JP6185773B2

JP6185773B2 - Pharmaceutical composition

Info

Publication number: JP6185773B2
Application number: JP2013136616A
Authority: JP
Inventors: 幸子松本
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-28
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2017-08-23
Anticipated expiration: 2033-06-28
Also published as: JP2015010059A

Description

本発明は、医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の製剤安定性に優れた医薬組成物に関する。更に特定の態様において、本発明は優れたメラニン生成抑制効果を発揮し得る医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition. In more detail, this invention relates to the pharmaceutical composition excellent in the formulation stability of ibuprofen piconol and / or its salt. Furthermore, in a specific aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition that can exhibit an excellent melanin production inhibitory effect.

医薬組成物の製剤化にあたり、配合成分の安定性は非常に重要である。配合成分が製剤化された後、種々の環境条件（例えば、高温下や低温下、露光下、多湿環境下等）で経時的に不安定となって、その含量が大きく低下すると、該成分が所期の効果を発揮し得なくなることが懸念される。とりわけ、配合成分の用量を厳密に管理すべき医薬組成物においては、より高度な製剤安定性が要求される。 In formulating a pharmaceutical composition, the stability of the ingredients is very important. After a compounding ingredient is formulated, when it becomes unstable over time under various environmental conditions (for example, under high temperature, low temperature, exposure, or in a humid environment), and its content greatly decreases, There is a concern that the intended effect cannot be achieved. In particular, higher pharmaceutical stability is required in pharmaceutical compositions in which the dosage of the compounding ingredients should be strictly controlled.

そして薬物は、単独の状態では比較的安定な性質を示すものであっても、種々の他の成分と併用して製剤化されると、他の成分の影響等によって不安定化する場合も多い。従って、種々の薬物を他の配合成分と共存させるような状態で製剤化する際には、配合成分の製剤安定性をより高度に高め、該成分が所望の効果を発揮できる状態に長期間維持することが求められる。 And even if a drug shows a relatively stable property in a single state, when it is formulated in combination with various other components, it often destabilizes due to the influence of other components. . Therefore, when formulating various drugs together with other compounding ingredients, the formulation stability of the compounding ingredients is enhanced to a higher level, and the ingredients can be maintained for a long time in a state where they can exert the desired effects. It is required to do.

イブプロフェンピコノールは、消炎・鎮痛作用を示す非ステロイド性薬物として周知の薬物である。イブプロフェンピコノールは、より有効な抗炎症作用を発揮できるイブプロフェン誘導体の開発過程で見出されてきたイブプロフェンのピコノールエステル化合物である。現在、イブプロフェンピコノールは、急性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性湿疹、酒さ様皮膚炎、口囲皮膚炎、帯状疱疹、尋常性ざ瘡（いわゆるニキビ）等の外用治療薬として用いられている（特許文献１、非特許文献１〜２）。そして特許文献１では、イブプロフェンピコノールの熱安定性を高めるために、基剤として親水性ポリマー、非イオン性界面活性剤、油状物質、ｐＨ調節剤及び水を用いる技術が提案されている。 Ibuprofen piconol is a well-known drug as a non-steroidal drug showing anti-inflammatory / analgesic action. Ibuprofen piconol is a piconol ester compound of ibuprofen that has been found in the course of developing ibuprofen derivatives that can exert more effective anti-inflammatory effects. Currently, ibuprofen piconol is a topical treatment for acute eczema, contact dermatitis, atopic dermatitis, chronic eczema, rosacea-like dermatitis, perioral dermatitis, shingles, acne vulgaris (so-called acne), etc. (Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2). And in patent document 1, in order to improve the thermal stability of ibuprofen piconol, the technique using a hydrophilic polymer, a nonionic surfactant, an oily substance, a pH adjuster, and water as a base is proposed.

ところで、皮膚組織におけるメラニン生成は、シミやくすみ、雀斑といった色素沈着を引き起こす一因として知られ、肌の美白や透明感を望む人々（特に、女性）には望まれない現象である。また、ニキビの悪化過程では過度な活性酸素の発生が生じることで皮膚細胞が悪影響を受け、メラニン生成が促進されて、色素沈着（いわゆるニキビ跡）を生じさせてしまうことが知られている。このようなニキビ跡は、肌の見た目に影響する為、老若男女を問わず、いつまでも綺麗な肌でいたいと願う人々にとって改善が望まれる皮膚症状である。 By the way, melanin production in the skin tissue is known as a cause of pigmentation such as spots, dullness, and sparrow spots, and is a phenomenon that is not desired by people (especially women) who desire whitening and transparency of the skin. Further, it is known that in the process of acne deterioration, excessive generation of active oxygen occurs, skin cells are adversely affected, melanin production is promoted, and pigmentation (so-called acne scars) is caused. Since such acne scars affect the appearance of the skin, it is a skin symptom that should be improved for people who want to have clean skin forever regardless of gender.

そしてこれまでに、イブプロフェンピコノールが非侵襲的に皮膚の色素の除去を促進するために用いられることが報告されている（特許文献２）。特許文献２に記載の発明は、メラニン生成を抑制して色素沈着を予防するのではなく皮膚の色素を積極的に除去することを目的としており、その実施例及び比較例の結果から、同文献は、イブプロフェンピコノールはチロシナーゼ阻害作用を殆んど有していないと記載し、イブプロフェンピコノールによる色素除去作用は、メラニン生成抑制によるものではなく、皮膚の色素（例えばメラニン）を積極的に除去するものであると報告している。 And so far, it has been reported that ibuprofen piconol is used for non-invasively promoting the removal of skin pigment (Patent Document 2). The invention described in Patent Document 2 aims to positively remove skin pigments, not to prevent pigmentation by suppressing melanin production. From the results of Examples and Comparative Examples, States that ibuprofen piconol has almost no tyrosinase inhibitory action, and the pigment removal action by ibuprofen piconol is not due to inhibition of melanin production, but actively removes skin pigments (eg melanin) It is reported that

特開昭６２−２２３１１８号公報JP 62-223118 A 特開２０１３−８２６３１号公報JP 2013-82631 A

早川律子ら、西日本皮膚科、47巻5号、p899〜908、1985年Ritsuko Hayakawa et al., West Japan Dermatology, Vol. 47, No. 5, p899-908, 1985 谷口恭章ら、西日本皮膚科、47巻5号、p888〜898、1985年Taniguchi Yasuaki et al., West Japan Dermatology, Vol. 47, No. 5, p888-898, 1985

本発明は、かかる従来技術に鑑みてなされたものであり、製剤的に安定なイブプロフェンピコノール及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。更に特定の態様において、本発明は優れたメラニン生成抑制効果を発揮し得る医薬組成物を提供することをも目的とする。 This invention is made | formed in view of this prior art, and aims at providing the pharmaceutical composition containing ibuprofen piconol and / or its salt which are pharmaceutically stable. Furthermore, in a specific embodiment, the present invention also aims to provide a pharmaceutical composition that can exhibit an excellent melanin production inhibitory effect.

本発明者は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩と共に、特定量のイソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩を組み合わせて用いることにより、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の安定性が改善されてその含量低下が抑制された、製剤的に優れた医薬組成物を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。更に本発明者は検討を重ね、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩と、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩とを特定の比率で組み合わせて用いることにより、メラニン生成を高度に抑制できることをも見出した。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventor has used ibuprofen piconol and / or a salt thereof together with a specific amount of isopropylmethylphenol and / or a salt thereof. Alternatively, the present inventors have found that it is possible to provide a pharmaceutical composition excellent in formulation in which the stability of the salt is improved and the decrease in the content thereof is suppressed, and the present invention has been completed. Furthermore, the present inventor has repeatedly studied and found that melanin production can be highly suppressed by using ibuprofen piconol and / or its salt and isopropylmethylphenol and / or its salt in combination at a specific ratio. .

即ち、本発明の要旨は以下の通りである。 That is, the gist of the present invention is as follows.

＜１＞（Ａ）イブプロフェンピコノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「（Ａ）成分」ともいう）、並びに（Ｂ）イソプロピルメチルフェノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「（Ｂ）成分」ともいう）を含有する医薬組成物であって、前記（Ｂ）成分の含有量が、医薬組成物１００重量％中、０．７〜１．５重量％である、医薬組成物。 <1> selected from the group consisting of (A) at least one selected from the group consisting of ibuprofen piconol and salts thereof (hereinafter also referred to as “component (A)”), and (B) selected from the group consisting of isopropylmethylphenol and salts thereof. Wherein the content of the component (B) is 0.7 to 1 in 100% by weight of the pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition which is 5% by weight.

＜２＞（Ａ）成分の含有量が、医薬組成物１００重量％中、０．１〜１０．０重量％である、＜１＞に記載の医薬組成物。 <2> The pharmaceutical composition according to <1>, wherein the content of the component (A) is 0.1 to 10.0% by weight in 100% by weight of the pharmaceutical composition.

＜３＞（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分を０．２〜５重量部の割合で含有する、＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。 <3> The pharmaceutical composition according to <1> or <2>, which contains 0.2 to 5 parts by weight of component (B) with respect to 1 part by weight of component (A).

＜４＞水中油型組成物である、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の医薬組成物。 <4> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <3>, which is an oil-in-water composition.

＜５＞更に、（Ｃ）有機酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「（Ｃ）成分」ともいう）を含有する、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の医薬組成物。 <5> Furthermore, it contains at least one selected from the group consisting of (C) an organic acid and a salt thereof (hereinafter also referred to as “component (C)”), and any one of <1> to <4> The pharmaceutical composition as described.

＜６＞メラニン生成を抑制するために使用され得る、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の医薬組成物。 <6> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <5>, which can be used to suppress melanin production.

＜７＞ニキビの治療及び／又は予防のために使用され得る、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の医薬組成物。 <7> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <6>, which can be used for treatment and / or prevention of acne.

＜８＞外用組成物である、＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の医薬組成物。 <8> The pharmaceutical composition according to any one of <1> to <7>, which is a composition for external use.

本発明により、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の製剤安定性に優れた、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩を含有する医薬組成物を提供することができる。さらに特定の態様において、本発明の医薬組成物はメラニン生成をも効果的に抑制することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION By this invention, the pharmaceutical composition containing the ibuprofen piconol and / or its salt excellent in the formulation stability of ibuprofen piconol and / or its salt can be provided. In a more specific embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can also effectively suppress melanin production.

試験例３におけるメラニン生成抑制評価の試験結果を示すグラフである。It is a graph which shows the test result of melanin production suppression evaluation in Test Example 3. 試験例４におけるメラニン生成抑制評価の試験結果を示すグラフである。It is a graph which shows the test result of the melanin production | generation suppression evaluation in Test Example 4.

以下、本発明について詳細に説明する。
［医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有し、（Ｂ）成分の含有量が特定の範囲にある。当該医薬組成物においては、（Ｂ）成分を特定の含有量で含むことで、（Ａ）成分の製剤安定性が高まっている。また、当該医薬組成物は特定の態様では、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を特定の比率で併用することで、メラニン生成の抑制作用も発揮する。とりわけ当該医薬組成物は、更なる成分として、（Ｃ）成分を併用することによって、（Ａ）成分の製剤安定性がより高められる。さらに、当該医薬組成物は、本発明の効果を損なわない限り、その他の成分等を含有してもよい。以下、当該医薬組成物の必須成分である（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに（Ｃ）成分及びその他の成分等について詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[Pharmaceutical composition]
The pharmaceutical composition of this invention contains (A) component and (B) component, and content of (B) component exists in a specific range. In the said pharmaceutical composition, the formulation stability of (A) component is increasing by containing (B) component by specific content. Moreover, the said pharmaceutical composition also exhibits the inhibitory effect of melanin production by using together (A) component and (B) component by a specific ratio in a specific aspect. In particular, the pharmaceutical composition can further improve the formulation stability of the component (A) by using the component (C) as a further component. Furthermore, the said pharmaceutical composition may contain another component etc., unless the effect of this invention is impaired. Hereinafter, (A) component and (B) component which are essential components of the said pharmaceutical composition, (C) component, other components, etc. are explained in full detail.

＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、イブプロフェンピコノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。（Ａ）成分は従来使用されている通り、急性湿疹やニキビなど各種の皮膚疾患に有効な成分である。 <(A) component>
The component (A) is at least one selected from the group consisting of ibuprofen piconol and salts thereof. The component (A) is an effective component for various skin diseases such as acute eczema and acne as conventionally used.

本発明におけるイブプロフェンピコノールは、通常の医薬品に使われるものであればよく、例えば日本薬局方医薬品規格収載品を使用することができる。イブプロフェンピコノールの塩としては、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。イブプロフェンピコノール及び／又はその塩は、合成によって入手してもよく、市販品を用いてもよい。 The ibuprofen piconol in the present invention is not particularly limited as long as it is used for ordinary pharmaceuticals, and for example, Japanese Pharmacopoeia drug standard listed products can be used. Examples of the salt of ibuprofen piconol include salts of mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, salts of organic acids such as maleic acid or methanesulfonic acid, alkali metal salts such as sodium or potassium, and alkaline earth metal salts. Is mentioned. Ibuprofen piconol and / or a salt thereof may be obtained by synthesis or a commercially available product may be used.

本発明の医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、特に制限されないが、本発明の効果発現の観点から、医薬組成物１００重量％中、０．１〜１０．０重量％が好ましく、０．１〜５．０重量％であることがより好ましく、０．５〜３．０重量％であることがさらに好ましい。 The content of the component (A) in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of expression of the effect of the present invention, 0.1 to 10.0% by weight is preferable in 100% by weight of the pharmaceutical composition, It is more preferably 0.1 to 5.0% by weight, and further preferably 0.5 to 3.0% by weight.

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、イソプロピルメチルフェノール及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種である。イソプロピルメチルフェノール及びその塩は従来抗菌作用を有する物質として広く使用されている物質である。イソプロピルメチルフェノールには種々の位置異性体が知られており、本発明にはそのいずれを用いてもよい。具体的に、イソプロピルメチルフェノールの位置異性体としては、３−メチル−４−イソプロピルフェノール〔ビオゾールとも呼ばれる〕、２−イソプロピル−５−メチルフェノール〔チモールとも呼ばれる〕、又は２−メチル−５−イソプロピルフェノール〔カルバクロールとも呼ばれる〕等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の効果発現の観点から、好ましくは３−メチル−４−イソプロピルフェノールである。 <(B) component>
Component (B) is at least one selected from the group consisting of isopropylmethylphenol and salts thereof. Isopropylmethylphenol and its salt are substances that have been widely used as substances having antibacterial activity. Various positional isomers are known for isopropylmethylphenol, and any of them may be used in the present invention. Specifically, the positional isomers of isopropylmethylphenol include 3-methyl-4-isopropylphenol (also referred to as biosol), 2-isopropyl-5-methylphenol (also referred to as thymol), or 2-methyl-5-isopropyl. Phenol [also called carvacrol] and the like can be mentioned, but not limited thereto. From the viewpoint of expression of the effect of the present invention, 3-methyl-4-isopropylphenol is preferable.

本発明の医薬組成物ではこの（Ｂ）成分は、抗菌作用を示すとともに、特定の量で含有されることによって、当該医薬組成物中における（Ａ）成分の製剤安定性を高める。さらに後述する通り、当該医薬組成物において（Ａ）成分及び（Ｂ）成分が特定の比率で含まれることによって、当該医薬組成物はメラニンの生成抑制作用をも示す。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the component (B) exhibits an antibacterial action and is contained in a specific amount to enhance the formulation stability of the component (A) in the pharmaceutical composition. Further, as will be described later, when the component (A) and the component (B) are contained in a specific ratio in the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition also exhibits a melanin production inhibitory action.

本発明におけるイソプロピルメチルフェノール及びその塩は市販されている各種のものを特に制限なく使用することができ、また合成によって入手してもよい。またイソプロピルメチルフェノールの塩としては、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられる。 In the present invention, various commercially available isopropylmethylphenols and salts thereof can be used without particular limitation, and may be obtained by synthesis. Examples of the salt of isopropylmethylphenol include salts of mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, salts of organic acids such as maleic acid or methanesulfonic acid, alkali metal salts such as sodium or potassium, and alkaline earth metals Salt.

本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分の製剤安定性の観点から、医薬組成物１００重量％中、０．７〜１．５重量％である必要があり、０．８〜１．３重量％であることが好ましく、０．９〜１．１重量％であることがより好ましく、１．０重量％であることがさらに好ましい。 The content of the component (B) in the pharmaceutical composition of the present invention needs to be 0.7 to 1.5% by weight in 100% by weight of the pharmaceutical composition from the viewpoint of the formulation stability of the component (A). 0.8 to 1.3% by weight, more preferably 0.9 to 1.1% by weight, and even more preferably 1.0% by weight.

また、当該医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｂ）成分との含有割合については、良好なメラニン生成抑制効果が期待できるという観点から、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が０．２〜５重量部であることが好ましく、０．３〜３重量部がより好ましく、（Ａ）成分の製剤安定性を高める観点も考慮すると０．３〜２重量部とすることが更に好ましく、０．３〜０．５重量部であることが特に好ましい。 Moreover, about the content rate of (A) component in the said pharmaceutical composition, and (B) component, from a viewpoint that a favorable melanin production inhibitory effect can be anticipated, (B) with respect to 1 weight part of (A) component The component is preferably 0.2 to 5 parts by weight, more preferably 0.3 to 3 parts by weight, and considering the viewpoint of improving the formulation stability of the component (A), the content should be 0.3 to 2 parts by weight. Is more preferable, and 0.3 to 0.5 parts by weight is particularly preferable.

＜（Ｃ）成分＞
本発明の医薬組成物は、更なる成分として、（Ｃ）有機酸及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。本発明の医薬組成物に（Ｃ）成分を更に配合することにより、（Ａ）成分の製剤安定性をより高めることができる。 <(C) component>
The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains at least one selected from the group consisting of (C) an organic acid and a salt thereof as a further component. By further blending the component (C) in the pharmaceutical composition of the present invention, the formulation stability of the component (A) can be further enhanced.

本発明に用いられる有機酸及び／又はその塩としては、グルコン酸、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、プロピオン酸、リンゴ酸、サリチル酸、グリコール酸、フィチン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、及びこれらの塩が挙げられる。塩としては、例えば、硫酸、塩酸又はリン酸等の鉱酸の塩、マレイン酸又はメタンスルホン酸等の有機酸の塩、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。 Examples of the organic acid and / or salt thereof used in the present invention include gluconic acid, aspartic acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, citric acid, glutamic acid, succinic acid, oxalic acid, fumaric acid, propionic acid, malic acid. , Salicylic acid, glycolic acid, phytic acid, tartaric acid, acetic acid, lactic acid, and salts thereof. Examples of the salt include salts of mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, salts of organic acids such as maleic acid or methanesulfonic acid, alkali metal salts such as sodium or potassium, alkaline earth metal salts, ammonium salts, etc. Is mentioned.

本発明の医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に制限されないが、（Ａ）成分の製剤安定性の観点から、医薬組成物１００重量％中、０．００１〜５．０重量％であることが好ましく、０．００５〜５．０重量％であることがより好ましく、０．０１〜２．０重量％であることがさらに好ましい。 The content of the component (C) in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of formulation stability of the component (A), 0.001 to 5.0% by weight in 100% by weight of the pharmaceutical composition Preferably, it is 0.005 to 5.0% by weight, more preferably 0.01 to 2.0% by weight.

また、当該医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｃ）成分との含有割合については、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｃ）成分が０．０００１〜５０重量部であることが好ましく、０．００１〜４０重量部であることがより好ましく、０．００１〜３０重量部であることがさらに好ましい。上記含有割合であれば、（Ａ）成分の製剤安定性がより良好な医薬組成物とすることができる。 Moreover, about the content rate of (A) component and (C) component in the said pharmaceutical composition, (C) component shall be 0.0001-50 weight part with respect to 1 weight part of (A) component. Preferably, the amount is 0.001 to 40 parts by weight, and more preferably 0.001 to 30 parts by weight. If it is the said content rate, it can be set as the pharmaceutical composition whose formulation stability of (A) component is more favorable.

＜その他の成分＞
本発明の医薬組成物は、以上説明した（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有し、更に必要に応じて（Ｃ）成分を含有し、その他、種々の目的に応じて、保湿成分、多価アルコール、スクラブ剤、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、（Ａ）成分以外の抗炎症剤、収斂成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、洗浄成分、（Ｂ）成分以外の抗菌成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進作用成分、美白成分等のその他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なかでも、多価アルコール、ビタミン類、（Ａ）成分以外の抗炎症剤を含有することが好ましい。なお、これらのその他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、その他の成分であって上記（Ｃ）成分としても挙げられているものは、本発明において（Ｃ）成分としての機能も果たす。 <Other ingredients>
The pharmaceutical composition of the present invention contains the component (A) and the component (B) described above, and further contains the component (C) as necessary. Hydrated alcohol, scrub agent, UV absorbing component, UV scattering component, anti-inflammatory agent other than component (A), astringent component, vitamins, peptide or derivative thereof, amino acid or derivative thereof, cleaning component, antibacterial component other than component (B) Other components such as a component, a keratin soft component, a cell activation component, an anti-aging component, a blood circulation promoting component, and a whitening component may be included within a range not impairing the effects of the present invention. Especially, it is preferable to contain anti-inflammatory agents other than a polyhydric alcohol, vitamins, and (A) component. In addition, these other components may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together. Further, other components which are also listed as the component (C) also function as the component (C) in the present invention.

上記保湿成分としては、例えば、ジグリセリントレハロース；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサン等の高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質等の脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキス等の植物抽出エキス等が挙げられる。 Examples of the moisturizing component include diglycerin trehalose; high molecular compounds such as sodium hyaluronate, heparin-like substance, sodium chondroitin sulfate, collagen, elastin, keratin, chitin, chitosan; amino acids such as glycine, aspartic acid, arginine; Natural moisturizing factors such as sodium, urea and sodium pyrrolidone carboxylate; lipids such as ceramide, cholesterol and phospholipid; plant extract extracts such as chamomile extract, hamamelis extract, tea extract and perilla extract.

上記多価アルコールとしては、炭素数２〜１０のものが好ましく、例えば、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオール、デカンジオール、ネオペンチルグリコール等が挙げられる。 As said polyhydric alcohol, a C2-C10 thing is preferable, for example, glycerin, diglycerin, triglycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, isoprene glycol, 1 , 3-butylene glycol, sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, pentanediol, hexanediol, octanediol, decanediol, neopentyl glycol and the like.

これらの中でも、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、オクタンジオールが好ましく、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジエチレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ペンタンジオール、ヘキサンジオールがより好ましい。 Among these, glycerin, diglycerin, triglycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, isoprene glycol, sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, pentanediol, hexanediol, octanediol Glycerin, diglycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butanediol, diethylene glycol, isoprene glycol, sorbitol, xylitol, erythritol, mannitol, pentanediol, and hexanediol are more preferable.

上記スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。 Examples of the scrub agent include apricot kernel powder, almond shell powder, apricot kernel powder, sodium chloride grain, olive kernel powder, dried sea water grain, candelilla wax, walnut shell powder, cherry core powder, coral powder, charcoal powder. , Hull paste powder, polyethylene powder, silicic anhydride and the like.

上記紫外線吸収成分としては、例えば、オクチルトリアゾン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸等が挙げられる。 Examples of the ultraviolet ray absorbing component include octyl triazone, dimethoxybenzylidene dioxoimidazolidine propionate octyl, 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate, phenylbenzimidazole sulfonic acid, and the like.

上記紫外線散乱成分としては、例えば、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、これらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。 Examples of the ultraviolet scattering component include inorganic compounds such as hydrous silicic acid, zinc silicate, cerium silicate, titanium silicate, zirconium oxide, cerium oxide, titanium oxide, iron oxide, and anhydrous silicic acid, and these inorganic compounds. Covered with inorganic powders such as hydrous silicic acid, aluminum hydroxide, mica and talc, compounded with resin powders such as polyamide, polyethylene, polyester, polystyrene and nylon, and with silicone oil and fatty acid aluminum salts, etc. What was processed is mentioned.

上記（Ａ）成分以外の抗炎症剤としては、アラントイン及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体、アズレン及びその誘導体、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、酸化亜鉛、酢酸トコフェロール、アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン並びにそれらの塩等が挙げられる。なかでも、アラントイン及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体、アズレン及びその誘導体、アミノカプロン酸が好ましく、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、イプシロンアミノカプロン酸、アズレン、グアイアズレン及びそれらの塩がさらに好ましく、アラントイン、グリチルレチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムが特に好ましい。なお、「誘導体」とは、記載の化合物のエステル、エーテル、アルキル化物、配糖体等をいう。 Anti-inflammatory agents other than the component (A) are derived from allantoin and derivatives thereof, glycyrrhetinic acid and derivatives thereof, glycyrrhizic acid and derivatives thereof, salicylic acid and derivatives thereof, azulene and derivatives thereof, and plants (for example, Comfrey). Examples include components, zinc oxide, tocopherol acetate, aminocaproic acid, hydrocortisone, prednisolone, and salts thereof. Among them, allantoin and derivatives thereof, glycyrrhetinic acid and derivatives thereof, glycyrrhizic acid and derivatives thereof, salicylic acid and derivatives thereof, azulene and derivatives thereof, and aminocaproic acid are preferable, and allantoin, allantoinhydroxyhydroxyaluminum, allantoindihydroxyaluminum, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizin Acid, stearyl glycyrrhetinate, glycol salicylate, methyl salicylate, epsilon aminocaproic acid, azulene, guaiazulene and salts thereof are more preferred, and allantoin, glycyrrhetinic acid and dipotassium glycyrrhizinate, and monoammonium glycyrrhizinate are particularly preferred. The “derivative” refers to an ester, ether, alkylated product, glycoside or the like of the described compound.

上記収斂成分としては、例えば、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛、タンニン酸等が挙げられる。 Examples of the astringent component include zinc sulfate, zinc oxide, aluminum chloride, zinc sulfocolate, and tannic acid.

上記ビタミン類としては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル等のビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子等が挙げられる。 Examples of the vitamins include vitamin E such as dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate; riboflavin, flavin mononucleotide, flavin Vitamin B2 such as adenine dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyrate, riboflavin 5'-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinate; nicotinic acid, nicotinic acid dl-α-tocopherol, benzyl nicotinate, nicotinic acid Nicotinic acids such as methyl, β-butoxyethyl nicotinate, 1- (4-methylphenyl) ethyl nicotinate, nicotinamide; ascorbigen-A, ascorbic acid stearate, ascorb Vitamin C such as palmitate, dipalmitate L-ascorbyl; Vitamin D such as methyl hesperidin, ergocalciferol, cholecalciferol; Vitamin K such as phylloquinone, farnoquinone; γ-oryzanol, dibenzoylthiamine , Dibenzoylthiamine hydrochloride, thiamine hydrochloride, thiamine cetyl hydrochloride, thiamine thiocyanate, thiamine lauryl hydrochloride, thiamine nitrate, thiamine monophosphate, thiamine lysine salt, thiamine triphosphate, thiamine monophosphate phosphate Vitamin B1 such as thiamine monophosphate, thiamine diphosphate, thiamine diphosphate hydrochloride, thiamine triphosphate, thiamine triphosphate monophosphate; pyridoxine hydrochloride, acetic acid Vitamin B6 such as redoxin, pyridoxal hydrochloride, 5′-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride; vitamin B12 such as cyanocobalamin, hydroxocobalamin, deoxyadenosylcobalamin; folic acid such as folic acid, pteroylglutamic acid; pantothenic acid, pantothenic acid Pantothenic acids such as calcium, pantothenyl alcohol (panthenol), D-panthecin, D-panthetin, coenzyme A, pantothenyl ethyl ether; biotins such as biotin and biocytin; ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid Vitamin Cs which are ascorbic acid derivatives such as sodium ascorbate phosphate, magnesium ascorbate phosphate; carnitine, ferulic acid, α-lipoic acid, orot Vitamin-like agents such as and the like.

上記ペプチド又はその誘導体としては、例えば、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）等が挙げられる。 Examples of the peptide or derivative thereof include keratin degrading peptide, hydrolyzed keratin, collagen, collagen derived from fish, atelocollagen, gelatin, elastin, elastin degrading peptide, collagen degrading peptide, hydrolyzed collagen, hydroxypropylammonium chloride hydrolyzed collagen, Elastin degrading peptide, conchiolin degrading peptide, hydrolyzed conchiolin, silk proteolytic peptide, hydrolyzed silk, lauroyl hydrolyzed silk sodium, soy proteolytic peptide, hydrolyzed soy protein, wheat protein, wheat proteolytic peptide, hydrolyzed wheat protein, Casein degrading peptides, acylated peptides (palmitoyl oligopeptides, palmitoyl pentapeptides, palmitoyl tetrapeptides, etc.) and the like can be mentioned.

上記アミノ酸又はその誘導体としては、例えば、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。 Examples of the amino acids or derivatives thereof include betaine (trimethylglycine), proline, hydroxyproline, arginine, lysine, serine, glycine, alanine, phenylalanine, β-alanine, threonine, glutamic acid, glutamine, asparagine, aspartic acid, cysteine, Examples include cystine, methionine, leucine, isoleucine, valine, histidine, taurine, γ-aminobutyric acid, γ-amino-β-hydroxybutyric acid, carnitine, carnosine, and creatine.

上記洗浄成分としては、例えば、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウム等のアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩又はアミノ酸塩等から選ばれる石けん類；ココイルグルタミン酸Ｎａ、ココイルメチルタウリンＮａ等のアミノ酸系界面活性剤；ラウレス硫酸Ｎａ等のエーテル硫酸エステル塩；ラウリルエーテル酢酸Ｎａ等のエーテルカルボン酸塩；アルキルスルホコハク酸エステルＮａ等のスルホコハク酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド；ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のモノアルキルリン酸エステル塩；ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン及びラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウム等のベタイン型両性界面活性剤；ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウム等のアミノ酸型両性界面活性剤等が挙げられる。 Examples of the cleaning component include soaps selected from alkali metal salts such as potassium laurate, potassium myristate, potassium palmitate or potassium stearate, alkanolamide salts or amino acid salts; cocoyl glutamate Na, cocoyl methyl taurine Na Amino acid surfactants such as ether sulfate salts such as laureth sulfate Na; ether carboxylates such as lauryl ether acetate Na; sulfosuccinate salts such as alkyl sulfosuccinate Na; coconut oil fatty acid monoethanolamide, coconut oil Fatty acid alkanolamides such as fatty acid diethanolamide; monoalkyl phosphoric acid ester salts such as sodium lauryl phosphate and polyoxyethylene lauryl ether sodium phosphate; coconut oil fatty acid amidopropyl dimethy Betaine types such as aminoacetic acid betaine, lauryldimethylaminoacetic acid betaine, 2-alkyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine, laurylhydroxysulfobetaine and lauroylamidoethylhydroxyethylcarboxymethylbetaine hydroxypropyl phosphate sodium Amphoteric surfactants; amino acid-type amphoteric surfactants such as sodium laurylaminopropionate.

上記（Ｂ）成分以外の抗菌成分としては、例えば、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾール等が挙げられる。 Antibacterial components other than the component (B) include, for example, chlorhexidine, salicylic acid, benzalkonium chloride, acrinol, ethanol, benzethonium chloride, cresol, gluconic acid and its derivatives, popidone iodine, potassium iodide, iodine, triclocarban, triclosan , Photosensitive Element 101, Photosensitive Element 201, Paraben, Phenoxyethanol, 1,2-Pentanediol, Alkyldiaminoglycine Hydrochloride, Pyroctoolamine, Miconazole and the like.

上記角質柔軟成分としては、例えば、乳酸、サリチル酸、サリチル酸グリコール、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、フルーツ酸、フィチン酸、尿素、イオウ等が挙げられる。 Examples of the keratin soft component include lactic acid, salicylic acid, glycol salicylic acid, gluconic acid, citric acid, malic acid, fruit acid, phytic acid, urea, sulfur and the like.

上記細胞賦活化成分としては、例えば、γ−アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸等のアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類等のビタミン類；グリコール酸、乳酸等のα−ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素３０１号等が挙げられる。 Examples of the cell activation component include amino acids such as γ-aminobutyric acid and ε-aminocaproic acid; vitamins such as retinol, thiamine, riboflavin, pyridoxine hydrochloride and pantothenic acids; α-hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid Tannins, flavonoids, saponins, photosensitizer 301 and the like.

上記老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。 Examples of the anti-aging component include pangamic acid, kinetin, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivative, silicon, silicic acid, N-methyl-L-serine, mevalonolactone, and the like.

上記血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、ショウガ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、リョクチャ、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ等）に由来する成分；アセチルコリン、イクタモール、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、セファランチン、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン等が挙げられる。 Examples of the above-mentioned blood circulation promoting component include plants (for example, ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawthorn, shiitake, ginger, hawthorn, and prunus , Cucumber, assembly, thyme, clove, chimpi, capsicum, touki, tonin, spruce, carrot, garlic, butcher bloom, grapes, buttons, maronier, melissa, yuzu, yakuinin, ryokucha, rosemary, rosehip, chimpi, touki, Spruce, peach, apricot, walnut, corn, etc.): Acetylcholine, Iktamol, Cantalis tincture, Gamma oryzanol, Cephalanthin, Trazoline, Tocov nicotinate Roll, hesperidin, and the like.

上記美白成分としては、例えば、トコフェロール、トラネキサム酸等が挙げられる。 Examples of the whitening component include tocopherol and tranexamic acid.

＜ｐＨ＞
本発明の医薬組成物のｐＨは特に制限されるものではないが、本発明の効果を損なわず、また後述する各種の疾患に適用する観点からは、通常ｐＨ３．０〜１０．０、好ましくはｐＨ３．０〜８．０の範囲である。 <PH>
The pH of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited. However, from the viewpoint of applying to various diseases described below without impairing the effects of the present invention, it is usually pH 3.0 to 10.0, preferably It is in the range of pH 3.0 to 8.0.

＜医薬組成物の製造方法＞
本発明の医薬組成物の製造方法は特に制限されず、必須成分である（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに必要に応じて（Ｃ）成分の他、通常の、医薬組成物を製造するのに必要な各種成分（上記その他の成分、後述する基剤又は担体、添加剤等）を適宜選択、配合して、常法により、製造することができる。 <Method for producing pharmaceutical composition>
The method for producing the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and other than the essential components (A) and (B), and if necessary, the usual pharmaceutical composition is produced in addition to the component (C). Various components necessary for the above (the above-mentioned other components, bases or carriers described later, additives and the like) can be appropriately selected and blended, and can be produced by a conventional method.

なお、本発明の医薬組成物は乳化を行った組成物であってもよいし、可溶化させた組成物であってもよい。その場合水中油型でも油中水型のいずれでもよいが、本発明の効果発現の観点及び当該医薬組成物の使用感（べたつき、のび、しっとり感等）の観点から水中油型の組成物であることが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention may be an emulsified composition or a solubilized composition. In that case, either an oil-in-water type or a water-in-oil type may be used, but from the viewpoint of manifesting the effects of the present invention and the feeling of use of the pharmaceutical composition (stickiness, spread, moist feeling, etc.) Preferably there is.

＜医薬組成物の用途＞
本発明の医薬組成物においては、以上説明したとおり、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有し、（Ｂ）成分を特定の量で含有しているため、（Ａ）成分の製剤安定性が向上している。（Ａ）成分は従来、急性湿疹、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性湿疹、酒さ様皮膚炎、口囲皮膚炎、帯状疱疹、ニキビなどの各種皮膚疾患に利用されている成分であるので、当該医薬組成物はこれらの治療・予防等のための医薬組成物として使用することができ、とりわけ皮膚外用剤として好適に使用することができる。そして（Ａ）成分の製剤安定性が向上しているので、当該医薬組成物は長期間これらに対して有効に使用できるものと期待される。 <Uses of pharmaceutical composition>
In the pharmaceutical composition of the present invention, as described above, the component (A) and the component (B) are contained, and since the component (B) is contained in a specific amount, the formulation stability of the component (A) Has improved. Component (A) is a component conventionally used for various skin diseases such as acute eczema, contact dermatitis, atopic dermatitis, chronic eczema, rosacea-like dermatitis, perioral dermatitis, shingles and acne. Therefore, the pharmaceutical composition can be used as a pharmaceutical composition for the treatment / prevention thereof, and can be suitably used as a skin external preparation. And since the formulation stability of (A) component is improving, it is anticipated that the said pharmaceutical composition can be effectively used for these for a long period of time.

また、例えばニキビは黄色ブドウ球菌やアクネ桿菌などの皮膚常在性細菌の異常増殖を一因とするものである。（Ｂ）成分は抗菌作用を有する物質であるので、（Ａ）成分と共にこの（Ｂ）成分を含む本発明の医薬組成物は、ニキビの治療・予防に特に有効であるものと期待される。 For example, acne is caused by abnormal growth of skin resident bacteria such as Staphylococcus aureus and Neisseria acne. Since the component (B) is a substance having an antibacterial action, the pharmaceutical composition of the present invention containing the component (B) together with the component (A) is expected to be particularly effective for the treatment and prevention of acne.

そして上述の通り本発明の特定の態様において、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を特定の比率で含むことにより、当該医薬組成物はメラニン生成抑制作用も奏する。特許文献２では（Ａ）成分自体がメラニンなどの皮膚の色素を積極的に除去する作用を有していると報告されているが、本発明の前記態様の医薬組成物は、この作用に加えてメラニン生成抑制作用を有することで、シミやくすみ、雀斑などの色素沈着の症状に有効であり、例えば、掻きむしった跡や摩擦により生じた色素沈着、ニキビ跡等の予防や改善に有効であり、特にいわゆるニキビ跡が生じるのを予防し、生じた後にそれを軽減又は除去（治療）するのに有効であるものと期待される。 And in the specific aspect of this invention as mentioned above, the said pharmaceutical composition also has a melanin production inhibitory effect by containing (A) component and (B) component by a specific ratio. In Patent Document 2, it is reported that the component (A) itself has an action of positively removing skin pigments such as melanin. However, the pharmaceutical composition of the above aspect of the present invention is not limited to this action. Inhibiting melanin production is effective for pigmentation symptoms such as spots, dullness, and sparrow spots, and is effective in preventing and improving, for example, scarring, pigmentation caused by friction, and acne scars. In particular, it is expected to be effective in preventing the occurrence of so-called acne scars and reducing or eliminating (treating) them after they occur.

なお、本発明の医薬組成物の用法・用量等は特に制限されず、例えば皮膚外用剤として外皮へ用いられる。その適用量や用法は特に制限されず、また、使用対象の年齢や症状の程度等によって異なるが、通常、一日数回（例えば、朝と晩の一日２回程度）、適量（例えば、約０．０１〜１ｇ程度）を皮膚等の外皮（特に、症状の気になる患部、例えばニキビの発生する部位）に適用（例えば、塗布、噴霧、貼付）する等して用いることができる。 In addition, the usage, dosage, etc. of the pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited, and are used, for example, as an external preparation for the skin. The application amount and usage are not particularly limited, and it varies depending on the age of the subject of use and the degree of symptoms, but is usually several times a day (for example, about twice a day in the morning and evening), an appropriate amount (for example, about (Approx. 0.01 to 1 g) can be applied (for example, applied, sprayed, affixed) to an outer skin such as skin (particularly, an affected area where symptoms are anxious, for example, a site where acne occurs).

＜製剤＞
本発明の医薬組成物は、その必須成分及び上記で説明したその他の成分等を、医薬品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて、後述する添加剤と共に常法に従い混合して、必要に応じて乳化又は可溶化を行い、各種の製剤形態の医薬組成物とすることができる。 <Formulation>
In the pharmaceutical composition of the present invention, the essential components and the other components described above are mixed according to a conventional method together with a base or carrier usually used in pharmaceuticals and, if necessary, additives described later. If necessary, it can be emulsified or solubilized to obtain pharmaceutical compositions of various preparation forms.

上記基剤又は担体としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィン等の炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジン等のシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバター等の油脂；ホホバ油、ミウロウ、キャンデリラロウ、ラノリン等のロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロール等の高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等のエステル類；デキストリン、マルトデキストリン等の多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等のグリコールエーテル；水等が挙げられる。本発明の医薬組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。なかでも、本発明の医薬組成物は水及び／又は低級アルコールを含むものとすることが好ましく、水を含むものとすることがより好ましい。このように水分を含有する製剤は一般に、（Ａ）イブプロフェンピコノール及び／又はその塩を不安定にさせてその含量低下を招くことが懸念されるが、本発明によればこのように水分を含む製剤であっても（Ａ）成分の安定性を改善することができる。かかる観点に鑑みれば、本発明の医薬組成物は、医薬組成物１００重量％中、水を３０重量％以上含むものであってもよく、５０重量％以上含むものであってもなおよい。 Examples of the base or carrier include hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, petrolatum, gelled hydrocarbon (plastibase, etc.), ozokerite, α-olefin oligomer, light liquid paraffin, etc .; methyl polysiloxane, highly polymerized methyl polysiloxane , Cyclic silicone, alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether-modified silicone, polyglycerin-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyether-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyglycerin-modified silicone, polyether-modified branched silicone, Silicone oils such as polyglycerin-modified branched silicones, acrylic silicones, phenyl-modified silicones, and silicone resins; oils and fats such as coconut oil, olive oil, rice bran oil, and shea butter; jojoba Waxes such as cetanol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, isostearyl alcohol, phytosterol, cholesterol, etc .; ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, etc. Cellulose derivatives of: polyvinyl pyrrolidone; carrageenan; polyvinyl butyrate; polyethylene glycol; dioxane; butylene glycol adipate polyester; diisopropyl adipate, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl palmitate, isononyl isononanoate, tetranoate 2-ethylhexanoic acid pentaerythlit Esters such as dextrin, polysaccharides such as maltodextrin, vinyl polymers such as carboxyvinyl polymer and alkyl-modified carboxyvinyl polymer, lower alcohols such as ethanol and isopropanol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene Glycol monopropyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether, etc. Glycol ether; water It is. When the pharmaceutical composition of the present invention contains a polyhydric alcohol, the polyhydric alcohol may also serve as a base or carrier. Among these, the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains water and / or a lower alcohol, and more preferably contains water. In general, a preparation containing water is concerned that (A) ibuprofen piconol and / or a salt thereof may be destabilized to cause a decrease in the content thereof. Even if it is a formulation containing, stability of (A) component can be improved. In view of this viewpoint, the pharmaceutical composition of the present invention may contain 30% by weight or more of water in 100% by weight of the pharmaceutical composition, and may further contain 50% by weight or more.

本発明の医薬組成物が水及び低級アルコール以外の基剤又は担体を含む場合、上記基剤または担体としては、例えば、高級アルコール、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類、ビニル系高分子が好ましく、高級アルコール、エステル油、シリコーン油、ビニル系高分子がより好ましい。これらの成分の中では、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、カルボキシビニルポリマーがさらに好ましい。 When the pharmaceutical composition of the present invention contains a base or carrier other than water and lower alcohol, examples of the base or carrier include higher alcohols, hydrocarbons, oils and fats, esters, silicone oils, waxes, and vinyls. Polymers are preferred, and higher alcohols, ester oils, silicone oils, and vinyl polymers are more preferred. Among these components, cetanol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, dimethicone, cyclomethicone, polyether-modified silicone, polyglycerin-modified silicone, and carboxyvinyl polymer are more preferable.

以上説明した基剤又は担体は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。 The bases or carriers described above may be used alone or in combination of two or more. Further, the amount used thereof is appropriately selected from a range known to those skilled in the art.

＜製剤形態＞
本発明の医薬組成物の製剤形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、エアゾール剤、固形剤等が挙げられる。これらのうち、液状〜半固体状の製剤形態が好ましく、特に、液剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、乳化剤に適用すると有用である。これらの製剤は、常法、例えば第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。 <Formulation>
The preparation form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited. For example, ointments, solutions, suspensions, emulsifiers (milky lotions and creams), gels, liniments, lotions, poultices, aerosols, solids Etc. Among these, liquid to semi-solid preparation forms are preferable, and it is particularly useful when applied to solutions, lotions, ointments, gels, and emulsifiers. These preparations can be produced according to conventional methods, for example, the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.

＜添加剤＞
本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。なかでも、清涼化剤、増粘剤を添加することが好ましい。これらの添加剤は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。また、添加剤であって上記（Ｃ）成分としても挙げられているものは、本発明において（Ｃ）成分としての機能も果たす。 <Additives>
In the pharmaceutical composition of the present invention, known additives that are added to the pharmaceuticals, for example, surfactants, stabilizers, antioxidants, colorants, pearly luster imparting agents, as long as the effects of the present invention are not impaired. , Dispersants, chelating agents, pH adjusters, cooling agents, preservatives, thickeners, irritation reducing agents, and the like can be added. Especially, it is preferable to add a cooling agent and a thickener. These additives may be used alone or in combination of two or more. In addition, the additive that is also listed as the component (C) also functions as the component (C) in the present invention.

上記界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等のいずれでもよく、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０等の硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミン等のアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン等のシリコーン系界面活性剤等が挙げられる。これらのうち、非イオン性界面活性剤が好ましく、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルがより好ましい。 The surfactant may be any of a nonionic surfactant, a cationic surfactant, an anionic surfactant, an amphoteric surfactant, and the like. For example, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate Sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan fatty acid esters such as diglycerol sorbitan penta-2-ethylhexylate, diglycerol sorbitan tetra-2-ethylhexylate; propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol monostearate; Cured castor such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 (HCO-40), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 (HCO-50), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HCO-60), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 80, etc. Derivatives: polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (polysorbate 60), polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80), polyisostearate poly Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as oxyethylene (20) sorbitan; polyoxyethylene monococonut oil fatty acid glyceryl; glycerin alkyl ether; alkyl glucoside; polyoxyalkylene alkyl ether such as polyoxyethylene cetyl ether; stearylamine, oleylamine, etc. Amines; polyoxyethylene-methylpolysiloxane copolymer, lauryl PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethicone, PEG-9 Silicone surfactants such as Li dimethicone and the like. Of these, nonionic surfactants are preferred, and hardened castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and polyoxyalkylene alkyl ethers are more preferred.

上記安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。 Examples of the stabilizer include sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.

上記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩等が挙げられる。 Examples of the antioxidant include dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sorbic acid, sodium sulfite, ascorbic acid, erythorbic acid, L-cysteine hydrochloride, and the like.

上記着色剤としては、例えば、無機顔料、天然色素等が挙げられる。 Examples of the colorant include inorganic pigments and natural dyes.

上記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコール等が挙げられる。 Examples of the pearl luster imparting agent include ethylene glycol distearate, ethylene glycol monostearate, and triethylene glycol distearate.

上記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。 Examples of the dispersant include sodium pyrophosphate, sodium hexametaphosphate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl vinyl ether / maleic anhydride crosslinked copolymer, and organic acid.

上記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩等が挙げられる。 Examples of the chelating agent include EDTA · disodium salt and EDTA · calcium disodium salt.

上記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。なかでも、無機塩基及び／又は有機塩基が好ましく、水酸化カリウム、トリエタノールアミンがより好ましい。 Examples of the pH adjuster include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, sodium succinate, etc.), inorganic bases (potassium hydroxide, water, etc.). Sodium oxide), organic bases (triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.). Of these, inorganic bases and / or organic bases are preferable, and potassium hydroxide and triethanolamine are more preferable.

上記清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノール等のテルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。）；ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、テレビン油等の精油等が挙げられる。 Examples of the refreshing agent include terpenes such as menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, anethole, limonene, eugenol (these may be d-form, l-form or dl-form); eucalyptus oil, bergamot Examples include essential oils such as oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, fennel oil, mint oil, cinnamon oil, rose oil, and turpentine oil.

上記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール等が挙げられる。 Examples of the preservative include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoic acid. Examples include benzyl, methyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol.

上記増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等のビニル系増粘剤、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース等のセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー等が挙げられる。これらのうち、ビニル系増粘剤、セルロース系増粘剤が好ましく、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースがより好ましい。 Examples of the thickener include vinyl thickeners such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and carboxyvinyl polymer, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and carboxyethylcellulose. Cellulose thickener, guar gum, pectin, pullulan, gelatin, locust bean gum, carrageenan, agar, xanthan gum, alkyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, bentonite, alginic acid, propylene glycol alginate, macrogol, chondroitin sulfate Sodium, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, (acrylic Hydroxyethyl / acryloyldimethyltaurinato Na) copolymer, and (ammonium acryloyldimethyltaurate / vinyl pyrrolidone) copolymers and the like. Of these, vinyl thickeners and cellulose thickeners are preferred, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxy More preferred is ethylcellulose.

上記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。 Examples of the irritation reducing agent include licorice extract, sodium alginate, gum arabic, and polyvinylpyrrolidone.

以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.

［試験例１：熱安定性試験（１）］
下記の表１〜３に記載の処方に従い、常法にて、各実施例及び比較例の水中油型組成物（表１に示す各製剤は透明の可溶化ゲル；表２〜３に示す各製剤は水中油型乳化剤）を調製した。具体的には、先ず、油溶性成分と水溶性成分をそれぞれ別々に７０〜８０℃で混合溶解し、油相及び水相を調製した。次いで、用意した水相をディスパー（ロボミックス、プライミクス（株）製）で十分に攪拌しながら、そこに予め調製した油相を徐々に添加し、均一になるように十分に混合させながら、室温まで冷却した。水酸化カリウム及び／又はトリエタノールアミンを適量添加することによりｐＨの調整を行い、各実施例及び比較例の組成物を得た。なお、下記表１〜４において、「残量」とは組成物全体の量を１００重量％とする量である。 [Test Example 1: Thermal stability test (1)]
According to the formulations shown in Tables 1 to 3 below, oil-in-water compositions of Examples and Comparative Examples (each formulation shown in Table 1 is a transparent solubilized gel; The formulation was an oil-in-water emulsifier). Specifically, first, an oil-soluble component and a water-soluble component were separately mixed and dissolved at 70 to 80 ° C. to prepare an oil phase and an aqueous phase. Next, while sufficiently stirring the prepared aqueous phase with a disper (Robomix, manufactured by Primix Co., Ltd.), the oil phase prepared in advance was gradually added thereto, and the mixture was mixed thoroughly to obtain a uniform room temperature. Until cooled. The pH was adjusted by adding an appropriate amount of potassium hydroxide and / or triethanolamine to obtain compositions of Examples and Comparative Examples. In Tables 1 to 4 below, the “remaining amount” is an amount that makes the total amount of the composition 100% by weight.

その後、各実施例及び比較例の組成物をそれぞれ、表１〜３に示した各材質の容量１０ｍＬのねじ口ビンに５ｇ充填し、それらを６０℃遮光下にて保存した。各表に示した試験期間の終了後、各組成物を半日２５℃にて室温まで冷ましてから、イブプロフェンピコノールの含量を下記定量条件下でＨＰＬＣにて定量した。下記表１〜３には、上記保存前のイブプロフェンピコノールの初期含量を１００％としたときの、イブプロフェンピコノールの残存率（％）を示した。 Thereafter, 5 g of the composition of each example and comparative example was filled in a screw mouth bottle having a capacity of 10 mL of each material shown in Tables 1 to 3 and stored under light shielding at 60 ° C. After completion of the test period shown in each table, each composition was cooled to room temperature at 25 ° C. for half a day, and then the content of ibuprofen piconol was quantified by HPLC under the following quantitative conditions. Tables 1 to 3 below show the residual rate (%) of ibuprofen piconol when the initial content of ibuprofen piconol before storage is 100%.

<定量条件>
・検出器：紫外吸光光度計(測定波長：２５４ｎｍ)
・カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたカラム（ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ２、ＧＬサイエンス社製）を使用した。
・カラム温度：４０℃付近の一定温度
・移動相：メタノール／ｐＨ４．０の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液混液（４：１） <Quantitative conditions>
・ Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 254 nm)
Column: A column (Inertsil ODS2, manufactured by GL Sciences Inc.) in which a stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm was filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
-Column temperature: constant temperature around 40 ° C
-Mobile phase: Methanol / acetic acid / sodium acetate buffer mixed solution (4: 1) at pH 4.0

各実施例及び比較例の組成物のイブプロフェンピコノール含量の定量結果（残存率）を、以下の表１〜３にあわせて示す。 The quantification results (residual rate) of the ibuprofen piconol content of the compositions of each Example and Comparative Example are shown in Tables 1 to 3 below.

＜評価＞
今回の試験では種々の試験条件下で熱安定性評価を行ったが、上記表１〜３に示される通り、いずれの場合でも組成物中にイソプロピルメチルフェノールを１．０重量％含有させることにより、イソプロピルメチルフェノールを含有させない場合（比較例１，３及び５）、２．０重量％含有させた場合（比較例２及び４）及び０．５重量％含有させた場合（比較例６）に対し、高度にイブプロフェンピコノールの含量低下が抑制されることが判明した。また、一部の態様では、残存率がほぼ１００%のレベルに保たれていた。 <Evaluation>
In this test, thermal stability was evaluated under various test conditions. As shown in Tables 1 to 3 above, in any case, 1.0% by weight of isopropylmethylphenol was contained in the composition. In the case of not containing isopropylmethylphenol (Comparative Examples 1, 3 and 5), in the case of containing 2.0% by weight (Comparative Examples 2 and 4) and in the case of containing 0.5% by weight (Comparative Example 6) On the other hand, it was found that the decrease in the content of ibuprofen piconol was highly suppressed. In some embodiments, the residual rate was maintained at a level of almost 100%.

以上の結果から、イブプロフェンピコノール及び／又はその塩の製剤安定性を高めるためには、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩を特定の配合量で組み合わせることが重要であることが分かる。 From the above results, it can be seen that it is important to combine isopropylmethylphenol and / or a salt thereof in a specific blending amount in order to improve the formulation stability of ibuprofen piconol and / or a salt thereof.

［試験例２：熱安定性試験（２）］
上記試験例１と同様の手順で、下記表４に示す各水中油型乳化組成物を調製した。調製した各組成物をそれぞれ容量１０ｍＬのガラス製ねじ口ビンに５ｇ充填し、それらを５０℃遮光下にて２週間保存した。その後、試験例１と同様の定量条件下でイブプロフェンピコノールの定量を行い、各組成物中における、前記保存前の初期含量を１００％としたときのイブプロフェンピコノールの残存率（％）を算出した。 [Test Example 2: Thermal stability test (2)]
Each oil-in-water emulsion composition shown in Table 4 below was prepared in the same procedure as in Test Example 1. 5 g of each prepared composition was filled in a glass screw cap bottle with a capacity of 10 mL, and stored for 2 weeks in the dark at 50 ° C. Thereafter, ibuprofen piconol was quantified under the same quantitative conditions as in Test Example 1, and the residual ratio (%) of ibuprofen piconol was calculated in each composition, assuming the initial content before storage as 100%. did.

＜評価＞
試験結果を上記表４に併せて示す。表４の結果から明らかなように、有機酸（グルコン酸）と共に１．０重量％のイソプロピルメチルフェノールを配合した場合に、イブプロフェンピコノールの含量低下抑制効果が特に優れることが明らかとなった。 <Evaluation>
The test results are also shown in Table 4 above. As is apparent from the results in Table 4, it was revealed that the effect of suppressing the decrease in the content of ibuprofen piconol was particularly excellent when 1.0% by weight of isopropylmethylphenol was blended with the organic acid (gluconic acid).

［試験例３：メラニン生成抑制評価（１）］
マウス由来メラノーマ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、１．０×１０^４ｃｅｌｌｓ/ｍＬの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で１日間培養後、同培地で培地交換を行うと共に、下記表５に示す各被験薬（表５に示した成分をエタノールに溶解したもの）を５／１０，０００，０００に希釈した終濃度となるように培地に添加し、さらに３日間にわたり３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で培養した。 [Test Example 3: Melanin production inhibition evaluation (1)]
Mouse-derived melanoma cells are seeded in a 6-well plate at a density of 1.0 × 10 ⁴ cells / mL using DMEM medium containing 10% FBS, and in an environment of 37 ° C., 5% carbon dioxide gas and 95% air. After culturing for 1 day, the medium was replaced with the same medium, and each test drug shown in Table 5 below (the components shown in Table 5 dissolved in ethanol) was diluted to 5 / 10,000,000. The culture medium was added to the culture medium and cultured in an environment of 37 ° C., 5% carbon dioxide gas and 95% air for 3 days.

３日間の培養後、上清を除去し、ＰＢＳ（−）で１回洗浄後、１ＮＮａＯＨを６００μＬ添加し、室温で２４時間静置して細胞を溶解させ、４７５ｎｍの吸光度を測定することによりメラニン量を求めた。次いで、メラニン生成率（％）として、被験薬を添加しない場合（コントロール）のメラニン量を１００％とした場合の、各実施例又は比較例の被験薬を添加した場合のメラニン量の相対値を算出した。 After culturing for 3 days, the supernatant was removed, washed once with PBS (−), added with 600 μL of 1N NaOH, allowed to stand at room temperature for 24 hours, lysed cells, and measured for absorbance at 475 nm. The amount of melanin was determined. Next, as the melanin production rate (%), the relative value of the amount of melanin when the test drug of each Example or Comparative Example is added when the test drug is not added (control) is 100%. Calculated.

さらにＢＣＡ蛋白定量キットによりタンパク質の定量を行い、生存細胞数を算出した。その結果、コントロール及び各実施例・比較例の被験薬で処理した場合で、生存細胞数に大きな差は無いことを確認した。 Further, the protein was quantified using a BCA protein quantification kit, and the number of viable cells was calculated. As a result, it was confirmed that there was no significant difference in the number of viable cells when treated with the control and the test drug of each Example / Comparative Example.

この評価結果を、図１に示す。図１に示す結果から明らかなように、イブプロフェンピコノール及びイソプロピルメチルフェノールは、いずれも単独ではメラニン生成率はコントロールと同等かむしろ高くなってしまう場合もあることが分かる（比較例１０〜１２）。そして、イブプロフェンピコノール３．０重量％に対して、イソプロピルメチルフェノールを０．５重量％の配合割合で組み合わせた場合でも、メラニン生成率はコントロールとほぼ同様であり、メラニン生成抑制効果は殆んど認められない（比較例１３）。 The evaluation results are shown in FIG. As is clear from the results shown in FIG. 1, it can be seen that ibuprofen piconol and isopropylmethylphenol may both have the same or higher melanin production rate than the control alone (Comparative Examples 10 to 12). . Even when isopropylmethylphenol is combined at a blending ratio of 0.5% by weight with respect to 3.0% by weight of ibuprofen piconol, the melanin production rate is almost the same as that of the control, and the melanin production inhibitory effect is little. (Comparative Example 13).

一方、全く予想外のことに、イブプロフェンピコノール３．０重量％に対して、イソプロピルメチルフェノールを１．０重量％という特定の配合割合で組み合わせた場合（実施例５）には、メラノーマ細胞におけるメラニン量が低下しており、図１に示される通りメラニン生成率は９０％程度でコントロールよりも低く、このような特定の配合割合の場合に相乗的にメラニン生成を抑制できることが明らかとなった。 On the other hand, unexpectedly, when isopropylmethylphenol was combined at a specific mixing ratio of 1.0% by weight with respect to 3.0% by weight of ibuprofenpiconol (Example 5), The amount of melanin has decreased, and as shown in FIG. 1, the melanin production rate is about 90%, which is lower than the control, and it has been clarified that melanin production can be suppressed synergistically in the case of such a specific blending ratio. .

［試験例４：メラニン生成抑制評価（２）］
マウス由来メラノーマ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、１．０×１０^４ｃｅｌｌｓ/ｍＬの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で１日間培養後、同培地で培地交換を行うと共に、下記表６に示す各被験薬（表６に示した成分をエタノールに溶解したもの）を５／１，０００，０００に希釈した終濃度となるように培地に添加し、さらに４日間にわたり３７℃、５％炭酸ガス及び９５％空気の環境下で培養した。４日間の培養後、上記試験例３と同様の手順でメラニン量と生存細胞数の測定を行い、コントロール及び各実施例・比較例の被験薬で処理した場合で、生存細胞数に大きな差は無いことを確認し、さらにコントロールに対するメラニン生成率（％）を算出した。 [Test Example 4: Melanin production inhibition evaluation (2)]
Mouse-derived melanoma cells are seeded in a 6-well plate at a density of 1.0 × 10 ⁴ cells / mL using DMEM medium containing 10% FBS, and in an environment of 37 ° C., 5% carbon dioxide gas and 95% air. After culturing for 1 day, the medium was changed with the same medium, and each test drug shown in Table 6 below (the components shown in Table 6 dissolved in ethanol) was diluted to 5 / 1,000,000 to a final concentration. The culture medium was added to the medium, and further cultured for 4 days in an environment of 37 ° C., 5% carbon dioxide gas and 95% air. After culturing for 4 days, the amount of melanin and the number of viable cells were measured in the same procedure as in Test Example 3 above, and when treated with the control and the test drug of each Example / Comparative Example, It was confirmed that there was no melanin and the melanin production rate (%) relative to the control was calculated.

この評価結果を図２に示す。この試験結果からも、上記試験例３と同様に、イブプロフェンピコノール３．０重量％に対して、イソプロピルメチルフェノール１．０重量％という特定の配合割合で組み合わせた場合に、メラノーマ細胞におけるメラニン量が相乗効果的に低減していることが分かった。さらに比較例１８の結果から、イブプロフェンピコノール及びイソプロピルメチルフェノールが本発明における好ましい配合割合で組み合わせられても、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩についての重量の範囲を満たさない場合には、メラニン生成抑制効果は発揮されないことが分かる。 The evaluation results are shown in FIG. From this test result, as in Test Example 3 above, the amount of melanin in melanoma cells when combined at a specific blending ratio of 1.0% by weight of isopropylmethylphenol to 3.0% by weight of ibuprofenpiconol Was found to be synergistically reduced. Furthermore, from the result of Comparative Example 18, when ibuprofen piconol and isopropylmethylphenol are combined at a preferable blending ratio in the present invention, when the weight range of isopropylmethylphenol and / or a salt thereof is not satisfied, melanin formation occurs. It turns out that the inhibitory effect is not exhibited.

以下、本発明の医薬組成物の製剤処方例を示す。 Hereinafter, pharmaceutical formulation examples of the pharmaceutical composition of the present invention will be shown.

Claims

(A) a pharmaceutical composition containing at least one selected from the group consisting of ibuprofen piconol and a salt thereof, and (B) at least one selected from the group consisting of isopropylmethylphenol and a salt thereof, Pharmaceutical composition whose content of said (B) component is 0.7-1.5 weight% in 100 weight% of pharmaceutical compositions.

The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of component (A) is 0.1 to 10.0% by weight in 100% by weight of the pharmaceutical composition.

The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, which comprises 0.2 to 5 parts by weight of component (B) with respect to 1 part by weight of component (A).

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is an oil-in-water composition.

Furthermore, the pharmaceutical composition in any one of Claims 1-4 containing at least 1 sort (s) selected from the group which consists of (C) organic acid and its salt.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the pH is 3.0 to 10.0.

Furthermore, the pharmaceutical composition in any one of Claims 1-6 containing anti-inflammatory agents other than a polyhydric alcohol, vitamins, and (A) component.

Further, it contains a surfactant, a stabilizer, an antioxidant, a colorant, a pearly luster imparting agent, a dispersant, a chelating agent, a pH adjuster, a cooling agent, a preservative, a thickener, and an irritation reducing agent. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8 , which is used for suppressing melanin production.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9 , which is used for treatment and / or prevention of acne.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10 , which is a composition for external use.