JP6162224B2 - 血管組織の形質導入のためのアデノウイルスベクター - Google Patents
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Description
遺伝子療法適用には、血管新生または脈管形成の調節、例えば血管新生または脈管形成の促進(すなわち例えば虚血の治療のための療法的血管新生/脈管形成)、あるいは血管新生または脈管形成の阻害(例えば癌または炎症性状態の治療において、血管新生または脈管形成が望ましくない状況において)、末梢血管疾患の予防または治療、再狭窄の予防または治療(例えばステント内再狭窄)、血管手術から生じる合併症の予防または治療(例えば上に記載するようなCABGまたはPTCA後)、静脈移植失敗の予防または治療、血管細胞増殖の調節(例えば望ましくない血管細胞増殖、例えば新生内膜肥厚の阻害)、血管細胞アポトーシスの調節(例えば阻害または刺激)、血管細胞遊走の調節(例えば阻害または刺激)、あるいはアテローム形成、アテローム性動脈硬化症または血管閉塞の予防または治療、が含まれることも可能である。
意図される治療部位は、血管移植であってもよい。
さらなる側面において、本発明は、血管細胞または組織への遺伝子送達のためのアデノウイルス遺伝子送達ビヒクルの使用であって、アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルが、Ad49主カプシド・タンパク質を含む、前記使用を提供する。
本発明の上記側面のいずれにおいても、アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルは、Ad49ヘキソン・タンパク質、ペントン・タンパク質、またはファイバー・タンパク質を有することも可能である。
アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルは、キメラであってもよく、すなわち、1またはそれより多い異なるアデノウイルス科または血清型由来の1またはそれより多い主カプシド・タンパク質を所持してもよい。
Ad49ヘキソン・タンパク質、ならびに1またはそれより多くの他の血清型由来のペントンおよびファイバー・タンパク質;
Ad49ペントン・タンパク質、ならびに1またはそれより多くの他の血清型由来のヘキソンおよびファイバー・タンパク質;
Ad49ファイバー・タンパク質、ならびに1またはそれより多くの他の血清型由来のペントンおよびヘキソン・タンパク質;
Ad49ヘキソンおよびペントン・タンパク質、ならびに1またはそれより多くの他の血清型由来のファイバー・タンパク質;
Ad49ヘキソンおよびファイバー・タンパク質、ならびに1またはそれより多くの他の血清型由来のペントン・タンパク質;
Ad49ペントンおよびファイバー・タンパク質、ならびに1またはそれより多くの他の血清型由来のヘキソン・タンパク質
を含むことも可能である。
いかなる個々のウイルス粒子も、典型的には、いかなる個々のタンパク質の混合物も含有しないことが認識されるであろう。すなわち、1つのウイルス粒子中のすべてのヘキソン・タンパク質は、典型的には同じ血清型のものであろうし、また、すべてのペントンおよびファイバー・タンパク質も同様であろう。しかし、これは常に当てはまる必要はなく;いくつかの状況においては、ウイルス粒子が1より多い血清型の1またはそれより多いタンパク質を含有することが望ましい可能性もある。ウイルス粒子集団は、この点で、均質であってもまたは不均質であってもよい。
抗血管新生因子、例えばエンドスタチン、アンギオテンシン、ATF−BPTI CDT−6、ドミナントネガティブVEGF突然変異体、VEGF、FGFに対する抗体、またはその機能性断片等。
アデノウイルスは、ヒトを含む多様な哺乳動物種を感染させる直鎖二本鎖DNAゲノムを含有する非エンベロープ型ウイルスである。
今日まで、ヒト・アデノウイルスの6つの異なる下位群が提唱されてきており、これは全部で55の別個のアデノウイルス血清型を含む。血清型は、動物抗血清(ウマ、ウサギ)での定量的中和によって決定されるような免疫学的独自性に基づいて定義される。
いくつかのごく最近同定された血清型は、HIV感染患者から最初に単離された(例えば、Hierholzerら, 1988, J. Infect. Dis. 158, 804−813; Schnurrら 1993, Intervirol. 36, 79−83)。よく理解されない理由のために、こうした免疫力が低下した患者の大部分は、免疫適格個体から、まれにしか、またはまったく単離されないアデノウイルスを脱落させる(Hierholzerら 1988, J. Infect. Dis 158, 804−813; De Jongら, 1998, Lancet 1(8337):1293−1296)。
主Ad49カプシド・タンパク質の例となる配列を、図8(ヘキソン)、9(ファイバー)および10(ペントン)に提供する。
保存的置換は、BLOSUM62マトリックス中で陽性とスコア付けされるアミノ酸クラスおよび/または置換内の置換と定義されうる。
冠動脈疾患(CAD)を含む心臓血管疾患(CVD)は、先進国世界において、死亡の主因である。世界的には、毎年、約1710万人の人々がCVDのために死亡し、これはすべての死の29%に相当する。また、2030年までには、この率は増加して2360万に達すると概算されている1。
細胞培養
Clydebank病院で冠動脈バイパス移植術を受け、インフォームドコンセントを提出した患者から得たヒト伏在静脈セグメントから、平滑筋細胞および内皮細胞を調製した。倫理的認可は、西グラスゴー倫理委員会から得た。
主要アデノウイルス受容体CAR、CD46およびデスモグレイン2、ならびに共受容体αvβ3およびαvβ5の発現レベルをFACSによって評価した。簡潔には、1x105 hSMC細胞をPBS中で洗浄し、そして適切な抗体(RmcB(マウスモノクローナル抗CAR)、MEM−258(マウスモノクローナル抗CD46)、6D8(マウスモノクローナル抗DSG−2)、LM609(マウスモノクローナル抗αvβ3)、P1F6(マウスモノクローナル抗αvβ5)またはマウスIgG対照)いずれかの1:500希釈を含有する血清不含培地中、氷上で1時間、再懸濁した。1時間後、細胞をペレットにし、洗浄し、そしてalexa−488標識ウサギ抗マウス二次抗体中、氷上で1時間再懸濁した。最後に細胞を再びペレットにし、PBS中で洗浄し、そして血清不含培地中に再懸濁して、そしてBD FACS Canto 2上で分析した。陰性対照(IgG染色細胞)が1%未満陽性に染色されるように、細胞をゲート処理した。
ウェルあたり2x104 hSMCを含む、96ウェル形式で、形質導入実験を行った。血清不含培地中の実験(レジェンドを参照されたい)に応じて、1000〜10000VP/細胞の範囲の用量で、細胞をアデノウイルスに感染させた。37℃で、実験に応じて、10分間〜3時間の範囲の期間、細胞を感染させ(別個の図レジェンドを参照されたい)、PBSで洗浄し、そして感染48時間後に採取するまで維持した。いくつかの実験において、5μg/105細胞の組換えAd5ノブ・タンパク質(CAR受容体をブロッキングする)または2.5μg/mlのCD46ブロッキングMEM258抗体のいずれかを用いて、細胞をブロッキングした(氷上で1時間)。これらの実験において、アデノウイルス(100vp/細胞)の存在下、ブロッキング剤を細胞上でさらに1時間、氷上で1時間、放置した後、ウイルス/ブロッキング剤を細胞から取り除き、細胞を冷PBS中で洗浄し、そして完全培地中でさらに48時間培養した後、ルシフェラーゼ発現に関してアッセイした。製造者の指示にしたがって、ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を用いて、ルシフェラーゼ活性を定量化した。eGFPを発現するアデノウイルスを用いるいくつかの実験において、蛍光顕微鏡を用いて細胞を画像化し、そしてeGFPに関して陽性である細胞の割合を、BD FACS Cantoを用いて定量化した。Wallac VICTOR2ルミノメーター(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、米国マサチューセッツ州ボストン)を用いて、ルシフェラーゼ活性を定量化した。BCAアッセイ(Thermo Scientific、英国ウィンスフォード)を用いて、タンパク質濃度を計算した。値を、タンパク質ミリグラムあたりの相対光単位(RLU)として表す。
Ad5、Ad49およびAd35に対するあらかじめ存在する免疫レベルを評価するため、グラスゴー・コホート内のCABGを経ている患者由来の2.5%血清の存在下または非存在下で、各ベクターのルシフェラーゼ発現型の10000vp/細胞に、A549細胞を感染させた。ルシフェラーゼ発現を先に記載するように計測し、そしてタンパク質に対して標準化した。血清対照に比較した形質導入の%変化を計算し、そして90%より高く形質導入を減少させた血清を、非常に中和性であると見なした。
Ad49ノブ配列(Ad5ヒンジ領域および6xHISタグを用いて、geneARTによって生成)またはAd5ノブ配列を、pQE誘導性発現ベクター内にクローニングした。タンパク質産生をIPTGで誘導し、そしてアフィニティ・クロマトグラフィによって精製し、そして増加する濃度のイミジゾール(imidizole)で溶出させた。非変性(naturing)または変性条件下で、精製タンパク質を泳動することによって、ノブ・タンパク質が三量体化する能力を確認した。次いで、三量体タンパク質を形質導入アッセイに用いて、先に記載するように、Ad5またはAd49仲介性形質導入に競合させた。
ネズミ(大動脈)、ブタ(伏在)およびヒト(内乳)血管試料をトリミングして、外膜組織を取り除き、ほぼ等しいサイズの片に切り、PBS中で洗浄し、そして血清不含培地中、実験に応じて、10分間〜3時間の範囲の期間(標準は1時間)、ルシフェラーゼを発現する109または1010vpのAd5またはAd49に感染させた。感染48時間後、試料をD−ルシフェリンに浸し、そしてIVISスペクトルを用いて画像化した。
ヒト平滑筋細胞(hSMC)およびヒト内皮細胞(hEC)の培養上でのアデノウイルス受容体発現の評価
FACS分析を使用して、適切なアイソタイプマッチ対照とともに、hSMCおよびhEC上の既知のアデノウイルス受容体の発現レベルを確認した(表1)。C種Ad5受容体(CAR)の発現は、どちらの細胞タイプでも驚くほど低いことが見出され、一方、B種受容体(CD46)は、実質的により高いことが見出された。さらに、本発明者らは、B種アデノウイルスAd3、7、11および14の最近同定された主要受容体であるデスモグレイン−2(DSG−2)、ならびに他の受容体および共受容体の発現を定量化した。本発明者らは、低レベルのDSG−2発現、および中程度のレベルのインテグリンを観察した。
主要Ad5受容体CARの発現がhSMCおよびhEC上で低レベルであることは、形質導入効率を有意に制限し、効率的な遺伝子導入のためには、非常に高い用量を必要とするであろう。CD46結合、またはこれらの細胞タイプ上に存在する、他の定義されていない高発現受容体に基づくベクターは、血管細胞への療法的遺伝子導入のために、より効率的であろう。
本発明者らは、初代血管hSMCおよびECの培養において、Ad5、Ad26、Ad35、Ad48、Ad49およびAd50に基づくルシフェラーゼ発現アデノウイルスベクターを用いて、形質導入アッセイを行った。
バイパス移植法は、患者に移植片を再導入する前に、血管へのex vivo遺伝子導入を行うため、〜30分間の臨床的ウィンドウを提供する。したがって、選択される遺伝子療法剤が、この臨床的ウィンドウ内で、そのDNAペイロードを送達可能であることが重要である。したがって、本発明者らは、Ad5、Ad35またはAd49の1000または10000vp/細胞のいずれかと、hSMCの初代培養を、10〜60分間の期間、インキュベーションし、そして感染48時間後にルシフェラーゼ活性レベルを評価した(図2)。Ad49は、試験したどちらの用量でも、そして評価したすべての曝露時点に渡って、Ad5およびAd35よりも、hSMCにおいて、有意にそして実質的により高いレベルの導入遺伝子発現を仲介した。
Ad5、Ad35およびAd49に対する、あらかじめ存在する免疫のレベルの評価
野生型病原体に対する以前の曝露によって獲得された、あらかじめ存在する抗ベクター免疫は、これらのウイルスに基づく遺伝子療法剤の臨床効率を限定する可能性もある。これらのベクターに対するあらかじめ存在する免疫のレベルを評価するため、本発明者らは、ルシフェラーゼ発現Ad5、Ad35およびAd49をインキュベーションし、そしてHepG2細胞(20,000細胞/ウェル、10,000vp/細胞)を感染させる前に、CABG法を受けている患者(スコットランド・コホート)由来の2.5%血清とインキュベーションすることによって、形質導入アッセイを行った。Adが仲介するルシフェラーゼ発現に対する血清の効果を感染48時間後に定量化した。血清を3群:中和(すなわち血清不含対照に対して、90%より高くルシフェラーゼ発現を減少させる)、ルシフェラーゼ発現に影響なし(すなわち血清不含対照の10〜100%)または増進(すなわちルシフェラーゼ発現が血清不含対照のものの100%より高い)に分けた(図3)。
本発明者らは、Ad49の細胞感染性が、ファイバー・ノブ相互作用を通じて仲介されるかどうかを確立しようと試みた。したがって、本発明者らは、A49ノブ配列(Ad5ヒンジ領域および6xHISタグを含むgeneARTによって生成)を、pQE誘導性発現ベクター内にクローニングした。IPTGでタンパク質産生を誘導し、そしてアフィニティ・クロマトグラフィによってタンパク質を精製し、そして増加する濃度のイミジゾールで溶出した。本発明者らは、組換えタンパク質が三量体化することを確認した(データ未提示)。次いで、本発明者らは、100μg/105細胞〜0.001μg/105細胞を用いて、Ad5またはAd49のいずれかの形質導入に対する組換えAd5およびAd49ノブ・タンパク質の効果を研究した。Ad5ノブ・タンパク質は、Ad5によって仲介される形質導入を効率的に、そして用量依存性に阻害したが、Ad49形質導入には影響がなかった。興味深いことに、Ad49ノブ・タンパク質は、Ad49形質導入に対して影響がなかったが、Ad5ノブ・タンパク質よりも1〜2対数より高い用量ではあるものの、CAR仲介性Ad5感染性を阻害することが可能であった(図4)。
臨床バイパス移植において、血管系への効率的な遺伝子導入を仲介するための剤としてのAd49の潜在能力を確かめるため、本発明者らは、C57マウスから大動脈を単離し、3つの等しいサイズの切片に切り、そして次いで、Ad5−Luc、Ad49−LucまたはPBSのいずれかの109vpの溶液内に、37℃で1時間、浸すことによって、各片をex vivoで処理した後、培地を取り除き、そして血管を完全培地中でさらに2時間培養した。血管をD−ルシフェリンに浸し、そしてIVISを用いて画像化することによって、生じたルシフェラーゼ発現を定量化した(図5A)。Ad49は、Ad5より有意により高いレベルの遺伝子発現を仲介することが見出された。2用量のAd5およびAd49、109vp/血管および1010vp/血管を用いて、この実験を反復した(図5B)。最後に、本発明者らは、109vpのAd49−Lucを用いて経時実験を行い、そして血管をウイルスに10〜180分間曝露した(図5C)。
前臨床巨大動物モデルを用いて、上に概略した研究を拡張するため、本発明者らは、ブタから予備の伏在静脈を単離し、そして109または1010vpのAd5またはAd49を用いて、上記のように血管に形質導入した。本発明者らは、Ad5に比較してAd49で処理した血管において、形質導入がより高いレベルであり、特に試験した、より低い用量ではそうであったことに注目した(図6A)。さらに、本発明者らは、管腔居住実験を行い、これによって、1011vpのAd5またはAd49のいずれかをブタ伏在静脈の管腔内に導入した(図6B)。1時間インキュベーションした後、血管をPBSで洗浄し、そしてさらに48時間培養した後、IVISを用いてルシフェラーゼ発現の定量化を行った。
Ad49が、バイパス移植術由来の過剰な組織から得られる血管細胞に形質導入可能である効率を評価するため、本発明者らは、先行するセクションに記載するように、109vpのAd5またはAd49を用いて、内乳動脈の切片のex vivo形質導入を行った。図7に示すように、Ad49は、同じ用量のAd5と比較して、血管において、より高いレベル(〜25xより高い)で導入遺伝子発現を仲介した。
本発明は、上述の例示的な態様と組み合わせて記載されてきているが、本開示を提供された際に、多くの同等の修飾および変動が、当業者には明らかであろう。したがって、示す本発明の例示的な態様は、例示的であり、そして限定的ではないと見なされる。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、記載する態様に対する多様な改変が行われうる。本明細書に引用するすべての文書は、本明細書に明確に援用される。
Claims (23)
- 血管細胞または組織への遺伝子送達方法であって、前記血管細胞または組織をアデノウイルス遺伝子送達ビヒクルと接触させる工程を含み、アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルが、Ad49ヘキソン・タンパク質、Ad49ペントン・タンパク質およびAd49ファイバー・タンパク質を含む、そしてここで当該方法はin vitroまたはex vivoで行われる、前記方法。
- 遺伝子修飾された血管細胞または組織を含む治療用または予防用組成物を製造する方法であって、血管細胞または組織をアデノウイルス遺伝子送達ビヒクルと接触させて遺伝子修飾された細胞または組織を提供する工程を含み、そしてここで当該アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルは、Ad49ヘキソン・タンパク質、Ad49ペントン・タンパク質およびAd49ファイバー・タンパク質を含む、前記方法。
- 血管細胞または組織がある長さの血管を含む、請求項1または2に記載の方法。
- ある長さの血管が、伏在静脈、内乳動脈(例えば左内乳動脈)、胃大網動脈(例えば右胃大網動脈)、または下腹壁動脈に由来する、請求項3に記載の方法。
- 血管新生または脈管形成の調節、末梢血管疾患の予防または治療、再狭窄の予防または治療、血管手術から生じる合併症の予防または治療、静脈移植失敗の予防または治療、血管細胞増殖の調節、血管細胞アポトーシスの調節、血管細胞遊走の調節、あるいはアテローム形成、アテローム性動脈硬化症または血管閉塞の予防または治療、のために遺伝子導入を行う、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルが複製適格性でない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子送達ビヒクル内に含有される核酸が、E1、E2、E3またはE4領域から1またはそれより多い機能性アデノウイルス遺伝子を欠く、請求項6に記載の方法。
- 核酸が機能性アデノウイルス遺伝子をまったく含有しない、請求項6または請求項7に記載の方法。
- 遺伝子送達ビヒクルによって運搬される核酸ペイロードが、サイトカイン、抗体、免疫刺激因子、抗血管新生因子、血管新生因子、抗炎症タンパク質、血管リモデリング制御因子、血管細胞に関するアポトーシス促進性因子、またはメタロプロテアーゼ阻害剤をコードする異種遺伝子を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子送達ビヒクルによって運搬される核酸ペイロードが、ターゲット遺伝子のmRNAまたはDNAにハイブリダイズすることが可能な、あるいは共抑制によってターゲット遺伝子の発現を阻害することが可能な核酸をコードする異種遺伝子を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子導入を必要とする被験体の血管細胞または組織への遺伝子導入するための治療用または予防用組成物であって、アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルを含み、当該アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルは、Ad49ヘキソン・タンパク質、Ad49ペントン・タンパク質およびAd49ファイバー・タンパク質を含む、前記治療用または予防用組成物。
- 血管新生または脈管形成の調節、末梢血管疾患の予防または治療、再狭窄の予防または治療、血管手術から生じる合併症の予防または治療、静脈移植失敗の予防または治療、血管細胞増殖の調節、血管細胞アポトーシスの調節、血管細胞遊走の調節、あるいはアテローム形成、アテローム性動脈硬化症または血管閉塞の予防または治療、のための、請求項11に記載の治療用または予防用組成物。
- アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルが複製適格性でない、請求項11または12に記載の治療用または予防用組成物。
- 遺伝子送達ビヒクル内に含有される核酸が、E1、E2、E3またはE4領域から1またはそれより多い機能性アデノウイルス遺伝子を欠く、請求項13に記載の治療用または予防用組成物。
- 核酸が機能性アデノウイルス遺伝子をまったく含有しない、請求項13または請求項14に記載の治療用または予防用組成物。
- 遺伝子送達ビヒクルによって運搬される核酸ペイロードが、サイトカイン、抗体、免疫刺激因子、抗血管新生因子、血管新生因子、抗炎症タンパク質、血管リモデリング制御因子、血管細胞に関するアポトーシス促進性因子、またはメタロプロテアーゼ阻害剤をコードする異種遺伝子を含む、請求項11〜15のいずれか一項に記載の治療用または予防用組成物。
- 遺伝子送達ビヒクルによって運搬される核酸ペイロードが、ターゲット遺伝子のmRNAまたはDNAにハイブリダイズすることが可能な、あるいは共抑制によってターゲット遺伝子の発現を阻害することが可能な核酸をコードする異種遺伝子を含む、請求項11〜16のいずれか一項に記載の治療用または予防用組成物。
- 血管細胞または組織への遺伝子送達のための薬剤調製における、アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルの使用であって、アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルが、Ad49ヘキソン・タンパク質、Ad49ペントン・タンパク質およびAd49ファイバー・タンパク質を含む、前記使用。
- アデノウイルス遺伝子送達ビヒクルが複製適格性でない、請求項18に記載の使用。
- 遺伝子送達ビヒクル内に含有される核酸が、E1、E2、E3またはE4領域から1またはそれより多い機能性アデノウイルス遺伝子を欠く、請求項19に記載の使用。
- 核酸が機能性アデノウイルス遺伝子をまったく含有しない、請求項19または請求項20に記載の使用。
- 遺伝子送達ビヒクルによって運搬される核酸ペイロードが、サイトカイン、抗体、免疫刺激因子、抗血管新生因子、血管新生因子、抗炎症タンパク質、血管リモデリング制御因子、血管細胞に関するアポトーシス促進性因子、またはメタロプロテアーゼ阻害剤をコードする異種遺伝子を含む、請求項18〜21のいずれか一項に記載の使用。
- 遺伝子送達ビヒクルによって運搬される核酸ペイロードが、ターゲット遺伝子のmRNAまたはDNAにハイブリダイズすることが可能な、あるいは共抑制によってターゲット遺伝子の発現を阻害することが可能な核酸をコードする異種遺伝子を含む、請求項18〜22のいずれか一項に記載の使用。
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