JP6163084B2 - Composition for preventing, treating and / or improving cognitive function of dementia, and medicine and food using the same - Google Patents
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Description
本発明は、ミクログリアの活性を亢進させることにより、認知症の予防、治療、及び／又は認知機能を改善する組成物及び医薬、機能性食品に関する。 The present invention relates to a composition, a medicament, and a functional food that improve the prevention, treatment, and / or cognitive function of dementia by enhancing the activity of microglia.
ミクログリアは感染、脳内の外傷及び炎症により活性化し、活性化型ミクログリアに変化して、Ｔ細胞への抗原提示や殺菌、抗腫瘍作用、組織の修復等、様々な生理機能を担うことが知られている。また、ミクログリアはアポトーシスや損傷による死細胞、異物を食作用により除去する。 It is known that microglia are activated by infection, trauma and inflammation in the brain, and change to activated microglia, which are responsible for various physiological functions such as antigen presentation to T cells, bactericidal action, antitumor action, tissue repair, etc. It has been. Microglia removes dead cells and foreign bodies due to apoptosis and damage by phagocytosis.
ミクログリアは中枢神経系においてＭＨＣ、Ｆｃレセプターや補体レセプターの発現、インターロイキン-１等のサイトカインの分泌などを行い、脳の免疫反応に関与することが報告されてきている。そして、脳血管関門により末梢／循環系の免疫系から隔離された脳において、ミクログリアを中心とする脳の免疫系が存在することが明らかにされてきている(非特許文献１)。またミクログリアは脳内での恒常性維持やニューロンのネットワーク維持に非常に重要な役割を果たしており、古くなったシナプスの貪食除去、それに伴うシナプス新生を促す作用を有している（非特許文献２）。 It has been reported that microglia are involved in the immune response of the brain by expressing MHC, Fc receptor and complement receptor, secreting cytokines such as interleukin-1 in the central nervous system. In the brain isolated from the peripheral / circulatory immune system by the cerebrovascular barrier, it has been clarified that there is a brain immune system centered on microglia (Non-patent Document 1). In addition, microglia plays a very important role in maintaining homeostasis and neuronal network in the brain, and has an action of promoting phagocytosis of old synapses and accompanying synapse formation (Non-patent Document 2). ).
疾患との関係では、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性を伴う神経疾患や脳梗塞等、様々な疾患でミクログリアの反応性が変化することが報告されている（非特許文献３）。これら神経変性を伴い認知症を併発する疾患は、高齢化社会の到来によりいずれも社会問題となっている。 Regarding the relationship with diseases, it has been reported that the reactivity of microglia changes in various diseases such as neurological diseases with neurodegeneration such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease and cerebral infarction (Non-patent Document 3). These diseases that accompany dementia with neurodegeneration are all social problems due to the arrival of an aging society.
認知症の高齢者は厚生労働省の研究班の推計で４６２万人、６５歳以上の高齢者の１５％にのぼるとも言われている。認知症の高齢者の増加は医療や介護の問題をはじめとして、安心して認知症の高齢者が生活できる環境の整備等、大きな社会問題となっている。また、認知症は発症すると治療は困難であることから、その予防が大きな課題となっている。 The number of elderly people with dementia is estimated to be 4,620,000, 15% of those aged 65 and over, according to an estimate by the Ministry of Health, Labor and Welfare. The increase in elderly people with dementia has become a major social problem, including the development of an environment where elderly people with dementia can live with peace of mind, including medical and nursing care problems. In addition, since dementia is difficult to treat when it develops, its prevention is a major issue.
日本神経学会によれば、認知症とは、一度正常に達した認知機能が後天的な脳の障害によって持続性に低下し、日常生活や社会生活に支障をきたすようになった状態をいう。記憶障害、見当識障害等の症状を伴う病態であり、アルツハイマー病や脳血管疾患やその他の要因に基づく脳の器質的変化を原因とする。 According to the Japanese Neurological Society, dementia refers to a condition in which cognitive function that has once been normal has been sustainedly reduced due to an acquired brain disorder, causing problems in daily life and social life. It is a pathological condition accompanied by symptoms such as memory impairment and disorientation, and is caused by organic changes in the brain based on Alzheimer's disease, cerebrovascular disease, and other factors.
認知症の中でも、アルツハイマー型認知症は、脳血管性認知症、レビー小体病と並んで最も多いタイプの認知症である。アルツハイマー病患者の剖検によれば、大脳皮質に老人斑と呼ばれるアミロイドβの沈着像が見られることから、アミロイドβの脳内での蓄積がアルツハイマー病の原因と考えられてきている（非特許文献４）。したがって、アミロイドβの脳内での蓄積を低下させる物質は、アルツハイマー病の有力な治療薬候補となるであろうと考えられている。しかしながら、現在のところアルツハイマー型認知症に対しては、根本的治療薬が見つかっているわけではない。 Among dementia, Alzheimer's dementia is the most common type of dementia along with cerebrovascular dementia and Lewy body disease. According to autopsy of Alzheimer's disease patients, amyloid β deposits called senile plaques are found in the cerebral cortex, and therefore accumulation of amyloid β in the brain has been considered to be the cause of Alzheimer's disease (Non-Patent Documents). 4). Therefore, it is believed that a substance that reduces the accumulation of amyloid β in the brain will be a potential therapeutic drug candidate for Alzheimer's disease. However, at present, no fundamental therapeutic agent has been found for Alzheimer-type dementia.
アミロイドβは、アルツハイマー病の有無、年齢に関わらず、健常人であっても産生されている。しかしながら、正常脳ではアミロイドβは適切に除去され、蓄積することはない。また、アルツハイマー病患者においても、アミロイドβの産生、沈着、除去は並行して生じている。したがって、脳内からアミロイドβを除去する物質を見出すことができれば、アルツハイマー型認知症の予防、治療に用いることができる。 Amyloid β is produced even in healthy people regardless of the presence or age of Alzheimer's disease. However, in normal brain, amyloid β is properly removed and does not accumulate. In Alzheimer's disease patients, amyloid β production, deposition, and removal occur in parallel. Therefore, if a substance capable of removing amyloid β from the brain can be found, it can be used for prevention and treatment of Alzheimer's dementia.
脳内でのアミロイドβの除去には、ミクログリアが関わっていることが報告されている。アミロイドβが可溶性の段階では、ミクログリア及びアストロサイトによるアミロイドβの取り込みが生じることが培養細胞を用いた実験で示されている（非特許文献５、６）。 It has been reported that microglia is involved in the removal of amyloid β in the brain. Experiments using cultured cells have shown that amyloid β is taken up by microglia and astrocytes when amyloid β is soluble (Non-Patent Documents 5 and 6).
また、不溶性となり細胞外に沈着したアミロイドβの除去にもミクログリアが関わっている。不溶化して沈着したアミロイドβは、補体活性化によるオプソニン化を受けている。ミクログリアは補体受容体、ＩｇＧ受容体を発現しており、オプソニンを介したアミロイドβの貪食に関与していると考えられている（非特許文献７）。 Microglia is also involved in the removal of amyloid β which has become insoluble and deposited extracellularly. Insolubilized and deposited amyloid β has undergone opsonization by complement activation. Microglia expresses complement receptors and IgG receptors, and are thought to be involved in phagocytosis of amyloid β via opsonin (Non-patent Document 7).
本発明はミクログリア活性を亢進させることにより、脳内の免疫系を賦活し、認知症の改善につながる医薬、食品を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical and a food that activates the immune system in the brain and enhances dementia by enhancing microglia activity.
疫学的調査の結果から、大量の飲酒は認知症の危険性を高めるものの、少量ないし中等量の飲酒は認知症の原因にならないばかりか、認知症の予防になることが示されている。高齢者の飲酒と認知症のリスクに関する調査によれば、飲酒しない人の群が認知症になる危険性を１とすると、３５０ｍｌのビールに換算して、１週間に１〜６本程度飲酒する群では、認知症になる危険性が０．４程度と半分以下に少なくなっている（非特許文献８）。 The results of epidemiological studies show that large amounts of drinking increase the risk of dementia, but small to moderate amounts of drinking not only cause dementia but also prevent dementia. According to a survey on the drinking of elderly people and the risk of dementia, assuming that the risk of dementia in a group of people who do not drink is converted to 350 ml of beer, about 1 to 6 drinks per week In the group, the risk of dementia is about 0.4 and less than half (Non-patent Document 8).
そこで、アルコール飲料に含まれる成分の中に、認知症を予防し得る物質が存在するかを探索した。上記のように、ミクログリアは、凝集、不溶化して繊維を形成したアミロイドβであっても取り除くことが可能であることから、ミクログリアの貪食除去活性を指標として、認知症の予防、治療、症状の改善に効果を奏する物質の探索を行った。 Then, it searched for the substance which can prevent dementia in the component contained in alcoholic beverage. As mentioned above, microglia can be removed even if it is aggregated and insolubilized to form amyloid β. Therefore, microglia's phagocytosis-removing activity is used as an index to prevent, treat, and treat symptoms. We searched for substances that are effective for improvement.
ミクログリアの貪食除去を活性化することができれば、アミロイドβ等の脳内老廃物や異物の除去、古くなったニューロンのシナプスの除去、シナプスの新生が行われることから、アルツハイマー病だけではなく、ミクログリアが関与しているといわれているパーキンソン病等、他の神経変性疾患についても、疾患の予防、症状の改善、治療につながることが期待できる。 If microglia phagocytosis can be activated, brain waste such as amyloid β and foreign substances can be removed, synapses of old neurons can be removed, and synapses can be renewed, so that not only Alzheimer's disease but also microglia Other neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, which is said to be involved, can be expected to lead to disease prevention, symptom improvement and treatment.
本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善するための組成物は、有効成分が式（Ｉ）： In the composition for preventing, treating and / or improving cognitive function of dementia of the present invention, the active ingredient is represented by the formula (I):
［上記式中、Ｒ１及びＲ２はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は水酸基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表すが、Ｒ３とＲ４が同時に水酸基を表すことはない。］、
式（II）：
[In the above formula, R 1 and R 2 represent a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, and R 3 and R 4 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group. R 3 and R 4 do not represent a hydroxyl group at the same time. ],
Formula (II):
［上記式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表し、Ｒ８及びＲ９は水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、又はＣＨ（−ＯＨ）Ｒ１０を表し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表すが、Ｒ８とＲ９が同時に水酸基を表すことはない。］、
式（III）：
[Wherein R 5 , R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 Represents an alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, —C (═O) R 10 , or CH (—OH) R 10 , wherein R 10 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, R 8 and R 9 do not represent a hydroxyl group at the same time. ],
Formula (III):
［上記式中、Ｒ１１及びＲ１２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表し、Ｒ１３及びＲ１４は水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、又はＣＨ（−ＯＨ）Ｒ１５を表し、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表すが、Ｒ１３とＲ１４が同時に水酸基を表すことはない。］、
式（IV）：
[In the above formula, R 11 and R 12 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group, and R 13 and R 14 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, C 2-6. Represents an alkenyl group, —C (═O) R 15 , or CH (—OH) R 15 , wherein R 15 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, and R 13 and R 14 are simultaneously It does not represent a hydroxyl group. ],
Formula (IV):
[上記式中、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表す。]、又は
式（Ｖ）：
[In the above formula, R 16 , R 17 and R 18 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group. ] Or formula (V):
[上記式中、Ｒ１９はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表す。]
の化合物又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする。
[In the above formula, R 19 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
本発明者らは、ホップの毬花から抽出されるホップエキスを異性化した異性化ホップエキスに、ミクログリア活性を亢進させる物質が含まれていることを見出した。 The present inventors have found that an isomerized hop extract obtained by isomerizing a hop extract extracted from hop spikelets contains a substance that enhances microglia activity.
ホップ（学名：Humulus luplus）は、アサ科のつる性の多年草であり、雌花についている苞が成熟した毬花はビール原料の１つとして知られている。また、ホップは、健胃、鎮静効果、入眠・安眠効果、食欲増進、脂質代謝改善等、様々な機能を有する物質が多く含まれていることから、生薬、民間薬としても用いられてきた。 Hops (scientific name: Humulus luplus) is a creeping perennial plant of the family Asapaceae, and the mature buds on the female flowers are known as one of the ingredients for beer. In addition, hop has been used as a crude drug and a folk medicine because it contains many substances having various functions such as a healthy stomach, a sedative effect, a sleep / sleep effect, an increase in appetite, and an improvement in lipid metabolism.
しかしながら、異性化ホップエキスにミクログリアの活性を亢進する物質が含まれているという知見は今までに報告されていない。さらに、ミクログリアの活性化により、脳内異物を除去し、認知症の予防、治療、認知機能の改善を図る医薬は今までに報告されていない。 However, the knowledge that the isomerized hop extract contains a substance that enhances the activity of microglia has not been reported so far. Furthermore, no drug has been reported so far that removes foreign substances in the brain by activating microglia to prevent or treat dementia and improve cognitive function.
本発明者らは、異性化ホップエキスに含まれている有効成分がミクログリアを活性化することにより、脳内異物を除去し、認知症を予防、治療、認知機能の改善を図り得ることを初めて見出した。 The present inventors are the first to show that an active ingredient contained in isomerized hop extract activates microglia to remove foreign substances in the brain, prevent dementia, improve treatment, and improve cognitive function. I found it.
上記化学式で表される化合物は、異性化ホップエキス中に含まれる化合物、及びその誘導体である（特許文献１）。したがって、これら化合物を抽出し、あるいは合成することによって、ミクログリアの活性を亢進し、認知症を予防、治療、認知機能の改善する化合物を得ることができる。 The compound represented by the above chemical formula is a compound contained in an isomerized hop extract and a derivative thereof (Patent Document 1). Therefore, by extracting or synthesizing these compounds, a compound that enhances the activity of microglia and prevents, treats, or improves cognitive function in dementia can be obtained.
また、本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善するための組成物は、前記有効成分が、異性化ホップエキスに含まれることを特徴とする。 The composition for preventing or treating dementia of the present invention and / or improving cognitive function is characterized in that the active ingredient is contained in an isomerized hop extract.
上述のように、本発明者らは、異性化ホップエキスに含まれる成分にミクログリア活性を亢進する成分が含まれていることを見出した。上記化合物のうち、異性化ホップエキスに含まれている化合物は、本来ビール等の食品に含まれていることから、副作用等を心配することなく、安心して摂取することができる。 As described above, the present inventors have found that the component contained in the isomerized hop extract contains a component that enhances microglia activity. Among the above compounds, the compound contained in the isomerized hop extract can be safely ingested without worrying about side effects and the like since it is originally contained in foods such as beer.
さらに、本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善するための組成物は、前記有効成分がイソフムロン類、又はその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする。 Further, in the composition for preventing or treating dementia and / or improving cognitive function of the present invention, the active ingredient is isohumulones, or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof. Features.
上記化合物のうち、異性化ホップエキスに含まれる有効成分はイソフムロン類と総称される。ホップの毬花に含まれるフムロン酸は、ビールの醸造過程においてビールの苦み成分であるイソフムロンへと変換される。 Among the above compounds, the active ingredients contained in the isomerized hop extract are collectively referred to as isohumulones. The humulonic acid contained in the hop spikelets is converted into isohumulone, which is a bitter component of beer, in the brewing process of beer.
イソフムロン類は、脂質代謝改善等、これまでにも様々な機能を有することが知られている。しかしながら、ミクログリアの活性化を亢進し、認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善する機能があることは、今回本発明者らにより初めて見出されたものである。異性化ホップエキスに含まれるイソフムロン類は、ミクログリアを活性化することにより、認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善する機能を有する。したがって、医薬、機能性食品への応用が可能となる。 Isohumulones are known to have various functions such as lipid metabolism improvement. However, the present inventors have found for the first time that the present invention has a function of enhancing the activation of microglia and preventing or treating dementia and / or improving cognitive function. Isohumulones contained in the isomerized hop extract have a function of preventing and treating dementia and / or improving cognitive function by activating microglia. Therefore, application to medicines and functional foods becomes possible.
また、本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善するための組成物は、さらに、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含むことを特徴とする。 The composition for preventing or treating dementia and / or improving cognitive function of the present invention further comprises docosahexaenoic acid (DHA).
前記組成物に、さらに、ＤＨＡを加えることによりミクログリアが相乗的に活性化される。ＤＨＡは青魚に多く含まれている成分である。イソフムロン類とＤＨＡが相乗的に作用することは本発明者らが初めて見出したことである。また、両者とも本来食品に含まれている物質であることから、継続的に摂取することによる副作用等の心配もない。 By adding DHA to the composition, microglia is activated synergistically. DHA is a component that is abundant in blue fish. The present inventors have discovered for the first time that isohumulones and DHA act synergistically. In addition, since both are substances originally contained in food, there is no concern about side effects or the like due to continuous intake.
本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善する組成物は、ミクログリア活性を亢進することを特徴とする。 The composition for preventing or treating dementia and / or improving cognitive function of the present invention is characterized by enhancing microglia activity.
本発明の組成物は、経口摂取による動物実験によって、脳内ミクログリアが活性化することが明らかとなった。したがって、脳内で産生された老廃物、異物、死細胞を除去することが可能である。それによりアルツハイマー病だけではなくミクログリア活性の亢進による異物等の除去により予防、症状の改善が期待される種々の神経変性を伴う疾患への効果を期待することができる。 The composition of the present invention was found to activate microglia in the brain through animal experiments by ingestion. Therefore, it is possible to remove waste products, foreign substances, and dead cells produced in the brain. As a result, not only Alzheimer's disease but also the effects on various neurodegenerative diseases that are expected to be prevented and ameliorated by removal of foreign substances due to enhanced microglial activity can be expected.
また、上述のようにアルツハイマー病患者では、アミロイドβの産生、沈着、除去は並行して生じていることが知られている。したがって、ミクログリアが活性化し貪食作用が亢進することにより、脳内に蓄積したアミロイドβの除去が進むことから、アミロイドβの蓄積を減少させ、アルツハイマー型認知症の治療、及び症状の改善に寄与するものと考えられる。 As described above, it is known that production, deposition and removal of amyloid β occur in parallel in Alzheimer's disease patients. Therefore, microglia is activated and the phagocytosis is enhanced, so that the removal of amyloid β accumulated in the brain proceeds. Therefore, the accumulation of amyloid β is decreased, contributing to the treatment of Alzheimer-type dementia and the improvement of symptoms. It is considered a thing.
本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善するための医薬、又は食品は、有効成分が式（Ｉ）： The medicament or food for preventing or treating dementia of the present invention and / or improving cognitive function has an active ingredient of formula (I):
［上記式中、Ｒ１及びＲ２はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は水酸基、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表すが、Ｒ３とＲ４が同時に水酸基を表すことはない。］、
式（II）：
[In the above formula, R 1 and R 2 represent a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, and R 3 and R 4 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group. R 3 and R 4 do not represent a hydroxyl group at the same time. ],
Formula (II):
［上記式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表し、Ｒ８及びＲ９は水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、又はＣＨ（−ＯＨ）Ｒ１０を表し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表すが、Ｒ８とＲ９が同時に水酸基を表すことはない。］、
式（III）：
[Wherein R 5 , R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 Represents an alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, —C (═O) R 10 , or CH (—OH) R 10 , wherein R 10 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, R 8 and R 9 do not represent a hydroxyl group at the same time. ],
Formula (III):
［上記式中、Ｒ１１及びＲ１２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表し、Ｒ１３及びＲ１４は水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、又はＣＨ（−ＯＨ）Ｒ１５を表し、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表すが、Ｒ１３とＲ１４が同時に水酸基を表すことはない。］、
式（IV）：
[In the above formula, R 11 and R 12 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group, and R 13 and R 14 represent a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, C 2-6. Represents an alkenyl group, —C (═O) R 15 , or CH (—OH) R 15 , wherein R 15 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, and R 13 and R 14 are simultaneously It does not represent a hydroxyl group. ],
Formula (IV):
[上記式中、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ２−６アルケニル基を表す。]、又は
式（Ｖ）：
[In the above formula, R 16 , R 17 and R 18 represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 2-6 alkenyl group. ] Or formula (V):
[上記式中、Ｒ１９はＣ１−６アルキル基又はＣ２−６アルケニル基を表す。]
の化合物又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする。
[In the above formula, R 19 represents a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
医薬、又は食品として提供することにより、ミクログリア活性を適度に維持し、アミロイドβ等、脳内異物の蓄積を防ぐことが可能となる。その結果、神経変性を伴う疾患の予防、症状の改善等に寄与することができる。 By providing it as a medicine or food, it is possible to maintain microglia activity moderately and prevent accumulation of foreign substances in the brain such as amyloid β. As a result, it can contribute to prevention of diseases associated with neurodegeneration, improvement of symptoms, and the like.
さらに、化合物が特定されていることから、異性化ホップエキスから抽出するだけではなく、化学合成することも可能となる。 Furthermore, since the compound is specified, not only extraction from the isomerized hop extract but also chemical synthesis is possible.
本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善する医薬、又は食品は、前記有効成分が異性化ホップエキスに含まれることを特徴とする。 The medicament or food for preventing or treating dementia and / or improving cognitive function of the present invention is characterized in that the active ingredient is contained in an isomerized hop extract.
ミクログリア活性を亢進することにより、認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善する化合物が、ビール等の食品に含まれる成分であることは、本発明の組成物を医薬のみならず、機能性食品として広く用い得ることを示している。 The compound that prevents or treats dementia by improving microglia activity and / or improves cognitive function is a component contained in foods such as beer. It shows that it can be widely used as a sex food.
また、本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善する医薬、又は食品は、前記有効成分がイソフムロン類、又はその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする。 In the medicament or food for preventing or treating dementia and improving cognitive function of the present invention, the active ingredient is isohumulones, or a pharmacologically acceptable salt or solvate thereof. Features.
上記化学式で示す化合物の中でも、ビールの苦み成分として含まれているイソフムロン類はミクログリア活性化能が高い。したがって、元来イソフムロン類を含むビール等の食品は認知症の予防、治療、認知機能の改善に寄与するものと考えられる。さらに、イソフムロン類を増強し、機能を強化した食品の開発も進めることが可能である。 Among the compounds represented by the above chemical formula, isohumulones contained as a bitter component of beer have high microglia activation ability. Therefore, foods such as beer that originally contain isohumulones are considered to contribute to the prevention, treatment, and improvement of cognitive function of dementia. Furthermore, it is possible to promote the development of foods with enhanced isohumulones and enhanced functions.
本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善するための医薬、又は食品は、さらに、有効成分としてＤＨＡを含むことを特徴とする。 The medicament or food for preventing, treating and / or improving cognitive function of dementia according to the present invention further comprises DHA as an active ingredient.
ＤＨＡと組み合わせることにより、相乗的な効果を有するからである。 It is because it has a synergistic effect by combining with DHA.
本発明の認知症を予防、治療及び／又は認知機能を改善するための医薬、又は食品は、前記有効成分がミクログリア活性を亢進することを特徴とする。 The medicament or food for preventing or treating dementia of the present invention and / or improving cognitive function is characterized in that the active ingredient enhances microglia activity.
上述のように、本発明の組成物は脳内ミクログリアを活性化することが確認された。したがって、脳内で産生されたアミロイドβ等の異物を除去することが示唆されることから、アルツハイマー病をはじめとする種々の神経変性を伴う疾患の発症を予防、治療、症状の改善をすることが期待できる。 As described above, it was confirmed that the composition of the present invention activates brain microglia. Therefore, it is suggested that foreign substances such as amyloid β produced in the brain are removed, so that the onset of various neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease can be prevented, treated, and symptomatically improved. Can be expected.
また、医薬としてはもちろん、機能性食品として本発明の組成物を継続して摂取することは、認知症、その中でもアルツハイマー型の認知症の予防に役立つことが期待される。 In addition, it is expected that the continuous intake of the composition of the present invention as a functional food as well as a medicine is useful for the prevention of dementia, especially Alzheimer type dementia.
本発明者らは、ホップに由来する苦味成分であるイソフムロン類等がミクログリア活性を亢進する作用を有することを見出した。イソフムロン類は、これまでに高血圧に伴う腎障害、及び転写因子Ｎｒｆ２の活性化により治療し得る疾患の治療、症状の改善、また、脂質代謝、自律神経調節に有用であることが示されている（特許文献１〜４）。しかしながら、ミクログリア活性を亢進することについては、本発明者らが初めて見出し、これにより、認知症の予防、治療、症状を改善する組成物、医薬、食品を提供することができる。 The present inventors have found that isohumulones, which are bitterness components derived from hops, have an action of enhancing microglia activity. Isohumulones have been shown to be useful for the treatment of renal disorders associated with hypertension and for the treatment of diseases that can be treated by the activation of the transcription factor Nrf2, improvement of symptoms, lipid metabolism, and autonomic regulation. (Patent Documents 1 to 4). However, the present inventors have found that the microglia activity is enhanced for the first time, and thereby can provide a composition, a medicine, and a food for preventing, treating, and improving symptoms of dementia.
本発明において、「組成物」とは、式（I）〜（V）で表される化合物、あるいは、異性化ホップエキスに含まれるイソフムロン類を有効成分として含んでなるものである。本組成物は、ミクログリアの活性化によってアルツハイマー型の認知症をはじめ、クロイツェル・ヤコブ病等、神経変性疾患の予防、治療、及び／又は症状の改善を図ることが期待される。 In the present invention, the “composition” includes compounds represented by formulas (I) to (V) or isohumulones contained in isomerized hop extract as an active ingredient. This composition is expected to prevent, treat, and / or improve symptoms of neurodegenerative diseases such as Alzheimer-type dementia, Creutzell-Jakob disease, and the like by activating microglia.
本発明において、「医薬」とは、式（I）〜（V）で表される化合物、あるいは、異性化ホップエキスに含まれるイソフムロン類を有効成分として含み、担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を混合することにより製造できる。経口、非経口的に投与することが可能であり、経口投与する場合には、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤等、どのような形態であってもかまわない。また、非経口用の投与形態としては、注射剤、点滴剤、経鼻投与製剤等の外用剤等が挙げられるが、これらに限られるものではない。 In the present invention, “medicament” includes compounds represented by formulas (I) to (V) or isohumulones contained in isomerized hop extract as an active ingredient, and includes a carrier, an excipient, a binder, It can be produced by mixing a diluent or the like. It can be administered orally or parenterally, and when administered orally, it may be in any form such as granules, powders, tablets, pills, capsules, syrups and the like. Examples of parenteral dosage forms include, but are not limited to, external preparations such as injections, drops, and nasal preparations.
また、製剤化にあたっては、本発明による有効成分以外に１種以上の有効成分をさらに添加してもよい。特に、ＤＨＡは、異性化ホップエキスとともに添加することにより、ミクログリア活性に対して相乗的な効果を示すことから、ＤＨＡを加えて製剤化すると相乗的な効果が期待できる。また、投与の際に、本発明による有効成分以外に１種以上の有効成分を含む医薬を組み合わせて投与しても良い。 Moreover, in formulating, in addition to the active ingredient according to the present invention, one or more active ingredients may be further added. In particular, when DHA is added together with the isomerized hop extract, it exhibits a synergistic effect on the microglia activity. Therefore, when DHA is added and formulated, a synergistic effect can be expected. Moreover, you may administer in combination the pharmaceutical containing 1 or more types of active ingredients other than the active ingredient by this invention in the case of administration.
本発明において、「食品」とは、医薬以外のものであって、摂取可能なものであれば、その形態に特に制限はなく、液状、半液体状、固体状のいずれであってもよく、飲料のような形態も包含する。 In the present invention, the “food” is anything other than pharmaceuticals, as long as it is ingestible, there is no particular limitation on the form thereof, and it may be liquid, semi-liquid, or solid, Also includes beverage-like forms.
また、「食品」には、健康食品、機能性食品、特定保険用食品、栄養補助食品、疾病リスク低減表示を付した食品、病者用食品、又、いわゆるサプリメントのようなものも包含される。 In addition, “food” includes health foods, functional foods, foods for specified insurance, dietary supplements, foods with a disease risk reduction label, foods for the sick, and so-called supplements. .
公知の異性化ホップエキスを含有する代表的な食品としては、ビール、ノンアルコールビール、発泡酒等の飲料が挙げられる。これらの飲料には、本発明における有効成分がすでに一定以上含まれている。これら食品は、単にホップ成分を添加したものではなく、ホップ成分を異性化する工程を経て添加されているものである。したがって、ビール等の飲料は、本発明の有効成分を含む食品として使用することができる。また、さらに、本発明の有効成分を添加することにより、効果を増強することも可能である。 Typical foods containing known isomerized hop extract include beverages such as beer, non-alcohol beer, and sparkling liquor. These beverages already contain a certain amount or more of the active ingredient in the present invention. These foods are not simply added with a hop component, but are added through a process of isomerizing the hop component. Therefore, a beverage such as beer can be used as a food containing the active ingredient of the present invention. Furthermore, the effect can be enhanced by adding the active ingredient of the present invention.
本発明において、異性化ホップエキスに主成分として含まれているイソフムロン類には、イソフムロン、イソアドフムロン、イソコフムロン、イソポストフムロン、イソプレフムロン、テトラハイドロイソフムロン、アロイソフムロン、パライソフムロン、フムニリック酸、ヘキサハイドロイソフムロン、アンチイソフムロン、フルポン等が包含されるが、公知のものであれば特に制限なく用いることができる。 In the present invention, isohumulones contained as a main component in the isomerized hop extract include isohumulone, isoadhumulone, isocohumulone, isoposthumulone, isoprehumulone, tetrahydroisohumulone, alloisohumulone, paraisohumulone, humunilic acid, hexahydroisohumulone. , Anti-isohumulone, and fupon, etc. are included, but any known one can be used without particular limitation.
本発明を以下の例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be described in detail by the following examples, but the present invention is not limited thereto.
１．ミクログリア活性を亢進する物質のスクリーニング方法
（ミクログリア細胞の単離）
マウスから脳を摘出し、パパイン処理を行うことにより、脳組織分散液を得る。パパイン反応停止後、ミクログリアは汎ミクログリアマーカーであるマイクロビーズが標識された抗ＣＤ１１ｂ（Miltenyi Biotec社製）を用いて反応させ、MACS法を用いて単離した。
1. Screening method for substances that enhance microglia activity (isolation of microglia cells)
A brain tissue dispersion is obtained by removing the brain from the mouse and performing papain treatment. After papain reaction was stopped, microglia was reacted with anti-CD11b (manufactured by Miltenyi Biotec) labeled with microbeads, which are pan-microglia markers, and isolated using the MACS method.
単離したミクログリア細胞を種々の候補物質を添加した培地で１２時間培養する。その後、ミクログリアの貪食活性、及びミクログリアの活性化と相関する細胞表面マーカーであるＣＤ３６の発現を測定することによって評価し、候補物質のスクリーニングを行った。 The isolated microglia cells are cultured for 12 hours in a medium supplemented with various candidate substances. Thereafter, evaluation was carried out by measuring the phagocytic activity of microglia and the expression of CD36, which is a cell surface marker correlated with the activation of microglia, and screening of candidate substances was performed.
２．異性化ホップエキスによるミクログリアの活性化
様々な物質をスクリーニングした結果、異性化ホップエキスに含まれる成分にミクログリアを活性化する成分が含まれていることを見出した。
2. Activation of microglia by isomerized hop extract As a result of screening various substances, it was found that the component contained in the isomerized hop extract contains a component that activates microglia.
（アミロイドβに対する貪食能）
単離したマウスミクログリア細胞を、０．０５〜５μＭの種々の濃度になるように異性化ホップエキスを添加した培地で１２時間前処理する。前処理後、蛍光色素フルオレセイン（ＦＡＭ）で標識したアミロイドβ１-４２（ＡｎａＳｐｅｃ社製）を培地に５００ｎＭの濃度で添加して４時間培養後に上清を除き、トリパンブルーで細胞外の蛍光をクエンチングさせ、マイクロプレートリーダーで細胞内に取り込まれたアミロイドβの量を蛍光量として測定し、貪食活性の増強を評価した。結果を図１Ａに示す。図中＊は有意差０．０５、＊＊は有意差０．０１であることを示す。
(Phagocytic ability for amyloid β)
Isolated mouse microglial cells are pretreated for 12 hours in a medium supplemented with isomerized hop extract to various concentrations of 0.05-5 μM. After pretreatment, amyloid β1-42 (manufactured by AnaSpec) labeled with the fluorescent dye fluorescein (FAM) was added to the medium at a concentration of 500 nM, the supernatant was removed after 4 hours of culture, and the extracellular fluorescence was quenched with trypan blue. The amount of amyloid β incorporated into the cells with a microplate reader was measured as the amount of fluorescence, and the enhancement of phagocytic activity was evaluated. The results are shown in FIG. 1A. In the figure, * indicates a significant difference of 0.05, and ** indicates a significant difference of 0.01.
図１Ａから明らかなように、５０ｎＭという非常に低濃度の異性化ホップエキス処理であっても、ミクログリアの貪食活性が増強することが示された。 As is clear from FIG. 1A, it was shown that the phagocytic activity of microglia was enhanced even by treatment with an isomerized hop extract at a very low concentration of 50 nM.
次に、ミクログリアの貪食能が増強すると発現が増加することが知られている細胞表面マーカー、ＣＤ３６の発現をフローサイトメーターにより解析した。 Next, the expression of CD36, a cell surface marker known to increase in expression when the phagocytic ability of microglia is enhanced, was analyzed by a flow cytometer.
単離したマウスミクログリア細胞を、０．０５〜１０μＭ濃度になるように異性化ホップエキスを添加した培地で１２時間処理する。処理後のＣＤ１１ｂ陽性細胞におけるＣＤ３６の発現を、ＡＰＣ標識抗ＣＤ３６抗体を用いて解析した（eBioscience社）。結果を図１Ｂに示す。 The isolated mouse microglia cells are treated with a medium supplemented with isomerized hop extract to a concentration of 0.05 to 10 μM for 12 hours. The expression of CD36 in the CD11b positive cells after the treatment was analyzed using an APC-labeled anti-CD36 antibody (eBioscience). The results are shown in FIG. 1B.
細胞表面のＣＤ３６の発現も、同じく５０ｎＭ濃度の異性化ホップエキスを添加することにより増加していることが示された。 It was shown that the expression of CD36 on the cell surface was also increased by adding isomerized hop extract at a concentration of 50 nM.
以上、５０ｎＭという非常に低い濃度の異性化ホップエキスを培地に添加するだけで、ミクログリアの貪食活性、ＣＤ３６発現ともに増強することを示された。 As described above, it was shown that both the phagocytic activity of microglia and the expression of CD36 are enhanced only by adding an isomerized hop extract at a very low concentration of 50 nM to the medium.
（異物一般に対する貪食能の増強）
次に、ミクログリアの異物一般に対する貪食能が増強していることについても解析を行った。神経変性を伴い認知機能の低下を示す疾患には、アミロイドβの蓄積によるアルツハイマー病の他に、プリオンが蓄積するクロイツフェルト・ヤコブ病が知られている。上記で示したようにミクログリアの貪食能の増強が、アミロイドβに特異的な作用ではないことを示すために、蛍光標識デキストラン（図２Ａ）、蛍光標識大腸菌（図２Ｂ）、蛍光標識ラテックスビーズ（図２Ｃ）に対する貪食作用を解析した。
(Enhancement of phagocytic ability for foreign substances in general)
Next, we also analyzed that the phagocytic ability of microglia against foreign substances in general was enhanced. As a disease with neurodegeneration and a decrease in cognitive function, Creutzfeldt-Jakob disease in which prions accumulate is known in addition to Alzheimer's disease due to accumulation of amyloid β. As shown above, in order to show that the enhancement of phagocytosis of microglia is not specific to amyloid β, fluorescently labeled dextran (FIG. 2A), fluorescently labeled E. coli (FIG. 2B), fluorescently labeled latex beads ( The phagocytosis effect on FIG. 2C) was analyzed.
マウスから脳を摘出し、上記と同様にミクログリアを精製した。精製したミクログリアを細胞培養用プレートに播種後、種々の濃度の異性化ホップエキスを含む培地で１２時間培養した。異性化ホップエキスで処理後、標識されたデキストラン（分子量１０，０００、pHrodoRed dextran、MolecularProbe社製）を培地に添加し、６０分後の蛍光量（励起波長：５６０ｎｍ、蛍光波長：５８５ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定した。結果を図２Ａに示す。 The brain was removed from the mouse, and microglia was purified as described above. The purified microglia was seeded on a cell culture plate, and then cultured for 12 hours in a medium containing various concentrations of isomerized hop extract. After treatment with the isomerized hop extract, labeled dextran (molecular weight 10,000, pHrodoRed dextran, manufactured by MolecularProbe) is added to the medium, and the fluorescence after 60 minutes (excitation wavelength: 560 nm, fluorescence wavelength: 585 nm) is micronized. Measured with a plate reader. The result is shown in FIG. 2A.
また、同様にして異性化ホップエキスで処理した後、標識した大腸菌（pHrodoRed E. coli BioParticles Conjugate、MolecularProbe社製）を培地に添加し、１２０分処理した後に同様にして蛍光量を測定した。結果を図２Ｂに示す。 Similarly, after treatment with isomerized hop extract, labeled E. coli (pHrodoRed E. coli BioParticles Conjugate, manufactured by Molecular Probe) was added to the medium, treated for 120 minutes, and then the fluorescence was measured in the same manner. The result is shown in FIG. 2B.
いずれの場合も０．６μＭという非常に低濃度の異性化ホップエキスの処理によって、蛍光量の増加はほぼ最大値に達することが示された。したがって、非常に低濃度の異性化ホップエキスによって、ミクログリアが活性化することが明らかとなった。 In any case, it was shown that the increase in the amount of fluorescence reached the maximum value by the treatment with the isomerized hop extract at a very low concentration of 0.6 μM. Therefore, it was revealed that the microglia is activated by the isomerized hop extract at a very low concentration.
さらに、ラテックスビーズを用いて、サイズに関わらずミクログリアの貪食作用が異性化ホップエキスにより活性化するかを解析した。 Furthermore, using latex beads, it was analyzed whether the phagocytosis of microglia was activated by isomerized hop extract regardless of size.
ミクログリアは上記と同様に精製し、種々の濃度の異性化ホップエキスで処理した後に、直径１μｍの蛍光標識したラテックスビーズを培地に添加した。３時間後に蛍光顕微鏡により観察し、1視野当たりに存在する細胞内に取り込んでいるラテックスビーズの数を数え、１細胞当りに取り込まれているビーズ数の平均を求めた。結果を図２Ｃに示す。 The microglia was purified in the same manner as described above, treated with various concentrations of isomerized hop extract, and then fluorescent-labeled latex beads having a diameter of 1 μm were added to the medium. After 3 hours, the sample was observed with a fluorescence microscope, and the number of latex beads incorporated into cells existing per field of view was counted to determine the average number of beads incorporated per cell. Results are shown in FIG. 2C.
未処理のミクログリアに対して、０．４５μＭ濃度の異性化ホップエキスで処理したミクログリアでは、約２倍のラテックスビーズが細胞内に取り込まれている。 In the microglia treated with the isomerized hop extract at a concentration of 0.45 μM with respect to the untreated microglia, about twice as many latex beads are incorporated into the cells.
以上示したように、異性化ホップエキスによって処理したミクログリアは、デキストラン、大腸菌、ラテックスビーズと様々な物質に対する貪食作用活性が亢進している。すなわち、異性化ホップエキスによって活性化したミクログリアは、アミロイドβだけではなく、異物一般に対する貪食能が増強していることが認められる。 As described above, microglia treated with the isomerized hop extract have enhanced phagocytic activity against various substances such as dextran, E. coli, and latex beads. That is, it is recognized that the microglia activated by the isomerized hop extract has enhanced phagocytic ability not only for amyloid β but also for foreign substances in general.
したがって、アミロイドβの蓄積によるアルツハイマー型の認知症のみならず、ミクログリアの関与が示唆されている他の神経変性疾患についても、疾患の予防や、症状の改善、治療につながることが期待される。その他にも、ニューロンのシナプス形成促進作用も期待できる。 Therefore, it is expected that not only Alzheimer type dementia due to accumulation of amyloid β but also other neurodegenerative diseases in which the involvement of microglia is suggested, leading to disease prevention, symptom improvement and treatment. In addition, neuronal synapse formation promoting action can be expected.
３．オメガ脂肪酸との相乗効果
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）やエイコペンタンエン酸（ＥＰＡ）のようなオメガ脂肪酸は魚類に多く含まれ、細胞膜の流動性を保つのに重要であるという知見が得られている。ＤＨＡは神経細胞の細胞膜の柔軟性を保ち、樹状突起を増やしたり、軸策の成長を促し、脳・神経系を正常に保つ作用があると言われている。また、アルツハイマー型の認知症に対しても有効性があることも報告されていることから、ＤＨＡと異性化ホップエキスを同時に加え、効果の解析を行った。
3. Synergistic effects with omega fatty acids Omega fatty acids such as docosahexaenoic acid (DHA) and eicopentaneenoic acid (EPA) are abundant in fish and have been found to be important for maintaining the fluidity of cell membranes. DHA is said to maintain the flexibility of nerve cell membranes, increase dendrites, promote axon growth, and keep the brain and nervous system normal. In addition, since it is also reported to be effective against Alzheimer type dementia, DHA and isomerized hop extract were added simultaneously to analyze the effect.
マウスから単離したミクログリアに、異性化ホップエキス０ｎＭ、１００ｎＭ存在下で、ＤＨＡを０ｎＭ、１２５ｎＭ培地に添加し、１２時間培養後ミクログリアの貪食能を評価した。結果を図３に示す。異性化ホップエキス１００ｎＭ存在下でＤＨＡを１２５ｎＭ添加することにより、無添加の場合と比較して２倍以上の貪食能の増強が観察された。それに対し、異性化ホップエキス単独、ＤＨＡ単独では、各々１４％、３２％の増強にとどまっており、明らかに相乗効果があることが確認された。 DHA was added to 0 nM and 125 nM medium in the presence of isomerized hop extract 0 nM and 100 nM to microglia isolated from mice, and the phagocytic ability of microglia was evaluated after culturing for 12 hours. The results are shown in FIG. By adding 125 nM of DHA in the presence of 100 nM of isomerized hop extract, enhancement of phagocytic ability by 2 times or more was observed compared to the case of no addition. On the other hand, the isomerized hop extract alone and the DHA alone only increased by 14% and 32%, respectively, and it was confirmed that there was a clear synergistic effect.
４．マウス経口投与によるミクログリア活性化亢進
６週齢のマウスに、異性化ホップエキスを４ｍｇ/ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、又は溶媒のみを４日間、毎日経口投与した後、ミクログリアを単離し、ミクログリアの貪食活性とＣＤ３６発現解析を行い、ミクログリアの活性化を評価した。
4). Increased microglia activation by oral administration of mice Oral administration of isomerized hop extract 4 mg / kg, 20 mg / kg, or solvent only daily for 6 days to 6-week-old mice, followed by isolation of microglia and phagocytic activity of microglia And CD36 expression analysis was performed to evaluate microglia activation.
図４Ａは、異性化ホップエキスを４日間経口投与した後に回収したミクログリアの貪食能をＦＡＭ標識したアミロイドβを用いて解析した結果であり、図４Ｂは活性化ミクログリアの指標であるＣＤ３６発現をＦＡＣＳにより解析したものである。 FIG. 4A shows the results of analyzing the phagocytic ability of microglia collected after oral administration of isomerized hop extract for 4 days, using FAM-labeled amyloid β. FIG. 4B shows the expression of CD36, which is an indicator of activated microglia, in FACS. Is analyzed.
いずれも異性化ホップエキス投与に伴い、ミクログリアの活性化の増強が見られる。培養細胞を用いた実験だけではなく、経口投与した場合にも、異性化ホップエキスによるミクログリア活性化亢進が見られることは、食品として摂取した場合にも十分な効果が得られることを示している。 In either case, the activation of microglia is observed with administration of the isomerized hop extract. Not only in experiments using cultured cells but also when administered orally, the increase in microglia activation by isomerized hop extract indicates that sufficient effects can be obtained even when ingested as a food. .
５．イソフムロンによるミクログリアの活性化亢進
異性化ホップエキスはホップ毬花より抽出されたホップエキスをアルカリ存在下、又は酸化マグネシウム存在下で加熱し、異性化したものであるが、その主成分はイソフムロンである。
5. Enhancement of microglia activation by isohumulone Isomerized hop extract is isomerized by heating hop extract extracted from hop camellia in the presence of alkali or magnesium oxide, but its main component is isohumulone .
以上、異性化ホップエキスで処理することにより、ミクログリアが活性化することを示してきたが、主成分であるイソフムロン、すなわちトランス−イソ−Ｎ-フムロン、シス−イソ-Ｎ−フムロンによるミクログリアの活性化を解析した。 As described above, it has been shown that microglia is activated by treatment with isomerized hop extract, but the activity of microglia by isohumulone as a main component, that is, trans-iso-N-humulone, cis-iso-N-humulone. The chemistry was analyzed.
精製したミクログリアはプレートに播種し、異性化ホップエキス（ＩＨＥ）、トランス-イソ-Ｎ-フムロン（ｔＩＨ）、シス−イソ-Ｎ−フムロン（ｃＩＨ）を２００ｎＭになるように培地に添加し、１２時間培養した後にＦＡＭ標識したアミロイドβを用いて４時間後の取り込みを蛍光量により測定した。結果を図５に示す。 Purified microglia is seeded on a plate, and isomerized hop extract (IHE), trans-iso-N-humulone (tIH), cis-iso-N-humulone (cIH) are added to the medium to a concentration of 200 nM, Uptake after 4 hours was measured by the amount of fluorescence using amyloid β labeled with FAM after time incubation. The results are shown in FIG.
結果は、イソフムロンを添加して培養した細胞の蛍光量を、溶媒のみを添加した培地で培養した細胞の蛍光量に対する比で示している。トランス−イソ−Ｎ-フムロン、シス−イソ-Ｎ−フムロンともに、ミクログリア貪食能を亢進する作用を示す。特にトランス−イソ−Ｎ-フムロンは、シス−イソ-Ｎ−フムロンに比べて、ミクログリアを活性化する強い効果を有することが明らかとなった。 The results show the fluorescence amount of cells cultured with addition of isohumulone as a ratio with respect to the fluorescence amount of cells cultured in a medium with only the solvent added. Both trans-iso-N-humulone and cis-iso-N-humulone exhibit an effect of enhancing microglia phagocytic ability. In particular, trans-iso-N-humulone was found to have a stronger effect of activating microglia than cis-iso-N-humulone.
本発明により、化学式（Ｉ）〜（Ｖ）に示される化合物や、異性化ホップエキスに含まれているイソフムロン類を有効成分とする組成物が、ミクログリアを活性化することが示された。 According to the present invention, it has been shown that the compounds represented by the chemical formulas (I) to (V) and compositions containing isohumulones contained in the isomerized hop extract as active ingredients activate microglia.
すでに開発され、市販されてきた認知症薬は神経伝達物質の受容体に作用する薬剤が主である。本発明のようにミクログリア活性を亢進することにより、異物を排除し得る化合物は、今までの報告にない新しいタイプの薬剤となり得る。 Dementia drugs that have already been developed and marketed are mainly drugs that act on receptors for neurotransmitters. A compound that can eliminate foreign substances by enhancing microglia activity as in the present invention can be a new type of drug that has not been reported so far.
また、これまでの認知症薬には認知機能の改善を図り、認知症の予防効果を奏するものはなかった。本発明の組成物は、元来食品に含まれている物質であることから、継続的に食品として摂取することにより、一定の予防効果を期待できる。また、有効成分を増強した機能性食品として継続して摂取することも無理なく行うことが可能であろう。 In addition, no dementia drugs have so far improved cognitive function and have no dementia prevention effect. Since the composition of the present invention is a substance originally contained in foods, a constant preventive effect can be expected by continuously ingesting them as foods. In addition, it would be possible to ingest it continuously as a functional food with enhanced active ingredients.
また、ミクログリアは脳内で異物や死細胞を貪食することにより、老廃物や死細胞の排除を行っている。その際に、神経成長因子（ＮＧＦ）や神経栄養因子（ＢＤＮＦ）といった神経細胞の成長や神経シナプスの増強を促す因子を分泌することが知られている（非特許文献２）。したがって、活性化ミクログリアは単に脳内の老廃物や死細胞を除去するだけではなく、神経シナプスを成長させ、増強する役割も担っている。したがって、ミクログリアの活性化を亢進させることにより、神経シナプスを増強し、認知機能の回復にも寄与するものと考えられる。 Microglia eliminates waste and dead cells by phagocytosing foreign bodies and dead cells in the brain. At that time, it is known to secrete factors that promote nerve cell growth and nerve synapse enhancement such as nerve growth factor (NGF) and neurotrophic factor (BDNF) (Non-patent Document 2). Therefore, activated microglia not only removes waste and dead cells in the brain, but also plays a role in growing and enhancing neural synapses. Therefore, it is considered that by enhancing the activation of microglia, the nerve synapse is enhanced and the cognitive function is also restored.
したがって、本発明の組成物は、脳内老廃物を除去するだけではなく、ニューロン新生を促すことによって、今まで治療は困難であると言われていた認知症の治療や症状改善を期待することができる。 Therefore, the composition of the present invention not only removes waste in the brain, but also promotes neurogenesis, and expects treatment for dementia that has been said to be difficult to treat and improvement of symptoms. Can do.
Claims (8)
１６．２−１２９．６ｍｇ／日の用量で異性化ホップエキスを含むことを特徴とする組成物。 A composition for preventing dementia associated with accumulation of foreign matter in the brain or waste in the brain,
16.2-129.6Mg / a daily dose you comprising isomerized hop extract set Narubutsu.
前記異性化ホップエキスに含まれる有効成分が式（II）：
の化合物又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする組成物。 The composition of claim 1, wherein
The active ingredient contained in the isomerized hop extract is the formula (II):
Of the compound or composition, characterized in that these are pharmaceutically acceptable salt or solvate.
前記異性化ホップエキスに含まれる有効成分がシス−イソ-Ｎ-フムロン、及びトランス−イソ-Ｎ-フムロンであることを特徴とする組成物。 The composition according to claim 1 or 2,
An active ingredient contained in the isomerized hop extract is cis-iso-N-humulone and trans-iso-N-humulone .
さらに、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含むことを特徴とする組成物。 In claims 1-3 set composition as any one of claims,
Furthermore, the composition characterized by including docosahexaenoic acid (DHA).
１６．２−１２９．６ｍｇ／日の用量で異性化ホップエキスを含むことを特徴とする医薬、又は食品。 A medicine or food for preventing dementia associated with accumulation of foreign substances or waste in the brain ,
A pharmaceutical or food comprising isomerized hop extract at a dose of 16.12-129.6 mg / day .
前記異性化ホップエキスに含まれる有効成分が式（II）：
の化合物又はこれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物であることを特徴とする医薬、又は食品。 In the medicine or food of claim 5
The active ingredient contained in the isomerized hop extract is represented by the formula (II):
Of a compound or a pharmaceutical characterized that these are pharmaceutically acceptable salt or solvate, or food.
前記異性化ホップエキスに含まれる有効成分がシス−イソ-Ｎ-フムロン、及びトランス−イソ-Ｎ-フムロンであることを特徴とする医薬、又は食品。 In the medicine or food according to claim 5 or 6,
An active ingredient contained in the isomerized hop extract is cis-iso-N-humulone and trans-iso-N-humulone , or a pharmaceutical or food.
さらに、有効成分としてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含むことを特徴とする医薬、又は食品。
Pharmaceuticals as claimed in any one of claims 5-7, or in food,
Furthermore, comprising a docosahexaenoic acid (DHA) as the active ingredient a pharmaceutical or food.
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