JP6189807B2 - 工学的に作製されたエアロゾル粒子、およびそれに関連した方法 - Google Patents
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Description
本開示の実施形態は、工学的に作製された粒子、より詳細には工学的に作製されたエアロゾル粒子と、それに関連した方法とに関する。
粒子は、多くの異なる工業における何万もの製品の、重要な構成要素である。しかしこの時点まで、これらの粒子はその大部分において、サイズおよび形状が多分散性であり、形状に関しては、粒子の生成に使用されたミリングまたはスプレー乾燥プロセスが原因で事実上の球体から粒状または球状に至る形状をしている。一般に、粒子工学は、工学的に作製された粒子のサイズおよび形状の制御を典型的には含んでいなかった。多くの製品用、特に吸入医薬用の粒子は、粒子の生成に使用されるミリングまたはスプレー乾燥プロセスが原因で、サイズおよび形状がもともと多分散性である。さらに粒子は、粒子の改善された空気力学特性をもたらすため前縁渦流および揚力が発生するように、旋条または自転を用いて設計されていない。
肺深部へのおよび血液脳関門を横断させる治療薬の送達を含めた多数の分野において有用性のある、工学的に作製されたエアロゾル粒子を設計し加工するための、また新規なセンサープラットフォームとして使用するための、組成物および方法を開示する。具体的には、粒子は、飛行特性(旋条に類似)を制御するためおよび揚力をも発生させるため、空気流中に混入された場合に自転および/または転動を行うことが可能である。これらの特性は、粒子の沈降時間を延ばすのに使用してもよい。そのような能力は、以前は粒子構造内に決して設計されることはなく、これまで得ることのできなかった能力によって、未だ対処されていないニーズに対処できるようになることが期待される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
加工されたナノ粒子本体部材を含む、工学的に作製された粒子であって、
該加工されたナノ粒子本体部材は、非球状であり、空気流中に混入された場合に自転、転動、または揚力のうちの少なくとも1つをもたらし、それによって、該加工されたナノ粒子本体部材の沈降時間が延びるように構成されている、工学的に作製された粒子。
(項目2)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、同等の体積の等価な球体よりも約27〜59%遅く沈降するように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目3)
上記加工されたナノ粒子本体部材が非対称である、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目4)
上記加工されたナノ粒子本体部材が対称である、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目5)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、該加工されたナノ粒子本体部材を完全に貫通するように画定された少なくとも1つの穿孔を含む、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目6)
上記穿孔が非円形である、項目5に記載の工学的に作製された粒子。
(項目7)
上記穿孔が、上記加工されたナノ粒子本体部材の中心軸に対して非対称に画定されている、項目5に記載の工学的に作製された粒子。
(項目8)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、異方性密度分布を有する、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目9)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、複数の相分離材料を含む、項目8に記載の工学的に作製された粒子。
(項目10)
上記加工されたナノ粒子本体部材が多孔質である、項目8に記載の工学的に作製された粒子。
(項目11)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、互いに異なる密度を有する複数の組成物を含む、項目8に記載の工学的に作製された粒子。
(項目12)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、非湿潤鋳型における粒子複製を使用して形成された粒子を含む、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目13)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、送達部位にカーゴを送達するために該カーゴを一緒に運ぶように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目14)
上記カーゴが、治療薬、医薬品、タグ、磁気材料、常磁性材料、超常磁性材料、感知剤、シグナル伝達剤、タガント、造影剤、荷電種、生物剤、診断薬、薬物、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目13に記載の工学的に作製された粒子。
(項目15)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、自転をもたらすように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目16)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、転動をもたらすように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目17)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、揚力をもたらすように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目18)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、自転または転動および揚力をもたらすように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目19)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、自転および転動をもたらすように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目20)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、自転、転動、および揚力をもたらすように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目21)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、前縁渦流の生成により揚力をもたらすように構成されている、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目22)
上記加工されたナノ粒子本体部材が揚力発生縁部を含む、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目23)
上記加工されたナノ粒子本体部材が、楕円形、ローレンツ形、Y字形、V字形、およびL字形からなる群から選択された形状を含む、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目24)
上記加工されたナノ粒子本体部材が軸外質量中心を含む、項目1に記載の工学的に作製された粒子。
(項目25)
工学的に作製されたエアロゾル粒子を送達する方法であって、
非球状であり、空気流中に混入された場合に自転、転動、または揚力の少なくとも1つをもたらすように構成されている、複数の加工されたナノ粒子本体部材をエアロゾル形態で提供するステップと、
該加工されたナノ粒子本体部材を空気流中に放出するステップと
を含む、方法。
(項目26)
エアロゾルの適用に使用するための粒子を加工する方法であって、
パターニングされた鋳型および基材を提供するステップであって、該パターニングされた鋳型が、その内部に形成された複数のリセス領域を有するパターニングされた鋳型表面を含む、ステップと、
ある体積の液体材料を、該パターニングされた鋳型表面または該複数のリセス領域のうちの少なくとも1つの中または上に配置するステップと、
(a)該パターニングされた鋳型表面と該基材とを接触させ、該液体材料を処理するステップ、または
(b)該液体材料を処理するステップ
のうちの一つによって、1個または1個より多い粒子を形成するステップであって、形成された粒子のそれぞれは、非球形であり、空気流中に混入された場合に自転、転動、または揚力の少なくとも1つをもたらすように構成されているステップと
を含む方法。
(項目27)
少なくとも1種の治療薬を被験体に送達するための方法であって、該方法は、該治療薬を含む複数の工学的に作製されたナノ粒子を、肺吸入を介してまたは鼻内投与を介して該被験体に投与することにより、中枢神経系への送達を達成するステップを含み、該工学的に作製されたナノ粒子のうちの少なくとも1個は、非球形であり、空気流中に混入された場合に自転、転動、または揚力の少なくとも1つをもたらすように構成されている微細加工されたナノ粒子本体部材を含む、方法。
(項目28)
上記治療薬が、治療用タンパク質またはペプチド、抗体、小分子医薬品、抗生剤、抗ウイルス薬、酵素、ポリヌクレオチド、抗癌剤、診断薬、造影剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
工学的に作製された粒子であって、
非球形であり、空気流中に混入された場合に自転、転動、または揚力の少なくとも1つをもたらすように構成されている、加工されたナノ粒子本体部材
を含む、工学的に作製された粒子。
次に本発明の実施形態について、添付図面を参照しながら、以下、より十分に記述する。本発明は、多くの異なる形に具体化することができ、本明細書に記述される実施形態に限定されると解釈すべきではなく;むしろこれらの実施形態は、本開示が、適用可能な法的要件を満足させるように示されるものである。同様の符号は、全体を通して同様の要素を指す。
dx/dt=σ×(y−x)
dy/dt=ρ×x−y−x×z
dz/dt=x×y−b×z
(式中、σはプラントル(Pradlt)数であり、
bは、考えられる「ボックス」の高さの比であり、
x、y、zは、空間座標である。)
σ、ρ、およびbはユーザー定義パラメーターであるので、ローレンツアトラクターはその形状を大きく変えることができる。
vivo沈着パターンを予測することが必要と考えられる。
PRINT(登録商標)を使用して、ある種類の「成形された」エアロゾルを、最適に工学的に作製された空気力学的特性を含むように設計した。この技法は、サイズ、形状、およびマトリックスの性質の精密な制御を容易にし、それによって、呼吸器管内での標的沈着を目的とした、広範な臨床的に関連ある治療用エアロゾルを生成する能力が得られる。
a.工学的に作製されたエアロゾルを加工するためのPRINT(登録商標)を開発すること
b.エアロゾル化特性を評価すること
c.エアロゾルに対するPRINT(登録商標)の有用性を実証すること
d.送達のための様々なカーゴを評価すること
が含まれる。
目標A:工学的に作製されたエアロゾルを加工するためのPRINT(登録商標)を開発すること
(実施例1)
工学的に作製されたエアロゾルの新規な形状の設計:
PRINT(登録商標)に関連するような成形されたエアロゾルの独自性は、強化されかつ潜在的に調整可能な飛行特性を容易にするために、天然に生じる形状に順応することができ、ならびに新規な人工(または工学的に作製された)形状を設計することができる能力である。これは、ほとんどの市販のエアロゾルにより近似されている標準的な球体形状の場合に勝る、PRINT(登録商標)エアロゾルの重要な特徴である。一実施形態によれば、空気力学的性質に影響を及ぼす設計パラメーターは:
i.非球形;
ii.対称的であり、中心軸の周りの自転を促進し;
iii.非対称的であり、不均衡な重量中心(CG)により転動を促進し;
iv.自転または転動に加え、前縁渦流を誘発させることによって揚力を潜在的に発生させることが可能であり;
v.穿孔され、または不均衡なCGをもたらすキャビティーを含むものであり、それによって自転、転動、および/または前縁渦流が誘発され;および/または
vi.特定の方向に質量を優先的に再分布することによって、マトリックス異方性の調節を促進させ、JANUS様粒子の生成を容易にする
形状を含む。
工学的に作製されたエアロゾル用に微細加工された鋳型:
伝統的なリソグラフィー技法を使用して加工された、微細加工された鋳型は、成形されたPRINT(登録商標)エアロゾルのベースを形成する。固体形状用のマスター鋳型は、SU−8ネガレジスト(Microchem Corp、Newton、MA)を、Iラインステッパー上での365nmフォトリソグラフィープロセスに曝すことによって加工した。穿孔を備えた高アスペクト比のフィーチャーを、NFR 90ネガレジスト(JSR Micro Inc、Sunnyvale、CA)上で、深UV(193nm)スキャナー(ASML、オランダ)を使用して解像した。図20は、PRINT(登録商標)エアロゾル用に微細加工された鋳型のSEM画像を示し:(A)ロリポップ;(B)ダンベル;(C)V字ブーメラン;(D)ヘリコプター;(E)中実ローレンツ;(F)穿孔ローレンツ;(G)中実楕円;(H)穿孔楕円である。
工学的に作製されたエアロゾルの加工:
PRINT(登録商標)プロセスは、ミクロンサイズのエアロゾルの加工を可能にする。概念実証を示すために、7つの異なる形状を、図21に示されるように光硬化性PEGヒドロゲルマトリックスから加工した。図21は、成形されたPRINT(登録商標)エアロゾルの、光学画像(A〜F)(100×)およびSEM(挿入図)画像(2500×)を示し:(A)ロリポップ;(B)V字ブーメラン;(C)L字ダンベル;(D)花粉;(E)楕円;(F)ヘリコプター;(G)ローレンツ;(H)混合型である。
(実施例4)
工学的に作製されたエアロゾルの特徴付け:
エアロゾルの物理的特徴付けは、光学および電子顕微鏡法を使用して通常通り行う。図22のSEM画像により示されるように、エアロゾルは、十分画定された縁部を有する非凝集型の全く異なる粒子である。図22は、様々な成形されたエアロゾルのSEM画像(2500×)を示し:(A)ロリポップ;(B)L字ダンベル;(C)V字ブーメラン;(D)花粉;(E)楕円;(F)ローレンツである。十分画定されかつ高度に再生可能な形態を備えた、全く異なる非凝集型の粒子が示されている。PRINT(登録商標)の加工上の利点を保持することによって、エアロゾルは、高レベルの忠実度を備えた当初の微細加工された鋳型の正確な形態を、再生することができる。
**幾何学的標準偏差。
細胞毒性および摂取のin vitro特徴付け:
工学的に作製されたエアロゾルのin vivo沈着のための調製では、PEGベースのマイクロ粒子を、MTAアッセイを使用して、2つの異なる細胞系の細胞毒性に関して試験をした。72時間のインキュベーション後、細胞毒性はほとんどまたは全く観察されなかった(図23参照)。特に、図23は、球−棒ファミリーの形状(例えば、ロリポップ、V字ブーメラン、およびL字ダンベル)から得られたPEG粒子の、72時間インキュベーションに関する細胞毒性データを示す。PVOHにより収集された粒子は、3つの形状全てにわたり、HeLaおよびH460細胞系の両方で検出可能な細胞毒性を示さなかった。このアッセイは、目下これらのエアロゾルの特徴付けに組み込まれる。
空気力学的性能のin silico特徴付け:
特注の計算流体力学(CFD)モデル化ソフトウェアを使用して、予備的な計算を行い、重量の影響しか受けないゼロ流速条件下での、成形されたエアロゾルの沈降を評価した。これは、肺における現実的な低レイノルズ数および2次流れ条件下での、これらエアロゾルの空気力学的挙動を予測するための予備試験である。沈降時間は、終端速度、すなわち空気中の重力下で自由落下する終端距離100mmでの、粒子の平均速度(定常状態)をモデル化することによって計算される。
さらに、これらエアロゾルの沈降プロファイルの視覚化によれば、図24に示されるように、それらの形状を基にした飛行経路の明確な差も示され、その形状には、(左から右に)ロリポップ、ローレンツ、楕円、および穿孔された楕円が含まれる。非対称ロリポップは、その軸外CGにより予測されるようにくるくる回転する転動を示し、一方ローレンツ形状は、図24に示されるようにたいていは自転する傾向がある。中実な楕円は、取るに足らない回転を示し、比較的安定な軌道を有している。これとはかなり対照的に、穿孔された楕円は、転動ならびに自転の両方の組合せを示す。
(実施例7)
様々なマトリックスおよびカーゴに対するPRINT(登録商標)プラットフォームの柔軟性を実証する:
PRINT(登録商標)プロセスの重要な長所の1つは、同じ型を使用して様々な組成物から粒子を加工する際のその多様性である。工学的に作製されたエアロゾルでは、マトリックスが柔軟であることは、調整可能な空気力学的性質を有する広く様々な治療薬の生成において大きな価値がある。これは、結核や肺癌などの多剤耐性肺疾患用治療薬に関して特に言えることである。ごく最近になって、現行のエアロゾル技術は、同じビークルで2種(または、まれに3種)の治療薬を同時封入することが可能なエアロゾルを加工するまでに進歩した。しかし、本発明者らの知識の限りでは、その他のプラットフォームは、生物学的治療薬に対し、「未処理の」小分子薬物のような多様な範囲の組成物を包含する際にPRINT(登録商標)によって得られた柔軟性を提供することができない。図25は、概念実証としてこれらマトリックスのいくつかから作製されたエアロゾルを示し、一方、下記の表3は、成形されたエアロゾルを試験するのに今日まで使用されてきた様々なマトリックスを列挙する。特に図25は、様々なマトリックスで作製されたPRINT(登録商標)エアロゾルのSEM(A〜C)および光学(D〜F)画像を示し:(A)ラクトース−BSA 3mmドーナツ;(B)ラクトース−BSAヘリコプター;(C)PLGA楕円;(D)Alexa−688標識ラクトース−BSAドーナツ;(E)ローダミン−B標識PEGヘリコプター;(F)フルオレセインo−アクリレート標識PEG−HEAロリポップであって、PVOH転写シート上にあるものである。
*アミノエチルメタクリレート;
**2,2−ジエトキシアセトフェノン。
PRINT(登録商標)で工学的に作製されたエアロゾルのマトリックス異方性の調節:
実施例7で解明されたエアロゾル組成物の柔軟性に加え、PRINT(登録商標)は、その空気力学的性質に影響を及ぼすため、エアロゾルマトリックスのバルクおよび表面の性質の調節も可能にする。エアロゾルMMADに影響を及ぼす重要なパラメーターの1つは、そのマトリックスのバルク密度である。事実、その多孔率を上昇させることによってエアロゾルマトリックス密度を減少させることにより、比較的大きな粒子(MMAD>10μm)を小さな中実粒子(MMAD≦3μm)のように振る舞わせることが可能になり、呼吸器管の深部に沈着させることが可能になる23。生分解性PLGAマトリックスから多孔質粒子を加工するための予備実験は、首尾良く行われた。これら粒子の物理的および空気力学的特徴付けは進行中であるが、図26のSEM画像は、PRINT(登録商標)が重要な材料パラメーター(マトリックス密度)に影響を及ぼすことができ、それによってエアロゾルの空気力学的性能が調節されることを実証する。これに関し、図26は、脱イオン水に4時間浸漬させる前(A)と後(B〜C)の、ポロゲンとして20重量%のポリ(ビニルピロリドン)を有する多孔質PLGA粒子を示す。前述の結果に基づけば、同じ形状、サイズ、および組成のエアロゾルに関して低い値から高い値までマトリックス多孔率を変化させるだけで、太い気道から肺深部への肺沈着に対して組織的に影響を及ぼすことが可能と考えられる。
Claims (12)
- 工学的に作製された粒子の集合物であって、該集合物の各粒子は、
非球状であり、空気流中に乗った場合に面内回転または螺旋回転のいずれかをもたらし、それによって、該粒子の沈降時間が延びるように構成されている工学的に作製された粒子であって、該粒子は、中心軸から対称的または非対称的のいずれかで放射状に延びる2つ以上のアームを含む3次元形状を有し、
a.該2つ以上の対称的に放射状に延びるアームを有する粒子は、隣接する放射状に延びるアーム間における等しい角度と、該中心軸上における該粒子の重力中心とを有し、それによって、該面内回転を提供し、
b.該2つ以上の非対称的に放射状に延びるアームを有する粒子は、隣接する放射状に延びるアーム間における等しくない角度と、該中心軸外における該粒子の重力中心とを有し、それによって、該螺旋回転を提供する、工学的に作製された粒子の集合物。 - 前記対称的に放射状に延びるアームが、互いに対して90°に位置する、請求項1に記載の工学的に作製された粒子の集合物。
- 前記工学的に作製された粒子のアームが、楕円形または長方形である、請求項1に記載の工学的に作製された粒子の集合物。
- 前記工学的に作製された粒子が多孔質である、請求項1に記載の工学的に作製された粒子の集合物。
- 前記工学的に作製された粒子が複数の相分離材料を含む、請求項1に記載の工学的に作製された粒子の集合物。
- 前記工学的に作製された粒子が、送達部位にカーゴを送達するために該カーゴを一緒に運ぶように構成されている、請求項1に記載の工学的に作製された粒子の集合物。
- 前記カーゴが、治療薬、医薬品、生物剤、診断薬、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の工学的に作製された粒子の集合物。
- 前記工学的に作製された粒子が、Y字型およびX字型からなる群より選択される形状を含む、請求項1に記載の工学的に作製された粒子の集合物。
- エアロゾル形態で送達されることを特徴とする、エアロゾル粒子の集合物を含む組成物であって、該集合物の各粒子は、
非球状であり、空気流中に乗った場合に面内回転または螺旋回転をもたらし、それによって、該粒子の沈降時間が延びるように構成されている工学的に作製された粒子であって、該粒子は、中心軸から対称的または非対称的のいずれかで放射状に延びる2つ以上のアームを含む3次元形状を有し、
a.該2つ以上の対称的に放射状に延びるアームを有する粒子は、隣接する放射状に延びるアーム間における等しい角度と、該中心軸上における該粒子の重力中心とを有し、それによって、該面内回転を提供し、
b.該2つ以上の非対称的に放射状に延びるアームを有する粒子は、隣接する放射状に延びるアーム間における等しくない角度と、該中心軸外における該粒子の重力中心とを有し、それによって、該螺旋回転を提供する、組成物。 - 前記工学的に作製された粒子が、3〜5ミクロンのMMADを有する、請求項9に記載の組成物。
- 少なくとも1種の治療薬を被験体に送達するための組成物であって、該組成物は、該少なくとも1種の治療薬を含む、複数の工学的に作製された粒子を含み、肺吸入を介してまたは鼻内投与を介して投与され、送達を達成することを特徴とし、該粒子は、3次元形状と、中心軸から対称的または非対称的のいずれかで放射状に延びる2つ以上のアームとを有し、
a.該2つ以上の対称的に放射状に延びるアームを有する粒子は、隣接する放射状に延びるアーム間における等しい角度と、該中心軸上における該粒子の重力中心とを有し、それによって、面内回転を提供し、
b.該2つ以上の非対称的に放射状に延びるアームを有する粒子は、隣接する放射状に延びるアーム間における等しくない角度と、該中心軸外における該粒子の重力中心とを有し、それによって、螺旋回転を提供する、組成物。 - 前記工学的に作製された粒子が、3〜5ミクロンのMMADを有する、請求項11に記載の組成物。
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