JP6236393B2 - 転写因子に基づくペースメーカー細胞の生成およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年11月9日出願の米国仮特許出願第61/557,812号の利益を主張するものであり、その開示は参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
関連技術の説明
一つの実施形態において、本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
対象の心臓組織の電気活動を修正するための転写因子を使用して、生物学的ペースメーカーを生成する方法であって、
異常な電気活動を示す心臓組織を有する対象を識別することであって、
前記対象が、静止細胞を含む心臓組織を有し、
前記静止細胞が、心筋細胞および幹細胞のうちの1つ以上を含み、
前記静止細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さない、識別することと、
処置細胞を生成するために、前記静止細胞に1つ以上の転写因子を投与することであって、
前記処置細胞が、自発的で反復的な電気活動を示す、投与することと、を含み、それによって、前記対象の前記心臓組織の電気活動を修正する、方法。
(項目2)
前記対象が、洞不全症候群、洞性徐脈、頻脈徐脈症候群、心房細動、房室ブロック、変時不全、QT延長症候群、および心不全から成る群から選択される状態に苦しむ、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記異常な心臓の電気活動が、心不整脈によるものである、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記投与が、インビトロで生じ、前記方法が、前記対象に前記処置細胞を投与することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記投与が、インビボで生じる、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記1つ以上の転写因子が、Tbx18、Shox−2、Tbx3、Tbx5、それらの機能的断片、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記1つ以上の転写因子が、Tbx−18を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記1つ以上の転写因子が、Shox−2を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記投与が、心尖部、ヒス束の右脚、ヒス束の左脚、プルキンエ線維、心室間中隔、右心室自由壁、左心室自由壁、SA結節、AV結節から成る群から選択される部位に対してである、項目5〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記投与部位が、右心室を介してアクセスされる、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記投与部位が、右心房を介してアクセスされる、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記投与部位が、心臓に直接アクセスすることによってアクセスされる、項目9に記載の方法。
(項目13)
前記アクセスすることが、マップ誘導カテーテル注入システムによって達成される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記アクセスすることが、蛍光透視誘導によって達成される、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記アクセスすることが、X線誘導によって達成される、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記アクセスすることが、心エコー誘導によって達成される、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記アクセスすることが、磁気共鳴映像法を介する誘導によって達成される、項目12に記載の方法。
(項目18)
前記投与が、前記1つ以上の転写因子をコードするポリヌクレオチドを含むDNA送達系を送達することを含む、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記DNA送達系が、ウイルスベクターを含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、HJV、HIV、およびHSVから成る群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記DNA送達系が、非ウイルスベクターを含む、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記非ウイルスベクターが、リポソームベクター、カチオンポリマー、および/またはDNA結合ポリマーのうちの1つ以上である、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記DNA送達系が、裸のDNAを含む、項目18に記載の方法。
(項目24)
前記処置細胞が、天然のSAN細胞の長さ/幅形態に実質的に類似する長さ/幅形態を示す、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記処置細胞が、少なくとも約10の長さ/幅比を有する、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記処置細胞が、自発的な細胞内Ca 2+ 変動の増加を示す、項目1に記載の方法。
(項目27)
前記自発的で反復的な電気活動が、β−アドレナリン刺激に応答して増加する、項目1に記載の方法。
(項目28)
変換された細胞が、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)または骨格αアクチン(αSkA)を発現しない、項目1に記載の方法。
(項目29)
前記対象が、前記心臓組織の前記電気活動を修正する電子ペースメーカーを有する、項目1に記載の方法。
(項目30)
前記生物学的ペースメーカーの前記生成が、前記電子ペースメーカーの機能を補う、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記生物学的ペースメーカーの前記生成が、前記電子ペースメーカーを機能的に置き換える、項目29に記載の方法。
(項目32)
心不整脈を治療するための転写因子を使用して生物学的ペースメーカーを生成する方法であって、
心不整脈を患っている対象を識別することであって、
前記対象が、静止細胞を含む心臓組織を有し、
前記静止細胞が、心筋細胞および幹細胞のうちの1つ以上を含み、
前記静止細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さない、識別することと、
処置細胞を生成するために、前記静止細胞に1つ以上の転写因子を投与することであって、
前記処置細胞が、自発的で反復的な電気活動を示す、投与することと、を含み、それによって、前記心不整脈を治療する、方法。
(項目33)
転写因子の使用を通して幹細胞の集団を生物学的ペースメーカーの生成に適した細胞に変換する方法であって、
幹細胞の集団を得ることと、
インビトロで前記幹細胞を培養することであって、
前記培養された幹細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さない静止細胞を含む、培養することと、
変換された細胞を生成するために、1つ以上の転写因子を前記静止細胞に送達することであって、
前記変換された細胞が、自発的で反復的な電気活動を示す、送達することと、を含み、それによって、前記幹細胞を、生物学的ペースメーカーを生成することができる細胞に変換する、方法。
(項目34)
前記1つ以上の転写因子が、胚の洞房結節発生の制御因子であり、および/または洞房結節細胞への新規細胞分化を促進する、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記1つ以上の転写因子が、発生の間に静脈洞を定義する、項目33〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記1つ以上の転写因子が、前記静脈洞においてNkx2.5の負の制御因子である、項目33〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記1つ以上の転写因子が、Tbx18、Shox−2、Tbx3、Tbx5、それらの機能的断片、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、項目33〜34のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記1つ以上の転写因子が、Tbx18を含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記1つ以上の転写因子が、Shox−2を含む、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記送達が、前記静止細胞に前記1つ以上の転写因子をコードするポリヌクレオチドを含むDNA送達系を送達することを含む、項目33〜39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記DNA送達系が、ウイルスベクターを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、HJV、HIV、およびHSVから成る群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記DNA送達系が、非ウイルスベクターを含む、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記非ウイルスベクターが、リポソームベクター、カチオンポリマー、および/またはDNA結合ポリマーのうちの1つ以上である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記DNA送達系が、裸のDNAを含む、項目40に記載の方法。
(項目46)
前記対象および/または前記幹細胞が、哺乳類である、項目33〜45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目46に記載の方法。
(項目48)
心臓の電気活動の機能障害を治療する方法であって、
項目33〜47のいずれか一項に記載の方法に従って、変換された細胞を得ることと、
前記変換された細胞を心臓の電気活動の機能障害を患っている対象に投与することであって、前記変換された細胞が、自発的で反復的な電気活動を示す、投与することと、を含み、それによって、心臓の電気活動の前記機能障害を治療する、方法。
(項目49)
心臓の電気活動の前記機能障害が、心不整脈を含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記投与の前に前記変換された細胞を単離することをさらに含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記自発的で反復的な電気活動が、ペースメーカー細胞の正常活動の約65%〜約100%の範囲内である、項目48〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記投与が、心臓の調律に変化をもたらす、項目48〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
心臓の前記変化した調律が、正常な心拍数の約25%〜約35%の範囲内の新たな心拍数に対応する、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記投与が、植え込みペースメーカーを有する対象に対するものである、項目48〜53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記投与が、前記対象の前記植え込みペースメーカーへの依存を低減する、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記低減された依存が、前記植え込みペースメーカーの外植または置換を可能にするのに十分である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記投与が、心尖部内にである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記投与が、ヒス束の右脚に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記投与が、ヒス束の左脚に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記投与が、プルキンエ線維に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記投与が、心室間中隔に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記投与が、右心室自由壁に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記投与が、左心室自由壁に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記投与が、SA結節に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記投与が、AV結節に対してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記投与が、右心室を介してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記投与が、右心房を介してである、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記投与が、心臓に直接アクセスすることによって行われる、項目48〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記アクセスすることが、マップ誘導カテーテル注入システム、蛍光透視誘導、X線誘導、心エコー誘導、および磁気共鳴映像法を介する誘導のうちの1つ以上の使用によって促進される、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記生物学的ペースメーカーの生成のための組成物であって、
Tbx18、Shox−2、Tbx3、Tbx5、それらの機能的断片、またはそれらの組み合わせをコードするウイルスベクターと、
真核生物プロモーターと、を含む、DNA送達系を含む、組成物。
(項目71)
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクターである、項目70に記載の組成物。
(項目72)
前記アデノウイルスベクターが、配列中に以下の操作可能に連結される成分、
第1の逆方向末端反復配列(ITR)、
第1のloxP部位、
パッケージング部位(ψ、psi)、
サイトメガロウイルスプロモーター、
Tbx18、Shox2、またはそれらの組み合わせをコードする配列、
配列内リボソーム進入部位(IRES)、
ポリアデニル化シグナル(An)、
第2のloxP部位、
前記アデノウイルス初期領域2および初期領域4遺伝子をコードする配列、および
第2の逆方向反復配列(ITR)をさらに含む、項目71に記載の組成物。
(項目73)
前記生物学的ペースメーカーの生成のための細胞集団であって、
幹細胞が、Tbx18、Shox−2、Tbx3、Tbx5、それらの機能的断片、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される1つ以上の転写因子と接触しており、
前記1つ以上の転写因子が、前記細胞の前記自発的で反復的な電気活動の増加を誘導し、
前記細胞の前記自発的で反復的な電気活動の前記増加が、前記細胞の異所性収縮を生成することができ、
前記幹細胞が、生物学的ペースメーカー機能を必要とする対象への投与に適している、複数の幹細胞を含む、細胞集団。
(項目74)
前記幹細胞が、胚性幹細胞、非胚性幹細胞、骨髄由来幹細胞、脂肪由来幹細胞、誘導多能性幹細胞、および心臓幹細胞から成る群から選択される、項目73に記載の細胞集団。
(項目75)
自発的で反復的な電気活動を示さない静止細胞を自発的で反復的な電気活動を示すペースメーカー細胞に変換するための、Tbx18、Shox−2、Tbx3、Tbx5、それらの機能的断片、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される1つ以上の転写因子の使用。
(項目76)
転写因子を使用して心不整脈を治療する方法であって、
心不整脈を患っている対象を識別することであって、
前記対象が、静止細胞を含む心臓組織を有し、
前記静止細胞が、心筋細胞および幹細胞のうちの1つ以上を含み、
前記静止細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さない、識別することと、
処置細胞を生成するために、前記静止細胞にTbx18、Shox−2、Tbx3、Tbx5、それらの機能的断片、またはそれらの組み合わせのうちの1つ以上を投与することであって、
前記処置細胞が、自発的で反復的な電気活動を示す、投与することと、を含み、それによって、前記心不整脈を治療する、方法。
(項目77)
転写因子を使用して生物学的ペースメーカーを生成することによって心不整脈を治療する方法であって、
心不整脈を患っている対象を識別することと、
変換された幹細胞の集団を得ることであって、
前記変換の前に、前記幹細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さない静止細胞を含み、
自発的で反復的な電気活動を示す変換された細胞を生成するために、Tbx18、Shox−2、Tbx3、Tbx5、それらの機能的断片、またはそれらの組み合わせのうちの1つ以上が、前記静止細胞に投与された、得ることと、
前記変換された細胞を前記対象に投与することであって、前記投与される変換された細胞を前記対象の前記心臓組織に移植し、自発的で反復的な電気活動を示し続ける、投与することと、を含み、それによって生物学的ペースメーカーを生成し、前記心不整脈を治療する、方法。
興奮性組織の異常
心不整脈は、心臓内における異常な電気活動が来たされる、一連の不均一な状態の1つである。不整脈の結果として、心拍数が、速すぎる、遅すぎることがあり、および/または規則的もしくは不規則であり得る。心臓の正常な電気活動は、心臓の右心房、より具体的には、洞結節(洞房結節、SA結節、および/またはSANとも称される)から起こる電気インパルスから生じる。このインパルスは、両心房の収縮を誘導する。インパルスは、次いで、房室(またはAV)結節を通して、ならびにヒス束およびプルキンエ線維を介する両心室を通して、通過する。その結果が、心筋の同調収縮、およびしたがって、血流である。正常な成人の心拍数は、1分間に60〜80拍動の範囲であるが、小児における安静時心拍数は、典型的にずっと速い。
興奮性組織の異常のための従来の治療
生物学的ペースメーカーを生成するための転写因子
遺伝子送達ベクター
送達方法
組織上の生物学的ペースメーカーの効果
転写因子の投与の結果としての細胞の変化
方法:
NRVMの異種形質導入
電気生理学
アデノウイルスの構成および精製
筋細胞の単離および形質導入
SA筋細胞の単離
胚性幹細胞の形質導入
細胞内カルシウム記録および分析
免疫染色
免疫ブロット
インビボ遺伝子導入
インビボおよびエクスビボ心電計(ECG)
遺伝子配列のRT−PCR
cAMPアッセイ
溶液
クロマチン免疫沈降
クロマチン免疫沈降後のqPCR
単細胞の定量的リアルタイムPCR
統計分析
実施例1−NVRMへの遺伝子送達によって作成されたペースメーカー細胞
リプログラムされた細胞の表現型の変化
実施例2:生物学的ペースメーカーを誘導する転写因子のインビボでの適用
形態学的変化
実施例3:脱分化の代わりの体細胞から体細胞への形質転換の試験
実施例4:Shox2を使用する胚性幹細胞のペースメーカー表現型への分化
結果:
実施例5:新規の自動能は、インビトロでおよび無処置の灌流された心臓において自律神経制御に応答する
実施例6:誘導ペースメーカー表現型は、Tbx18転写の継続する発現に左右されない
受入番号−NM_005996.3
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Claims (81)
- 対象の心臓組織の電気活動を修正するための転写因子を使用して、生物学的ペースメーカーを生成するための、1つ以上の転写因子をコードするポリヌクレオチドを含むDNA送達系を含む組成物であって、
前記対象が、異常な電気活動を示す心臓組織を有し、かつ、静止細胞を含む心臓組織を有し、
前記静止細胞が、心筋細胞および幹細胞のうちの1つ以上を含み、
前記静止細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さず、
前記組成物が、処置細胞を生成するために前記静止細胞に投与されることを特徴とし、
前記処置細胞が、自発的で反復的な電気活動を示し、それによって、前記対象の前記心臓組織の電気活動を修正し、
前記1つ以上の転写因子がTbx18を含む、組成物。 - 前記対象が、洞不全症候群、洞性徐脈、頻脈徐脈症候群、心房細動、房室ブロック、変時不全、QT延長症候群、および心不全から成る群から選択される状態に苦しむ、請求項1に記載の組成物。
- 前記異常な心臓の電気活動が、心不整脈によるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が、インビトロで生じ、前記対象に前記処置細胞が投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が、インビボで生じることにより特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記1つ以上の転写因子が、Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記1つ以上の転写因子が、さらにShox−2を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記投与が、心尖部、ヒス束の右脚、ヒス束の左脚、プルキンエ線維、心室間中隔、右心室自由壁、左心室自由壁、SA結節、AV結節から成る群から選択される部位に対してである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与部位が、右心室を介してアクセスされる、請求項8に記載の組成物。
- 前記投与部位が、右心房を介してアクセスされる、請求項8に記載の組成物。
- 前記投与部位が、心臓に直接アクセスすることによってアクセスされる、請求項8に記載の組成物。
- 前記アクセスすることが、マップ誘導カテーテル注入システムによって達成される、請求項11に記載の組成物。
- 前記アクセスすることが、蛍光透視誘導によって達成される、請求項11に記載の組成物。
- 前記アクセスすることが、X線誘導によって達成される、請求項11に記載の組成物。
- 前記アクセスすることが、心エコー誘導によって達成される、請求項11に記載の組成物。
- 前記アクセスすることが、磁気共鳴映像法を介する誘導によって達成される、請求項11に記載の組成物。
- 前記DNA送達系が、ウイルスベクターを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、HJV、HIV、およびHSVから成る群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記DNA送達系が、非ウイルスベクターを含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記非ウイルスベクターが、リポソームベクター、カチオンポリマー、および/またはDNA結合ポリマーのうちの1つ以上である、請求項19に記載の組成物。
- 前記DNA送達系が、裸のDNAを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記処置細胞が、天然のSAN細胞の長さ/幅形態に実質的に類似する長さ/幅形態を示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記処置細胞が、少なくとも約10の長さ/幅比を有する、請求項22に記載の組成物。
- 前記処置細胞が、自発的な細胞内Ca2+変動の増加を示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記自発的で反復的な電気活動が、β−アドレナリン刺激に応答して増加する、請求項1に記載の組成物。
- 変換された細胞が、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)または骨格αアクチン(αSkA)を発現しない、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が、前記心臓組織の前記電気活動を修正する電子ペースメーカーを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物学的ペースメーカーの前記生成が、前記電子ペースメーカーの機能を補う、請求項27に記載の組成物。
- 前記生物学的ペースメーカーの前記生成が、前記電子ペースメーカーを機能的に置き換える、請求項27に記載の組成物。
- 心不整脈を患っている対象における心不整脈を治療するための転写因子を使用して生物学的ペースメーカーを生成するための、1つ以上の転写因子をコードするポリヌクレオチドを含むDNA送達系を含む組成物であって、
前記対象が、静止細胞を含む心臓組織を有し、
前記静止細胞が、心筋細胞および幹細胞のうちの1つ以上を含み、
前記静止細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さず、
前記組成物が、処置細胞を生成するために前記静止細胞に投与されることを特徴とし、
前記処置細胞が、自発的で反復的な電気活動を示し、それによって、前記心不整脈を治療し、
前記1つ以上の転写因子がTbx18を含む、組成物。 - 前記1つ以上の転写因子が、Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項30に記載の組成物。
- 転写因子の使用を通して対象から得た幹細胞の集団を生物学的ペースメーカーの生成に適した細胞に変換する方法であって、
インビトロで幹細胞の集団を培養することであって、
前記培養された幹細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さない静止細胞を含む、培養することと、
変換された細胞を生成するために、1つ以上の転写因子を前記静止細胞に送達することであって、
前記変換された細胞が、自発的で反復的な電気活動を示す、送達することと、を含み、それによって、前記幹細胞を、生物学的ペースメーカーを生成することができる細胞に変換し、
前記1つ以上の転写因子がTbx18を含む、方法。 - 前記1つ以上の転写因子が、胚の洞房結節発生の制御因子であり、および/または洞房結節細胞への新規細胞分化を促進する、請求項32に記載の方法。
- 前記1つ以上の転写因子が、発生の間に静脈洞を定義する、請求項32または33に記載の方法。
- 前記1つ以上の転写因子が、前記静脈洞においてNkx2.5の負の制御因子である、請求項32または33に記載の方法。
- 前記1つ以上の転写因子が、Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項32または33に記載の方法。
- 前記1つ以上の転写因子が、さらにShox−2を含む、請求項32または33に記載の方法。
- 前記送達が、前記静止細胞に前記1つ以上の転写因子をコードするポリヌクレオチドを含むDNA送達系を送達することを含む、請求項32〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DNA送達系が、ウイルスベクターを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、HJV、HIV、およびHSVから成る群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記DNA送達系が、非ウイルスベクターを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記非ウイルスベクターが、リポソームベクター、カチオンポリマー、および/またはDNA結合ポリマーのうちの1つ以上である、請求項41に記載の方法。
- 前記DNA送達系が、裸のDNAを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記対象および/または前記幹細胞が、哺乳類である、請求項32〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項44に記載の方法。
- 心臓の電気活動の機能障害を治療するための、請求項32〜45のいずれか一項に記載の方法に従い変換される前記変換された細胞を含む組成物であって、
前記組成物が、心臓の電気活動の機能障害を患っている対象に投与されることを特徴とし、前記変換された細胞が、自発的で反復的な電気活動を示し、それによって、心臓の電気活動の前記機能障害を治療する、組成物。 - 心臓の電気活動の前記機能障害が、心不整脈を含む、請求項46に記載の組成物。
- 前記投与の前に前記変換された細胞が単離される、請求項47に記載の組成物。
- 前記自発的で反復的な電気活動が、ペースメーカー細胞の正常活動の約65%〜約100%の範囲内である、請求項46〜48のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、心臓の調律に変化をもたらす、請求項46〜49のいずれか一項に記載の組成物。
- 心臓の前記変化した調律が、正常な心拍数の約25%〜約35%の範囲内の新たな心拍数に対応する、請求項50に記載の組成物。
- 前記投与が、植え込みペースメーカーを有する対象に対するものである、請求項46〜51のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、前記対象の前記植え込みペースメーカーへの依存を低減する、請求項52に記載の組成物。
- 前記低減された依存が、前記植え込みペースメーカーの外植または置換を可能にするのに十分である、請求項53に記載の組成物。
- 前記投与が、心尖部内である、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、ヒス束の右脚に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、ヒス束の左脚に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、プルキンエ線維に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、心室間中隔に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、右心室自由壁に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、左心室自由壁に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、SA結節に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、AV結節に対してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、右心室を介してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、右心房を介してである、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投与が、心臓に直接アクセスすることによって行われる、請求項46〜54のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アクセスすることが、マップ誘導カテーテル注入システム、蛍光透視誘導、X線誘導、心エコー誘導、および磁気共鳴映像法を介する誘導のうちの1つ以上の使用によって促進される、請求項66に記載の組成物。
- 生物学的ペースメーカーの生成のための組成物であって、
Tbx18をコードするウイルスベクターと、
真核生物プロモーターと、を含む、DNA送達系を含む、組成物。 - 前記ウイルスベクターが、Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせをさらにコードする、請求項68に記載の組成物。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクターである、請求項68または69に記載の組成物。
- 前記アデノウイルスベクターが、配列中に以下の操作可能に連結される成分、
第1の逆方向末端反復配列(ITR)、
第1のloxP部位、
パッケージング部位(ψ、psi)、
サイトメガロウイルスプロモーター、
Tbx18をコードする配列、
配列内リボソーム進入部位(IRES)、
ポリアデニル化シグナル(An)、
第2のloxP部位、
前記アデノウイルス初期領域2および初期領域4遺伝子をコードする配列、および
第2の逆方向反復配列(ITR)をさらに含む、請求項70に記載の組成物。 - 前記アデノウイルスベクターが、配列中に以下の操作可能に連結される成分、
第1の逆方向末端反復配列(ITR)、
第1のloxP部位、
パッケージング部位(ψ、psi)、
サイトメガロウイルスプロモーター、
Tbx18およびShox2をコードする配列、
配列内リボソーム進入部位(IRES)、
ポリアデニル化シグナル(An)、
第2のloxP部位、
前記アデノウイルス初期領域2および初期領域4遺伝子をコードする配列、および
第2の逆方向反復配列(ITR)をさらに含む、請求項70に記載の組成物。 - 生物学的ペースメーカーの生成のための幹細胞集団であって、
幹細胞が、1つ以上の転写因子をコードするポリヌクレオチドを含むDNA送達系と接触しており、
前記1つ以上の転写因子が、前記幹細胞の自発的で反復的な電気活動の増加を誘導し、
前記幹細胞の自発的で反復的な電気活動の前記増加が、前記幹細胞の異所性収縮を生成することができ、
前記幹細胞が、生物学的ペースメーカー機能を必要とする対象への投与に適している、複数の幹細胞を含み、
前記1つ以上の転写因子がTbx18を含む、幹細胞集団。 - 前記1つ以上の転写因子が、Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項73に記載の幹細胞集団。
- 前記幹細胞が、胚性幹細胞、非胚性幹細胞、骨髄由来幹細胞、脂肪由来幹細胞、誘導多能性幹細胞、および心臓幹細胞から成る群から選択される、請求項73または74に記載の幹細胞集団。
- 自発的で反復的な電気活動を示さない静止細胞を自発的で反復的な電気活動を示すペースメーカー細胞に変換することにより、心臓組織の異常な電気活動を治療するための、Tbx18を含む組成物。
- Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項76に記載の組成物。
- 対象における心不整脈を治療するための、Tbx18を含む組成物であって、
前記対象が、静止細胞を含む心臓組織を有し、
前記静止細胞が、心筋細胞および幹細胞のうちの1つ以上を含み、
前記静止細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さず、
前記組成物が、処置細胞を生成するために前記静止細胞に投与されることを特徴とし、
前記処置細胞が、自発的で反復的な電気活動を示し、それによって、前記心不整脈を治療する、組成物。 - Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項78に記載の組成物。
- Tbx18を使用して生物学的ペースメーカーを生成することによって対象における心不整脈を治療するための、変換された幹細胞の集団を含む組成物であって、
変換の前に、前記幹細胞が、自発的で反復的な電気活動を示さない静止細胞を含み、
自発的で反復的な電気活動を示す変換された細胞を生成するために、Tbx18が、前記静止細胞に投与され、
前記組成物が、前記対象に投与されることを特徴とし、前記投与される変換された細胞は、前記対象の前記心臓組織に移植され、自発的で反復的な電気活動を示し続け、それによって生物学的ペースメーカーを生成し、前記心不整脈を治療する、組成物。 - 前記Tbx18が、Shox−2、Tbx3、Tbx5、またはそれらの組み合わせと組み合わせて前記静止細胞に投与される、請求項80に記載の組成物。
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