JP6207515B2 - イソオキサゾリジン化合物の製造方法 - Google Patents
イソオキサゾリジン化合物の製造方法 Download PDFInfo
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Description
[1] 一般式(1):
Rは、電子吸引性基を示し;
Xは、
(1)水素原子、
(2)−OR1(式中、R1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)、
(3)−NR2R3(式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−OR4(式中、R4は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。)、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。)
で表される化合物(以下、化合物(1)ともいう)を、水素結合供与部位を分子内に有する3級アミン触媒の存在下、一般式(2):
で表される化合物(以下、化合物(2)ともいう)に転換することを特徴とする、一般式(2)で表される化合物の製造方法。
[2] 水素結合供与部位が、
Raは、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;
Yは、O、SまたはNRb(式中、Rbは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはN=CNHRaと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)を示し;
*は結合部位を示す。)
で表される部分構造、または
Raは前記と同義であり;
環Aは、置換されていてもよいC3−10シクロアルケンを示し;
*は結合部位を示す。)
で表される部分構造である、上記[1]記載の製造方法。
[3] 3級アミン触媒が、ジ(C1−6アルキル)アミノC3−8シクロアルキル基(ここで、C1−6アルキルは置換されていてもよい)、環状アミノ基で置換されたC3−8シクロアルキル基、ジ(C1−6アルキル)アミノC7−14アラルキル基(ここで、C1−6アルキルは置換されていてもよい)、または置換されていてもよいキヌクリジン基を含む3級アミンである、上記[1]記載の製造方法。
[4] 3級アミン触媒が、
[5] 3級アミン触媒が不斉触媒であり、かつ一般式(2)で表される化合物が、光学活性化合物である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の製造方法。
[6] Rが、式:−COOR5(式中、R5は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表される基、または式:−SO2R6(式中、R6は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表される基である、上記[1]記載の製造方法。
[7] R5が、C1−6アルキル基またはC7−16アラルキル基である、上記[6]記載の製造方法。
[8] R6が、C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリール基である、上記[6]記載の製造方法。
[9] Xが、
(1)C1−10アルコキシ基、
(2)C6−14アリールオキシ基、
(3)C7−16アラルキルオキシ基、
(4)C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基
である、上記[1]記載の製造方法。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。なかでも、C1−4アルキル(基)が好ましく、C1−2アルキル(基)がより好ましい。
本明細書中の「C2−6アルケニル(基)」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中の「C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等が挙げられる。
本明細書中の「C3−8シクロアルキル(基)」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、C3−6シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、2−シクロペンテン、3−シクロペンテン、2−シクロヘキセン、3−シクロヘキセン等が挙げられる。なかでも、C4−6シクロアルケンが好ましい。
本明細書中の「C3−8シクロアルケニル(基)」としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル等が挙げられる。なかでも、C4−6シクロアルケニル基が好ましい。
本明細書中の「C4−8シクロアルカジエニル(基)」としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。なかでも、C4−6シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル)、トリアゾリル(1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル)、テトラゾリル、トリアジニル等の5〜8員の単環式芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、5又は6員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)等の3〜8員の単環式非芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、5又は6員の単環式非芳香族複素環基が好ましい。
本明細書中、「単環式環状アミノ基」としては、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル等の4〜8員の芳香族の単環式環状アミノ基;
アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−1−イル、ヘキサメチレンイミン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、チアゾリジン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル等の4〜8員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、5又は6員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
本明細書中、「縮合環状アミノ基」としては、上記単環式環状アミノ基が、単環式芳香族環(好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環)と縮合した基、又は該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、インドリン−1−イル、イソインドリン−2−イル、テトラヒドロキノリン−1−イル、テトラヒドロイソキノリン−2−イル等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した5又は6員の芳香族または非芳香族の単環式環状アミノ基が好ましい。
本明細書中、「単環式含窒素複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール等の4〜8員の芳香族の単環式環状アミノ基;
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン等の4〜8員の非芳香族の単環式環状アミノ基が挙げられる。なかでも、5又は6員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
本明細書中、「縮合含窒素複素環」としては、上記単環式含窒素複素環が、単環式芳香族環(好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環)と縮合した基、又は該基の部分飽和により得られる基を意味し、例えば、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン)、テトラヒドロイソキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)、ジヒドロキナゾリン(例、3,4−ジヒドロキナゾリン)、1,1−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン(例、1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1,2,4−ベンゾチアジアジン)等が挙げられる。なかでも、ベンゼン環と縮合した5又は6員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環が好ましい。
[置換基A]
C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C4−8シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、複素環基;
ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基(C1−6アルキルオキシ基)、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、C3−8シクロアルキルオキシ基、C3−8シクロアルケニルオキシ基、C4−8シクロアルカジエニルオキシ基、C6−14アリールオキシ基、C7−16アラルキルオキシ基、複素環オキシ基;
ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基、C2−6アルキニル−カルボニル基、C3−8シクロアルキル−カルボニル基、C3−8シクロアルケニル−カルボニル基、C4−8シクロアルカジエニル−カルボニル基、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、複素環カルボニル基;
カルボキシ基、C1−6アルコキシ(C1−6アルキルオキシ)−カルボニル基、C2−6アルケニルオキシ−カルボニル基、C2−6アルキニルオキシ−カルボニル基、C3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、C4−8シクロアルカジエニルオキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基;
C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、C2−6アルケニル−カルボニルオキシ基、C2−6アルキニル−カルボニルオキシ基、C3−8シクロアルキル−カルボニルオキシ基、C3−8シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、C4−8シクロアルカジエニル−カルボニルオキシ基、C6−14アリール−カルボニルオキシ基、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基;
スルファニル基、C1−6アルキルスルファニル基、C2−6アルケニルスルファニル基、C2−6アルキニルスルファニル基、C3−8シクロアルキルスルファニル基、C3−8シクロアルケニルスルファニル基、C4−8シクロアルカジエニルスルファニル基、C6−14アリールスルファニル基、C7−16アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基;
スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C2−6アルケニルスルフィニル基、C2−6アルキニルスルフィニル基、C3−8シクロアルキルスルフィニル基、C3−8シクロアルケニルスルフィニル基、C4−8シクロアルカジエニルスルフィニル基、C6−14アリールスルフィニル基、C7−16アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基;
スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C2−6アルケニルスルホニル基、C2−6アルキニルスルホニル基、C3−8シクロアルキルスルホニル基、C3−8シクロアルケニルスルホニル基、C4−8シクロアルカジエニルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、C7−16アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基;
C1−6アルキルスルホニルオキシ基、C2−6アルケニルスルホニルオキシ基、C2−6アルキニルスルホニルオキシ基、C3−8シクロアルキルスルホニルオキシ基、C3−8シクロアルケニルスルホニルオキシ基、C4−8シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、C6−14アリールスルホニルオキシ基、C7−16アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基;
アミノ基、モノまたはジ−C1−6アルキルアミノ基、モノまたはジ−C2−6アルケニルアミノ基、モノまたはジ−C2−6アルキニルアミノ基、モノまたはジ−C3−8シクロアルキルアミノ基、モノまたはジ−C3−8シクロアルケニルアミノ基、モノまたはジ−C4−8シクロアルカジエニルアミノ基、モノまたはジ−C6−14アリールアミノ基、モノまたはジ−C7−16アラルキルアミノ基、モノまたはジ−複素環アミノ基;
カルバモイル基、モノまたはジ−C1−6アルキルカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルキニルカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルキルカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルケニルカルバモイル基、モノまたはジ−C4−8シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノまたはジ−C6−14アリールカルバモイル基、モノまたはジ−C7−16アラルキルカルバモイル基、モノまたはジ−複素環カルバモイル基;
チオカルバモイル基、モノまたはジ−C1−6アルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C2−6アルキニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C3−8シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C4−8シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノまたはジ−C6−14アリールチオカルバモイル基、モノまたはジ−C7−16アラルキルチオカルバモイル基、モノまたはジ−複素環チオカルバモイル基;
ハロゲン原子;
シアノ基;
ニトロ基;
オキソ基;
チオキソ基;
等が挙げられる。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1〜5個、より好ましくは1〜3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Aでさらに置換されていてもよい。
Rは、電子吸引性基を示す。
Rは、好ましくは、式:−COOR5(式中、R5は前記と同義である。)で表される基、または式:−SO2R6(式中、R6は前記と同義である。)で表される基である。
Rは、より好ましくは、式:−COOR5(式中、R5は、置換されていてもよい炭化水素基である。)で表される基、または式:−SO2R6(式中、R6は、置換されていてもよい炭化水素基である。)で表される基である。
Rは、さらに好ましくは、式:−COOR5(式中、R5は、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル、tert-ブチル)または置換されていてもよいC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)である。)で表される基、または式:−SO2R6(式中、R6は、置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)である。)で表される基である。
Rは、さらにより好ましくは、式:−COOR5(式中、R5は、C1−4アルキル基(好ましくは、メチル、tert-ブチル)またはC7−13アラルキル基(好ましくは、ベンジル)である。)で表される基、または式:−SO2R6(式中、R6は、C1−2アルキル基(好ましくは、メチル)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル)である。)で表される基である。
Rは、さらに一層好ましくは、式:−COOR5(式中、R5は、メチル、tert-ブチルまたはベンジルである。)で表される基、または式:−SO2R6(式中、R6は、メチルで置換されていてもよいフェニルである。)で表される基である。
Rは、特に好ましくは、式:−COOR5(式中、R5は、メチル、tert-ブチルまたはベンジルである。)で表される基である。
(1)水素原子、
(2)−OR1(式中、R1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)、
(3)−NR2R3(式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−OR4(式中、R4は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。)、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。
R1は、より好ましくは、C1−10アルキル基(好ましくは、メチル、tert-ブチル)、C6−14アリール基(好ましくは、フェニル)またはC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル)である。
R2およびR3は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)またはC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)である。
(1)C1−10アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ)、
(2)C6−14アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)、
(3)C7−16アラルキルオキシ基(好ましくは、ベンジルオキシ)、
(4)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)およびC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基(好ましくは、N−フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ)、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基(好ましくは、2−オキソピロリジン−1−イル、インドリン−1−イル)
である。
(1)C1−6アルコキシ基(好ましくは、メトキシ、tert-ブトキシ)、
(2)C6−10アリールオキシ基(好ましくは、フェノキシ)、
(3)C7−13アラルキルオキシ基(好ましくは、ベンジルオキシ)、
(4)C1−6アルキル基(好ましくは、メチル)およびC6−10アリール基(好ましくは、フェニル)から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基(好ましくは、N−フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ)、または
(5)オキソ基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい、5又は6員の環状アミノ基(好ましくは、2−オキソピロリジン−1−イル、インドリン−1−イル)
である。
Raは、好ましくは、置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル)である。
Raは、より好ましくは、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、メチル)で置換されていてもよいC6−10アリール基(好ましくは、フェニル)である。
Raは、さらに好ましくは、ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)で置換されたC1−4アルキル基(好ましくは、メチル)で置換されたフェニルである。
Raは、さらにより好ましくは、フッ素原子で置換されたC1−4アルキル基(好ましくは、メチル)で置換されたフェニルである。
Raは、特に好ましくは、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである(特に3,5−トリフルオロメチルフェニル)。
Yは、好ましくは、SまたはNRb(式中、Rbは前記と同義である。)である。
Yは、より好ましくは、SまたはNRb(式中、Rbは、N=CNHRaと一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環(好ましくは、ジヒドロキナゾリン、1,1−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン)を形成する。)である。
Yは、さらに好ましくは、SまたはNRb(式中、Rbは、N=CNHRaと一緒になって、オキソ基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合した5又は6員の芳香族または非芳香族の単環式含窒素複素環(好ましくは、ジヒドロキナゾリン、1,1−ジオキシドジヒドロベンゾチアジアジン)を形成する。)である。
Yは、特に好ましくは、SまたはNRb(式中、Rbは、N=CNHRaと一緒になって、オキソ基で置換された3,4−ジヒドロキナゾリン、または1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−1,2,4−ベンゾチアジアジンを形成する。)である。
環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC4−6シクロアルケン(好ましくは、シクロブテン)である。
環Aは、より好ましくは、オキソ基で置換されていてもよいC4−6シクロアルケン(好ましくは、シクロブテン)である。
環Aは、さらに好ましくは、オキソ基で置換されたC4−6シクロアルケン(好ましくは、シクロブテン)である。
環Aは、特に好ましくは、オキソ基で置換されたシクロブテン(特に2,3−ジオキソ−1−シクロブテン)である。
例えば、不斉触媒として、
分子内オキサマイケル付加反応は、好ましくは溶媒の存在下で行われる。当該反応で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒(例、トルエン、ベンゼン、キシレン);ハロゲン化炭化水素溶媒(例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素);エーテル溶媒(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル);ニトリル溶媒(例、アセトニトリル);アミド溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド)、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、化合物(1)の種類にもよるが、反応性・選択性の点から、ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エーテル溶媒が好ましく、特にジクロロメタン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテルが好ましい。
分子内オキサマイケル付加反応は、通常、化合物(1)、上記3級アミン触媒および溶媒を混合する方法により行われる。
分子内オキサマイケル付加反応は、化合物(1)や上記3級アミン触媒の種類にもよるが、好ましくは−20〜60℃の範囲内、より好ましくは0〜30℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物(1)の種類および反応温度にもよるが、好ましくは0.5〜72時間、より好ましくは1〜24時間である。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
また、Rが−SO2R6(式中、R6は前記と同義である。)の場合、以下の方法により製造できる(化合物(1b))。
このようにして得られた反応混合物に含まれる化合物(2)の単離は、反応混合物を常法による後処理(例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等)に付すことにより行うことができる。またその精製は化合物(2)を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことより行うことができる。
特段の断りがない限り、全ての非水系の反応は、アルゴン雰囲気下、乾燥ガラス容器で行った。溶媒と原料は市販品を精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーはMerckメルクシリカゲル60(230-400 mesh)で行い、フラッシュカラムクロマトグラフィーはCicaシリカゲル60(spherical/40-100μm)で行った。反応とクロマトグラフィーフラクションはプレコートシリカゲルプレート(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて分析した。全ての融点は、YANACO MP-500P マイクロ融点測定装置で測定し、補正はしなかった。IRスペクトルはJASCO FT/IR-410で測定した。1Hおよび13C NMRスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準として用いて、JEOL AL-400またはJEOL ECP-500で測定した。低分解能および高分解能質量スペクトルは、JEOL JMS-01SG-2またはJMS-HX/HX 110A質量分析計で測定した。エナンチオマー過剰率は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析で決定した。
(E)−メチル 5−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(ヒドロキシ)アミノ)ペンタ−2−エノエート(1a)
ベンジル ヒドロキシカーバメート(1.00g,5.99mmol)および10−カンファースルホン酸(560mg,2.40mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、アクロレイン(1.9mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製して、ベンジル 5−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−カルボキシレートを、ベンジル 3−ヒドロキシイソオキサゾリジン−2−カルボキシレートとの混合物として得た(551mg,収率41%)。この混合物は精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 5H), 5.70 (m, 1 H), 5.21 (m, 2H), 4.48 (br, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.26 (m, 2H).
上記の混合物(500mg,2.24mmol)のトルエン(20mL)溶液に、アルゴン下、メチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(820mg,2.46mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、無色油状物の化合物1aを得た(315mg,収率50%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (m, 5H), 6.92 (dt, J1 = 15.8 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (br, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.0, 157.5, 145.4, 135.7, 128.5, 128.3, 128.0, 122.9, 68.1, 51.5, 48.9, 29.7;
IR (CHCl3): υ 3345, 2952, 2921, 1725, 1655, 772 cm-1;
MS (FAB+): 280 (MH+, 10), 91 (100).
化合物1a(9.0mg,0.03mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、下記触媒I〜III(10mol%,0.003mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、目的化合物である(R)−ベンジル 5−(2−メトキシ−2−オキソエチル)イソオキサゾリジン−2−カルボキシレート(化合物2a)を無色油状物として得た。
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 170.4, 157.9, 135.9, 128.6, 128.3, 76.6, 68.0, 51.9, 47.1, 37.9, 33.2;
IR (CHCl3): υ 2951, 2859, 1723, 1655, 771 cm-1;
MS (FAB+): 280 (MH+, 20), 91 (100);
HPLC [Chiralpak IC, ヘキサン/2-プロパノール = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 238 nm, 保持時間: (major) 25.5 min (minor) 21.7 min] (71% ee).
化合物2aの絶対配置の決定のために、この化合物をメチル 5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシペンタノエートに変換した。[α]21 D +2.5 (c 0.10, MeOH) {lit [α]21 D-6.3 (c 1.05, MeOH)}.
(E)−tert−ブチル 5−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(ヒドロキシ)アミノ)ペンタ−2−エノエート(1e)
参考例1と同様の方法により、化合物1eを無色油状物(230mg,収率71%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.45 (br, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.82 (dt, J1 = 15.8 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 165.7, 157.4, 143.6, 135.7, 128.6, 128.3, 128.1, 125.0, 80.4, 68.1, 48.9, 29.6, 28.1;
IR (CHCl3): υ 3345, 2978, 1715, 1699, 908 cm-1;
MS (FAB+): 322 (MH+, 15), 91 (100).
(E)−ベンジル ヒドロキシ(5−(インドリン−1−イル)−5−オキソペンタ−3−エン−1−イル)カーバメート(1f)
参考例1と同様の方法により、化合物1fを無色油状物(60mg,収率35%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25-8.20 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2 H), 3.98 (br, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (b, 2H);
IR (CHCl3): υ 3247, 3071, 1716, 772 cm-1;
MS (FAB+): 367 (MH+, 16), 91 (100).
(E)−tert−ブチル ヒドロキシ(5−(インドリン−1−イル)−5−オキソペンタ−3−エン−1−イル)カーバメート(1g)
参考例1と同様の方法により、化合物1gを白色固体(122mg,収率45%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 2 H), 6.39 - 6.29 (m, 2H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 6.6 Hz, 2H);
IR (CHCl3): υ 3250, 2938, 1697, 1662, 1024 cm-1;
MS (FAB+): 333 (MH+, 45), 277 (100).
(E)−メチル ヒドロキシ(5−(インドリン−1−イル)−5−オキソペンタ−3−エン−1−イル)カーバメート(1h)
参考例1と同様の方法により、化合物1hを淡紫色油状物(192mg,収率25%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.23 (m, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.31 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 5H), 3.11 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 164.2, 158.2, 143.7, 142.7, 131.7, 127.5, 124.5, 124.0, 123.8, 117.5, 53.5, 49.2, 48.0, 30.0, 27.8;
IR (CHCl3): υ 3251, 2952, 1699, 1660, 771 cm-1;
MS (FAB+): 291 (MH+, 100).
表2に示す基質(化合物1b〜化合物1k,0.03mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、触媒III(1.0mg,10mol%,0.003mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、目的化合物2b〜化合物2kを得た。但し、Entry8はトルエン中で、Entry9はシクロペンチルメチルエーテル中で反応を行った。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.45 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 5.7, 16.0 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 170.3, 158.6, 76.5, 53.5, 51.9, 47.0, 37.8, 33.2;
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 20.4 min (minor) 17.5 min] (51% ee).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.7, 168.6, 135.4, 128.6, 128.4, 128.2, 76.5, 66.6, 53.5, 47.0, 38.0, 33.2;
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 23.8 min (minor) 20.7 min] (64% ee).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 168.5, 158.7, 150.3, 129.5, 126.1, 121.4, 76.4, 53.5, 47.1, 38.1, 33.2;
IR (ATR): υ 2954, 1716, 1024 cm-1;
MS (ESI+): Calcd for C13H16NO5(MH+) 266.1023, Found: 266.1018;
HPLC [Chiralpak IC, hexane/ethanol = 70/30, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 25.0 min (minor) 17.8 min] (47% ee).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.42 (s, 9H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.1, 157.9, 135.8, 128.3, 128.1, 81.3, 76.9, 67.9, 47.0, 39.3, 33.2, 28.0;
IR (CHCl3): υ 2978, 1731, 1717, 1235, 1090, 902 cm-1;
MS (FAB+): 322 (MH+, 15), 91 (100);
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 80/20, 0.5 mL/min, λ = 238 nm, 保持時間: (major) 15.0 min (minor) 10.1 min] (42% ee).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J =8 .1 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.04 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.4, 157.9, 142.5, 135.8, 131.1, 128.5, 128.3, 128.2, 127.5, 124.6, 123.9, 76.7, 67.9, 48.0, 47.2, 39.5, 33.7, 27.9;
IR (CHCl3): υ2969, 1716, 1655, 772 cm-1;
MS (FAB+): 367 (MH+, 10), 91 (100);
HPLC [Chiralpak AD, ヘキサン/2-プロパノール= 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 50.8 min (minor) 40.0 min] (70% ee).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.18 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.20 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.49 (s, 9H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.7, 157.5, 142.6, 131.1, 127.5, 124.6, 123.9, 116.9, 81.9, 48.1, 47.5, 39.7, 33.8, 28.2;
IR (CHCl3): υ 2970, 1699, 1661, 1025 cm-1;
MS (FAB+): 333 (MH+, 40), 222 (100);
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 53.5 min (minor) 46.8 min] (45% ee).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.18 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.021 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.05 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.4, 158.6, 142.5, 131.1, 127.5, 124.6, 124.0, 117.0, 53.5, 48.1, 47.3, 39.4, 33.8, 27.9, 14.1;
IR (CHCl3): υ 2971, 1716, 1654, 772 cm-1;
MS (FAB+): 291 (MH+, 45) ;
HPLC [Chiralpak IB, ヘキサン/2-プロパノール = 60/40, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 55.2 min (minor) 36.8 min] (82% ee).
[α]D 25 -1.9 (c 0.18, CHCl3);
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.42 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.2, 158.3, 143.3, 129.9, 128.1, 127.3, 77.6, 53.3, 47.1, 37.7, 37.1, 33.5;
IR (ATR): υ 2920, 1716, 1654, 1088 cm-1;
MS (ESI+): Calcd for C14H19N2O4(MH+) 279.1339, Found: 279.1338;
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 65/35, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 7.0 min (minor) 6.6 min] (92% ee).
[α]D 25 +19.3 (c 1.09, CHCl3);
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70-7.15 (m, 10H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.2, 143.4, 135.9, 129.92, 129.91, 128.5, 128.2, 128.1, 128.06, 127.3, 77.7, 67.8, 47.2, 37.7, 37.1, 33.5;
MS (ESI+): Calcd for C20H23N2O4(MH+) 355.1652, Found: 355.1655;
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 80/20, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 8.3 min (minor) 7.8 min] (96% ee).
[α]D 25 +1.0 (c 0.18, CHCl3);
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.93 (br, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.7, 159.5, 138.2, 128.9, 124.0, 119.7, 77.8, 53.9, 47.1, 42.3, 33.7;
IR (ATR): υ 3320, 2958, 1698, 1085 cm-1;
MS (ESI+): Calcd for C13H17N2O4(MH+) 265.1183, Found: 265.1183;
HPLC [Chiralpak IB, hexane/ethanol = 60/40, 1.0 ml/min, λ = 254 nm, 保持時間: (major) 15.4 min (minor) 13.4 min] (71% ee).
Claims (7)
- 一般式(1):
Rは、ニトロ基、シアノ基、−COOR 5 、−SO 2 R 6 、−COR 7 または−PO(OR 8 )(OR 9 )(ここで、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 およびR 9 は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)を示し;
Xは、
(1)水素原子、
(2)−OR1(式中、R1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)、
(3)−NR2R3(式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、または−OR4(式中、R4は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)を示すか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環状アミノ基を形成してもよい。)、
(4)置換されていてもよい炭化水素基、または
(5)置換されていてもよい複素環基を示す。)
で表される化合物を、水素結合供与部位を分子内に有する3級アミン触媒の存在下、一般式(2):
で表される化合物に転換することを特徴とする、一般式(2)で表される化合物の製造方法であって、ここで、水素結合供与部位を分子内に有する3級アミン触媒における水素結合供与部位が、
R a は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し;
Yは、O、SまたはNR b (式中、R b は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはN=CNHR a と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。)を示し;
*は結合部位を示す。)
で表される部分構造、または
R a は前記と同義であり;
環Aは、置換されていてもよいC 3−10 シクロアルケンを示し;
*は結合部位を示す。)
で表される部分構造であり、かつ水素結合供与部位を分子内に有する3級アミン触媒における3級アミンが、ジ(C 1−6 アルキル)アミノC 3−8 シクロアルキル基(ここで、C 1−6 アルキルは置換されていてもよい)、環状アミノ基で置換されたC 3−8 シクロアルキル基、ジ(C 1−6 アルキル)アミノC 7−14 アラルキル基(ここで、C 1−6 アルキルは置換されていてもよい)、または置換されていてもよいキヌクリジン基を含む3級アミンである、製造方法。 - 3級アミン触媒が、
- 3級アミン触媒が不斉触媒であり、かつ一般式(2)で表される化合物が、光学活性化合物である、請求項1または2に記載の製造方法。
- Rが、式:−COOR5(式中、R5は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表される基、または式:−SO2R6(式中、R6は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。)で表される基である、請求項1記載の製造方法。
- R5が、C1−6アルキル基またはC7−16アラルキル基である、請求項4記載の製造方法。
- R6が、C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリール基である、請求項4記載の製造方法。
- Xが、
(1)C1−10アルコキシ基、
(2)C6−14アリールオキシ基、
(3)C7−16アラルキルオキシ基、
(4)C1−6アルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されたアミノ基、または
(5)オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基
である、請求項1記載の製造方法。
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