JP6258282B2 - アルツハイマー病および家族性認知症の治療のための化合物および方法 - Google Patents
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Description
259:336〜340頁、1999年)のフィブリル形成を阻害することが示されている。構造的に多様なシャペロンのアミロイド疾患の予防における役割は、確立されておらず、いくつかの報告は、タンパク質シャペロンがアミロイドフィブリル形成を促進することを示しさえしている(例えば、SK DebBurmanら、Proc Nat Acad Sci USA 94:13938〜13943頁、1997年を参照)。分子シャペロンに加えて、化学的および薬理学的シャペロンの作用がミスフォールディング疾患(誤った折り畳みによる疾患)との関連で研究されてきた。シャペロンまたは他の手段を使用する有効な療法は、いずれのアミロイド疾患についてもこれまで見出されてこなかった。
配列番号1 ヒトBri2
配列番号2 ヒトBri2(90〜236)
配列番号3 ヒトBri2(1〜89)
配列番号4 ヒトABri23[Bri2(244〜266)]
配列番号5 ヒトBri2Brichos[Bri2(137〜231)]
配列番号6 チンパンジーBri2Brichos
配列番号7 ウシBri2Briochos
配列番号8 ブタBri2Briochos
配列番号9 マウスBri2Briochos
配列番号10 ラットBri2Briochos
配列番号11 ヒトAβ1-40ペプチド
配列番号12 ヒトAβ1-42ペプチド
配列番号13 フォワードPCRプライマー
配列番号14 リバースPCRプライマー
配列番号15 合成ペプチド
ヒトBri2残基90〜236(配列番号2)に対応するcDNAを、フォワードプライマー5’−GGTGCCATGGGAATA−3’(配列番号13)およびリバースプライマー5’−CTCTAGAGGATCCCT−3’(配列番号14)(両方ともDNA technology AIS、Aarhus、Danmark製)を用いて、PCR ready human brain cDNA library(Ambion)から増幅した。BamH1およびNco1による消化後、増幅したcDNAを、溶解性の増加およびアフィニティークロマトグラフィーによる精製の容易化のために、挿入物の上流にHis6−、チオレドキシン−、およびS−タグをコードするpET−32cベクター(Novagen、Madison、WI)中にサブクローンした。大腸菌(E.coli)株Origami(DE3)pLysS(Novagen、Madison、WI)に形質転換後、選択した細菌コロニーを、100μg/mlのアンピシリンを含むLuria−Bertani(LB)培地中30℃で、OD600が0.8に達するまで16時間培養した。次いで、0.25mMのイソプロピルチオガラクトシド(IPTG)を加えることによって、タンパク質発現を誘導し、細胞を25℃で6時間放置した。次いで、細胞を、5000〜6000gで20分間遠心分離にかけることにより採取し、5mMのイミダゾールを含有する20mMのリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0に再懸濁させ、使用まで−80℃で保存した。
エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)の前に、3kDaカットオフ限界を有するスピンカラム(Nanosep,Pall Corp.、East Hills、NY、米国)を用いて、精製Bri2(90〜236)(配列番号2)を10mMの酢酸アンモニウム、pH7.0中に再緩衝させた。タンパク質およびペプチドを、最終タンパク質濃度20μmおよび最終ペプチド濃度50μMで、分析前に22℃で直接混合した。正イオンモードで動作させるZ−スプレー発生源を備えたQTOF Ultima API質量分析計(Waters、Milford、MA、米国)を用いて、データを取得した。ナノエレクトロスプレーによって金属めっきホウケイ酸ガラスキャピラリー針(Proxeon、Denmark)を用いて試料を導入した。発生源温度は80℃、キャピラリー電圧は1.7kV、コーンおよびRFレンズ1電位は、それぞれ、100および38Vであった。質量分析計を、10000解像度(半値全幅解像度)で、シングルリフレクターモードで動作させ、質量スケールを、ミオグロビンを用いて較正した。スキャンは、500と4000m/zの間で2秒当たり1スキャンの速度で得た。衝突気体は、5.2×10-5ミリバールのアルゴンであった。質量スペクトルは、Waters MassLynxソフトウェアを用いて平滑化した。
25μMのAβ1-40(配列番号11)を、1:1、2:1、または10:1のAβ/Bri2(90〜236)モル比で、200rpmの撹拌とともに、20mMのリン酸塩緩衝液、pH7.0中組み換えBri2(90〜236)(配列番号2)と一緒にまたはそれなしで37℃で48時間インキュベートした。Aβ1-40を250μMの原液に100%DMSOで溶解させ、これを、作業濃度に希釈した。チオフラビン(ThT)蛍光測定では、10μlのアリコートを異なる時点で取り出し、10μMのThT(Aldrich)を加え、FarCyte蛍光プレートリーダー(GE Healthcare)(発光波長は、480nm、励起波長は440nmである)によって測定した。ThTの測定は、二通りで行った。
Aβ1-40(配列番号11)およびAβ1-42(配列番号12)を、合成遺伝子から大腸菌中で発現させ、非常に純粋なモノマーペプチドをもたらす、Walshら、FEBS J.2009年、276、1266〜1281頁に記載されたとおりにイオン交換工程およびサイズ排除工程を用いてバッチ形式で精製した。精製したペプチドを20〜30の同一のアリコートに分割し、凍結した。次いで、凍結および解凍の間に形成される微量の凝集体を除去し、緩衝液をそれぞれの実験で用いるものに交換するために以下に記載されるそれぞれの実験を始める直前に、モノマーを精製ペプチドのアリコートのゲルろ過により単離した。モノマーを、氷上で低結合Epチューブ(Axygene)に収集し、濃度を吸光度または酸加水分解後のアミノ酸分析により決定した。モノマーは、そのままで、またはそれぞれの実験のための所望の濃度に希釈して用いた。Bri2(90〜236)(配列番号2)は、例1に記載したとおりに発現させ、精製した。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] ヒト由来のBri2の残基90〜236(配列番号2)、および、ヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)、チンパンジー由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号6)、ウシ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号7)、ブタ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号8)、マウス由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号9)およびラット由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号10)からなるタンパク質の群から選択される単離されたタンパク質。
[2] ヒト由来のBri2の残基90〜236(配列番号2)およびヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)からなるタンパク質の群から選択される、[1]に記載の単離されたタンパク質。
[3] ヒト由来のBri2の残基90〜236(配列番号2)からなる、[2]に記載の単離されたタンパク質。
[4] ヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)からなる、[2]に記載の単離されたタンパク質。
[5] 医薬品として使用するための、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質。
[6] ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症および家族性英国型認知症からなる群から選択される状態の治療において使用するための、[5]に記載の単離されたタンパク質。
[7] 前記状態がアルツハイマー病である、[6]に記載の単離されたタンパク質。
[8] ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症および家族性英国型認知症からなる群から選択される状態の治療のための医薬品を製造するための、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質の使用。
[9] 前記状態がアルツハイマー病である、[8]に記載の使用。
[10] 治療的有効量の[1]〜[4]のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質およびそれらのための適切な薬学的担体を含む医薬組成物。
[11] 医薬品として使用するための、[10]に記載の医薬組成物。
[12] ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症および家族性英国型認知症からなる群から選択される状態の治療において使用するための、[11]に記載の医薬組成物。
[13] 前記状態がアルツハイマー病である、[12]に記載の使用のための医薬組成物。
[14] ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症および家族性英国型認知症からなる群から選択される状態の治療において使用するための、ヒト由来のBri2の残基90〜236(配列番号2)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質;および、ヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)、チンパンジー由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号6)、ウシ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号7)、ブタ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号8)、マウス由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号9)およびラット由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号10)のいずれか1つに対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質(但し、前記タンパク質は、ヒト由来のBri2の残基1〜89(配列番号3)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでおらず、前記タンパク質は、ヒトABri23(配列番号4)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでいない)からなる群から選択される単離されたタンパク質。
[15] ヒト由来のBri2の残基90〜236(配列番号2)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質;およびヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質からなる群から選択される、[14]に記載の使用のための単離されたタンパク質。
[16] ヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)、チンパンジー由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号6)、ウシ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号7)、ブタ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号8)、マウス由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号9)およびラット由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号10)のいずれか1つに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質からなる群から選択される、[14]〜[15]の何れか一項に記載の使用のための単離されたタンパク質。
[17] ヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)、チンパンジー由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号6)、ウシ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号7)、ブタ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号8)、マウス由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号9)およびラット由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号10)のいずれか1つを含むタンパク質からなる群から選択される、[16]に記載の使用のための単離されたタンパク質。
[18] 200個以下のアミノ酸残基からなる、[14]〜[17]のいずれか一項に記載の使用のための単離されたタンパク質。
[19] 150個以下のアミノ酸残基からなる、[18]に記載の使用のための単離されたタンパク質。
[20] 90以上のアミノ酸残基からなる、[14]〜[19]のいずれか一項に記載の使用のための単離されたタンパク質。
[21] 前記状態がアルツハイマー病である、[14]〜[20]のいずれか一項に記載の使用のための単離されたタンパク質。
[22] ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症および家族性英国型認知症からなる群から選択される状態の治療のための医薬品を製造するための、[14]〜[20]のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質の使用。
[23] 前記状態がアルツハイマー病である、[22]に記載の使用。
[24] ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症および家族性英国型認知症からなる群から選択される状態の治療において使用するための、治療的有効量の[14]〜[20]のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質およびそれらのための適切な薬学的担体を含む医薬組成物。
[25] 前記状態がアルツハイマー病である、[24]に記載の医薬組成物。
[26] 治療を必要としている、ヒトを含む哺乳動物における、アルツハイマー病、家族性デンマーク型認知症および家族性英国型認知症からなる群から選択される状態を治療する方法であって、治療的有効量の[1]〜[4]および[14]〜[20]のいずれか一項に記載の単離されたタンパク質または[10]および[24]のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
[27] 前記状態がアルツハイマー病である、[26]に記載の方法。
[28] 前記治療が、予防的、緩和的および治癒的治療からなる群から選択される、[26]および[27]の何れか一項に記載の方法。
Claims (5)
- 治療的有効量の単離されたタンパク質およびそのための適切な薬学的担体を含む、アルツハイマー病の治療において使用するための医薬組成物であって、
前記単離されたタンパク質が、ヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)、チンパンジー由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号6)、ウシ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号7)、ブタ由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号8)、マウス由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号9)およびラット由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号10)のいずれか1つに対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質;からなる群から選択され、
ここで、前記単離されたタンパク質は、アミロイドフィブリル形成を減少させる、またはアミロイドβ蛋白の凝集を減少させる能力を有し;
但し、前記タンパク質は、ヒト由来のBri2の残基1〜89(配列番号3)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでおらず、また、前記タンパク質は、ヒトABri23(配列番号4)に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでいない、医薬組成物。 - 前記単離されたタンパク質が、ヒト由来のBri2のBrichosドメイン(配列番号5)に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記単離されたタンパク質が、200個以下のアミノ酸残基からなる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記単離されたタンパク質が、150個以下のアミノ酸残基からなる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記単離されたタンパク質が、90以上のアミノ酸残基からなる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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