの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。 The safety of the obtained compound b was evaluated. The result is shown in FIG. The cell death inhibitory activity of the obtained compound b was evaluated. The result is shown in FIG.
実施例３〜７
表１に示される原料を用いたこと以外は、実施例２と同様にして化合物ｂを合成した。このときの収率を表１に示す。Examples 3-7
Compound b was synthesized in the same manner as in Example 2 except that the raw materials shown in Table 1 were used. The yield at this time is shown in Table 1.
得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
（実施例３： Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）The data of the obtained compound b are shown below.
(Example 3: R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = H, R 4 = C 2 F 5 )
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.41-8.49 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 3. 92 (s, 2H)
（実施例４： Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２−８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４０（ｍ、２Ｈ）(Example 4: R 1 = H, R 2 = H, R 3 = H, R 4 = C 2 F 5 )
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.06 (br, 1H), 8.42-8.46 (m, 1H), 7.99-8.14 (m, 1H), 7.46-7. 51 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H)
（実施例５： Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ） (Example 5: R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = H, R 4 = CF 3 )
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.31-8.35 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 3H), 3.83 (s, 3H)
（実施例６： Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、５Ｈ）(Example 6: R 1 = H, R 2 = Br, R 3 = H, R 4 = CF 3 )
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.58-8.59 (m, 1H), 8.05-8.07 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7. 20-7.37 (m, 5H)
（実施例７： Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１４（ｍ、１Ｈ)、７．４６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ、２Ｈ）(Example 7: R 1 = H, R 2 = Br, R 3 = H, R 4 = C 2 F 5 )
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.06 (br, 1H), 8.42-8.46 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.46-7. 51 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H)
実施例３及び４において得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図１に示す。実施例３及び４において得られた化合物ｂの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２に示す。 The safety of the compound b obtained in Examples 3 and 4 was evaluated. The result is shown in FIG. The cell death inhibitory activity of the compound b obtained in Examples 3 and 4 was evaluated. The result is shown in FIG.
比較例１
培養液中のＮＡＣの濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整したこと以外は上述した安全性の評価方法と同様にしてＮＡＣの安全性を評価した。その結果を図１に示す。培養液中のＮＡＣの濃度が１ｍｍｏｌ／Ｌとなるよう、その添加量を調整したこと以外は、上述した細胞死抑制活性評価方法と同様にして、ＮＡＣの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図２及び４に示す。図２及び４において、このとき得られた生細胞率を１とした。Comparative Example 1
The safety of NAC was evaluated in the same manner as the safety evaluation method described above, except that the amount added was adjusted so that the concentration of NAC in the culture solution was 1 mmol / L. The result is shown in FIG. NAC cell death inhibitory activity was evaluated in the same manner as in the cell death inhibitory activity evaluation method described above, except that the addition amount was adjusted so that the concentration of NAC in the culture solution was 1 mmol / L. The results are shown in FIGS. 2 and 4, the viable cell ratio obtained at this time was taken as 1.
図１に示されるとおり、本発明の細胞死抑制剤（実施例１〜４）は、ＮＡＣと比較して、使用量（１／５０）が遥かに少なかったにも関わらず、同等以上の細胞死抑制活性を示した。 As shown in FIG. 1, the cell death inhibitor (Examples 1 to 4) of the present invention was equivalent to or more cells than the NAC, although the use amount (1/50) was much smaller. It showed death-inhibiting activity.
参考例１
化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。Reference example 1
Compound b (R 1 = H, R 2 = Br, R 3 = H, R 4 = C 2 F 5 ) was synthesized. The chemical reaction formula at this time is shown below.
アルゴン雰囲気下、インドール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにパーフルオロカルボン酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ａを単離した。このときの収率を表２に示す。 Indole (1 mmol) and DMF (2 ml) were added to a two-necked flask under an argon atmosphere. Further, perfluorocarboxylic acid anhydride (1 mmol) was added to the two-necked flask and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Compound a was isolated from the extract by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The yield at this time is shown in Table 2.
アルゴン雰囲気下、得られた化合物ａ（１ｍｍｏｌ）とインドール（１ｍｍｏｌ）の混合物と、トルエン（２ｍｌ）とを２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、１３５℃で８時間撹拌した。反応混合物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率を表２に示す。 Under an argon atmosphere, a mixture of the obtained compound a (1 mmol) and indole (1 mmol) and toluene (2 ml) were added to a two-necked flask. Furthermore, ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) (0.1 mmol) was added to the two-necked flask and stirred at 135 ° C. for 8 hours. Compound b was isolated from the reaction mixture by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The yield at this time is shown in Table 2.
得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．１２−５．２３（ｔ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．４３、１１２．８４、１１３．４７、１１９．２３、１２１．８６、１２２．６４、１２３．５８、１２５．０９、１２５．５０、１３４．８３、１３６．２１The data of the obtained compound b are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.22 (br, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 5.12-5.23 (t, J = 17.3Hz, 1H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 111.43, 112.84, 113.47, 119.23, 121.86, 122.64, 123.58, 125.09, 125.50, 134.83, 136 .21
得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。図３の縦軸は、評価対象の化合物を加えずに培養した場合の生細胞量（対照）に対する当該化合物を加えてから培養した場合の生細胞量の比（％）を示す。得られた化合物ｂの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。図４の縦軸は、後述するＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の細胞死抑制活性評価から求められた生細胞率（比較例１）に対する化合物ｂを加えた場合の生細胞率の比を示す。 The safety of the obtained compound b was evaluated. The result is shown in FIG. The vertical axis in FIG. 3 shows the ratio (%) of the amount of living cells when cultured after adding the compound to the amount of living cells (control) when cultured without adding the compound to be evaluated. The cell death inhibitory activity of the obtained compound b was evaluated. The result is shown in FIG. The vertical axis | shaft of FIG. 4 shows ratio of the viable cell rate at the time of adding the compound b with respect to the viable cell rate (comparative example 1) calculated | required from the cell death inhibitory activity evaluation of N-acetylcysteine (NAC) mentioned later.
参考例２
参考例１に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、参考例１と同様にして化合物ｂ（参考例２：Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）を合成した。化合物ａ及びｂの収率を表２に示す。Reference example 2
Compound b (Reference Example 2: R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = H) was used in the same manner as Reference Example 1 except that the raw materials shown in the chemical reaction formula described in Reference Example 1 were used. , R 4 = CF 3 ). The yields of compounds a and b are shown in Table 2.
得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
（参考例２： Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．２４−５．３３（ｑ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３２．３６、３８．１１、３８．５０、３８．９０、３９．３０（ｑ、Ｊ＝４０．０Ｈｚ）、１０８．７３、１０９．０６、１１８．８２、１１９．０７、１２１．５４、１２５．０４、１２７．０１、１２７．８５、１２８．７５、１３６．５１The data of the obtained compound b are shown below.
(Reference Example 2: R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = H, R 4 = CF 3 )
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.56-7.59 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 6H), 7.08-7.12 (m, 4H), 5. 24-5.33 (q, 2H), 3.76 (s, 6H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 32.36, 38.11, 38.50, 38.90, 39.30 (q, J = 40.0 Hz), 108.73, 109.06, 118.82, 119.07, 121.54, 125.04, 127.01, 127.85, 128.75, 136.51
得られた化合物ｂの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。得られた各化合物の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。 The safety of the obtained compound b was evaluated. The result is shown in FIG. The cell death inhibitory activity of each obtained compound was evaluated. The result is shown in FIG.
参考例３〜７、２６
下記化学反応式に示される原料を用いたこと及び触媒として表３に示されるものを使用したこと以外は、参考例１と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表３に示す。Reference Examples 3-7, 26
Compound b was synthesized in the same manner as in Reference Example 1, except that the raw materials shown in the following chemical reaction formula were used and that the catalyst shown in Table 3 was used. The chemical reaction formula at this time is shown below. The yield of compound b is shown in Table 3.
得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．３３（ｍ、６Ｈ）、５．３５−５．４４（ｍ、６Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．１３、３９．５９、３９．９９、４０．３９（ｑ、Ｊ＝３９．９Ｈｚ）、１１１．７９、１１９．６８、１２０．４７、１２２．９３、１２４．１７、１２７．４０、１３６．５８The data of the obtained compound b are shown below.
(R 1 = H, R 2 = H, R 3 = H, R 4 = CF 3 )
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.16-7. 33 (m, 6H), 5.35-5.44 (m, 6H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 39.13, 39.59, 39.99, 40.39 (q, J = 39.9 Hz), 111.79, 119.68, 120.47, 122.93, 124.17, 127.40, 136.58
参考例８
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００９年、Ｖｏｌ．８６（５）、ｐ．４８８−４９０に記載された方法により、下式で示されるビス（インドール）アルカンを合成した。Reference Example 8
Journal of the Indian Chemical Society, 2009, Vol. 86 (5), p. A bis (indole) alkane represented by the following formula was synthesized by the method described in 488-490.
得られた化合物の安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。得られた化合物の細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。 The safety of the obtained compound was evaluated. The result is shown in FIG. The cell death inhibitory activity of the obtained compound was evaluated. The result is shown in FIG.
参考例９
化合物ｂ（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｃ２Ｆ５）の合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。Reference Example 9
Compound b (R 1 = H, R 2 = Br, R 3 = H, R 4 = C 2 F 5 ) was synthesized. The chemical reaction formula at this time is shown below.
参考例１と同様にして、化合物ａを得た。アルゴン雰囲気下、得られた化合物ａ（１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（１．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を反応器に加えた後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、化合物ｃを得た。このときの収率を表４に示す。In the same manner as in Reference Example 1, compound a was obtained. Under an argon atmosphere, the obtained compound a (1 mmol), NaBH 4 (1.5 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml) were added to the reactor, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate to obtain compound c. The yield at this time is shown in Table 4.
アルゴン雰囲気下、化合物ｃ（１ｍｍｏｌ）、インドール（１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１ｍＬ）を反応器に加えた後、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｂを単離した。このときの収率を表４に示す。 Under an argon atmosphere, compound c (1 mmol), indole (1 mmol), ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) (0.1 mmol) and toluene (1 mL) were added to the reactor, followed by stirring at 80 ° C. for 3 hours. Compound b was isolated from the reaction mixture by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The yield at this time is shown in Table 4.
参考例１０
参考例９に記載された化学反応式に示される原料を用いたこと以外は、参考例９と同様にして化合物ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＦ３）を合成した。化合物ｃ及びｂの収率を表４に示す。Reference Example 10
Compound b (R 1 = CH 3 , R 2 = H, R 3 = H, R 4 == Similar to Reference Example 9 except that the raw materials shown in the chemical reaction formula described in Reference Example 9 were used. CF 3 ) was synthesized. The yields of compounds c and b are shown in Table 4.
参考例１１〜１５
原料及び反応時間を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、触媒として表５に示されるものを使用したこと以外は、参考例９と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表５に示す。Reference Examples 11-15
Compound b was synthesized in the same manner as in Reference Example 9 except that the raw materials and the reaction time were changed as shown in the following chemical reaction formula and that the catalyst shown in Table 5 was used. The chemical reaction formula at this time is shown below. The yield of compound b is shown in Table 5.
参考例１６〜２４
反応時間、並びに触媒の種類及び添加量を下記化学反応式に示されるとおりに変更したこと、原料を表６に示されるものを使用したこと以外は、参考例９と同様にして化合物ｂを合成した。このときの化学反応式を以下に示す。化合物ｂの収率を表６に示す。Reference Examples 16-24
Compound b was synthesized in the same manner as in Reference Example 9 except that the reaction time, the type and amount of the catalyst were changed as shown in the following chemical reaction formula, and that the raw materials shown in Table 6 were used. did. The chemical reaction formula at this time is shown below. The yield of compound b is shown in Table 6.
参考例１８で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ、４Ｈ）、５．１６−５．２５（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３９．２１、３９．６０、３９．６１、４０．０２（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１１０．１５、１１３．４０、１１３．８６、１２２．１４、１２５．４１、１２５．９５、１２８．８２、１３５．２５The data of compound b obtained in Reference Example 18 are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.17 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H) 7.21-7.26 (m, 4H ) 5.16-5.25 (m, 1H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 39.21, 39.60, 39.61, 40.02 (q, J = 1.7 Hz), 110.15, 113.40, 113.86, 122.14, 125.41, 125.95, 128.82, 135.25
参考例１９で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９５−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．０１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．２９、３８．６７、３８．７０、３９．１０（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、）、５５．５６、１００．７９、１１１．０４、１１１．７６、１１１．９７、１１８．７０、１１９．５３、１２２．００、１２３．２７、１２４．２７、１２６．４０、１２６．９０、１３０．８５、１３５.６５、１５３．７８The data of compound b obtained in Reference Example 19 are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.95-8.05 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.16-7.42 (m, 8H), 7.01-7.04 (m, 1H), 5.37-5.46 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 3H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 38.29, 38.67, 38.70, 39.10 (q, J = 2.8 Hz), 55.56, 100.79, 111.04, 111.76 111.97, 118.70, 119.53, 122.00, 123.27, 124.27, 126.40, 126.90, 130.85, 135.65, 153.78
参考例２０で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ、３Ｈ）７．０１−７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．１６−５．２５（ｍ、１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．７０、３９．１０、３９．５０、３９．８９（ｑ、Ｊ＝３９．９Ｈｚ）、１１１.５２、１１２．９２、１１３．３５、１１９．１２、１２０．０９、１２１．６７、１２２．５９、１２３．６３、１２５．１６、１２５．３６、１２６．６５、１２８．５２、１３４．７２、１３６．１０The data of compound b obtained in Reference Example 20 are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72-7.87 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 3H) 7 .01-7.13 (m, 4H), 5.16-5.25 (m, 1H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 38.70, 39.10, 39.50, 39.89 (q, J = 39.9 Hz), 111.52, 112.92, 113.35, 119.12. 120.09, 121.67, 122.59, 123.63, 125.16, 125.36, 126.65, 128.52, 134.72, 136.10
参考例２１で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、５Ｈ)、７．０５−７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．２９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６８（ｍ、４Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３２．８１、３８．６２、３９．０１、３９．４１、３９．８１（ｑ、Ｊ＝３９．８Ｈｚ）、１０９．５６、１１１．３７、１１９．１５、１１９．２５、１１９．５３、１１９．９５、１２１．９８、１２２．４１、１２３．６２、１２５．４１、１２６．８７、１２７．４３、１２８．４５、１３６．０６、１３６．９６The data of compound b obtained in Reference Example 21 are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (br, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.05-7. 18 (m, 5H), 5.29-7.38 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 4H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 32.81, 38.62, 39.01, 39.41, 39.81 (q, J = 39.8 Hz), 109.56, 111.37, 119.15, 119.25, 119.53, 119.95, 121.98, 122.41, 123.62, 125.41, 126.87, 127.43, 128.45, 136.06, 136.96
参考例２２で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ、 Ｊ＝３４．８Ｈｚ、１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．８３，１１９．３７、１１９．３９，１２２．８８，１２４．４１，１２４．４３，１２７．４２，１２６．３８ The data of compound b obtained in Reference Example 22 are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.17 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.23-7.29 (m, 5H), 7.13-7.16 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 34.8 Hz, 1H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 111.83, 119.37, 119.39, 122.88, 124.41, 124.43, 127.42, 126.38
参考例２３で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．１０−５．２２（ｔ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１１．４３、１１２．８４、１１３．４７、１１９．２３、１２１．８６、１２２．６４、１２３．５８、１２５．０９、１２５．５０、１３４．８３、１３６．２１The data of compound b obtained in Reference Example 23 are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.22 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 5.10-5.22 (t, J = 17.3Hz, 1H)
13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 111.43, 112.84, 113.47, 119.23, 121.86, 122.64, 123.58, 125.09, 125.50, 134.83, 136 .21
参考例２４で得られた化合物ｂのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）The data of compound b obtained in Reference Example 24 are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74-7.77 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 4H), 5. 42 (q, 2H), 3.86 (s, 6H)
参考例２５
化合物ｅの合成を行った。このときの化学反応式を以下に示す。Reference Example 25
Compound e was synthesized. The chemical reaction formula at this time is shown below.
アルゴン雰囲気下、ベンゾオキサゾール（１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍｌ）を２口フラスコに加えた。さらにトリフルオロ酢酸無水物（１ｍｍｏｌ）を前記２口フラスコに加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物からカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により化合物ｄを単離した。このときの収率は５８％であった。 Under an argon atmosphere, benzoxazole (1 mmol) and DMF (2 ml) were added to a two-necked flask. Further, trifluoroacetic anhydride (1 mmol) was added to the two-necked flask and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Compound d was isolated from the extract by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The yield at this time was 58%.
アルゴン雰囲気下、ＫＦ（０．２ｍｍｏｌ）、得られた化合物ｄ（０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）をねじ蓋式試験管に加えた。さらに、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した後、塩酸を加えて後処理した。反応液中の有機物を酢酸エチルで抽出し、エバポレーターで濃縮後，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で化合物ｅを単離した。このときの収率は８７％であった。 Under an argon atmosphere, KF (0.2 mmol), the obtained compound d (0.2 mmol) and DMF (0.5 ml) were added to a screw-cap test tube. Further, (trifluoromethyl) trimethylsilane (0.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours, and then treated with hydrochloric acid. The organic substance in the reaction solution was extracted with ethyl acetate, concentrated with an evaporator, and then compound e was isolated by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1). The yield at this time was 87%.
得られた化合物ｅのデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）The data of the obtained compound e are shown below.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86-7.87 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 5. 90 (s, 1H)
得られた化合物ｅの安全性の評価を行った。その結果を図３に示す。得られた化合物ｅの細胞死抑制活性評価を行った。その結果を図４に示す。 The safety of the obtained compound e was evaluated. The result is shown in FIG. The cell death inhibitory activity of the obtained compound e was evaluated. The result is shown in FIG.
Claims (3)
で表される化合物、又は
下記式（２）
０の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数２〜１０のアシル基を示す。Ｒ３は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ4及びｎは、式（１）と同じである。］
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。Following formula (1)
Or a compound represented by the following formula (2)
An acyl group having 2 to 10 carbon atoms which may have 0 hydrocarbon group or substituent. R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group. R 2 , R 4 and n are the same as in formula (1). ]
The cell death inhibitor which contains at least one of the compounds represented by these as an active ingredient.
で表される化合物を反応させることにより、式（１）で表される化合物を得る請求項１に記載の細胞死抑制剤の製造方法。Fluorocarboxylic acid anhydride and the following formula (3)
The manufacturing method of the cell death inhibitor of Claim 1 which obtains the compound represented by Formula (1) by making the compound represented by these react.
で表される化合物を反応させることにより、式（２）で表される化合物を得る請求項１に記載の細胞死抑制剤の製造方法。Fluorocarboxylic acid anhydride and the following formula (4)
The manufacturing method of the cell death inhibitor of Claim 1 which obtains the compound represented by Formula (2) by making the compound represented by these react.
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