JP6193655B2 - Combination of sulfonamide compounds - Google Patents

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Description

本発明は（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、または眼圧下降剤に関するものである。   The present invention relates to the prevention or treatment of (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridin-2-ylamino) acetate and other glaucoma or ocular hypertension. The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension combined with a drug, or an intraocular pressure lowering agent.

緑内障は、種々の病因により眼圧が上昇し、眼球の内部組織（網膜、視神経など）が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。緑内障の治療方法としては、眼圧下降療法が一般的であり、その代表的なものとして薬物療法、レーザー治療法、手術療法などがある。   Glaucoma is a refractory eye disease that has a risk of leading to blindness due to increased intraocular pressure due to various etiologies and damage to internal tissues of the eyeball (retina, optic nerve, etc.). As a method for treating glaucoma, intraocular pressure lowering therapy is generally used, and representative examples include drug therapy, laser therapy, and surgical therapy.

薬物療法には、交感神経作動薬（ジピベフリンなどの非選択性刺激薬、ブリモニジンなどのα２受容体作動薬）、交感神経遮断薬（チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール（Metipranolol）などのβ受容体遮断薬、塩酸ブナゾシンなどのα１受容体遮断薬）、副交感神経作動薬（ピロカルピンなど）、炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミドなど）、プロスタグランジン類（イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなど）などの薬物が使用されている。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（ＳＮＪ−１６５６など）、アデノシン作動薬（ＩＮＯ−８８７５など）、セロトニン遮断薬（ＢＶＴ−２８９４９）などが新たな薬物として開発中である。また、これらの他にも、プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ２アゴニスト（ＥＰ２アゴニスト）に眼圧下降作用があることが知られており、高いＥＰ２受容体選択性と強力なＥＰ２アゴニスト作用を有するスルホンアミド化合物が緑内障の治療薬として有望であることが国際公開第２０１０／１１３９５７号（特許文献１）に報告されている。 Drug therapy, sympathomimetics (nonselective stimulants such as dipivefrin, alpha 2 receptor agonists, such as brimonidine), sympatholytic (timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, Mechipurano roll (Metipranolol) beta receptor blockers such, alpha 1 receptor blockers such bunazosin hydrochloride), parasympathetic agonists (such as pilocarpine) and carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide), prostaglandins (isopropyl Uno Drugs such as prostone, latanoprost, travoprost, bimatoprost) are used. In addition, Rho kinase inhibitors (such as SNJ-1656), adenosine agonists (such as INO-8875), serotonin blockers (BVT-28949) and the like are under development as new drugs. In addition to these, it is known that prostaglandin E2 receptor subtype 2 agonist (EP2 agonist) has an intraocular pressure lowering action, and has high EP2 receptor selectivity and strong EP2 agonist action. It is reported in International Publication No. 2010/113957 (Patent Document 1) that a sulfonamide compound is promising as a therapeutic agent for glaucoma.

ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第２７２６６７２号公報（特許文献２）には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第２００２／３８１５８号（特許文献３）には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第２００４／０１９９５１号（特許文献４）には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第２００４／０４５６４４号（特許文献５）にはＲｈｏキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。   By the way, in order to treat glaucoma, multiple reports have been made on the use of a combination of drugs having an action of lowering intraocular pressure. For example, Japanese Patent No. 2726672 (Patent Document 2) reports the administration of a combination of a sympathetic nerve blocker and a prostaglandin. In addition, International Publication No. 2002/38158 (Patent Document 3) discloses a method for treating glaucoma by administering a combination of several drugs having an action of lowering intraocular pressure to the eye. Furthermore, International Publication No. 2004/019951 (Patent Document 4) discloses administration of a combination of a Rho kinase inhibitor and prostaglandins, and International Publication No. 2004/045644 (Patent Document 5) discloses a Rho kinase inhibitor. And the combination of β receptor blockers have been reported.

しかしながら、いずれの文献にも高いＥＰ２受容体選択性および強力なＥＰ２アゴニスト作用を有する（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬との組み合わせを具体的に開示する報告はこれまでになく、当然、これらの組み合わせが眼圧に対してどのような効果を示すかについては一切知られていない。   However, in any document, (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridine- having high EP2 receptor selectivity and potent EP2 agonist activity To date, there have been no reports that specifically disclose combinations of 2-ylamino) isopropyl acetate with other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents, and of course what effect these combinations have on intraocular pressure. Is not known at all.

国際公開第２０１０／１１３９５７号International Publication No. 2010/113957 特許第２７２６６７２号公報Japanese Patent No. 2726672 国際公開第２００２／３８１５８号International Publication No. 2002/38158 国際公開第２００４／０１９９５１号International Publication No. 2004/019951 国際公開第２００４／０４５６４４号International Publication No. 2004/045644

緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。   Finding combinations of prophylactic or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension that are useful as preventive or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension is a very interesting issue.

本発明者らは、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下に関する。   As a result of intensive studies on the effects of a combination with a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, the present inventors have found that (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) ) Aminomethyl} pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate combined with other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents have been found to increase the intraocular pressure lowering effect compared to each drug alone. The present invention has been completed. That is, the present invention relates to the following.

（１）（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。 (1) (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate and one or more other glaucoma or high eye A preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension in combination with a prophylactic or therapeutic agent for pressure sickness (excluding tafluprost).

（２）（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた眼圧下降剤。 (2) (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate and one or more other glaucoma or high eye An intraocular pressure-lowering agent in combination with a prophylactic or therapeutic drug for tenderness (excluding tafluprost).

（３）他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）が、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１または複数種の予防または治療剤である、上記（１）または（２）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (3) Other preventive or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension (excluding tafluprost) are non-selective sympathomimetic agents, α 2 receptor agonists, α 1 receptor blockers, β receptor blockers Or a parasympathomimetic agent, a carbonic anhydrase inhibitor, a prostaglandin and a Rho kinase inhibitor, which is one or more kinds of preventive or therapeutic agents described in (1) or (2) above A preventive or therapeutic agent or an intraocular pressure reducing agent.

（４）非選択性交感神経作動薬がジピベフリンである上記（３）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (4) The preventive or therapeutic agent or intraocular pressure lowering agent according to (3) above, wherein the non-selective sympathomimetic drug is dipivefrin.

（５）α２受容体作動薬がブリモニジンまたはアプラクロニジンである上記（３）または（４）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (5) The preventive or therapeutic agent or intraocular pressure-lowering agent according to the above (3) or (4), wherein the α 2 receptor agonist is brimonidine or apraclonidine.

（６）α１受容体遮断薬がブナゾシンである上記（３）〜（５）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (6) The preventive or therapeutic agent or the intraocular pressure-lowering agent according to any one of (3) to (5), wherein the α 1 receptor blocker is bunazosin.

（７）β受容体遮断薬がチモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロールまたはメチプラノロールである上記（３）〜（６）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (7) The preventive or therapeutic agent or intraocular pressure lowering agent according to any one of (3) to (6) above, wherein the β receptor blocker is timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobanolol or metipranolol. .

（８）副交感神経作動薬がピロカルピンである上記（３）〜（７）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (8) The preventive or therapeutic agent or the intraocular pressure-lowering agent according to any one of (3) to (7), wherein the parasympathomimetic drug is pilocarpine.

（９）炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミド、ブリンゾラミドまたはアセタゾラミドである上記（３）〜（８）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (9) The preventive or therapeutic agent or intraocular pressure-lowering agent according to any one of (3) to (8), wherein the carbonic anhydrase inhibitor is dorzolamide, brinzolamide, or acetazolamide.

（１０）プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストである上記（３）〜（９）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (10) The prophylactic or therapeutic agent or intraocular pressure lowering agent according to any one of (3) to (9), wherein the prostaglandins are isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost, or bimatoprost.

（１１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンである上記（３）〜（１０）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 (11) Rho kinase inhibitor is (R) -trans-N- (pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [ 2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide, 1- (5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine or 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine (3) The preventive or therapeutic agent or intraocular pressure lowering agent according to any one of (10).

尚、上記（１）から（１１）の各構成は、任意に１以上を選択して組み合わせることができる。   Note that one or more of the configurations (1) to (11) can be arbitrarily selected and combined.

また、明細書の以降において、「他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬」の記載は、タフルプロストを除いた「他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬」を意味するものとする。   In the following description of the specification, the description of “another prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension” means “another prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension” excluding tafluprost. .

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤として有用である。   (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate and other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agent By administering to the eye in combination, the intraocular pressure lowering effect is enhanced. Therefore, the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension, and an intraocular pressure lowering agent.

本発明は、下記式（１）で示される（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピル（以下、本化合物ともいう）と１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。   The present invention relates to (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate (hereinafter referred to as the following formula (1)). A compound for preventing or treating glaucoma or ocular hypertension in combination with one or more other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents, and an intraocular pressure lowering agent, which have an action on each other. Complement and / or augment.

Figure 0006193655
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本発明における本化合物は、国際公開第２００９／１１３６００号または国際公開第２０１０／１１３９５７号に記載された方法により合成することができる。   The present compound in the present invention can be synthesized by the method described in International Publication No. 2009/113600 or International Publication No. 2010/113957.

本発明は、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndromeなどが例示される。   The present invention is characterized in that glaucoma or ocular hypertension is prevented or treated by combining this compound with other preventive or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension. As glaucoma in the present invention, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous humor production hyperglaucoma, ocular hypertension, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, mixed glaucoma, steroid glaucoma, amyloid glaucoma Examples include neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular glaucoma of the lens, and plateau iris syndrome.

本発明において、本化合物と１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬との組み合わせとは、本化合物と１〜３種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合が好ましく、本化合物と１または２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合がより好ましい。   In the present invention, the combination of the present compound and one or more other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents means that the present compound and 1 to 3 other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents. Are preferable, and a combination of the present compound and one or two other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents is more preferable.

本発明における他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用なものであればよく、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。本化合物と２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合、２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、β受容体遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジン類からなる群より選択される２種の予防または治療剤である場合が好ましく、β受容体遮断薬及び薬炭酸脱水酵素阻害剤である場合、又はβ受容体遮断薬及びプロスタグランジン類である場合がより好ましい。 Any other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agent in the present invention may be used as long as it has an intraocular pressure lowering effect and is useful for glaucoma treatment, and is a non-selective sympathomimetic agent or α 2 receptor agonist. , Α 1 receptor blockers, β receptor blockers, parasympathomimetic agents, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins, Rho kinase inhibitors and the like. When this compound is combined with two other glaucoma or ocular hypertension prevention or treatment drugs, the other two glaucoma or ocular hypertension prevention or treatment drugs are β receptor blockers, carbonic anhydrase inhibitors Preferably, the agent is a prophylactic or therapeutic agent selected from the group consisting of an agent and a prostaglandin, and is a β receptor blocker and a drug carbonic anhydrase inhibitor, or a β receptor blocker and a prosta The case of grangeins is more preferred.

非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α２受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α１受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられる。 Specific examples of non-selective sympathomimetic drugs include dipivefrin, specific examples of α 2 receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, and specific examples of α 1 receptor blockers include bunazosin. Specific examples of β receptor blockers include timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, and metipranolol, and specific examples of parasympathomimetic drugs include pilocarpine, Specific examples of the dehydrase inhibitor include dorzolamide, brinzolamide, and acetazolamide.

プロスタグランジン類の具体例としては、特開昭５９−１４１８号公報に開示されているプロスタグランジン類（特にプロスタグランジンＦ２αのような天然のプロスタグランジン）、特表平３−５０１０２５号公報に開示されているラタノプロストなどのプロスタグランジン類、特開平２−１０８号公報に開示されているイソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類、特表平８−５０１３１０号公報に開示されているビマトプロストなどのプロスタグランジン類、特開平１０−１８２４６５号公報に開示されているトラボプロストなどのプロスタグランジン類、Surv Ophthalmol 47(Suppl 1): S13-S33, 2002に開示されているＡＬ−６５９８などのプロスタグランジン類、Exp Eye Res. 89: 608-17, 2009に開示されているＰＦ−０４４７５２７０などのプロスタグランジン類などが挙げられ、中でもＰＧＦ２αまたはＰＧＦ２α誘導体であることが好ましく、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストであることがより好ましい。   Specific examples of prostaglandins include prostaglandins (particularly natural prostaglandins such as prostaglandin F2α) disclosed in JP-A No. 59-1418, Japanese Patent Publication No. Hei 3-501025. Prostaglandins such as latanoprost disclosed in the publication, prostaglandins such as isopropyl unoprostone disclosed in JP-A-2-108, and disclosed in JP-A-8-501310. Prostaglandins such as bimatoprost, prostaglandins such as travoprost disclosed in JP-A-10-182465, Surv Ophthalmol 47 (Suppl 1): AL-6598 disclosed in S13-S33, 2002 Prostaglandins such as PF-0475270 disclosed in Exp Eye Res. 89: 608-17, 2009 Prostaglandins and the like can be mentioned, among which PGF2α or a PGF2α derivative is preferable, and isopropyl unoprostone, latanoprost, travoprost or bimatoprost is more preferable.

本発明におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤とは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫ−ＩＩ）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−Ｉ）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、国際公開第９８／０６４３３号、国際公開第００／０９１６２号に開示されている（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミドなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤や国際公開第９７／２３２２２号、Nature, 389, 990-994(1997)に開示されている１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン、１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０１／５６９８８号に開示されている（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／１００８３３号に開示されている（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／０７６９７６号に開示されているＮ−［２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル］−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第０２／０７６９７７号に開示されているＮ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−２，４−ジアミンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、国際公開第９９／６４０１１号に開示されている４−メチル−５−（２−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−スルホニル）イソキノリンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が例示される。中でも特に、（Ｒ）−トランス−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メチルピペラジンが好ましい。   The Rho kinase inhibitor in the present invention means a compound that inhibits serine / threonine kinase activated with the activation of Rho. Examples include compounds that inhibit ROKα (ROCK-II), p160ROCK (ROKβ, ROCK-I) and other proteins with serine / threonine kinase activity. Specific examples of the Rho kinase inhibitor include (R) -trans-N- (pyridin-4-yl) -4- (1) disclosed in WO 98/06433 and WO 00/09162. Rho kinase inhibitors such as -aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide 1- (5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine, 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine and the like disclosed in WO 97/22322, Nature, 389, 990-994 (1997) Rho kinase inhibitors are (1-benzylpyrrolidin-3-yl)-(1H-indazol-5-yl) amines disclosed in WO 01/56888 Rho kinase inhibitors, such as (1-benzylpiperidin-4-yl)-(1H-indazol-5-yl) amine, disclosed in WO 02/100833 are disclosed in WO 02/100833. Rho kinase inhibition such as N- [2- (4-fluorophenyl) -6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl] -N- (1H-indazol-5-yl) amine as disclosed in WO 02/076976 The agent is N-4- (1H-indazol-5-yl) -6,7-dimethoxy-N-2-pyridin-4-yl-quinazoline-2,4 as disclosed in WO 02/076977 Rho kinase inhibitors such as diamines are disclosed in WO 99/64011 4-methyl-5- (2-methyl- [1,4] diazepan-1 Examples are Rho kinase inhibitors such as -sulfonyl) isoquinoline. Among others, (R) -trans-N- (pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b Pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide, 1- (5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine or 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine is preferred.

本化合物と２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合の２種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の具体例としては、チモロール及びドルゾラミド、チモロール及びラタノプロスト、チモロール及びトラボプロストが挙げられる。   Specific examples of two other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents when combining this compound with two other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents include timolol and dorzolamide, timolol and Latanoprost, timolol and travoprost are mentioned.

本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は塩の形態も包含する。それらは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、アンモニアとの塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。   The present compounds and other preventive or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension in the present invention also include salt forms. These are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts. The salts include salts with inorganic acids, salts with organic acids, quaternary ammonium salts, salts with halogen ions, salts with alkali metals, alkaline earths. Examples thereof include salts with similar metals, metal salts, salts with ammonia, and salts with organic amines. Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, sulfuric acid And salts with methyl, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like. Examples of quaternary ammonium salts include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like. Salts with halogen ions include salts with chloride ions, bromide ions, iodide ions, etc. Salts with alkali metals include salts with lithium, sodium, potassium, etc., alkaline earths Examples of the salt with metal include salts with calcium, magnesium and the like, and examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like. Examples of salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.

また、本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステル、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基とメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物および／または他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミド、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬中のカルボキシル基とメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンなどのアミンが縮合したアミドが例示される。   In addition, the present compound and other preventive or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension in the present invention also include derivatives such as esters and amides. Specific examples of esters include esters obtained by condensing hydroxyl groups in other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents with carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, isopropionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and pivalic acid. And an ester obtained by condensing a carboxyl group in a preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension and an alcohol such as methanol, ethanol, propanol or isopropyl alcohol. Specific examples of amides include amino groups and carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, isopropionic acid, butyric acid, isobutyric acid, and pivalic acid in the present compound and / or other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents. Examples include condensed amides and amides obtained by condensing carboxyl groups in other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents and amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, and isopropylamine.

さらに、本発明における本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。   Furthermore, the present compounds and other preventive or therapeutic agents for glaucoma or ocular hypertension in the present invention may take the form of hydrates or solvates.

投与形態としては、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に処方した複数の製剤とした形態で投与（併用投与）してもよく、また、それぞれの成分を配合した１つの製剤とした形態（合剤）で投与してもよい。合剤である場合が好ましい。さらに、本化合物と複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合には、それぞれの成分を併用投与してもよく、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬のうち任意の成分を配合した合剤と残りの成分とを併用投与してもよく、すべての成分を配合した合剤としてもよい。   As the dosage form, the compound may be administered in the form of multiple preparations separately formulated with other glaucoma or ocular hypertension prevention or treatment drugs (combination administration), and each component is combined You may administer with the form (combination) made into one preparation. A combination is preferred. Furthermore, when combining this compound with a plurality of other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents, the respective components may be administered in combination, and this compound may be used in combination with other glaucoma or ocular hypertension. Alternatively, a mixture containing any components of the therapeutic agent and the remaining components may be administered in combination, or a mixture containing all components.

本発明の製剤は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。   The preparation of the present invention can be administered either orally or parenterally, and no special technique is required for the preparation, and the preparation can be prepared using a widely used technique. Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops or eye ointments are preferable.

本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。例えば、本化合物の製剤は、国際公開第２００９／１１３６００号または国際公開第２０１０／１１３９５７号に記載の製剤例を参考にして調製することができる。他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の製剤としては、既に市販されているジピベフリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、ブナゾシン、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、ピロカルピン、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、コソプト（登録商標）配合点眼液、ザラカム（登録商標）配合点眼液、デュオトラバ（登録商標）配合点眼液などの製剤またはそれに準じたものを使用することもできる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の製剤は、上述した国際公開第００／０９１６２号、国際公開第９７／２３２２２号などに記載された製剤例を参考にして調製することができる。 When the present compound and other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents are formulated separately, the formulations can be prepared according to known methods, respectively. For example, a preparation of the present compound can be prepared with reference to the preparation examples described in International Publication No. 2009/113600 or International Publication No. 2010/113957. As other pharmaceutical preparations for the prevention or treatment of glaucoma or ocular hypertension, dipivefrin, brimonidine, apraclonidine, bunazosin, timolol, befnolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, pilocarpine, which are already on the market Dorzolamide, Brinzolamide, Acetazolamide, Isopropylunoprostone, Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, Cosopt (registered trademark) ophthalmic solution, Zaracam (registered trademark) ophthalmic solution, Duotrava (registered trademark) ophthalmic solution or the like An equivalent can also be used. A Rho kinase inhibitor preparation can be prepared with reference to the preparation examples described in International Publication No. 00/09162, International Publication No. 97/22322 and the like.

また、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせを配合した１つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。   Moreover, when preparing one formulation which mix | blends arbitrary combinations of this compound, and the other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agent, it can prepare according to a well-known method.

点眼剤とする場合は、精製水、緩衝液などに本化合物や他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬を添加・攪拌した後、ｐＨ調整剤によりｐＨを調整することで所望の点眼剤を調製できる。また、必要に応じて点眼剤に汎用されている添加剤を用いることができ、添加剤としては、等張化剤、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤などが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどが挙げられ、緩衝化剤としては、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸などが挙げられ、界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、安定化剤としては、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられ、防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などが挙げられる。   In the case of an eye drop, a desired eye drop is prepared by adding and stirring the present compound or other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agent to purified water, buffer, etc., and then adjusting the pH with a pH adjuster. Can be prepared. In addition, additives that are widely used for eye drops can be used as necessary, and examples of the additives include isotonic agents, buffering agents, surfactants, stabilizers, and preservatives. Examples of the isotonic agent include sodium chloride and concentrated glycerin, examples of the buffering agent include sodium phosphate, sodium acetate, boric acid, borax, citric acid, and the like. Examples include oxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl stearate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Stabilizers include sodium citrate and sodium edetate. Preservatives include benzalkonium chloride and parabens. And other preservatives.

点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、ｐＨ４〜８の範囲が好ましく、ｐＨ５〜７の範囲がより好ましい。   The pH of the eye drop may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, preferably in the range of pH 4-8, and more preferably in the range of pH 5-7.

眼軟膏とする場合は、汎用される基剤を用いて調製することができ、基剤としては、白色ワセリン、流動パラフィンなどが挙げられる。   In the case of an eye ointment, it can be prepared using a widely used base, and examples of the base include white petrolatum and liquid paraffin.

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤とする場合は、増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤などを必要に応じて加え調製することができる。増量剤としては、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などが挙げられ、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられ、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ、崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられ、コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などが挙げられ、皮膜剤としては、ゼラチン皮膜などが挙げられる。   In the case of an oral preparation such as a tablet, capsule, granule, powder, etc., a bulking agent, a lubricant, a binder, a disintegrant, a coating agent, a film agent and the like can be added as necessary. Examples of the bulking agent include lactose, crystalline cellulose, starch, and vegetable oil, examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, and the like, examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and the like. Examples of the disintegrant include carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resin, and examples of the filming agent include a gelatin film.

本化合物および他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、投与経路、医師の判断などに応じて適宜変えることができる。点眼投与の場合を主に例にとり以下に説明する。   The dosage of this compound and other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents should be changed appropriately according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms, age, weight, route of administration, doctor's judgment, etc. Can do. The case of ophthalmic administration will be mainly described below as an example.

本化合物の投与量は、点眼剤の場合には、通常１日の投与量は０．０５〜５００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与でき、患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、０．００００１〜３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を１日１回又は数回点眼することができる。なお、点眼剤の濃度は、本化合物のフリー体及びその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい（以下、同じ）。また、眼軟膏の場合には、通常、通常１日の投与量は０．０００１〜３０ｍｇの範囲内、好ましくは０．０００３〜１０ｍｇの範囲内、より好ましくは０．００１〜３ｍｇの範囲内、さらに好ましくは０．００３〜１ｍｇの範囲内で１回又は数回に分けて投与することができる。   In the case of eye drops, the dose of this compound is usually in the range of 0.05 to 500 μg per day, and can be administered once or several times a day. Can be increased or decreased as appropriate. Although there is no restriction | limiting in particular in the density | concentration of this compound in eyedrops, It exists in the range of 0.00001-3 w / v%, Preferably it is in the range of 0.0001-1 w / v%, More preferably, it is 0.001-0. An ophthalmic solution having a concentration in the range of 1 w / v%, more preferably in the range of 0.003 to 0.03 w / v% can be instilled once or several times a day. The concentration of the eye drop may be calculated based on the weight of any of the free form of this compound and its salt (hereinafter the same). In the case of an eye ointment, the daily dose is usually within the range of 0.0001 to 30 mg, preferably within the range of 0.0003 to 10 mg, more preferably within the range of 0.001 to 3 mg. More preferably, it can be administered once or divided into several doses within a range of 0.003 to 1 mg.

非選択性交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ジピベフリンの場合には１日量として２〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の非選択性交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中の非選択性交感神経作動薬の濃度に特に制限はないが、ジピベフリンの場合には、０．００１〜３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０４〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０４ｗ／ｖ％または０．１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。   The dose of the non-selective sympathomimetic drug varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 1 to 5000 μg and can be administered once or several times a day. More specifically, in the case of dipivefrin, 2-3000 μg is usually used as a daily dose, and these doses can be appropriately increased or decreased depending on the age, symptoms, etc. of the patient. The doses of other non-selective sympathomimetic drugs can be determined based on the same criteria. The concentration of the non-selective sympathomimetic drug in the ophthalmic solution is not particularly limited, but in the case of dipivefrin, it is within the range of 0.001 to 3 w / v%, preferably 0.04 to 0.1 w / v%. Of ophthalmic solution at a concentration of 0.04 w / v% or 0.1 w / v%, more preferably once or several times a day.

α２受容体作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は２〜３０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブリモニジンの場合には１日量として２〜１０００μｇが、アプラクロニジンの場合には、１日量として２０〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα２受容体作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα２受容体作動薬の濃度に特に制限はないが、ブリモニジンの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％、０．１５ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またアプラクロニジンの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％または１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。 The dose of the α 2 receptor agonist varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 2 to 3000 μg, and can be administered once or several times a day. More specifically, in the case of brimonidine, a daily dose of 2 to 1000 μg is usually used, and in the case of apraclonidine, a daily dose of 20 to 3000 μg is usually used. Can be increased or decreased as appropriate. The doses of other α 2 receptor agonists can be determined based on the same criteria. The concentration of the α 2 receptor agonist in the ophthalmic solution is not particularly limited, but in the case of brimonidine, it is in the range of 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.1 to 0.5 w / v%. An eye drop having a concentration within a range, more preferably 0.1 w / v%, 0.15 w / v%, 0.2 w / v% or 0.5 w / v% may be instilled once or several times a day. it can. In the case of apraclonidine, the concentration is within the range of 0.01 to 5 w / v%, preferably within the range of 0.5 to 1 w / v%, more preferably 0.5 w / v% or 1 w / v%. These eye drops can be instilled once or several times a day.

α１受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ブナゾシンの場合には１日量として２〜３０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のα１受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中のα１受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、ブナゾシンの場合には、０．００１〜０．３ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００３〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。 The dose of α 1 receptor blocker varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 1 to 5000 μg and can be administered once or several times a day. More specifically, in the case of bunazosin, a daily dose of 2 to 3000 μg is usually used, and these doses can be appropriately increased or decreased depending on the age, symptoms, etc. of the patient. The doses of other α 1 receptor blockers can be determined based on the same criteria. The concentration of the α 1 receptor blocker in the ophthalmic solution is not particularly limited, but in the case of bunazosin, it is within the range of 0.001 to 0.3 w / v%, preferably 0.003 to 0.03 w / v. %, More preferably 0.01% w / v% of eye drops can be instilled once or several times a day.

β受容体遮断薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は５〜５０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、チモロールの場合には１日量として５〜１５００μｇが、ベフノロールの場合には、１日量として１０〜２０００μｇが、カルテオロールの場合には１日量として１０〜５０００μｇが、ニプラジロールの場合には１日量として１０〜１２５０μｇが、ベタキソロールの場合には１日量として５０〜１０００μｇが、レボブノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが、メチプラノロールの場合には１日量として５〜５０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のβ受容体遮断薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のβ受容体遮断薬の濃度に特に制限はないが、チモロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またベフノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％または１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。カルテオロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは１〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは１ｗ／ｖ％または２ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ニプラジロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ベタキソロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。レボブノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％または０．５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。メチプラノロールの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。   The dose of β receptor blocker varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 5 to 5000 μg and can be administered once or divided into several times a day. More specifically, in the case of timolol, the daily dose is 5 to 1500 μg, in the case of befnolol, the daily dose is 10 to 2000 μg, and in the case of carteolol, the daily dose is 10 to 5000 μg. In the case of nipradilol, the daily dose is 10 to 1250 μg, in the case of betaxolol, the daily dose is 50 to 1000 μg, in the case of levobanolol the daily dose is 5 to 5000 μg, and in the case of metipranolol. A daily dose of 5 to 5000 μg is usually used, and these doses can be appropriately increased or decreased depending on the age and symptoms of the patient. The doses of other β receptor blockers can be determined based on the same criteria. The concentration of the β receptor blocker in the eye drop is not particularly limited, but in the case of timolol, it is in the range of 0.01 to 5 w / v%, preferably in the range of 0.1 to 0.5 w / v%. Among them, an ophthalmic solution having a concentration of 0.1 w / v%, 0.25 w / v% or 0.5 w / v% can be instilled once or several times a day. In the case of befnolol, it is in the range of 0.01 to 5 w / v%, preferably in the range of 0.25 to 1 w / v%, more preferably 0.25 w / v%, 0.5 w / v% or Eye drops with a concentration of 1 w / v% can be instilled once or several times a day. In the case of carteolol, an ophthalmic solution having a concentration of 0.01 to 5 w / v%, preferably 1 to 2 w / v%, more preferably 1 w / v% or 2 w / v% is used. Can be instilled once or several times a day. In the case of nipradilol, an ophthalmic solution having a concentration of 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.25 w / v%, can be instilled once or several times a day. In the case of betaxolol, it is in the range of 0.01 to 5 w / v%, preferably in the range of 0.25 to 0.5 w / v%, more preferably 0.25 w / v% or 0.5 w / v%. Eye drops at a concentration of 1 to 5 times a day. In the case of levobunolol, it is in the range of 0.01-5 w / v%, preferably in the range of 0.25-0.5 w / v%, more preferably 0.25 w / v% or 0.5 w / v%. Eye drops at a concentration of 1 to 5 times a day. In the case of metipranolol, an eye drop having a concentration of 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.3 w / v% can be instilled once or several times a day.

副交感神経作動薬の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は５〜３０００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ピロカルピンの場合には１日量として５〜２０００００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の副交感神経作動薬についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼液中の副交感神経作動薬の濃度に特に制限はないが、ピロカルピンの場合には、０．０１〜２０ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましく０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％、２ｗ／ｖ％、３ｗ／ｖ％または４ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。   The dose of the parasympathomimetic drug varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 5 to 300,000 μg, and can be administered once or several times a day. More specifically, in the case of pilocarpine, a daily dose of 5 to 200,000 μg is usually used, and these doses can be appropriately increased or decreased depending on the age, symptoms, etc. of the patient. The doses of other parasympathomimetic drugs can be determined based on similar criteria. There is no particular limitation on the concentration of the parasympathomimetic drug in the ophthalmic solution, but in the case of pilocarpine, it is within the range of 0.01 to 20 w / v%, preferably within the range of 0.1 to 5 w / v%, more Eye drops having a concentration of preferably 0.5 w / v%, 1 w / v%, 2 w / v%, 3 w / v% or 4 w / v% can be instilled once or several times a day.

炭酸脱水酵素阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は１０〜１００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ドルゾラミドの場合には１日量として１０〜１００００μｇが、ブリンゾラミドの場合には、１日量として２０〜５０００μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他の炭酸脱水酵素阻害剤についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度に特に制限はないが、ドルゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．５〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％、１ｗ／ｖ％または２ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。またブリンゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは１ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。また、アセタゾラミドの場合には、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは１〜５ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を用いることができる。なお、アセタゾラミドを経口投与する場合には、１日量として２５０〜１０００ｍｇを使用することができる。   The dose of the carbonic anhydrase inhibitor varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 10 to 10,000 μg, and can be administered once or divided into several times a day. More specifically, in the case of dorzolamide, a daily dose of 10 to 10000 μg is usually used, and in the case of brinzolamide, a daily dose of 20 to 5000 μg is usually used. It can be increased or decreased as appropriate. In addition, doses of other carbonic anhydrase inhibitors can be determined based on similar criteria. The concentration of the carbonic anhydrase inhibitor in the eye drop is not particularly limited, but in the case of dorzolamide, it is in the range of 0.01 to 5 w / v%, preferably in the range of 0.5 to 2 w / v%. More preferably, an ophthalmic solution having a concentration of 0.5 w / v%, 1 w / v% or 2 w / v% can be instilled once or several times a day. In the case of brinzolamide, an eye drop having a concentration of 0.01 to 5 w / v%, preferably 0.1 to 2 w / v%, more preferably 1 w / v% is once a day. Or it can be instilled several times. In the case of acetazolamide, an eye drop having a concentration in the range of 0.01 to 5 w / v%, preferably in the range of 1 to 5 w / v% can be used. In addition, when acetazolamide is orally administered, 250 to 1000 mg can be used as a daily dose.

プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．１〜１０００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与できる。より具体的に言えば、ラタノプロストの場合には１日量として１〜５μｇが、イソプロピルウノプロストンの場合には１日量として３０〜３００μｇが、ビマトプロストの場合には１日量として２〜３０μｇが、トラボプロストの場合には１日量として０．５〜５μｇが通常使用され、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。また、他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて、その用量を定めることができる。点眼剤中のプロスタグランジン類の濃度に特に制限はないが、ラタノプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０００５〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．００５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。イソプロピルウノプロストンの場合には、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．０１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．１２〜０．１５ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．１２ｗ／ｖ％または０．１５ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。ビマトプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．０１〜０．０３ｗ／ｖ％の範囲内、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％または０．０３ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。トラボプロストの場合には、０．０００１〜５ｗ／ｖ％の範囲内、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内、より好ましくは０．００４ｗ／ｖ％の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。   The dose of prostaglandins varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 0.1 to 1000 μg and can be administered once or divided into several times a day. More specifically, in the case of latanoprost, the daily dose is 1 to 5 μg, in the case of isopropyl unoprostone, the daily dose is 30 to 300 μg, and in the case of bimatoprost, the daily dose is 2 to 30 μg. However, in the case of travoprost, a daily dose of 0.5 to 5 μg is usually used, and these doses can be appropriately increased or decreased depending on the age and symptoms of the patient. The doses of other prostaglandins can be determined based on the same criteria. The concentration of prostaglandins in the eye drop is not particularly limited, but in the case of latanoprost, it is within the range of 0.0001 to 5 w / v%, preferably within the range of 0.0005 to 1 w / v%, more An eye drop having a concentration of preferably 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.005 w / v% can be instilled once or several times a day. In the case of isopropyl unoprostone, it is in the range of 0.001 to 5 w / v%, preferably in the range of 0.01 to 1 w / v%, more preferably in the range of 0.12 to 0.15 w / v%. Of these, an ophthalmic solution having a concentration of 0.12 w / v% or 0.15 w / v% can be instilled once or several times a day. In the case of bimatoprost, it is within the range of 0.0001-5 w / v%, preferably within the range of 0.001-1 w / v%, more preferably within the range of 0.01-0.03 w / v%, Preferably, an ophthalmic solution having a concentration of 0.01 w / v% or 0.03 w / v% can be applied once or several times a day. In the case of travoprost, an ophthalmic solution having a concentration of 0.0001 to 5 w / v%, preferably 0.001 to 1 w / v%, more preferably 0.004 w / v% Can be instilled once or several times.

Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常１日の投与量は０．０２５〜１００００μｇの範囲で、１日に１回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状等により適宜増減できる。点眼液中のＲｈｏキナーゼ阻害剤の濃度に特に制限はないが、０．０００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％の範囲内の濃度の点眼剤を１日１回または数回点眼することができる。   The dosage of the Rho kinase inhibitor varies depending on the type of drug, but the daily dosage is usually in the range of 0.025 to 10,000 μg, and can be administered once or divided into several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the age and symptoms of the patient. The concentration of the Rho kinase inhibitor in the ophthalmic solution is not particularly limited, but an ophthalmic solution having a concentration in the range of 0.0001 to 5 w / v%, preferably 0.001 to 1 w / v% is once a day or Can be instilled several times.

これらの投与量は本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを併用投与するときに適用されるが、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の任意の組み合わせの合剤を投与する場合には、１日の投与量が上記の各成分の投与量の範囲内になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を１日１回または数回に分けて投与できる。   These doses are applied when the compound is administered in combination with other glaucoma or ocular hypertension prevention or treatment drugs, but any of the compounds and other glaucoma or ocular hypertension prevention or treatment drugs can be used. In the case of administering a combined combination, a preparation is prepared by appropriately selecting the mixing ratio so that the daily dose falls within the range of the dose of each component described above, and the combined preparation is Can be administered once or divided into several times.

以下に製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。   Formulation examples and pharmacological tests are shown below, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

［製剤例］
本発明における本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを配合した点眼剤と眼軟膏の具体的な製剤例を以下に示す。 [Formulation example]
Specific preparation examples of eye drops and eye ointments in which the present compound according to the present invention is combined with other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents are shown below.

［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ジピベフリン ０．０４ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 1]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Dipivefrin hydrochloride 0.04g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
マレイン酸チモロール ０．２５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 2]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Timolol maleate 0.25g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例３］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 3]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Timolol maleate 0.5g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例４］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ドルゾラミド ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 4]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Dorzolamide hydrochloride 0.5g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例５］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ブリンゾラミド １ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 5]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Brinzolamide 1g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例６］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ドルゾラミド １ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 6]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Dorzolamide hydrochloride 1g
Timolol maleate 0.5g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例７］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
イソプロピルウノプロストン ０．１２ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 7]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Isopropyl unoprostone 0.12g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例８］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ラタノプロスト ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 8]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Latanoprost 0.005g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例９］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ビマトプロスト ０．０１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 9]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Bimatoprost 0.01g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例１０］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
トラボプロスト ０．００４ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 10]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Travoprost 0.004g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例１１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ラタノプロスト ０．００５ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 11]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Latanoprost 0.005g
Timolol maleate 0.5g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例１２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
酒石酸ブリモニジン ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 12]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
0.1 g brimonidine tartrate
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例１３］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
酒石酸ブリモニジン ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 13]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
0.2g brimonidine tartrate
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例１４］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ブナゾシン ０．０１ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 14]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
0.01g bunazosin hydrochloride
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例１５］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．０１ｇ
塩酸ピロカルピン ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム ０．１５ｇ
グリセリン 適量
ポリオキシル３５ヒマシ油 １．７ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量 [Formulation Example 15]
Eye drops (in 100 mL)
0.01 g of this compound
Pilocarpine hydrochloride 0.5g
Sodium dihydrogen phosphate 0.15g
Glycerin appropriate amount Polyoxyl 35 castor oil 1.7g
Sodium edetate 0.05g
Benzalkonium chloride 0.005g
Dilute hydrochloric acid Appropriate amount Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount

［製剤例１６］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物 ０．０１ｇ
マレイン酸チモロール ０．５ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量 [Formulation Example 16]
Eye ointment (in 100g)
0.01 g of this compound
Timolol maleate 0.5g
Liquid paraffin 10.0g
White petrolatum

［製剤例１７］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物 ０．０１ｇ
イソプロピルウノプロストン ０．１２ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量 [Formulation Example 17]
Eye ointment (in 100g)
0.01 g of this compound
Isopropyl unoprostone 0.12g
Liquid paraffin 10.0g
White petrolatum

［製剤例１８］
眼軟膏（１００ｇ中）
本化合物 ０．０１ｇ
ラタノプロスト ０．００５ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量 [Formulation Example 18]
Eye ointment (in 100g)
0.01 g of this compound
Latanoprost 0.005g
Liquid paraffin 10.0g
White petrolatum

上記処方において、本化合物の量を０．００１ｇ、０．００３ｇ、０．０３ｇ、０．１ｇなどに変えて、また、他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬や添加剤の種類および量を変えて、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼剤および眼軟膏を調製することができる。   In the above formulation, the amount of the present compound is changed to 0.001 g, 0.003 g, 0.03 g, 0.1 g, etc., and the type and amount of other glaucoma or ocular hypertension preventive or therapeutic agents and additives Can be used to prepare eye drops and eye ointments of the desired combination and concentration.

［薬理試験］
［実施例１］
本化合物とβ受容体遮断薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧ウサギ）に本化合物とチモロールを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 [Pharmacological test]
[Example 1]
In order to examine the usefulness of the combination of this compound and β receptor blocker, the intraocular pressure-lowering effect when this compound and timolol were administered in combination to experimental animals (normal intraocular pressure rabbits) was examined.

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (Preparation of test compound solution)
(1) Preparation of base: 1.7 g of polyoxyl 35 castor oil to 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerin solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, 30 mL of purified water, 2% boric acid / 0.2 50 mL of a% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．００１ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (2) Preparation of this compound solution 0.001 g of this compound is added to 0.8 g of polyoxyl 35 castor oil, 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerol solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, and 30 mL of purified water. 50 mL of 2% boric acid / 0.2% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。 (3) Preparation of physiological saline Commercially available physiological saline (trade name: Otsuka raw food injection, obtained from Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was used as it was.

（４）チモロール溶液の調製
市販のチモロール点眼液をそのまま使用した。 (4) Preparation of timolol solution Commercial timolol ophthalmic solution was used as it was.

（試験方法）
本化合物とチモロールとを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはチモロールを単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。 (Test method)
The effect of lowering intraocular pressure when this compound and timolol were administered in combination was examined. For comparison, the effect of lowering intraocular pressure when this compound was administered alone or timolol was administered alone was also examined. For the control, a base and physiological saline were administered.

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．００１ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：５０μＬ）
チモロール溶液：チモロール点眼液（商品名：チモプトール（登録商標）点眼液０．５％、点眼量：５０μＬ）
実験動物：日本白色ウサギ（系統：ＪＷ、性別：雄性、一群６羽） (Drugs and animals used in the study)
The present compound solution: 0.001 w / v% The present compound solution (eye drop amount: 50 μL)
Timolol solution: Timolol ophthalmic solution (trade name: Timoptol (registered trademark) ophthalmic solution 0.5%, ophthalmic volume: 50 μL)
Experimental animal: Japanese white rabbit (strain: JW, sex: male, 6 birds per group)

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とチモロールとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 (Administration method and measurement method)
[1] Concomitant administration of this compound and timolol (1) One drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution (trade name: Benokiseal (registered trademark) ophthalmic solution 0.4%) is instilled into both eyes of experimental animals. Local anesthesia was performed.

（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 (2) The intraocular pressure was measured immediately before administration of the test compound solution to obtain the initial intraocular pressure.

（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてチモロール溶液を同一眼に点眼した。 (3) This compound solution was instilled into one eye of an experimental animal (the contralateral eye was untreated). After a while, the timolol solution was instilled into the same eye.

（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間および６時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 (4) At 2 hours, 4 hours and 6 hours after the instillation of this compound solution, 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution was dropped into the intraocular pressure eye drop, and the intraocular pressure was measured after local anesthesia. The intraocular pressure was measured three times, and the average value is shown in the result.

〔２〕本化合物の単独投与
チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [2] Single administration of this compound The timolol solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.

〔３〕チモロールの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [3] Single administration of timolol The test was conducted in the same manner as the above combination administration test, except that the compound solution was replaced with a base.

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [4] Control The present compound solution was used as a base, the timolol solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.

（結果および考察）
各投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表１に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群ともに６羽の平均値で示す。 (Results and Discussion)
Table 1 shows the intraocular pressure drop width (vs. the control group average value) 4 hours after instillation in each administration group. Intraocular pressure drop (vs. control group average value) indicates the difference between the average value of intraocular pressure variation (ΔIOP) from the initial intraocular pressure value of the control group and ΔIOP of each individual as an average value of 6 birds in each group .

Figure 0006193655
Figure 0006193655

表１から明らかなように、本化合物とチモロールの併用投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびチモロール投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きく、かつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とチモロールの併用効果は相乗的なものであった。   As is apparent from Table 1, the intraocular pressure drop width (versus the control group average value) in the 4-hour post-instillation period of the combined administration group of the present compound and timolol was compared with that of the drug alone administration group, that is, the present compound administration group and timolol administration group. It is greater than the sum of the decrease in intraocular pressure for 4 hours after instillation (vs. the average value for the control group) and the sum of the decrease in intraocular pressure for 4 hours after instillation (vs. the average value for the control group) The combined effect of this compound and timolol was synergistic.

以上から、本化合物とβ受容体遮断薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。   From the above, it was found that a synergistic intraocular pressure lowering effect can be obtained by combining this compound and a β receptor blocker.

［実施例２］
本化合物とプロスタグランジン類との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とラタノプロストを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 [Example 2]
In order to examine the usefulness of the combination of this compound and prostaglandins, the effect of lowering intraocular pressure when this compound and latanoprost were administered in combination to experimental animals (normal intraocular pressure monkeys) was examined.

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (Preparation of test compound solution)
(1) Preparation of base: 1.7 g of polyoxyl 35 castor oil to 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerin solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, 30 mL of purified water, 2% boric acid / 0.2 50 mL of a% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．０００６ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (2) Preparation of this compound solution 0.0006 g of this compound is added to 0.8 g of polyoxyl 35 castor oil, 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerol solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, and 30 mL of purified water. 50 mL of 2% boric acid / 0.2% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。 (3) Preparation of physiological saline Commercially available physiological saline (trade name: Otsuka raw food injection, obtained from Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was used as it was.

（４）ラタノプロスト溶液の調製
市販のラタノプロスト点眼液をそのまま使用した。 (4) Preparation of latanoprost solution A commercially available latanoprost ophthalmic solution was used as it was.

（試験方法）
本化合物とラタノプロストとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはラタノプロストを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。 (Test method)
The effect of lowering intraocular pressure when this compound and latanoprost were administered in combination was examined. For comparison, the effect of lowering intraocular pressure when this compound was administered alone or latanoprost was also examined. For the control, a base and physiological saline were administered.

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０００６ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
ラタノプロスト溶液：ラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタン（登録商標）点眼液０．００５％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群６頭） (Drugs and animals used in the study)
The present compound solution: 0.0006 w / v% The present compound solution (eye drop amount: 20 μL)
Latanoprost solution: Latanoprost ophthalmic solution (trade name: Xalatan (registered trademark) ophthalmic solution 0.005%, ophthalmic dose: 20 μL)
Experimental animal: cynomolgus monkey (sex: male, 6 animals per group)

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とラタノプロストとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 (Administration method and measurement method)
[1] Combined administration of this compound and latanoprost (1) One drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution (trade name: Benokiseal (registered trademark) ophthalmic solution 0.4%) Local anesthesia was performed.

（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 (2) The intraocular pressure was measured immediately before administration of the test compound solution to obtain the initial intraocular pressure.

（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてラタノプロスト溶液を同一眼に点眼した。 (3) This compound solution was instilled into one eye of an experimental animal (the contralateral eye was untreated). After a while, the latanoprost solution was instilled into the same eye.

（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 (4) At 2 hours, 4 hours, 6 hours and 8 hours after the instillation of this compound solution, 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution was dropped into the intraocular pressure measurement eye drop, and the intraocular pressure was measured after local anesthesia. The intraocular pressure was measured three times, and the average value is shown in the result.

〔２〕本化合物の単独投与
ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [2] Single administration of this compound The latanoprost solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as in the above combined administration test.

〔３〕ラタノプロストの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [3] Single administration of latanoprost This compound solution was replaced with the base, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [4] Control The present compound solution was used as a base, the latanoprost solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combination administration test.

（結果および考察）
各投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表２に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群６頭の平均値で示す。 (Results and Discussion)
Table 2 shows the decrease in intraocular pressure (vs. control group average value) 8 hours after instillation in each administration group. The decrease in intraocular pressure (vs. control group average value) represents the difference between the average value of intraocular pressure fluctuation (ΔIOP) from the initial intraocular pressure value of the control group and ΔIOP of each individual as the average value of 6 animals in each group.

Figure 0006193655
Figure 0006193655

表２から明らかなように、本化合物とラタノプロストの併用投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびラタノプロスト投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひき起こされる点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とラタノプロストの併用効果は相乗的なものであった。   As is apparent from Table 2, the intraocular pressure drop width (vs. the control group average value) of 8 hours after instillation in the combined administration group of the present compound and latanoprost was compared with that of the drug alone administration group, that is, the present compound administration group and the latanoprost administration group. It is larger than the intraocular pressure drop width (vs. control group average value) 8 hours after instillation and larger than the sum of the intraocular pressure drop widths (vs. control group average value) 8 hours after instillation caused by administration of each drug alone. Thus, the combined effect of this compound and latanoprost was synergistic.

以上から、本化合物とプロスタグランジン類を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。   From the above, it was found that a synergistic intraocular pressure lowering effect can be obtained by combining this compound and prostaglandins.

［実施例３］
本化合物とα２受容体作動薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とブリモニジンを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 [Example 3]
In order to examine the usefulness of the combination of this compound and an α 2 receptor agonist, the effect of lowering intraocular pressure when this compound and brimonidine were administered in combination to experimental animals (normal intraocular pressure monkeys) was examined.

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (Preparation of test compound solution)
(1) Preparation of base: 1.7 g of polyoxyl 35 castor oil to 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerin solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, 30 mL of purified water, 2% boric acid / 0.2 50 mL of a% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．０００６ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (2) Preparation of this compound solution 0.0006 g of this compound is added to 0.8 g of polyoxyl 35 castor oil, 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerol solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, and 30 mL of purified water. 50 mL of 2% boric acid / 0.2% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。 (3) Preparation of physiological saline Commercially available physiological saline (trade name: Otsuka raw food injection, obtained from Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was used as it was.

（４）ブリモニジン溶液の調製
市販のブリモニジン点眼液をそのまま使用した。 (4) Preparation of brimonidine solution A commercially available brimonidine ophthalmic solution was used as it was.

（試験方法）
本化合物とブリモニジンとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはブリモニジンを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。 (Test method)
The effect of lowering intraocular pressure when this compound and brimonidine were administered in combination was examined. For comparison, the effect of lowering intraocular pressure when this compound was administered alone or when brimonidine was administered alone was also examined. For the control, a base and physiological saline were administered.

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０００６ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
ブリモニジン溶液：ブリモニジン点眼液（商品名：ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）Ｐ ０．１５％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群６頭） (Drugs and animals used in the study)
The present compound solution: 0.0006 w / v% The present compound solution (eye drop amount: 20 μL)
Brimonidine solution: Brimonidine ophthalmic solution (trade name: ALPHAGAN (registered trademark) P 0.15%, ophthalmic dose: 20 μL)
Experimental animal: cynomolgus monkey (sex: male, 6 animals per group)

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とブリモニジンとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 (Administration method and measurement method)
[1] Concomitant administration of this compound and brimonidine (1) One drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution (trade name: Benokiseal (registered trademark) ophthalmic solution 0.4%) Local anesthesia was performed.

（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 (2) The intraocular pressure was measured immediately before administration of the test compound solution to obtain the initial intraocular pressure.

（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてブリモニジン溶液を同一眼に点眼した。 (3) This compound solution was instilled into one eye of an experimental animal (the contralateral eye was untreated). After a while, the brimonidine solution was instilled into the same eye.

（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 (4) At 2 hours, 4 hours, 6 hours and 8 hours after the instillation of this compound solution, 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution was dropped into the intraocular pressure measurement eye drop, and the intraocular pressure was measured after local anesthesia. The intraocular pressure was measured three times, and the average value is shown in the result.

〔２〕本化合物の単独投与
ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [2] Single administration of this compound The brimonidine solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as in the above combined administration test.

〔３〕ブリモニジンの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [3] Single administration of brimonidine The test was conducted in the same manner as the above combination administration test except that the compound solution was replaced with a base.

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [4] Control The present compound solution was used as a base, the brimonidine solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.

（結果および考察）
各投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表３に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群６頭の平均値で示す。 (Results and Discussion)
Table 3 shows the decrease in intraocular pressure for 2 hours after instillation (vs. control group average value) in each administration group. The decrease in intraocular pressure (vs. control group average value) represents the difference between the average value of intraocular pressure fluctuation (ΔIOP) from the initial intraocular pressure value of the control group and ΔIOP of each individual as the average value of 6 animals in each group.

Figure 0006193655
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表３から明らかなように、本化合物とブリモニジンの併用投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリモニジン投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とブリモニジンの併用効果は相乗的なものであった。   As is clear from Table 3, the intraocular pressure drop width (versus the control group average value) in the 2 hours after instillation of the combination administration group of this compound and brimonidine was compared with that of the drug alone administration group, that is, the present compound administration group and the brimonidine administration group. It is larger than the intraocular pressure decrease width (vs. control group average value) 2 hours after instillation and larger than the sum of the intraocular pressure decrease widths (vs. control group average value) 2 hours after instillation caused by administration of each drug alone. Thus, the combined effect of this compound and brimonidine was synergistic.

以上から、本化合物とα２受容体作動薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。 From the above, it was found that a synergistic intraocular pressure lowering effect can be obtained by combining this compound and an α 2 receptor agonist.

［実施例４］
本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とブリンゾラミドを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 [Example 4]
In order to examine the usefulness of the combination of this compound and a carbonic anhydrase inhibitor, the intraocular pressure-lowering effect when this compound and brinzolamide were administered in combination to experimental animals (normal intraocular pressure monkeys) was examined.

（被験化合物溶液の調製）
（１）基剤の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油１．７ｇに０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (Preparation of test compound solution)
(1) Preparation of base: 1.7 g of polyoxyl 35 castor oil to 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerin solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, 30 mL of purified water, 2% boric acid / 0.2 50 mL of a% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（２）本化合物溶液の調製
ポリオキシル３５ヒマシ油０．８ｇに本化合物０．０００６ｇを加え、０．５％エデト酸ナトリウム／１０％グリセリン溶液１０ｍＬ、１％塩化ベンザルコニウム溶液１ｍＬ、精製水３０ｍＬ、２％ホウ酸／０．２％ソルビン酸溶液５０ｍＬを加え溶解した。溶液を確認後、これに水酸化ナトリウム溶液もしくは希塩酸を適量加え、製剤のｐＨを６．５前後とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。 (2) Preparation of this compound solution 0.0006 g of this compound is added to 0.8 g of polyoxyl 35 castor oil, 10 mL of 0.5% sodium edetate / 10% glycerol solution, 1 mL of 1% benzalkonium chloride solution, and 30 mL of purified water. 50 mL of 2% boric acid / 0.2% sorbic acid solution was added and dissolved. After confirming the solution, an appropriate amount of sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid was added thereto to adjust the pH of the preparation to around 6.5, and then an appropriate amount of purified water was added to make the total volume 100 mL.

（３）生理食塩液の調製
市販の生理食塩液（商品名：大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手）をそのまま使用した。 (3) Preparation of physiological saline Commercially available physiological saline (trade name: Otsuka raw food injection, obtained from Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was used as it was.

（４）ブリンゾラミド懸濁液の調製
市販のブリンゾラミド点眼液をそのまま使用した。 (4) Preparation of brinzolamide suspension Commercially available brinzolamide ophthalmic solution was used as it was.

（試験方法）
本化合物とブリンゾラミドとを併用投与した時の眼圧下降効果を検討した。比較対象として、本化合物を単独投与またはブリンゾラミドを単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。 (Test method)
The effect of lowering intraocular pressure when this compound and brinzolamide were administered in combination was examined. For comparison, the effect of lowering intraocular pressure when this compound was administered alone or bronzolamide was also examined. For the control, a base and physiological saline were administered.

（試験に使用した薬剤および動物）
本化合物溶液：０．０００６ｗ／ｖ％ 本化合物溶液（点眼量：２０μＬ）
ブリンゾラミド懸濁液：ブリンゾラミド懸濁性点眼液（商品名：エイゾプト（登録商標）懸濁性点眼液 １％、点眼量：２０μＬ）
実験動物：カニクイザル（性別：雄性、一群５もしくは６頭） (Drugs and animals used in the study)
The present compound solution: 0.0006 w / v% The present compound solution (eye drop amount: 20 μL)
Brinzolamide suspension: Brinzolamide suspension ophthalmic solution (trade name: Ezopto (registered trademark) suspension ophthalmic solution 1%, ophthalmic dose: 20 μL)
Experimental animal: cynomolgus monkey (sex: male, 5 or 6 animals in a group)

（投与方法および測定方法）
〔１〕本化合物とブリンゾラミドとの併用投与
（１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 (Administration method and measurement method)
[1] Combined administration of this compound and brinzolamide (1) One drop of 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution (trade name: Benokiseal (registered trademark) ophthalmic solution 0.4%) Local anesthesia was performed.

（２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 (2) The intraocular pressure was measured immediately before administration of the test compound solution to obtain the initial intraocular pressure.

（３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてブリンゾラミド懸濁液を同一眼に点眼した。 (3) This compound solution was instilled into one eye of an experimental animal (the contralateral eye was untreated). After a while, the brinzolamide suspension was instilled into the same eye.

（４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 (4) At 2 hours, 4 hours, 6 hours and 8 hours after the instillation of this compound solution, 0.4% oxybuprocaine hydrochloride ophthalmic solution was dropped into the intraocular pressure measurement eye drop, and the intraocular pressure was measured after local anesthesia. The intraocular pressure was measured three times, and the average value is shown in the result.

〔２〕本化合物の単独投与
ブリンゾラミド懸濁液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [2] Single administration of this compound The brinzolamide suspension was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.

〔３〕ブリンゾラミドの単独投与
本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [3] Single administration of brinzolamide The test was carried out in the same manner as in the above combined administration test, except that the compound solution was replaced with a base.

〔４〕コントロール
本化合物溶液を基剤に、ブリンゾラミド溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 [4] Control The present compound solution was used as a base, the brinzolamide solution was replaced with physiological saline, and the others were tested in the same manner as the above combined administration test.

（結果および考察）
各投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表４に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群５もしくは６頭の平均値で示す。 (Results and Discussion)
Table 4 shows the decrease in intraocular pressure (vs. control group average value) 4 hours after instillation in each administration group. Intraocular pressure drop (vs. control group average value) is the difference between the average value of intraocular pressure value fluctuation (ΔIOP) from the initial intraocular pressure value of the control group and ΔIOP of each individual as the average value of 5 or 6 animals in each group Show.

Figure 0006193655
Figure 0006193655

表４から明らかなように、本化合物とブリンゾラミドの併用投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリンゾラミド投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きかった。   As apparent from Table 4, the decrease in intraocular pressure (average value for the control group) in the 4-hour post-instillation period of the combined administration group of this compound and brinzolamide was as compared with that of the drug alone administration group, that is, the present compound administration group and the brinzolamide administration group. It was greater than the decrease in intraocular pressure 4 hours after instillation (vs. the control group average value).

以上から、本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせることにより、強力な眼圧下降効果が得られることが分かった。   From the above, it was found that a strong intraocular pressure lowering effect can be obtained by combining this compound with a carbonic anhydrase inhibitor.

Claims (2)

（６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。 One or more selected from the group consisting of (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate , brimonidine and timolol A prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension in combination with a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension. （６−｛［４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル］（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン−２−イルアミノ）酢酸イソプロピルと、ブリモニジン及びチモロールからなる群より選択される１または複数種の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた眼圧下降剤。 One or more selected from the group consisting of (6-{[4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl} pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate , brimonidine and timolol An intraocular pressure lowering agent in combination with a prophylactic or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension.
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