JP6242298B2 - 1- (3-Benzoyloxypropyl) -7-cyano-5-[(2R) -2-({2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl} amino) propyl] indoline Or a method for producing the salt thereof - Google Patents
1- (3-Benzoyloxypropyl) -7-cyano-5-[(2R) -2-({2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl} amino) propyl] indoline Or a method for producing the salt thereof Download PDFInfo
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本発明は、シロドシン（化学名称：（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド］）の合成中間体である１−（ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンまたはその塩の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to silodosin (chemical name: (−)-1- (3-hydroxypropyl) -5-[[(2R) -2-({2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy)]. 1- (benzoyloxypropyl) -7-cyano-5-[(2R) -2, which is a synthetic intermediate of phenoxy] ethyl} amino) propyl] -2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide]) This invention relates to a novel process for producing-({2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl} amino) propyl] indoline or a salt thereof.
下記式（１） Following formula (1)
で示されるシロドシンは、選択的な尿路平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に大きく影響を与えることなく尿道内圧を低下させ、さらにα１Ａアドレナリン受容体サブタイプに選択的に作用して、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する治療薬として知られている。このような治療薬として用いられるシロドシンは、非常に高純度であることが望まれることから、製造過程において不純物の生成を抑制することが極めて重要である。 Silodosin represented by the formula has selective urinary tract smooth muscle contraction inhibitory action, reduces urethral pressure without significantly affecting blood pressure, and selectively acts on the α 1A adrenergic receptor subtype, It is known as a therapeutic drug that improves dysuria associated with benign prostatic hyperplasia. Since silodosin used as such a therapeutic agent is desired to have a very high purity, it is extremely important to suppress the generation of impurities during the production process.
シロドシンの製造方法としては、下記式（２） As a manufacturing method of silodosin, following formula (2)
で示される５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノインドリン（以下、インドリン誘導体とも言う。）と、下記式（３） 5- (2-aminopropyl) -1- (3-benzoyloxypropyl) -7-cyanoindoline (hereinafter also referred to as indoline derivative) represented by the following formula (3):
（式中のＸは、求核置換反応によって脱離する官能基を示す。）
で示される化合物（以下、Ｎ−アルキル化剤とも言う。）とを塩基存在下、求核置換反応させて、下記式（４）
(X in the formula represents a functional group eliminated by a nucleophilic substitution reaction.)
A compound represented by the following formula (hereinafter also referred to as N-alkylating agent) is subjected to a nucleophilic substitution reaction in the presence of a base to give the following formula (4)
で示される１−（ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン（以下、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体とも言う。）とし、得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体のフェニルエステル基を加水分解して水酸基とし、次いで、シアノ基を加水分解してカルバモイル基とすることによって、シロドシンを製造するという方法が知られている。 1- (Benzoyloxypropyl) -7-cyano-5-[(2R) -2-({2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl} amino) propyl] Indoline (hereinafter also referred to as N-alkylated indoline derivative), the phenyl ester group of the obtained N-alkylated indoline derivative is hydrolyzed to a hydroxyl group, and then the cyano group is hydrolyzed to a carbamoyl group. Thus, a method of producing silodosin is known.
そして、上記求核置換反応について、例えば、特許文献１には、インドリン誘導体の酒石酸塩と炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルとを混合し、インドリン誘導体の酒石酸塩を中和してインドリン誘導体とし、ｔ−ブチルアルコールに溶媒交換した後、Ｎ−アルキル化剤と炭酸ナトリウムとを加え、加熱還流することによって求核置換反応をさせてＮ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法が記載されている。また、特許文献２には、インドリン誘導体の酒石酸塩と炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンとを混合、中和し、ｔ−ブチルアルコールとエタノールとの混合液に溶媒交換した後、Ｎ−アルキル化剤と炭酸ナトリウムとを加え、加熱還流することによってＮ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法が記載されている。また、特許文献３には、インドリン誘導体の酒石酸塩に直接Ｎ−アルキル化剤と炭酸ナトリウムとアセトニトリルとを加え、加熱還流することによってＮ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法が記載されている。さらに、特許文献４には、インドリン誘導体の酒石酸塩と炭酸ナトリウム水溶液とトルエンとを混合、中和し、水層を除去した後、Ｎ−アルキル化剤とリン酸水素カリウムとテトラブチルアンモニウムブロミドとを加え、加熱還流することによってＮ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法が記載されている。 And about the said nucleophilic substitution reaction, for example, in Patent Document 1, a tartrate salt of an indoline derivative, an aqueous potassium carbonate solution and ethyl acetate are mixed, and the tartrate salt of the indoline derivative is neutralized to obtain an indoline derivative. It describes a method for producing an N-alkylated indoline derivative by performing a nucleophilic substitution reaction by adding a N-alkylating agent and sodium carbonate after solvent exchange with butyl alcohol and heating to reflux. In Patent Document 2, a tartrate salt of an indoline derivative, an aqueous sodium carbonate solution and dichloromethane are mixed and neutralized, and the solvent is exchanged into a mixed solution of t-butyl alcohol and ethanol. A method for producing N-alkylated indoline derivatives by adding sodium and heating to reflux is described. Patent Document 3 describes a method for producing an N-alkylated indoline derivative by directly adding an N-alkylating agent, sodium carbonate and acetonitrile to a tartrate salt of an indoline derivative and heating to reflux. Furthermore, in Patent Document 4, a tartrate salt of an indoline derivative, an aqueous sodium carbonate solution and toluene are mixed and neutralized, and after removing the aqueous layer, an N-alkylating agent, potassium hydrogen phosphate, tetrabutylammonium bromide, And a method for producing an N-alkylated indoline derivative by heating to reflux is described.
しかしながら、本発明者が、前記特許文献記載の条件に基づいて求核置換反応を行ったところ、Ｎ−アルキル化インドリン化合物とＮ−アルキル化剤が反応した化合物である、下記式（５） However, when the present inventor conducted a nucleophilic substitution reaction based on the conditions described in the above-mentioned patent documents, the compound represented by the following formula (5), which is a compound obtained by reacting an N-alkylated indoline compound and an N-alkylating agent.
で示される１−（ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリン（以下、ジアルキル体とも言う。）が多量に副生し、特に、反応転化率が９０％以上となるまで反応を行なった場合には、得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体において、当該ジアルキル体が不純物として１５〜２０重量％程度含有されることが分かった。これは、第二級アミンであるＮ−アルキル化インドリン誘導体が、第一級アミンであるインドリン誘導体と比較して求核性が高く、求核置換反応が起こりやすいことから、反応が進行し、Ｎ−アルキルインドリン誘導体の反応系中に存在する量が増加するにつれて、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の生成量が加速度的に増加するためであると考えられる。 1- (Benzoyloxypropyl) -7-cyano-5-[(2R) -2- (N, N-bis {2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl represented by } Amino) propyl] indoline (hereinafter also referred to as dialkyl form) is produced as a by-product in a large amount, and particularly when the reaction is carried out until the reaction conversion becomes 90% or more, the obtained N-alkylated indoline is obtained. In the derivative, it was found that the dialkyl compound was contained as an impurity in an amount of about 15 to 20% by weight. This is because the N-alkylated indoline derivative, which is a secondary amine, has higher nucleophilicity than the indoline derivative, which is a primary amine, and a nucleophilic substitution reaction easily occurs. This is probably because the amount of N-alkylated indoline derivative produced increases at an accelerated rate as the amount of N-alkylindoline derivative present in the reaction system increases.
したがって、本発明の目的は、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤との求核置換反応において、ジアルキル体の生成を抑制した、高純度のＮ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a high-purity N-alkylated indoline derivative that suppresses the formation of a dialkyl compound in a nucleophilic substitution reaction between an indoline derivative and an N-alkylating agent. is there.
本発明者は、上記課題を解決するために、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤との求核置換反応について鋭意検討を行なった。その結果、当該求核置換反応を、酢酸エステルや芳香族炭化水素等の低極性有機溶媒と水との混合物中で行うことによって、驚くべきことに、ジアルキル体の副生が抑制され、反応転化率９０％以上となるまで反応を行なった場合においても、高純度のＮ−アルキル化インドリン誘導体が得られることが分かった。このような効果が得られる理由は明らかではないが、求核置換反応によってメタンスルホン酸と塩基による塩が発生するところ、反応溶媒として従来のように有機溶媒のみを使用した場合には当該塩の大部分が固体として析出するのに対して、反応溶媒として低極性有機溶媒と水との混合物を用いると、当該塩の大部分は水に溶解した状態で反応系内に存在することから、メタンスルホン酸の塩はＮ−アルキル化インドリン誘導体に配位結合し、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の求核性が低下して、ジアルキル体の副生が抑制されたものと考えられる。 In order to solve the above problems, the present inventor has intensively studied a nucleophilic substitution reaction between an indoline derivative and an N-alkylating agent. As a result, by performing the nucleophilic substitution reaction in a mixture of a low polar organic solvent such as acetate ester or aromatic hydrocarbon and water, surprisingly, the by-product of the dialkyl compound is suppressed, and the reaction conversion It was found that a high-purity N-alkylated indoline derivative was obtained even when the reaction was carried out until the rate reached 90% or more. The reason why such an effect is obtained is not clear, but when a salt of methanesulfonic acid and a base is generated by a nucleophilic substitution reaction, when only an organic solvent is used as a reaction solvent in the conventional manner, Most of the salt precipitates as a solid, but when a mixture of a low-polar organic solvent and water is used as the reaction solvent, most of the salt is present in the reaction system in a state dissolved in water. It is considered that the salt of the sulfonic acid is coordinated to the N-alkylated indoline derivative, the nucleophilicity of the N-alkylated indoline derivative is lowered, and the by-product of the dialkyl body is suppressed.
すなわち、本発明は、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを塩基の存在下で反応させることにより、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法において、反応溶媒として２０℃における比誘電率が２〜７である低極性有機溶媒と水との混合物を用いることを特徴とする方法である。 That is, the present invention provides a method for producing an N-alkylated indoline derivative by reacting an indoline derivative and an N-alkylating agent in the presence of a base, and the relative permittivity at 20 ° C. is 2 to 2 as a reaction solvent . 7 is a method characterized by using a mixture of a low polar organic solvent and water.
そして、本発明では、原料としてインドリン誘導体の酒石酸塩を用い、当該酒石酸塩を２０℃における比誘電率が２〜７である低極性有機溶媒と水との混合物中で塩基により中和して得られるインドリン誘導体を含む一次反応液にＮ−アルキル化剤を加えることにより、そのまま本発明のインドリン誘導体とＮ−アルキル化剤との反応を行うことができ、効率的で好ましい。さらに、本発明のインドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを反応させて得られた二次反応液から水層が除去されたＮ−アルキル化インドリン誘導体の溶液に酒石酸を加えることによって、Ｎ−アルキルインドリン誘導体の酒石酸塩を、不純物、特にジアルキル体の含有量が低減された高純度の結晶として取得することができて好ましい。
In the present invention, a tartrate salt of an indoline derivative is used as a raw material, and the tartrate salt is neutralized with a base in a mixture of a low polarity organic solvent having a relative dielectric constant of 2 to 7 at 20 ° C. and water. By adding the N-alkylating agent to the primary reaction solution containing the indoline derivative, the reaction of the indoline derivative of the present invention and the N-alkylating agent can be performed as it is, which is efficient and preferable. Furthermore, by adding tartaric acid to the solution of the N-alkylated indoline derivative from which the aqueous layer has been removed from the secondary reaction solution obtained by reacting the indoline derivative of the present invention with the N-alkylating agent, N-alkyl The tartrate salt of indoline derivative is preferable because it can be obtained as a high-purity crystal with a reduced content of impurities, particularly dialkyl compounds.
また、本発明は、このようにして得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体またはＮ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩を用いて、高純度のシロドシンを製造する方法を提供する。 The present invention also provides a method for producing high-purity silodosin using the N-alkylated indoline derivative or the tartrate salt of the N-alkylated indoline derivative thus obtained.
本発明によれば、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤との求核置換反応を、低極性有機溶媒と水との混合物中で行うことによって、不純物、特にジアルキル体の含有量が低減された高純度のＮ−アルキル化インドリン誘導体またはその酒石酸塩を効率的に製造することができる。 According to the present invention, the nucleophilic substitution reaction between an indoline derivative and an N-alkylating agent is performed in a mixture of a low polarity organic solvent and water, thereby reducing the content of impurities, particularly dialkyl compounds. A pure N-alkylated indoline derivative or a tartrate salt thereof can be efficiently produced.
本発明は、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを塩基の存在下で反応させることにより、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法において、反応溶媒として低極性有機溶媒と水との混合物を用いることを特徴とする方法である。 The present invention uses a mixture of a low polar organic solvent and water as a reaction solvent in a method for producing an N-alkylated indoline derivative by reacting an indoline derivative with an N-alkylating agent in the presence of a base. It is the method characterized by this.
本発明では、当該Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法を実施するのに、原料としてインドリン誘導体の酒石酸塩を用い、当該酒石酸塩と塩基と低極性有機溶媒と水とを混合することによってインドリン誘導体の酒石酸塩を中和し、インドリン誘導体を含む一次反応液を得て、当該一次反応液にＮ−アルキル化剤を加えることにより、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤との反応を行うことが、効率的で好ましい。さらに、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを反応させて得られた二次反応液から水層が除去されたＮ−アルキル化インドリン誘導体の溶液に酒石酸を加えることによってＮ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩を析出させることによって、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を酒石酸塩として、不純物、特にジアルキル体の含有量が低減された高純度の結晶として取得することができて好ましい。 In the present invention, in order to carry out the method for producing the N-alkylated indoline derivative, the tartrate salt of indoline derivative is used as a raw material, and the indoline is mixed by mixing the tartrate salt, a base, a low polarity organic solvent, and water. The reaction of the indoline derivative and the N-alkylating agent can be performed by neutralizing the tartrate salt of the derivative to obtain a primary reaction liquid containing the indoline derivative and adding an N-alkylating agent to the primary reaction liquid. Efficient and preferred. Furthermore, tartaric acid is added to the solution of the N-alkylated indoline derivative from which the aqueous layer has been removed from the secondary reaction solution obtained by reacting the indoline derivative with the N-alkylating agent, whereby the N-alkylated indoline derivative is By precipitating the tartrate, the N-alkylated indoline derivative can be obtained as a tartrate and can be obtained as a high-purity crystal in which the content of impurities, particularly dialkyl, is reduced.
すなわち、本発明では、インドリン誘導体の酒石酸塩と塩基と低極性有機溶媒と水とを混合してインドリン誘導体を含む一次反応液を得る中和工程、当該一次反応液とＮ−アルキル化剤とを混合してインドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを塩基の存在下、低極性有機溶媒と水との混合物中で反応させる反応工程、さらに、当該反応によって得られた二次反応液から水層が除去されたＮ−アルキル化インドリン誘導体の溶液と酒石酸とを混合してＮ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩を析出させる析出工程を連続して行うのが最も好ましい態様である。以下に、中和工程、反応工程、及び析出工程を順に説明する。 That is, in the present invention, a neutralization step of mixing a tartrate salt of an indoline derivative, a base, a low polarity organic solvent, and water to obtain a primary reaction solution containing the indoline derivative, the primary reaction solution and the N-alkylating agent A reaction step of mixing and reacting an indoline derivative and an N-alkylating agent in a mixture of a low polar organic solvent and water in the presence of a base, and further, an aqueous layer is formed from the secondary reaction solution obtained by the reaction. In a most preferred embodiment, the precipitation step of mixing the solution of the removed N-alkylated indoline derivative and tartaric acid to precipitate the tartaric acid salt of the N-alkylated indoline derivative is continuously performed. Below, a neutralization process, a reaction process, and a precipitation process are demonstrated in order.
（（中和工程））
本発明において、中和工程は、インドリン誘導体の酒石酸塩と塩基と低極性有機溶媒と水とを混合して、インドリン誘導体の酒石酸塩を中和し、インドリン誘導体を含む一次反応液を得る工程である。
((Neutralization process))
In the present invention, the neutralization step is a step of mixing a tartrate salt of an indoline derivative, a base, a low polarity organic solvent, and water to neutralize the tartrate salt of the indoline derivative to obtain a primary reaction solution containing the indoline derivative. is there.
（インドリン誘導体の酒石酸塩）
当該中和工程で使用されるインドリン誘導体の酒石酸塩は、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、例えば特許文献５に記載された方法が挙げられ、下記式（６）
(Tartrate salt of indoline derivative)
The tartrate salt of the indoline derivative used in the neutralization step is not particularly limited, and those produced by a known method can be used. Specifically, for example, the method described in Patent Document 5 can be mentioned, and the following formula (6)
で示される１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）インドリンと、下記式（７） 1- (3-benzoyloxypropyl) -7-cyano-5- (2-oxopropyl) indoline represented by the following formula (7)
で示される２−フェニルエチルアミンとを反応させてイミン化合物とし、酸化白金存在下で接触還元を行ない、次いで、パラジウム炭素存在下で接触還元を行なった後、酒石酸と塩形成をすることで製造することができる。このようにして取得されたインドリン誘導体の酒石酸塩はその純度や不純物の含有量に因らず、そのまま使用することができるが、最終的に得られるＮ−アルキル化インドリン誘導体またはその酒石酸塩の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィー等の方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、当該インドリン誘導体の酒石酸塩として使用しても良い。 Is reacted with 2-phenylethylamine to produce an imine compound, which is subjected to catalytic reduction in the presence of platinum oxide, and then subjected to catalytic reduction in the presence of palladium on carbon, and then formed into a salt with tartaric acid. be able to. The tartrate salt of indoline derivative thus obtained can be used as it is regardless of its purity and impurity content, but the purity of the finally obtained N-alkylated indoline derivative or tartrate salt thereof. In order to further increase the purity of the indoline derivative, a product purified once or more as necessary by a general purification method such as recrystallization, reslurry, or column chromatography may be used as the tartrate salt of the indoline derivative. good.
また、当該インドリン誘導体の酒石酸塩の形態は特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であっても良く、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であっても良く、無水物、水和物、溶媒和物、またはこれらが混合した形態であっても良い。また、後述する当該中和工程に使用する溶媒を含む湿体であっても良く、その他の溶媒についても、後述する析出工程に影響を及ぼさない範囲、具体的には、当該インドリン誘導体の酒石酸塩の５０質量％以下の量で残留していても良いが、当該中和工程に使用する溶媒以外の溶媒を含まないことが最も好ましい。 The form of the tartrate salt of the indoline derivative is not particularly limited, and may be a crystal, amorphous, or a mixed form thereof, a powder, a lump, or a mixed form thereof. Product, hydrate, solvate, or a mixed form thereof. Moreover, the wet body containing the solvent used for the said neutralization process mentioned later may be sufficient, About other solvents, the range which does not influence the precipitation process mentioned later, Specifically, the tartrate salt of the said indoline derivative However, it is most preferable not to contain any solvent other than the solvent used in the neutralization step.
（塩基）
当該中和工程で使用される塩基は、インドリン誘導体の酒石酸塩を中和するのに用いられる。また、本発明では、当該塩基としてインドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを求核置換反応させるものを使用することによって、当該中和工程で得られた一次反応液にさらに塩基を加えることなく、次の反応工程を行なうことができて好ましい。そのため、当該塩基は、インドリン誘導体の酒石酸塩を中和するものであれば良く、さらに、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを求核置換反応させるものであることが好ましいものであり、水に対する溶解度が高く、求核性の低い化合物が好適に使用される。具体的には、アルカリ金属の炭酸塩、またはアルカリ金属の炭酸水素塩が挙げられ、反応性や水に対する溶解度を考慮すると、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウムを用いることが好ましく、炭酸カリウムを用いることが特に好ましい。これらの塩基は単独で用いても良いし、複数種を併せて用いることもできる。
(base)
The base used in the neutralization step is used to neutralize the tartrate salt of the indoline derivative. Further, in the present invention, by using a nucleophilic substitution reaction of an indoline derivative and an N-alkylating agent as the base, without further adding a base to the primary reaction solution obtained in the neutralization step, The following reaction steps can be performed, which is preferable. Therefore, the base is not particularly limited as long as it neutralizes the tartrate salt of the indoline derivative, and is preferably a nucleophilic substitution reaction between the indoline derivative and the N-alkylating agent. A compound having high solubility and low nucleophilicity is preferably used. Specific examples include alkali metal carbonates or alkali metal hydrogen carbonates. In view of reactivity and solubility in water, sodium carbonate, potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Rubidium and cesium hydrogen carbonate are preferably used, and potassium carbonate is particularly preferably used. These bases may be used alone or in combination of two or more.
また、当該塩基の形態は特に制限されるものではなく、使用する塩基に固有の態様そのままを用いることができるが、特に塩基が固体である場合は、操作性や反応性等の点から水溶液の状態として当該中和工程に用いることが好ましい。塩基を水溶液として用いる場合、その濃度は特に制限されず、塩基の種類等によって決定すれば良いが、具体的には、塩基の濃度を１〜５０質量％とすることが好ましく、５〜４０質量％とすることがより好ましい。さらに、当該中和工程で使用する水の全量を用いた塩基の水溶液とすることによって、別に水を用いる必要がなくなることから効率的で最も好ましい。 In addition, the form of the base is not particularly limited, and an aspect specific to the base to be used can be used as it is. However, particularly when the base is solid, the aqueous solution is used from the viewpoint of operability and reactivity. It is preferable to use for the said neutralization process as a state. When the base is used as an aqueous solution, the concentration is not particularly limited and may be determined depending on the type of the base or the like. Specifically, the base concentration is preferably 1 to 50% by mass, and preferably 5 to 40% by mass. % Is more preferable. Furthermore, by using an aqueous base solution using the total amount of water used in the neutralization step, there is no need to use water separately, which is most efficient and most preferable.
当該中和工程における塩基の使用量は、インドリン誘導体の酒石酸塩１モルに対して１．０モル以上であれば良く、２．０モル以上であることが好ましい。塩基を１．０モル以上使用することによって、インドリン誘導体の酒石酸塩の中和反応を十分に行なうことができる。また、塩基を２．０モル以上使用することによって、当該中和工程で消費されなかった塩基が一次反応液中に残存するため、得られた一次反応液をそのまま次の反応工程に使用する際に塩基を追加することなく、Ｎ−アルキル化剤を加えるだけで求核置換反応を行うことができ、効率的で好ましい。なお、当該中和工程において塩基を過剰量使用せず、次の反応工程において塩基を追加することもでき、この場合は、反応系中に存在する塩基の量がインドリン誘導体１モルに対して１．０モル以上となるような量を追加すれば良い。 The usage-amount of the base in the said neutralization process should just be 1.0 mol or more with respect to 1 mol of tartrate of an indoline derivative, and it is preferable that it is 2.0 mol or more. By using 1.0 mol or more of the base, the neutralization reaction of the tartrate salt of the indoline derivative can be sufficiently performed. In addition, when 2.0 mol or more of the base is used, the base that has not been consumed in the neutralization step remains in the primary reaction solution. Therefore, when the obtained primary reaction solution is used as it is in the next reaction step. A nucleophilic substitution reaction can be carried out by adding an N-alkylating agent without adding a base to the base, which is efficient and preferable. In addition, an excess amount of base is not used in the neutralization step, and a base can be added in the next reaction step. In this case, the amount of the base present in the reaction system is 1 per 1 mol of indoline derivative. What is necessary is just to add the quantity which will be 0.0 mol or more.
（低極性有機溶媒）
当該中和工程において使用される低極性有機溶媒は、２０℃における比誘電率が２〜７であり、且つ、水に対する溶解度が低く、インドリン誘導体が溶解するものであれば良い。具体的には、水１００ｍＬに対する溶解量（２０℃）が８ｇ以下であることが好ましく、５ｇ以下であることがより好ましく、さらに、インドリン誘導体１ｇを溶解するのに要する溶媒量（２０℃）が１０ｇ以下であることが好ましく、５ｇ以下であることがより好ましい。このような低極性有機溶媒としては、例えば、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル等の酢酸エステルや、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられ、操作性や反応性、当該中和工程で得られた一次反応液をそのまま次の反応工程、次いで析出工程に用いることを考慮すると、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルを用いることが好ましく、酢酸ブチルを用いることが特に好ましい。これらは単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。
(Low polarity organic solvent)
The low polarity organic solvent used in the neutralization step may be any as long as it has a relative dielectric constant of 2 to 7 at 20 ° C., low solubility in water, and can dissolve an indoline derivative. Specifically, the amount dissolved in 100 mL of water (20 ° C.) is preferably 8 g or less, more preferably 5 g or less, and the amount of solvent (20 ° C.) required to dissolve 1 g of indoline derivative is further reduced. It is preferably 10 g or less, and more preferably 5 g or less. Examples of such a low polarity organic solvent include acetate esters such as butyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and ethyl acetate, and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene. Considering that the primary reaction solution obtained in the summation step is used as it is in the next reaction step and then in the precipitation step, butyl acetate, propyl acetate, and isopropyl acetate are preferably used, and butyl acetate is particularly preferably used. These can be used alone or in combination.
また、当該低極性有機溶媒の使用量は、使用する低極性有機溶媒の種類や後述する水の使用量、反応条件等によって適宜決定すれば良く、インドリン誘導体が溶解する量を用いれば良い。操作性や反応性を考慮すると、インドリン誘導体酒石酸塩１０ｇに対して１０ｍＬ以上５００ｍＬ以下であることが好ましく、１５ｍＬ以上４００ｍＬ以下であることがより好ましく、２０ｍＬ以上３００ｍＬ以下であることが特に好ましい。 The amount of the low-polar organic solvent used may be appropriately determined depending on the type of the low-polar organic solvent to be used, the amount of water to be described later, reaction conditions, and the like, and may be an amount that dissolves the indoline derivative. Considering operability and reactivity, it is preferably 10 mL or more and 500 mL or less, more preferably 15 mL or more and 400 mL or less, and particularly preferably 20 mL or more and 300 mL or less with respect to 10 g of the indoline derivative tartrate.
（水）
当該中和工程において使用される水は特に制限されず、水道水、イオン交換水、純水、超純水等を使用することができる。また、当該水の使用量は、使用する低極性有機溶媒の種類や量、反応条件等によって適宜決定すれば良く、インドリン誘導体の酒石酸１０ｇに対して１０ｍＬ以上５００ｍＬ以下であることが好ましく、２０ｍＬ以上３００ｍＬ以下であることがより好ましい。また、塩基を水溶液として使用する場合は、塩基の水溶液の量を考慮し、当該水の使用量から差し引いた量を使用すれば良いが、前述の通り、当該中和工程で使用する水の全量を用いた水溶液とすることが、効率的で最も好ましい。
(water)
The water used in the neutralization step is not particularly limited, and tap water, ion exchange water, pure water, ultrapure water, or the like can be used. The amount of water used may be appropriately determined depending on the type and amount of the low polarity organic solvent to be used, reaction conditions, and the like. More preferably, it is 300 mL or less. In addition, when the base is used as an aqueous solution, the amount of the aqueous solution of the base is taken into consideration, and the amount subtracted from the amount of the water used may be used, but as described above, the total amount of water used in the neutralization step It is most preferable to make an aqueous solution using
（中和工程の条件）
当該中和工程において、インドリン誘導体の酒石酸塩と塩基と低極性有機溶媒と水とを混合して、インドリン誘導体の酒石酸塩を中和し、インドリン誘導体を含む一次反応液を得る方法は特に限定されず、これら化合物及び溶媒を混合すれば良く、その方法や順序も特に限定されない。具体的には、インドリン誘導体の酒石酸塩と低極性有機溶媒とを混合し、攪拌、分散させたところに、別に調整しておいた塩基水溶液を加える方法が好ましい。当該中和工程において、反応の温度は、反応性やインドリン誘導体の溶解度を考慮すると、１０℃以上６０℃以下であれば良く、１５℃以上５５℃以下であることが好ましく、２０℃以上５０℃以下であることがより好ましい。また、反応時間は、インドリン誘導体の酒石酸塩が中和されるまで行えば良く、通常は１０分以上２時間以下である。
(Conditions for neutralization process)
In the neutralization step, the method for obtaining the primary reaction solution containing the indoline derivative by mixing the tartrate salt of the indoline derivative, the base, the low polarity organic solvent, and water to neutralize the tartrate salt of the indoline derivative is particularly limited. However, these compounds and solvents may be mixed, and the method and order thereof are not particularly limited. Specifically, a method in which a separately prepared base aqueous solution is added to a mixture of a tartrate salt of an indoline derivative and a low polarity organic solvent, which is stirred and dispersed. In the neutralization step, the reaction temperature may be 10 ° C. or more and 60 ° C. or less, preferably 15 ° C. or more and 55 ° C. or less, preferably 20 ° C. or more and 50 ° C., considering the reactivity and solubility of the indoline derivative. The following is more preferable. Moreover, reaction time should just be performed until the tartrate salt of an indoline derivative is neutralized, and is normally 10 minutes or more and 2 hours or less.
本発明において、当該中和工程で得られたインドリン誘導体を含む一次反応液は、そのまま次の反応工程に用いることができる。また、当該一次反応液には、インドリン誘導体、当該中和工程で消費されなかった塩基、有機溶媒、水の他に、反応で副生した酒石酸と塩基の塩が存在するが、当該塩については、このまま次の反応工程に用いても良く、除去しても良い。除去する場合は、分液操作により水層を除去することによって当該塩を除去することができる。 In this invention, the primary reaction liquid containing the indoline derivative obtained at the said neutralization process can be used for the next reaction process as it is. In addition to the indoline derivative, the base not consumed in the neutralization step, the organic solvent, and water, the primary reaction solution contains a tartaric acid and base salt produced as a by-product in the reaction. As such, it may be used in the next reaction step or may be removed. When removing, the said salt can be removed by removing an aqueous layer by liquid separation operation.
（（反応工程））
反応工程とは、本発明であるところの、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを塩基の存在下で反応させてＮ−アルキル化インドリン誘導体を製造する方法を、反応溶媒として低極性有機溶媒と水との混合物を用いて行うものであり、前記中和工程で得られたインドリン誘導体を含む一次反応液をそのまま使用することができる。なお、当該反応工程でインドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを反応して得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体を含む反応液を二次反応液とも言う。
((Reaction process))
The reaction step refers to a method of producing an N-alkylated indoline derivative by reacting an indoline derivative and an N-alkylating agent in the presence of a base, which is the present invention, with a low-polar organic solvent as a reaction solvent. The reaction is carried out using a mixture with water, and the primary reaction solution containing the indoline derivative obtained in the neutralization step can be used as it is. In addition, the reaction liquid containing the N-alkylated indoline derivative obtained by reacting the indoline derivative and the N-alkylating agent in the reaction step is also referred to as a secondary reaction liquid.
（インドリン誘導体）
当該反応工程で使用されるインドリン誘導体は、特に制限されるものではなく、公知の方法で製造されたものを使用することができ、前記中和工程で得られた一次反応液をそのまま用いることが最も好ましい。当該インドリン誘導体として一次反応液以外のものを用いる場合は、固体として単離されたものや、当該求核置換反応に使用する溶媒との溶液やスラリーの状態のものを特に制限なく用いることができる。固体の場合、その形態は特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であっても良く、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形態であっても良く、無水物、水和物、溶媒和物、またはこれらが混合した形態であっても良く、当該求核置換反応に使用する溶媒を含む湿体であっても良い。また、当該インドリン誘導体は、反応に影響を及ぼさない範囲でその他溶媒を含んでいても良い。
(Indoline derivative)
The indoline derivative used in the reaction step is not particularly limited, and those produced by a known method can be used, and the primary reaction solution obtained in the neutralization step can be used as it is. Most preferred. When other than the primary reaction solution is used as the indoline derivative, a product isolated as a solid or a solution or slurry with a solvent used for the nucleophilic substitution reaction can be used without particular limitation. . In the case of a solid, the form is not particularly limited, and may be crystalline, amorphous, or a mixed form thereof, powder, agglomerate, or a mixed form thereof, anhydrate, hydration Product, solvate, or a mixture thereof, or a wet body containing a solvent used for the nucleophilic substitution reaction. The indoline derivative may contain other solvents as long as the reaction is not affected.
（Ｎ−アルキル化剤）
当該反応工程で使用されるＮ−アルキル化剤は、前記インドリン誘導体のアミノ基をアルキル化してＮ−アルキル化インドリン誘導体とするものである。当該Ｎ−アルキル化剤は前記式（３）で示される化合物であり、式中のＸは、求核置換反応によって脱離する官能基を示すものであって、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基等が挙げられ、インドリン誘導体との反応性や操作性を考慮すると、式中のＸがメタンスルホニルオキシ基である化合物を用いることが好ましい。本発明において、当該Ｎ−アルキル化剤は上記のような化合物であれば良く、その製造方法や形態は特に制限されない。また、当該Ｎ−アルキル化剤の使用量は、反応の効率性等を考慮すると、インドリン誘導体１モルに対して１．０モル以上２モル以下であることが好ましく、１．１モル以上１．５モル以下であることがより好ましい。
(N-alkylating agent)
The N-alkylating agent used in the reaction step is an N-alkylated indoline derivative obtained by alkylating the amino group of the indoline derivative. The N-alkylating agent is a compound represented by the formula (3), and X in the formula represents a functional group that is eliminated by a nucleophilic substitution reaction, specifically, a chlorine atom, A bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group, etc. are mentioned, and considering the reactivity and operability with an indoline derivative, a compound in which X in the formula is a methanesulfonyloxy group may be used. preferable. In the present invention, the N-alkylating agent may be a compound as described above, and its production method and form are not particularly limited. The amount of the N-alkylating agent to be used is preferably 1.0 mol or more and 2 mol or less, and 1.1 mol or more and 1. mol or less with respect to 1 mol of the indoline derivative, considering the reaction efficiency and the like. More preferably, it is 5 mol or less.
（塩基）
当該反応工程は、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを塩基の存在下で求核置換反応させるものであり、反応系中に塩基が存在している必要がある。当該反応工程で使用される塩基は、上記のような求核置換反応に用いられるものであれば良く、弱塩基性の無機塩が使用される。具体的には、前記中和工程と同様に、水に対する溶解度が高く、求核性の低い塩基を使用することができ、前記中和工程で例示した塩基が好適に使用される。当該反応工程では、反応系中に存在する塩基の量が、インドリン誘導体１モルに対して１．０モル以上であれば良く、水に対する溶解性等を考慮すると、１．０モル以上３．０モル以下であることが好ましい。当該塩基の形態は特に制限されず、固体をそのまま用いても良く、当該反応工程で使用される低極性有機溶媒や水による溶液やスラリーとして用いても良い。
(base)
In this reaction step, the indoline derivative and the N-alkylating agent are subjected to a nucleophilic substitution reaction in the presence of a base, and the base needs to be present in the reaction system. The base used in the reaction step may be any base used in the nucleophilic substitution reaction as described above, and a weakly basic inorganic salt is used. Specifically, as in the neutralization step, a base having high water solubility and low nucleophilicity can be used, and the bases exemplified in the neutralization step are preferably used. In the reaction step, the amount of the base present in the reaction system may be 1.0 mol or more with respect to 1 mol of the indoline derivative. It is preferably less than or equal to a mole. The form of the base is not particularly limited, and the solid may be used as it is, or may be used as a solution or slurry with a low polarity organic solvent or water used in the reaction step.
また、当該反応工程において、インドリン誘導体として前記中和工程で得られた一次反応液を使用する場合は、一次反応液における塩基の量が上記範囲となるように適宜追加すれば良い。この際、中和工程で使用した塩基と同じものを使用しても良いし、異なるものを使用しても良く、複数種を併せて使用することもできる。また、追加する際の塩基の形態は特に制限されない。さらに、前述の通り、前記中和工程において、インドリン誘導体の酒石酸塩１モルに対して２．０モル以上の塩基を使用した場合には、一次反応液中に消費されなかった塩基が１．０モル以上残存することから、当該反応工程において塩基を追加する必要がなく、効率的で最も好ましい態様である。 Moreover, in the said reaction process, when using the primary reaction liquid obtained at the said neutralization process as an indoline derivative, what is necessary is just to add suitably so that the quantity of the base in a primary reaction liquid may become the said range. At this time, the same base as that used in the neutralization step may be used, different bases may be used, or a plurality of types may be used in combination. Moreover, the form of the base at the time of addition is not particularly limited. Furthermore, as described above, in the neutralization step, when 2.0 mol or more of base is used per 1 mol of the tartrate salt of the indoline derivative, 1.0% of the base that has not been consumed in the primary reaction solution is 1.0%. Since it remains in a molar amount or more, there is no need to add a base in the reaction step, which is an efficient and most preferred embodiment.
（反応溶媒）
本発明は、当該反応工程において、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤との求核置換反応の反応溶媒として低極性有機溶媒と水との混合物を用いて行なうことを特徴とする。これにより、当該求核置換反応において、ジアルキル体の副生が抑制され、効率的に、高収率で高純度のＮ−アルキル化インドリン誘導体を得ることができる。
(Reaction solvent)
The present invention is characterized in that, in the reaction step, a mixture of a low polar organic solvent and water is used as a reaction solvent for a nucleophilic substitution reaction between an indoline derivative and an N-alkylating agent. Thereby, in the said nucleophilic substitution reaction, the by-production of the dialkyl body is suppressed, and a high-purity N-alkylated indoline derivative can be obtained efficiently and in high yield.
当該反応溶媒として使用される低極性有機溶媒は、前記中和工程で使用される低極性有機溶媒と同様のもの、すなわち、２０℃における比誘電率が２〜７であり、且つ、水に対する溶解度が低く、インドリン誘導体が溶解するものであれば良く、具体的には、水１００ｍＬに対する溶解量（２０℃）が８ｇ以下であることが好ましく、５ｇ以下であることがより好ましく、さらに、インドリン誘導体１ｇを溶解するのに要する溶媒量（２０℃）が１０ｇ以下であることが好ましく、５ｇ以下であることがより好ましい。このような低極性有機溶媒としては、例えば、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル等の酢酸エステルや、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられ、操作性や反応性、当該反応工程で得られた二次反応液をそのまま次の析出工程に用いることを考慮すると、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルを用いることが好ましく、酢酸ブチルを用いることが特に好ましい。これらは単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。当該低極性有機溶媒は、前記中和工程と同じ種類を使用しても良いし、異なるものを使用しても良い。また、当該反応工程における低極性有機溶媒の使用量は、使用する低極性有機溶媒の種類や水の使用量、反応条件等によって適宜決定すれば良く、インドリン誘導体が溶解する量を用いれば良い。具体的には、前記中和工程と同等の量を使用すれば良く、操作性や反応性を考慮すると、インドリン誘導体酒石酸塩１０ｇに対して１０ｍＬ以上５００ｍＬ以下であることが好ましく、１５ｍＬ以上４００ｍＬ以下であることがより好ましく、２０ｍＬ以上３００ｍＬ以下であることが特に好ましい。 The low polarity organic solvent used as the reaction solvent is the same as the low polarity organic solvent used in the neutralization step, that is, the relative dielectric constant at 20 ° C. is 2 to 7, and the solubility in water. And the indoline derivative can be dissolved, specifically, the amount dissolved in 100 mL of water (20 ° C.) is preferably 8 g or less, more preferably 5 g or less, and further, the indoline derivative The amount of solvent required to dissolve 1 g (20 ° C.) is preferably 10 g or less, and more preferably 5 g or less. Examples of such low-polar organic solvents include acetate esters such as butyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and ethyl acetate, and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene. In consideration of using the secondary reaction liquid obtained in the step as it is for the next precipitation step, it is preferable to use butyl acetate, propyl acetate, or isopropyl acetate, and particularly preferably butyl acetate. These can be used alone or in combination. As the low-polar organic solvent, the same kind as in the neutralization step may be used, or a different one may be used. Further, the amount of the low-polar organic solvent used in the reaction step may be appropriately determined depending on the kind of the low-polar organic solvent to be used, the amount of water used, the reaction conditions, etc., and may be an amount that dissolves the indoline derivative. Specifically, an amount equivalent to that in the neutralization step may be used, and in consideration of operability and reactivity, it is preferably 10 mL or more and 500 mL or less, and 15 mL or more and 400 mL or less with respect to 10 g of indoline derivative tartrate. It is more preferable that it is 20 mL or more and 300 mL or less.
一方、当該反応溶媒として使用される水は特に制限されず、水道水、イオン交換水、純水、超純水等を使用することができる。また、当該反応工程における水の使用量は、使用する低極性有機溶媒の種類や量、反応条件等によって適宜決定すれば良く、前記中和工程と同等の量を使用すれば良く、具体的には、インドリン誘導体の酒石酸１０ｇに対して１０ｍＬ以上５００ｍＬ以下であることが好ましく、２０ｍＬ以上３００ｍＬ以下であることがより好ましい。 On the other hand, the water used as the reaction solvent is not particularly limited, and tap water, ion exchange water, pure water, ultrapure water, or the like can be used. Further, the amount of water used in the reaction step may be appropriately determined depending on the type and amount of the low polarity organic solvent to be used, reaction conditions, etc., and the amount equivalent to that in the neutralization step may be used. Is preferably 10 mL or more and 500 mL or less, more preferably 20 mL or more and 300 mL or less, with respect to 10 g of tartaric acid as an indoline derivative.
なお、当該反応工程において、インドリン誘導体として前記中和工程で得られた一次反応液を使用する場合は、必要に応じて、これら反応溶媒を追加あるいは除去することにより、これらの含有量が上記範囲となるように調整することができるが、前記中和工程と当該反応工程では、使用する反応溶媒の種類及び量を同じくすることができることから、このような調整を行なわないことが効率的で好ましい。 In addition, in the said reaction process, when using the primary reaction liquid obtained at the said neutralization process as an indoline derivative, these contents are added by removing these reaction solvents as needed, and these content is the said range. However, since it is possible to use the same kind and amount of reaction solvent in the neutralization step and the reaction step, it is efficient and preferable not to make such adjustment. .
（反応工程の条件）
本発明において、インドリン誘導体とＮ−アルキル化剤とを塩基の存在下、反応溶媒として低極性有機溶媒と水との混合物を用いて反応させる方法が特に制限されず、これら化合物及び溶媒を混合すれば良く、その方法や順序も特に限定されない。具体的には、インドリン誘導体と低極性有機溶媒とを混合し、攪拌、分散させたところに、別に調整しておいた塩基水溶液を加え、さらに、Ｎ−アルキル化剤を加える方法が好ましく、インドリン誘導体として前記中和工程で得られた一次反応液を用い、当該一次反応液を攪拌、分散させているところに、Ｎ−アルキル化剤塩基水溶液を加える方法が最も好ましい。当該反応工程における反応温度は、使用する低極性有機溶媒の沸点付近とし、加熱還流させることが好ましい。また、反応時間は、反応の進行状況に応じて適宜決定すれば良く、通常は８時間以上４８時間以下である。
(Reaction process conditions)
In the present invention, the method of reacting an indoline derivative and an N-alkylating agent in the presence of a base using a mixture of a low polar organic solvent and water as a reaction solvent is not particularly limited, and these compounds and the solvent may be mixed. The method and order are not particularly limited. Specifically, a method in which an indoline derivative and a low-polar organic solvent are mixed, stirred and dispersed, an aqueous base solution prepared separately, and an N-alkylating agent is added, is preferred. The method of adding the N-alkylating agent base aqueous solution to the place where the primary reaction solution obtained in the neutralization step is used as a derivative and the primary reaction solution is stirred and dispersed is most preferable. The reaction temperature in the reaction step is preferably close to the boiling point of the low-polar organic solvent to be used and heated to reflux. The reaction time may be appropriately determined according to the progress of the reaction, and is usually 8 hours or longer and 48 hours or shorter.
当該求核置換工程で得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体を含む二次反応液には、適宜後処理が行なわれる。具体的には、例えば、通常の分液操作により水層を除去し、得られた有機層に、必要に応じて洗浄や乾燥等の操作を行なうことによって、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を含む低極性有機溶媒の溶液を得られ、当該溶液から減圧留去等により溶媒を除去することによって、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を粗体として取得することができる。このようにして得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体の粗体は、不純物であるジアルキル体の含有量が低減された高純度のものであり、当該粗体を用いることによって、高純度のシロドシンを高収率で製造することができる。一方、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を含む低極性有機溶媒の溶液を次の析出工程に用いることによって、より高純度のＮ−アルキル化インドリン誘導体の結晶を効率的に取得することができて好ましい。 The secondary reaction solution containing the N-alkylated indoline derivative obtained in the nucleophilic substitution step is appropriately post-treated. Specifically, for example, the aqueous layer is removed by a normal liquid separation operation, and the obtained organic layer is subjected to operations such as washing and drying as necessary, so that the N-alkylated indoline derivative is reduced. A solution of a polar organic solvent can be obtained, and the N-alkylated indoline derivative can be obtained as a crude product by removing the solvent from the solution by distillation under reduced pressure or the like. The crude product of the N-alkylated indoline derivative thus obtained has a high purity in which the content of dialkyl compounds as impurities is reduced. By using the crude product, high purity silodosin is obtained. It can be produced in high yield. On the other hand, it is preferable to use a solution of a low-polar organic solvent containing an N-alkylated indoline derivative in the next precipitation step, whereby crystals of a higher purity N-alkylated indoline derivative can be efficiently obtained.
（（析出工程））
本発明において、析出工程は、前記反応工程で得られた二次反応液から水層が除去されたＮ−アルキル化インドリン誘導体の溶液と酒石酸とを混合してＮ−アルキル化インドリン誘導体を析出させる工程である。
((Precipitation process))
In the present invention, in the precipitation step, a solution of the N-alkylated indoline derivative from which the aqueous layer has been removed from the secondary reaction solution obtained in the reaction step and tartaric acid are mixed to precipitate the N-alkylated indoline derivative. It is a process.
（Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の溶液）
当該析出工程で使用されるＮ−アルキル化インドリン誘導体の溶液は、前記反応工程で得られた二次反応液について適宜後処理を行ない、水層が除去されたものである。当該溶液を為す溶媒としては、前記中和工程及び前記反応工程において使用できる酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステル、その他に、アセトニトリル、イソプロピルアルコールを使用することができる。これら溶媒は、単独で使用することも複数種混合して使用することもできる。これにより、前記中和工程及び前記反応工程では、低極性有機溶媒として酢酸エステルを使用することが、当該析出工程で溶媒交換をする必要がないことから効率的で好ましい。一方で、前期中和工程及び前記反応工程において、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素を使用した場合、二次反応液におけるトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素の割合が、低極性有機溶媒全量の１５容量％以上、特に３０容量％以上である場合は、後処理として、当該範囲未満となるように溶媒交換をする必要がある。
(Solution of N-alkylated indoline derivative)
The solution of the N-alkylated indoline derivative used in the precipitation step is obtained by appropriately performing a post-treatment on the secondary reaction solution obtained in the reaction step, and removing the aqueous layer. As a solvent for forming the solution, acetic acid esters such as ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate which can be used in the neutralization step and the reaction step, and acetonitrile and isopropyl alcohol can be used. These solvents can be used alone or as a mixture of two or more. Thereby, in the said neutralization process and the said reaction process, it is efficient and preferable to use an acetic ester as a low polar organic solvent from the need of performing solvent exchange at the said precipitation process. On the other hand, when aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene are used in the neutralization step and the reaction step, the proportion of aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene in the secondary reaction solution is the total amount of the low-polar organic solvent. When the content is 15% by volume or more, particularly 30% by volume or more, it is necessary to exchange the solvent so as to be less than the range as a post-treatment.
また、当該溶液における、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の濃度は、操作性や収率を考慮すると、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体１ｇに対して３ｍＬ以上５０ｍＬであることが好ましく、５ｍＬ以上３０ｍＬ以下であることがより好ましい。 The concentration of the N-alkylated indoline derivative in the solution is preferably 3 mL or more and 50 mL, preferably 5 mL or more and 30 mL or less, with respect to 1 g of the N-alkylated indoline derivative in consideration of operability and yield. It is more preferable.
（酒石酸）
当該析出工程で使用される酒石酸は、試薬や工業用等のグレードの市販品や公知の方法で製造されたものを品等を特に制限なく使用することができる。また、当該酒石酸として、Ｌ−（＋）−酒石酸を使用することにより、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体のＲ体が選択的に結晶化されることから、光学純度の高いＮ−アルキル化インドリン誘導体を得ることができる。当該酒石酸の使用量は、前記Ｎ−アルキル化インドリン誘導体１モルに対して１．０モル以上であれば良く、溶解性や操作性を考慮すると１．０モル以上２．０モル以下であることが好ましく、１．０モル以上１．５モル以下であることがより好ましい。
(Tartaric acid)
As the tartaric acid used in the precipitation step, a commercial product of a grade such as a reagent or industrial grade or a product produced by a known method can be used without particular limitation. In addition, by using L-(+)-tartaric acid as the tartaric acid, the R form of the N-alkylated indoline derivative is selectively crystallized, so that an N-alkylated indoline derivative having high optical purity is obtained. Can be obtained. The amount of tartaric acid used may be 1.0 mol or more with respect to 1 mol of the N-alkylated indoline derivative, and is 1.0 mol or more and 2.0 mol or less in consideration of solubility and operability. It is more preferable that it is 1.0 mol or more and 1.5 mol or less.
（析出工程の反応条件）
当該析出工程において、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を含む低極性有機溶媒の溶液と酒石酸とを混合してＮ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩の結晶を析出させる方法は特に制限されず、具体的には、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体を含む低極性有機溶媒の溶液に酒石酸を加えて溶解させた後、溶液の温度を低下させることによって、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩の結晶を析出させれば良い。溶液に酒石酸を加えて溶解させる温度は、使用する低極性有機溶媒の種類や量等により適宜決定すれば良く、固体が完溶する温度とすれば良く、操作性や回収率等を考慮すると、４５℃以上８０℃以下とすることが好ましく、５０℃以上７５℃以下とすることがより好ましく、６０℃以上７５℃以下とすることがさらに好ましい。また、酒石酸を加えて溶解させた後に析出させる温度についても、使用する低極性有機溶媒の種類や量などにより適宜決定すれば良く、結晶が十分に析出する温度とすれば良く、操作性や回収率、得られる結晶の純度等を考慮すると、−２０℃以上４０℃以下とすることが好ましく、−１５℃以上３０℃以下とすることがより好ましく、−１０℃以上２５℃以下とすることがさらに好ましい。また、結晶を析出させる時間は、特に制限されないが、通常２〜２４時間である。
(Reaction conditions for the precipitation process)
In the precipitation step, the method of precipitating the tartaric acid crystals of the N-alkylated indoline derivative by mixing a solution of a low polar organic solvent containing the N-alkylated indoline derivative and tartaric acid is not particularly limited. After adding tartaric acid to a solution of a low polarity organic solvent containing an N-alkylated indoline derivative and dissolving it, the crystal of the tartrate salt of the N-alkylated indoline derivative can be precipitated. It ’s fine. The temperature at which tartaric acid is added and dissolved in the solution may be determined as appropriate depending on the type and amount of the low-polar organic solvent to be used, may be a temperature at which the solid is completely dissolved, and in consideration of operability and recovery rate, It is preferably 45 ° C. or more and 80 ° C. or less, more preferably 50 ° C. or more and 75 ° C. or less, and further preferably 60 ° C. or more and 75 ° C. or less. Further, the temperature for precipitation after adding tartaric acid to the solution may be appropriately determined depending on the type and amount of the low-polar organic solvent to be used, and may be a temperature at which crystals are sufficiently precipitated. In consideration of the ratio, the purity of the obtained crystal, etc., it is preferably −20 ° C. or higher and 40 ° C. or lower, more preferably −15 ° C. or higher and 30 ° C. or lower, and −10 ° C. or higher and 25 ° C. or lower. Further preferred. The time for precipitating crystals is not particularly limited, but is usually 2 to 24 hours.
当該析出工程で析出したＮ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩の結晶は、濾過性が良く、濾過や遠心分離等の方法により容易に固液分離され、得られた固体を自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥等にて乾燥することによって、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩の結晶を得ることができる。 Crystals of the tartrate salt of the N-alkylated indoline derivative precipitated in the precipitation step have good filterability, and are easily solid-liquid separated by a method such as filtration or centrifugation, and the resulting solid is naturally dried, blown dry, By drying by vacuum drying or the like, crystals of the tartrate salt of the N-alkylated indoline derivative can be obtained.
このようにして、本発明で得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体の粗体及びＮ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩の結晶は、公知の方法、例えば、水酸化ナトリウム等の強塩基によってフェニルエステル基を加水分解し、続いて酸化剤の存在下で水酸化ナトリウム等の強塩基を作用させてシアノ基をカルバモイル基に変換することにより、シロドシンとすることができる。 Thus, the crude product of the N-alkylated indoline derivative obtained in the present invention and the crystal of the tartrate salt of the N-alkylated indoline derivative can be obtained by a known method, for example, phenyl ester by a strong base such as sodium hydroxide. Hydrolysis of the group followed by the action of a strong base such as sodium hydroxide in the presence of an oxidizing agent to convert the cyano group to a carbamoyl group can give silodosin.
本発明で得られるＮ−アルキル化インドリン誘導体及びＮ−アルキル化インドリン誘導体の酒石酸塩は、不純物であるジアルキル体の含有量が大きく低減されたものであり、非常に高純度である。そのため、これら化合物を用いることによって、過度な精製操作を行うことなく、効率的に、高収率で、医薬品用途とし得る高純度のシロドシンを製造することができる。 The N-alkylated indoline derivative and the tartrate salt of the N-alkylated indoline derivative obtained in the present invention are greatly reduced in content of dialkyl compounds that are impurities, and have a very high purity. Therefore, by using these compounds, high-purity silodosin that can be used for pharmaceuticals can be efficiently produced in a high yield without performing an excessive purification operation.
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
本実施例において、インドリン誘導体、インドリン誘導体酒石酸塩、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩の純度、並びに、ジアルキル体の不純物量の測定は、以下のように高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行なった。なお、本発明において、溶液の体積は２５℃におけるものとする。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not restrict | limited by these Examples.
In this example, the purity of the indoline derivative, the indoline derivative tartrate, the N-alkylated indoline derivative, the purity of the N-alkylated indoline derivative tartrate, and the amount of impurities in the dialkyl compound were measured by high performance liquid chromatography as follows. (HPLC). In the present invention, the volume of the solution is at 25 ° C.
＜純度及び不純物量測定方法＞
装置：高速液体クロマトグラフ装置（ウォーターズ社製）
検出器：紫外吸光光度検出器（ウォーターズ社製）
測定波長：２２５ｎｍ
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ（ＧＬサイエンス社製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸２．８ｇを水１０００ｍＬに溶解させた水溶液にトリエチルアミンを加えて液性をｐＨ２．４に調整した緩衝液９００ｍＬとアセトニトリル１００ｍＬとを混合した溶液緩衝液／アセトニトリル＝９００／１００
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：毎分１．０ｍＬ
測定時間：６０分
<Purity and impurity measurement method>
Equipment: High-performance liquid chromatograph (Waters)
Detector: UV absorption detector (manufactured by Waters)
Measurement wavelength: 225 nm
Column: Inertsil ODS-3, inner diameter 4.6 mm, length 50 mm (manufactured by GL Sciences)
Column temperature: Constant temperature around 25 ° C. Mobile phase A: A mixture of 900 mL of a buffer solution adjusted to pH 2.4 by adding triethylamine to an aqueous solution in which 2.8 g of phosphoric acid was dissolved in 1000 mL of water, and 100 mL of acetonitrile were mixed. Solution buffer / acetonitrile = 900/100
Mobile phase B: Acetonitrile mobile phase feeding: The concentration ratio is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 1.
Flow rate: 1.0 mL / min
Measurement time: 60 minutes
上記条件において、インドリン誘導体及びインドリン誘導体の酒石酸塩は約２７分、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体及びＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩は４０分、ジアルキル体は約５３分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、上記化合物の純度または含有量は、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピークの面積値の割合である。また、本実施例において、反応転化率は、インドリン誘導体のピーク面積値とＮ−アルキル化インドリン誘導体のピーク面積値の和に対するＮ−アルキル化インドリン誘導体のピーク面積値の割合として算出した。 Under the above conditions, peaks are confirmed at about 27 minutes for indoline derivatives and indoline derivatives, 40 minutes for N-alkylated indoline derivatives and N-alkylated indoline derivatives, and about 53 minutes for dialkyl derivatives. In the following Examples and Comparative Examples, the purity or content of the above compound is the ratio of the area value of each compound peak to the sum of all peak area values (excluding solvent-derived peaks) measured under the above conditions. is there. In this example, the reaction conversion rate was calculated as the ratio of the peak area value of the N-alkylated indoline derivative to the sum of the peak area value of the indoline derivative and the peak area value of the N-alkylated indoline derivative.
実施例１
（中和工程）
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、インドリン誘導体酒石酸塩（純度９９．９％）５．０ｇ、酢酸ブチル１５ｍＬ、及び別に調整した２０％炭酸カリウム水溶液１４ｍＬを加えて攪拌し、４５℃付近に加温して攪拌し、固体が溶解したことを確認して、一次反応液を得た。
（反応工程）
中和工程で得られた一次反応液にＮ−アルキル化剤として１−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．６７ｇを加えて撹拌し、加熱還流下で１８時間撹拌した後、３０℃付近まで冷却し、二次反応液を得た（反応転化率９５．４％）。当該二次反応液から水層を除去し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬ、１０％食塩水１０ｍＬで順次洗浄し、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸ブチル溶液（純度８１．０％、ジアルキル体含有量９．４％）を得た。
（析出工程）
反応工程で得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸ブチル溶液に酢酸ブチル３５ｍＬ、及び酒石酸１．３ｇを加えて攪拌し、８０℃付近に加温して攪拌した。酒石酸が溶解したことを確認した後、２０℃付近まで冷却し、２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿体を４０℃付近で減圧乾燥して、白色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩４．６ｇ（純度９６．１％、ジアルキル体含有量０．３８％）を得た（インドリン誘導体酒石酸塩からの収率６４．７％）。
Example 1
(Neutralization process)
To a 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, thermometer, and condenser, add 5.0 g of indoline derivative tartrate (purity 99.9%), 15 mL of butyl acetate, and 14 mL of 20% aqueous potassium carbonate solution prepared separately. The mixture was heated to around 45 ° C. and stirred to confirm that the solid had dissolved, and a primary reaction solution was obtained.
(Reaction process)
To the primary reaction solution obtained in the neutralization step, 3.67 g of 1- (2-methanesulfonyloxyethoxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene as an N-alkylating agent was added and stirred. The mixture was stirred for 18 hours under reflux with heating, and then cooled to around 30 ° C. to obtain a secondary reaction solution (reaction conversion rate 95.4%). The aqueous layer was removed from the secondary reaction solution, and the resulting organic layer was washed sequentially with 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 mL of 10% brine, and a butyl acetate solution of N-alkylated indoline derivative (purity 81.0). %, Dialkyl content 9.4%).
(Precipitation process)
To a butyl acetate solution of the N-alkylated indoline derivative obtained in the reaction step, 35 mL of butyl acetate and 1.3 g of tartaric acid were added and stirred, heated to around 80 ° C. and stirred. After confirming that tartaric acid was dissolved, the mixture was cooled to around 20 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained wet substance was dried under reduced pressure at around 40 ° C. to give 4.6 g of N-alkylated indoline derivative tartrate as a white crystal (purity 96.1%, dialkyl content 0. 38%) (yield from indoline derivative tartrate 64.7%).
実施例２
実施例１の中和工程及び析出工程において、低極性有機溶媒を酢酸ブチルから酢酸イソプロピルに変更した以外は同様の操作を行なった。その結果、反応工程において、反応転化率９２．９％で、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸イソプロピル溶液（純度８０．６％、ジアルキル体含有量９．２％）が得られ、析出工程において、色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩４．５ｇ（純度９３．０％、ジアルキル体含有量０．６７％）が得られた（収率６３．６％）。
Example 2
In the neutralization step and precipitation step of Example 1, the same operation was performed except that the low polarity organic solvent was changed from butyl acetate to isopropyl acetate. As a result, in the reaction step, an isopropyl acetate solution (purity 80.6%, dialkyl content 9.2%) of an N-alkylated indoline derivative was obtained with a reaction conversion rate of 92.9%. In the precipitation step, As a color crystal, 4.5 g of N-alkylated indoline derivative tartrate (purity 93.0%, dialkyl content 0.67%) was obtained (yield 63.6%).
実施例３
実施例１の中和工程及び析出工程において、低極性有機溶媒を酢酸ブチルから酢酸プロピルに変更した以外は同様の操作を行なった。その結果、反応工程において、反応転化率９３．７％で、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸プロピル溶液（Ｎ−アルキル化インドリン誘導体純度８０．８％、ジアルキル体含有量８．５％）が得られ、析出工程において、白色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩４．５ｇ（純度９５．１％、ジアルキル体含有量０．４４％）が得られた（収率６３．９％）。
Example 3
In the neutralization step and precipitation step of Example 1, the same operation was performed except that the low polarity organic solvent was changed from butyl acetate to propyl acetate. As a result, in the reaction step, a reaction conversion rate of 93.7% was obtained, and a propyl acetate solution of the N-alkylated indoline derivative (purity of N-alkylated indoline derivative 80.8%, dialkyl content 8.5%) was obtained. In the precipitation step, 4.5 g of N-alkylated indoline derivative tartrate (purity 95.1%, dialkyl content 0.44%) was obtained as white crystals (yield 63.9%).
実施例４
実施例１の中和工程及び析出工程において、２０％炭酸カリウム水溶液１４ｍＬを１０％炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬに変更した以外は同様の操作を行った。その結果、反応工程において、反応転化率９３．８％で、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸ブチル溶液（Ｎ−アルキル化インドリン誘導体純度８０．９％、ジアルキル体含有量９．０％）が得られ、析出工程において、白色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩４．６ｇ（純度９５．３％、ジアルキル体含有量０．５１％）を得た（収率６４．７％）。
Example 4
In the neutralization process and the precipitation process of Example 1, the same operation was performed except that 14 mL of 20% potassium carbonate aqueous solution was changed to 20 mL of 10% sodium carbonate aqueous solution. As a result, in the reaction step, the reaction conversion rate was 93.8%, and a butyl acetate solution of the N-alkylated indoline derivative (N-alkylated indoline derivative purity 80.9%, dialkyl content 9.0%) was obtained. In the precipitation step, 4.6 g (purity 95.3%, dialkyl content 0.51%) of N-alkylated indoline derivative tartrate was obtained as white crystals (yield 64.7%).
製造例１
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、インドリン誘導体酒石酸塩（純度９９．９％）５．０ｇ、酢酸エチル１５ｍＬ、及び別に調整した２０％炭酸カリウム水溶液１４ｍＬを加えて攪拌し、４５℃付近に加温して攪拌し、固体が溶解したことを確認した後、水層を除去し、溶媒を減圧留去して、淡黄色油状物としてインドリン誘導体の粗体３．５ｇ（純度９９．９％）を得た。
Production Example 1
To a 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, thermometer, and condenser, 5.0 g of indoline derivative tartrate (purity 99.9%), 15 mL of ethyl acetate, and 14 mL of 20% potassium carbonate aqueous solution prepared separately were added. The mixture was heated to about 45 ° C. and stirred. After confirming that the solid had dissolved, the aqueous layer was removed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and crude indoline derivative 3 was obtained as a pale yellow oil. 0.5 g (purity 99.9%) was obtained.
実施例５
（反応工程）
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、製造例１で得られたインドリン誘導体の粗体３．５ｇと酢酸ブチル１５ｍＬとを加えて攪拌し、溶解させた後、Ｎ−アルキル化剤として１−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．６７ｇ、及び別に調整した２０％炭酸カリウム水溶液７ｍＬを加えて攪拌し、加熱還流下で１８時間撹拌した後、３０℃付近まで冷却し、二次反応液を得た（反応転化率９４．２％）。当該二次反応液から水層を除去し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬ、１０％食塩水１０ｍＬで順次洗浄し、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸ブチル溶液（Ｎ−アルキル化インドリン誘導体純度８０．３％、ジアルキル体含有量８．９％）を得た。
（析出工程）
反応工程で得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸ブチル溶液に酢酸ブチル３５ｍＬ、及び酒石酸１．３ｇを加えて攪拌し、８０℃付近に加温して攪拌した。酒石酸が溶解したことを確認した後、２０℃付近まで冷却し、２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿体を４０℃付近で減圧乾燥して、白色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩４．６ｇ（純度９６．３％、ジアルキル体含有量０．４１％）を得た（インドリン誘導体酒石酸塩からの収率６３．１％）。
Example 5
(Reaction process)
To a 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, a thermometer and a condenser, 3.5 g of crude indoline derivative obtained in Production Example 1 and 15 mL of butyl acetate were added and stirred, and dissolved. As an N-alkylating agent, 1.67 g of 1- (2-methanesulfonyloxyethoxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene and 7 mL of 20% aqueous potassium carbonate solution prepared separately were added and stirred. The mixture was stirred for 18 hours under reflux with heating, and then cooled to around 30 ° C. to obtain a secondary reaction solution (reaction conversion 94.2%). The aqueous layer was removed from the secondary reaction solution, and the resulting organic layer was washed successively with 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 mL of 10% brine, and butyl acetate solution of N-alkylated indoline derivative (N-alkylated). Indoline derivative purity 80.3%, dialkyl body content 8.9%).
(Precipitation process)
To a butyl acetate solution of the N-alkylated indoline derivative obtained in the reaction step, 35 mL of butyl acetate and 1.3 g of tartaric acid were added and stirred, heated to around 80 ° C. and stirred. After confirming that tartaric acid was dissolved, the mixture was cooled to around 20 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained wet substance was dried under reduced pressure at around 40 ° C. to give 4.6 g of N-alkylated indoline derivative tartrate as a white crystal (purity 96.3%, dialkyl content 0. 41%) (yield from indoline derivative tartrate 63.1%).
実施例６
（中和工程、反応工程）
実施例１の中和工程において、低極性有機溶媒を酢酸ブチル１５ｍＬからトルエン２５ｍＬに変更し、反応工程において、加熱還流下での攪拌時間を３２時間に変更した以外は同様の操作を行い、反応転化率９０．０％で、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体のトルエン溶液（Ｎ−アルキル化インドリン誘導体純度７９．８％、ジアルキル体含有量７．７％）を得た。
Example 6
(Neutralization process, reaction process)
In the neutralization step of Example 1, the low polarity organic solvent was changed from 15 mL of butyl acetate to 25 mL of toluene, and in the reaction step, the same operation was performed except that the stirring time under heating and refluxing was changed to 32 hours. A toluene solution of N-alkylated indoline derivative (purity of N-alkylated indoline derivative 79.8%, dialkyl content 7.7%) was obtained at a conversion rate of 90.0%.
製造例２
実施例６で得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体のトルエン溶液からトルエンを減圧留去し、残渣として得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体の粗体に酢酸エチル５０ｍＬ、及び酒石酸１．３ｇを加えて攪拌し、７５℃付近に加温して攪拌した。酒石酸が溶解したことを確認した後、２０℃付近まで冷却し、２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿体を４０℃付近で減圧乾燥して、白色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩４．４ｇ（純度９０．９％、ジアルキル体含有量０．３４％）を得た（インドリン誘導体酒石酸塩からの収率６２．３％）。
Production Example 2
Toluene was distilled off from the toluene solution of the N-alkylated indoline derivative obtained in Example 6 under reduced pressure, and 50 mL of ethyl acetate and 1.3 g of tartaric acid were added to the crude product of the N-alkylated indoline derivative obtained as a residue. The mixture was stirred and heated to around 75 ° C. and stirred. After confirming that tartaric acid was dissolved, the mixture was cooled to around 20 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained wet material was dried under reduced pressure at around 40 ° C. to give 4.4 g of N-alkylated indoline derivative tartrate as a white crystal (purity 90.9%, dialkyl content 0. 34%) (yield from indoline derivative tartrate 62.3%).
比較例１（特許文献１に記載の方法）
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、インドリン誘導体酒石酸塩（純度９９．９％）５．０ｇ、酢酸エチル４０ｍＬ、及び別に調整した２０％炭酸カリウム水溶液１０ｍＬを加えて撹拌し、固体を溶解したことを確認した後、水層を除去し、得られた有機層を１０％食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、溶媒を減圧留去して、残渣としてインドリン誘導体の粗体を得た。得られたインドリン誘導体の粗体をｔ−ブチルアルコール４０ｍＬに溶解させ、１−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．６７ｇ、及び炭酸カリウム０．２７ｇを加えて攪拌し、加熱還流下で２４時間撹拌した後、３０℃付近まで冷却した（反応転化率９４．７％）。得られた反応液に水１５ｍＬ、及び酢酸イソプロピル５０ｍＬを加えて撹拌した後、水層を除去し、得られた有機層を１０％食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸イソプロピル溶液（Ｎ−アルキル化インドリン誘導体純度７３．５％、ジアルキル体含有量１７．９％）を得た。
得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体の溶液に酒石酸１．３２ｇを加えて攪拌し、７５℃付近に加温して撹拌した。酒石酸が溶解したことを確認した後、２０℃付近まで冷却し、２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿体を４０℃付近で減圧乾燥して、白色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩３．２ｇ（純度９５．２％、ジアルキル体含有量０．７４％）を得た（インドリン誘導体酒石酸塩からの収率４９．６％）。
Comparative Example 1 (Method described in Patent Document 1)
To a 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, thermometer, and condenser, 5.0 g of indoline derivative tartrate (purity 99.9%), 40 mL of ethyl acetate, and 10 mL of 20% aqueous potassium carbonate solution prepared separately were added. After stirring to confirm that the solid was dissolved, the aqueous layer was removed, and the resulting organic layer was washed twice with 10 mL of 10% brine, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue of the indoline derivative was removed. A crude product was obtained. The obtained crude product of indoline derivative was dissolved in 40 mL of t-butyl alcohol, 3.67 g of 1- (2-methanesulfonyloxyethoxy) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene, and potassium carbonate. After adding 0.27 g and stirring, it stirred under heating reflux for 24 hours, and then cooled to around 30 ° C. (reaction conversion 94.7%). After 15 mL of water and 50 mL of isopropyl acetate were added to the obtained reaction solution and stirred, the aqueous layer was removed, and the resulting organic layer was washed twice with 10 mL of 10% saline to obtain an N-alkylated indoline derivative. An isopropyl acetate solution (N-alkylated indoline derivative purity: 73.5%, dialkyl content: 17.9%) was obtained.
To the obtained N-alkylated indoline derivative solution, 1.32 g of tartaric acid was added and stirred, heated to around 75 ° C. and stirred. After confirming that tartaric acid was dissolved, the mixture was cooled to around 20 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained wet product was dried under reduced pressure at around 40 ° C. to give 3.2 g of N-alkylated indoline derivative tartrate as a white crystal (purity 95.2%, dialkyl content 0. 74%) (yield from indoline derivative tartrate 49.6%).
比較例２
（中和工程、反応工程）
攪拌翼、温度計、冷却器を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、インドリン誘導体酒石酸塩（純度９９．９％）５．０ｇ、酢酸エチル４０ｍＬ、及び別に調整した２０％炭酸カリウム水溶液１０ｍＬを加えて撹拌し、固体が溶解したことを確認した後、水層を除去し、得られた有機層を１０％食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、溶媒を減圧留去して、残渣としてインドリン誘導体の粗体を得た。得られたインドリン誘導体の粗体にｔ−ブチルアルコール４０ｍＬ、水１０ｍＬ、及び炭酸カリウム０．２７ｇとを加えて撹拌し、Ｎ−アルキル化剤として１−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．６７ｇを加え、加熱還流下で４８時間撹拌した後、３０℃付近まで冷却し、二次反応液を得た（反応転化率９１．０％）。当該二次反応液に酢酸イソプロピル５０ｍＬを加えて撹拌した後、水層を除去し、得られた有機層を１０％食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、Ｎ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸イソプロピル溶液（Ｎ−アルキル化インドリン誘導体純度６７．９％、ジアルキル体含有量１３．０％）を得た。
（析出工程）
反応工程で得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体の酢酸イソプロピル溶液に酒石酸１．３ｇを加えて攪拌し、７５℃付近に加温して撹拌した。酒石酸が溶解したことを確認した後、２０℃付近まで冷却し、２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿体を４０℃付近で減圧乾燥して、白色結晶としてＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩３．０ｇ（純度８６．２％、ジアルキル体含有量０．６９％）を得た（インドリン誘導体酒石酸塩からの収率４６．５％）。
Comparative Example 2
(Neutralization process, reaction process)
To a 100 mL three-necked flask equipped with a stirring blade, thermometer, and condenser, 5.0 g of indoline derivative tartrate (purity 99.9%), 40 mL of ethyl acetate, and 10 mL of 20% aqueous potassium carbonate solution prepared separately were added. After stirring and confirming that the solid was dissolved, the aqueous layer was removed, the resulting organic layer was washed twice with 10 mL of 10% brine, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue of the indoline derivative was removed. A crude product was obtained. To the resulting crude product of indoline derivative, 40 mL of t-butyl alcohol, 10 mL of water, and 0.27 g of potassium carbonate are added and stirred, and 1- (2-methanesulfonyloxyethoxy) -2- is used as the N-alkylating agent. After adding 3.67 g of (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene and stirring for 48 hours under heating and refluxing, the mixture was cooled to around 30 ° C. to obtain a secondary reaction solution (reaction conversion 91.0% ). After adding 50 mL of isopropyl acetate to the secondary reaction solution and stirring, the aqueous layer was removed, and the resulting organic layer was washed twice with 10 mL of 10% brine, and an isopropyl acetate solution of an N-alkylated indoline derivative ( N-alkylated indoline derivative purity 67.9%, dialkyl content 13.0%).
(Precipitation process)
To the isopropyl acetate solution of the N-alkylated indoline derivative obtained in the reaction step, 1.3 g of tartaric acid was added and stirred, heated to around 75 ° C. and stirred. After confirming that tartaric acid was dissolved, the mixture was cooled to around 20 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained wet substance was dried under reduced pressure at around 40 ° C. to give 3.0 g of N-alkylated indoline derivative tartrate as a white crystal (purity: 86.2%, dialkyl content: 0. 69%) (yield from indoline derivative tartrate 46.5%).
比較例３
実施例１の中和工程と同様にして得られた一次反応液から水層を除去し、得られた有機層にＮ−アルキル化剤として１−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．６７ｇ、及び炭酸カリウム０．２７ｇを加えて攪拌し、加熱還流下で４８時間撹拌した後、３０℃付近まで冷却し、二次反応液を得た（反応転化率５６．１％）。
Comparative Example 3
The aqueous layer was removed from the primary reaction solution obtained in the same manner as in the neutralization step of Example 1, and 1- (2-methanesulfonyloxyethoxy) -2- (as an N-alkylating agent was added to the obtained organic layer. 2.67 g of 2,2,2-trifluoroethoxy) benzene and 0.27 g of potassium carbonate were added and stirred. After stirring for 48 hours under reflux with heating, the mixture was cooled to around 30 ° C. to obtain a secondary reaction solution. (Reaction conversion: 56.1%).
比較例４
実施例１の中和工程と同様にして得られた一次反応液から水層を除去し、得られた有機層にＮ−アルキル化剤として１−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン３．６７ｇ、及びトリエチルアミン０．２０ｇを加えて攪拌し、加熱還流下で８時間撹拌したところ、Ｎ−アルキル化剤が分解し、反応が進行しなかった。
Comparative Example 4
The aqueous layer was removed from the primary reaction solution obtained in the same manner as in the neutralization step of Example 1, and 1- (2-methanesulfonyloxyethoxy) -2- (as an N-alkylating agent was added to the obtained organic layer. (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene (3.67 g) and triethylamine (0.20 g) were added and stirred, and the mixture was stirred for 8 hours under reflux with heating. As a result, the N-alkylating agent decomposed and the reaction did not proceed. It was.
実施例７
実施例１で得られたＮ−アルキル化インドリン誘導体酒石酸塩３．０ｇにメタノール２０ｍＬ及び２０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、２５℃で１２時間撹拌混合した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチル２０ｍＬを用いて抽出した。有機層を１０％食塩水５ｍＬで２回洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジメチルスルホキシド２０ｍＬを加えて溶解させ、反応液の温度を２５℃以下にして、２０％水酸化ナトリウム水溶液１．４０ｍＬ、及び３０％過酸化水素水０．８４ｍＬを加え、同温で１２時間撹拌混合した。反応液に水５ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬを用いて抽出した。有機層を１０％食塩水１０ｍＬで２回洗浄し、有機層を２０℃で１２時間撹拌混合した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル２ｍＬを用いて２回洗浄し、減圧乾燥してシロドシン１．３５ｇ（純度９９．５％、ジアルキル体未検出）を得た。（総収率４３．０％）
Example 7
20 mL of methanol and 10 mL of 20% aqueous sodium hydroxide solution were added to 3.0 g of the N-alkylated indoline derivative tartrate obtained in Example 1, and the mixture was stirred and mixed at 25 ° C. for 12 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure and extracted with 20 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 5 mL of 10% brine and the solvent was removed under reduced pressure. 20 mL of dimethyl sulfoxide is added to the residue and dissolved, the temperature of the reaction solution is adjusted to 25 ° C. or less, 1.40 mL of 20% aqueous sodium hydroxide and 0.84 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide are added, and the same temperature is maintained for 12 hours. Stir and mix. 5 mL of water was added to the reaction solution, and extracted with 30 mL of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 10 mL of 10% brine, and the organic layer was stirred and mixed at 20 ° C. for 12 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed twice with 2 mL of ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain 1.35 g of silodosin (purity 99.5%, dialkyl body not detected). (Total yield 43.0%)
Claims (7)
で示されるＮ−アルキル化剤とを塩基の存在下で反応させることにより、下記式（３）
Is reacted with an N-alkylating agent represented by the following formula (3):
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