JP6138972B2 - 血流特性のモデリングにおける感度解析方法及びシステム - Google Patents

Description

優先権
本特許出願は、２０１３年３月４日に提出された米国仮特許出願第６１／７７２，４０１号の優先権の利益を主張する２０１３年４月１７日に提出された米国特許出願第１３／８６４，９９６号の優先権を主張し、それぞれは、その全体を参照することによって本願明細書に組み込まれる。

本開示の実施形態は、血流の患者固有のモデリング方法及びシステムに関し、より具体的には、血流の患者固有のモデリングにおける感度解析方法及びシステムに関する。

冠状動脈疾患は、心臓に血液を供給する血管に狭窄（血管の異常な狭窄化）などの病変を進展させることがある。その結果、心臓への血流が制限されることがある。冠状動脈疾患に罹患している患者は、身体運動中に慢性安定狭心症または患者が静止しているときに不安定狭心症と称される胸痛を経験することがある。疾患のより深刻な症状は、心筋梗塞または心臓発作をもたらすことがある。

例えば、大きさ、形状、位置、機能的重大性（例えば、病変が血流に影響を与えるかどうか）などの冠状動脈病変に関するより正確なデータを提供するニーズが存在する。胸痛に罹患している及び／または冠状動脈疾患の症状を呈する患者は、冠状動脈病変に関するいくつかの間接的な証拠を提供することができる１つ以上の検査を受けることがある。例えば、非侵襲的検査は、心電図、血液検査からのバイオマーカー評価、トレッドミル検査、心エコー検査、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）及びポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を含むことができる。しかしながら、これらの非侵襲的検査は、通常、冠状動脈病変の直接的な評価を提供しないかまたは血流量を評価しない。非侵襲的検査は、（例えば、心電図（ＥＣＧ）を使用して）心臓の電気的活動の変化、（例えば、負荷心臓図検査を使用して）心筋の動き、（例えば、ＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴを使用して）心筋の灌流または（例えば、バイオマーカーを使用して）代謝的変化を見ることにより、冠状動脈病変の間接的な証拠を提供することができる。

例えば、解剖学的データは、冠状動脈コンピュータ断層撮影血管造影（ＣＣＴＡ）を使用して非侵襲的に得ることができる。ＣＣＴＡは、胸痛を有する患者の撮像に使用可能であり、造影剤の静脈内注入後の心臓及び冠状動脈を撮像するためにコンピュータ断層撮影（ＣＴ）技術を使用することを含む。しかしながら、ＣＣＴＡはまた、例えば、病変が血流に影響を与えるかどうかなどの冠状動脈病変の機能的重大性についての直接的な情報を提供することができない。さらに、ＣＣＴＡは純粋な診断検査であることから、他の生理学的状態（例えば、運動）下での冠状動脈血流、圧力または心筋灌流の変化を予測するために使用することができず、また、介入の転帰を予測するためにも使用することができない。

それゆえに、患者は、冠状動脈病変を可視化するために、診断用心臓カテーテルなどの侵襲的検査を必要とすることがある。診断用心臓カテーテルは、動脈の大きさや形状の画像を医師に提供することによって冠状動脈病変についての解剖学的データを収集するために従来の冠状動脈造影（ＣＣＡ）を行うことを含むことができる。しかしながら、ＣＣＡは、冠状動脈病変の機能的重大性を評価するためのデータを提供しない。例えば、医師は、病変が機能的に重大であるかどうかを判定することなく冠状動脈病変が有害であるかどうかを診断することができないことがある。それゆえに、ＣＣＡは、病変が機能的に重大であるかどうかにかかわらず、介入心臓病専門医がＣＣＡによってみつかった全ての病変についてステントを挿入する「発見した狭窄に対する反射（ｏｃｕｌｏｓｔｅｎｏｔｉｃ ｒｅｆｌｅｘ）」と称される処置をもたらしている。その結果、ＣＣＡは、患者に対する不要な手術をもたらすことがあり、それは追加リスクをもたらすことがあり、患者についての不要な医療費をもたらすことがある。

診断用心臓カテーテル検査中において、冠状動脈病変の機能的重大性は、観察された病変の血流予備量比（ＦＦＲ）を測定することによって侵襲的に評価されることができる。ＦＦＲは、アデノシンの静脈内投与によって誘導される場合に、増加した冠状動脈血流の状態下での病変からの上流平均血圧、例えば大動脈圧で除算した病変の下流平均血圧の比として定義される。血圧は、患者内に圧力ワイヤを挿入することによって測定されることができる。それゆえに、診断用心臓カテーテル検査の初期費用及びリスクが既に発生した後に、判定されたＦＦＲに基づいて病変を処置するための決定が行われることができる。

侵襲的ＦＦＲ測定の上記欠点を軽減するために、ＨｅａｒｔＦｌｏｗ社は、冠状動脈の解剖学的構造、心筋灌流及び冠状動脈の流れを非侵襲的に評価する方法を開発した。具体的には、ＦＦＲを含む動脈内の血液の流量及び圧力の空間的及び時間的変動を予測するために計算流体力学（ＣＦＤ）シミュレーションが成功裏に使用されている。そのような方法及びシステムは、疑いのある冠状動脈疾患を有する患者について診断して処置を計画し、例えば運動などの直接測定することができない状態下において冠状動脈流及び心筋灌流を予測し、冠状動脈血流及び心筋灌流についての医療、介入及び外科的処置の結果を予測するように心臓病専門医に利益をもたらす。

しかしながら、血行動態の計算モデルは、高解像度撮像によって促進される患者の動脈の再構築された幾何学的形状をともなう。例えば、非侵襲的にＦＦＲを計算するための多くのＣＦＤフレームワークは、（ｉ）幾何学的形状が確実に知られていること、（ｉｉ）血圧、ヘマトクリット、心筋質量などの臨床的変数が確実に知られていること、及び／または、（ｉｉｉ）計算モデルの入口及び出口における境界条件が確実に知られていることを仮定している。しかしながら、現実には、ＣＦＤを使用して予測されるＦＦＲは、動脈における血行動態を記載する利用可能なデータ及び数学モデルの精度に基づいて変化する。その結果、利用可能なデータの不確実性とともに数学モデルの影響を組み込んで定量化するための方法及びシステムに対するニーズが存在する。さらに、判定されたＦＦＲ値に対して信頼区間を割り当てるとともに異なるパラメータに対してＦＦＲ計算の感度をランク付けするための方法及びシステムに対するニーズが存在する。

上述した一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示及び説明にすぎず、開示を限定するものではない。

実施形態によれば、患者についての心臓血管情報を判定するためのシステムが開示されている。システムは、少なくとも患者の冠状血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信し、患者固有のデータに基づいて患者の冠状血管系の少なくとも一部を表す３次元モデルを作成し、不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定するように構成された少なくとも１つのコンピュータシステムを含む。コンピュータシステムはまた、特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に基づいて確率モデルを変更し、患者の冠状血管系の３次元モデル及び血流特性のモデルに基づいて患者の冠状血管系内の血流特性を判定し、確率モデル及び判定された血流特性に基づいて、特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する判定された血流特性の感度を計算するように構成されている。

他の実施形態によれば、少なくとも１つのコンピュータシステムを使用した患者についての心臓血管情報の判定方法が開示されている。１つの方法は、患者の冠状血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信することと、患者固有のデータに基づいて患者の冠状血管系の少なくとも一部を表す３次元モデルを作成することと、不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定することとを含む。本方法はまた、特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に基づいて確率モデルを変更することと、患者の冠状血管系の３次元モデル及び血流特性のモデルに基づいて患者の冠状血管系内の血流特性を判定することと、確率モデル及び判定された血流特性に基づいて、特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する判定された血流予備量比の感度を計算することとを含む。
本明細書は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
患者についての心臓血管情報を判定するためのシステムにおいて、
少なくとも前記患者の血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信し、
前記患者固有のデータに基づいて前記患者の血管系の少なくとも一部を表す解剖学的モデルを作成し、
前記解剖学的モデルに基づいて血流特性の計算モデルを作成し、
不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定し、
前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に基づいて確率モデルを変更し、
前記患者の血管系の前記解剖学的モデル及び前記血流特性の前記計算モデルに基づいて前記患者の血管系内の血流特性を判定し、
前記確率モデル及び前記判定された血流特性に基づいて、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する前記判定された血流特性の感度を計算するように構成された少なくとも１つのコンピュータシステムを備える、システム。
（項目２）
前記血流特性の前記計算モデルが、低次モデルまたは１次元モデルである、項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記解剖学的モデルが、３次元モデル、４次元モデルまたは１次元波動伝搬モデルである、項目１に記載のシステム。
（項目４）
前記確率モデルが確率論的コロケーション法に基づいて初期化される、項目１に記載のシステム。
（項目５）
前記感度がＳｍｏｌｙａｋ直交法に基づいて計算される、項目４に記載のシステム。
（項目６）
前記不確実な臨床的変数が、心筋質量、ヘマトクリット、粘度、圧力、体または表面積、心拍数、収縮期及び拡張期上腕血圧、患者の身長、患者の体重、患者の病歴、喫煙状況並びに糖尿病の有無のうちの１つ以上であり、
前記不確実な幾何学的形状は、最大狭窄直径、狭窄長、狭窄位置、病変の大きさ、病変の長さまたは画像ベースのアーチファクトによる健全セグメントのうちの１つ以上である、項目１に記載のシステム。
（項目７）
前記確率モデルが、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上についての粗い確率空間を構築することによって初期化される、項目１に記載のシステム。
（項目８）
前記患者の血管系の少なくとも一部を表す前記解剖学的モデルが、大動脈の少なくとも一部及び大動脈の部分から出ている複数の冠状動脈の少なくとも一部を含む、項目１に記載のシステム。
（項目９）
前記血流特性が血流予備量比値であり、
前記血流予備量比が、大動脈内の圧力と前記血管系内の所定位置における圧力との比を示し、
前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、前記血管系内の複数位置における前記血流予備量比を判定するように構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１０）
前記患者固有のデータが、コンピュータ断層撮影または磁気共鳴イメージング技術から得られるデータを含む、項目１に記載のシステム。
（項目１１）
前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、撮像データを使用して前記患者の血管系の内腔の境界を配置することによって前記撮像データに基づいて前記解剖学的モデルを作成するように構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１２）
前記血流特性のモデルが、前記解剖学的モデルの境界を通る血流を表す少なくとも１つの集中定数モデルを含む、項目１に記載のシステム。
（項目１３）
前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、充血レベル、運動レベルまたは薬物のうちの少なくとも１つに関連するパラメータを使用して前記血流特性を判定するように構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１４）
前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、前記充血レベルに関連するパラメータを使用して前記血流特性を判定するように構成されており、前記パラメータが、患者の冠状動脈抵抗、患者の大動脈血圧または患者の心拍数に関するものである、項目１３に記載のシステム。
（項目１５）
前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、前記判定された血流特性に関する前記計算された感度の指標を表示するように構成されている、項目１に記載のシステム。
（項目１６）
前記血流特性がＦＦＲ値であり、前記計算された感度の指標が信頼区間である、項目１５に記載のシステム。
（項目１７）
少なくとも１つのコンピュータシステムを使用した患者についての心臓血管情報の判定方法において、
前記患者の血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信することと、
前記患者固有のデータに基づいて前記患者の血管系の少なくとも一部を表す解剖学的モデルを作成することと、
前記解剖学的モデルに基づいて血流特性の計算モデルを作成することと、
不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定することと、
前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に基づいて確率モデルを変更することと、
前記患者の血管系の前記解剖学的モデル及び前記血流特性の前記計算モデルに基づいて前記患者の血管系内の血流特性を判定することと、
前記確率モデル及び前記判定された血流特性に基づいて、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する前記判定された血流予備量比の感度を計算することとを備える、方法。
（項目１８）
前記血流特性の前記計算モデルが、低次モデルまたは１次元モデルである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記解剖学的モデルが、３次元モデル、４次元モデルまたは１次元波動伝搬モデルである、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記確率モデルが確率論的コロケーション法に基づいて初期化される、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記感度がＳｍｏｌｙａｋ直交法に基づいて計算される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記不確実な臨床的変数が、心筋質量、ヘマトクリット、粘度、圧力、体または表面積、心拍数、収縮期及び拡張期上腕血圧、患者の身長、患者の体重、患者の病歴、喫煙状況並びに糖尿病の有無のうちの１つ以上であり、
前記不確実な幾何学的形状は、最大狭窄直径、狭窄長、狭窄位置、病変の大きさ、病変の長さまたは画像ベースのアーチファクトによる健全セグメントのうちの１つ以上である、項目１７に記載の方法。
（項目２３）
前記確率モデルが、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上についての粗い確率空間を構築することによって初期化される、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
さらに、前記判定された血流特性に基づいて前記患者の血管系の血管内の機能的に重大な狭窄の位置を判定することを備える、項目１７に記載の方法。
（項目２５）
前記患者の血管系の少なくとも一部を表す前記解剖学的モデルが、大動脈の少なくとも一部及び大動脈の部分から出ている複数の冠状動脈の少なくとも一部を含む、項目１７に記載の方法。
（項目２６）
前記血流特性が血流予備量比値であり、
前記血流予備量比が、前記患者の血管系内の第１の位置における圧力と第２の位置における圧力との比を示し、
前記血流予備量比が前記患者の血管系内の複数位置において判定される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記患者固有のデータが前記患者の血管系の撮像データを含み、前記解剖学的モデルを作成することが、撮像データを使用して前記患者の血管系の複数の血管の内腔の境界を配置することを含む、項目１７に記載の方法。
（項目２８）
さらに、
前記判定された血流特性に関する前記計算された感度の指標を表示することを備える、項目１７に記載の方法。
（項目２９）
前記血流特性がＦＦＲ値であり、前記計算された感度の指標が信頼区間である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
患者についての心臓血管情報における不確実性または感度を判定するためのコンピュータ実行可能なプログラム命令を含む少なくとも１つのコンピュータシステムにおいて使用する持続性コンピュータ読み取り可能な媒体において、方法が、
前記患者の血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信することと、
前記患者固有のデータに基づいて前記患者の血管系の少なくとも一部を表す解剖学的モデルを作成することと、
前記解剖学的モデルに基づいて血流特性の計算モデルを作成することと、
不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定することと、
前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に基づいて確率モデルを初期化することと、
前記患者の血管系の前記解剖学的モデル及び前記血流特性の前記計算モデルに基づいて前記患者の血管系内の血流予備量比を判定することと、
前記確率モデル及び前記判定された血流予備量比に基づいて、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する前記判定された血流予備量比の感度を計算することとを備える、持続性コンピュータ読み取り可能な媒体。
（項目３１）
前記確率モデルが確率論的コロケーション法に基づいて初期化される、項目３０に記載の持続性コンピュータ読み取り可能な媒体。
（項目３２）
前記感度がＳｍｏｌｙａｋ直交法に基づいて計算される、項目３１に記載の持続性コンピュータ読み取り可能な媒体。

さらなる実施形態及び利点は、以下の詳細な説明において部分的に記載され、一部は詳細な説明から明らかとなり、または、本開示の実施によって把握されることができる。実施形態及び利点は、特に以下に指摘される要素及び組み合わせによって実現されて達成される。

本願明細書に組み込まれて本願明細書の一部を構成する添付図面は、いくつかの実施形態を例示しており、本願明細書とともに本開示の原理を説明するのに役立つ。

図１は、例示的な実施形態にかかる特定の患者における冠状動脈血流に関する様々な情報を提供するシステムの概略図である。 図２は、例示的な実施形態にかかる特定の患者における血流に関する様々な情報を提供する方法のフローチャートである。 図３は、例示的な実施形態にかかる入力の不確実性を定義し、解析感度を計算し、ＦＦＲにおける信頼区間を計算するための例示的なプロセスを説明するフローチャートである。

例示的な実施形態が詳細に参照され、その例は添付図面に示されている。可能な限り、同一または同様の部分を指すために図面全体を通して同じ参照符号が使用される。

例示的な実施形態において、方法及びシステムは、患者から非侵襲的に取得された情報を使用して特定の患者における血流に関する情報を判定する。そのような方法及びシステムの様々な実施形態は、「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ」と題された２０１１年１月２５日に提出された米国特許第８，３１５，８１２号明細書においてより詳細に記載されており、それはその全体を参照することによって本願明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、方法及びシステムによって判定された情報は、患者の冠状血管系における血流に関することができる。あるいは、判定された情報は、頸動脈、末梢、腹部、腎臓及び脳血管系などの患者の血管系の他の領域における血流に関することができる。冠状血管系は、大動脈から、動脈、毛細血管、細静脈、静脈などに至る血管の複雑なネットワークを含む。冠状血管系は、心臓へと及び心臓内で血液を循環させ、動脈枝または大動脈及び主冠状動脈から下流の他の種類の血管にさらに分割することができる複数の主冠状動脈（例えば、左下行前（ＬＡＤ）動脈、左回旋（ＬＣＸ）動脈、右冠状（ＲＣＡ）動脈など）に血液を供給する大動脈を含む。それゆえに、例示的な方法及びシステムは、大動脈、主冠状動脈及び／または他の冠状動脈または主冠状動脈から下流の血管内の血流に関する情報を判定することができる。大動脈及び冠状動脈（及びそれから伸びる枝）が以下において述べられるが、開示される方法及びシステムはまた、他の種類の血管に適用可能である。

例示的な実施形態において、開示された方法及びシステムによって判定された情報は、これらに限定されるものではないが、大動脈、主冠状動脈及び／または他の冠状動脈または主冠状動脈から下流の血管内の様々な位置における血流速度、圧力（またはその比）、流量及びＦＦＲなどの様々な血流特性またはパラメータを含むことができる。この情報は、病変が機能的に重大であるかどうか及び／または病変を処置するかどうかを判定するために使用可能である。この情報は、患者から非侵襲的に取得される情報を使用して判定されることができる。その結果、病変を処置するかどうかの決定は、侵襲的処置に関連するコスト及びリスクなしに行うことができる。

図１は、例示的な実施形態にかかる特定の患者における冠状動脈血流に関する情報を提供するためのシステムの態様を示している。より詳細に後述するように、患者の解剖学的構造の３次元モデル１０は、患者から非侵襲的に取得されたデータを使用して作成することができる。他の患者固有の情報もまた、非侵襲的に取得されることができる。例示的な実施形態において、３次元モデル１０によって表される患者の解剖学的構造の一部は、大動脈の少なくとも一部及び大動脈に接続された主冠状動脈の近位部分（及びそこから伸びるまたは出ている枝）を含むことができる。

より詳細に後述するように、冠状動脈の血流に関する様々な生理学的法則または関係２０は、例えば実験データから推定可能である。より詳細に後述するように、３次元解剖学的モデル１０及び推定された生理学的法則２０を使用すると、冠状動脈の血流に関する複数の式３０が判定可能である。例えば、式３０は、例えば、有限差分、有限体積、スペクトル、格子ボルツマン、粒子ベース、レベル集合、有限要素法などの任意の数値的方法を使用して判定して解くことができる。式３０は、モデル１０によって表される解剖学的構造内の様々な位置における患者の解剖学的構造における冠状動脈の血流に関する情報（例えば、圧力、速度、ＦＦＲなど）を判定するために解くことができる。

式３０は、コンピュータ４０を使用して解くことができる。解かれた式に基づいて、コンピュータ４０は、モデル１０によって表される患者の解剖学的構造内の血流に関する情報を示す１つ以上の画像またはシミュレーションを出力することができる。例えば、以下にさらに詳細に説明するように、画像は、シミュレートされた血圧モデル５０、シミュレートされた血流または速度モデル５２、計算されたＦＦＲ（ｃＦＦＲ）モデル５４などを含むことができる。シミュレートされた血圧モデル５０、シミュレートされた血流モデル５２及びｃＦＦＲモデル５４は、モデル１０によって表される患者の解剖学的構造における３次元に沿った様々な位置における各圧力、速度及びｃＦＦＲに関する情報を提供する。ｃＦＦＲは、例えば従来はアデノシンの静脈内投与によって誘発される増加した冠状動脈の血流の状態下で、大動脈内の血圧によって分割されたモデル１０内の特定の位置、例えばモデル１０の流入境界における血圧の比として計算されることができる。

例示的な実施形態において、コンピュータ４０は、プロセッサによって実行された場合に、コンピュータシステムなどが患者における血流に関する様々な情報源を提供するために本願明細書に記載されたいずれかの動作を実行することができる命令を記憶する１つ以上の持続性コンピュータ読み取り可能な記憶装置を含むことができる。コンピュータ４０は、デスクトップ若しくはポータブルコンピュータ、ワークステーション、サーバ、パーソナルディジタルアシスタントまたは他のコンピュータシステムを含むことができる。コンピュータ４０は、プロセッサと、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）と、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）と、周辺機器（例えば、入力装置、出力装置、記憶装置など）を接続するための入力／出力（Ｉ／Ｏ）アダプタと、キーボード、マウス、タッチスクリーン、音声入力及び／または他の装置などの入力装置を接続するためのユーザインターフェースアダプタと、ネットワークにコンピュータ４０を接続するための通信アダプタと、ディスプレイにコンピュータ４０を接続するためのディスプレイアダプタなどを含むことができる。例えば、ディスプレイは、３次元モデル１０、及び／または、シミュレートされた血圧モデル５０、シミュレートされた血流モデル５２及び／またはｃＦＦＲモデル５４などの式３０を解くことによって生成された任意の画像を表示するために使用可能である。

図２は、他の例示的な実施形態にかかる特定の患者における血流に関する様々な情報源を提供するための方法の態様を示している。本方法は、患者の解剖学的構造に関する情報などの患者固有の解剖学的データ（例えば、大動脈の少なくとも一部及び大動脈に接続された主冠状動脈の近位部分（及びそこから伸びる枝））と、前処理データとを含むことができる（ステップ１００）。患者固有の解剖学的データは、例えばＣＣＴＡによって非侵襲的に取得されることができる。

患者の解剖学的構造の３次元モデルは、取得された解剖学的データに基づいて作成されることができる（ステップ２００）。例えば、３次元モデルは、図１に関連して上述した患者の解剖学的構造の３次元モデル１０とすることができる。

３次元モデルが解析のために準備されることができ、境界条件が判定されることができる（ステップ３００）。例えば、図１に関連して上述した患者の解剖学的構造の３次元モデル１０は、体積メッシュ、例えば有限要素や有限体積メッシュにトリミングされて離散化されることができる。体積メッシュは、図１に関連して上述した式３０を生成するために使用可能である。

境界条件はまた、図１に関連して上述した式３０に割り当てられて組み込まれることができる。境界条件は、その境界、例えば、流入境界、流出境界、血管壁境界などにおける３次元モデル１０に関する情報を提供することができる。流入境界は、大動脈基部に近い大動脈の端部など、流れが３次元モデルの解剖学的構造に向いた境界を含むことができる。各流入境界は、例えば、境界に心臓モデル及び／または集中定数モデルなどを結合することにより、速度、流量、圧力または他の特性についての所定の値または領域を割り当てられることができる。流出境界は、大動脈弓に近い大動脈の端部及び主冠状動脈及びそこから伸びる枝の下流端部など、流れが３次元モデルの解剖学的構造から外側に向いた境界を含むことができる。各流出境界は、例えば、集中定数モデルまたは分散（例えば、１次元波動伝搬）モデルを結合することによって割り当てられることができる。流入及び／または流出境界条件についての所定値は、これらに限定されるものではないが、心拍出量（心臓からの血流量）、血圧、心筋質量などの患者の生理学的特性を非侵襲的に測定することによって判定されることができる。血管壁境界は、大動脈、主冠状動脈及び／または３次元モデル１０の他の冠状動脈若しくは血管の物理的な境界を含むことができる。

コンピュータ解析は、患者についての血流情報を判定するために準備された３次元モデル及び判定された境界条件を使用して行うことができる（ステップ４００）。例えば、コンピュータ解析は、シミュレートされた血圧モデル５０、シミュレートされた血流モデル５２及び／またはｃＦＦＲモデル５４などの図１に関連して上述した画像を生成するために式３０を用いて且つ図１に関連して上述したコンピュータ４０を使用して行うことができる。

本方法はまた、結果を使用して患者固有の処置法の選択肢を提供することを含むことができる（ステップ５００）。例えば、ステップ２００において作成された３次元モデル１０及び／またはステップ３００において割り当てられた境界条件は、例えば、３次元モデル１０において表される冠状動脈のいずれかに冠状ステントを配置することまたは他の処置法の選択肢など、１つ以上の処置法をモデリングするように調整されることができる。そして、コンピュータ解析は、血圧モデル５０、血流モデル５２及び／またはｃＦＦＲモデル５４の更新されたバージョンなどの新たな画像を生成するために、ステップ４００において上述したように行うことができる。これらの新たな画像は、処置法の選択肢が採用された場合に血流速度及び圧力の変化を判定するために使用可能である。

本願明細書に開示されるシステム及び方法は、冠状動脈の血流を定量化し且つ冠状動脈疾患の機能的重大性を評価するために非侵襲的手段を提供するために医師によってアクセスされるソフトウェアツールに組み込まれることができる。さらに、医師は、冠状動脈の血流についての医療、介入及び／または外科的処置の効果を予測するためにソフトウェアツールを使用することができる。ソフトウェアツールは、首の動脈（例えば、頸動脈）、頭部の動脈（例えば、脳動脈）、胸部の動脈、腹部の動脈（例えば、腹部大動脈及びその枝）、腕の動脈または脚の動脈（例えば、大腿及び膝窩動脈）を含む心臓血管系の他の部分の疾患を予防、診断、管理及び／または処置することができる。ソフトウェアツールは、医師が患者についての最適なパーソナライズされた治療法を開発するのを可能とするように対話型とすることができる。

例えば、ソフトウェアツールは、医師または他のユーザによって使用されるコンピュータシステム、例えば図１に示されるコンピュータ４０に少なくとも部分的に組み込まれることができる。コンピュータシステムは、患者から非侵襲的に取得されたデータ（例えば、３次元モデル１０を作成するために使用されるデータ、境界条件を適用するかまたはコンピュータ解析を行うために使用されるデータなど）を受信することができる。例えば、データは、医師によって入力されてもよく、または、放射線または他の医学研究所などのそのようなデータにアクセスして提供することが可能な他のソースから受信されてもよい。データは、ネットワーク若しくはデータを通信するための他のシステムを介してまたは直接コンピュータシステムに送信されてもよい。ソフトウェアツールは、３次元モデル１０または他のモデル／メッシュ及び／または任意のシミュレーション、または、シミュレートされた血圧モデル５０、シミュレートされた血流モデル５２及び／またはｃＦＦＲモデル５４などの図１に関連して上述した式３０を解くことによって判定される他の結果を生成して表示するためにデータを使用可能である。それゆえに、ソフトウェアツールは、ステップ１００−５００を実行することができる。ステップ５００において、医師は、可能な処置法の選択肢を選択するためにコンピュータシステムにさらに入力を提供することができ、コンピュータシステムは、選択された可能な処置法の選択肢に基づいて新たなシミュレーションを医師に表示することができる。さらに、図２に示されるステップ１００−５００のそれぞれは、独立したソフトウェアパッケージまたはモジュールを使用して行うことができる。

あるいは、ソフトウェアツールは、例えば、医師とは別のエンティティによって提供されるサービスなど、ウェブベースのサービスまたは他のサービスの一部として提供されてもよい。サービスプロバイダは、例えば、ウェブベースのサービスを動作させることができ、ネットワークを介してまたはコンピュータシステム間でデータを通信する他の方法を介して医師または他のユーザにとってアクセス可能なウェブポータルまたは（例えば、サービスプロバイダによって動作されるサーバまたは他のコンピュータシステム上で実行される）他のウェブベースのアプリケーションを提供することができる。例えば、患者から非侵襲的に取得されたデータは、サービスプロバイダに提供されることができ、サービスプロバイダは、３次元モデル１０または他のモデル／メッシュ及び／またはシミュレーション、または、シミュレートされた血圧モデル５０、シミュレートされた血流モデル５２及び／またはｃＦＦＲモデル５４などの図１に関連して上述した式３０を解くことによって判定される他の結果を生成するためにデータを使用することができる。そして、ウェブベースのサービスは、３次元モデル１０及び／またはシミュレーションが医師のコンピュータシステム上で医師に対して表示されることができるように、３次元モデル１０または他のモデル／メッシュ及び／またはシミュレーションに関する情報を送信することができる。それゆえに、ウェブベースのサービスは、ステップ１００−５００及び患者固有の情報を提供するために以下に記載される任意の他のステップを実行することができる。ステップ５００において、医師は、例えば可能な処置法の選択肢を選択するかまたはコンピュータ解析に対する他の調整を行うためにコンピュータシステムにさらに入力を提供することができ、入力は、（例えば、ウェブポータルを介して）サービスプロバイダによって動作されるコンピュータシステムに送信されることができる。ウェブベースのサービスは、選択された可能な処置法の選択肢に基づいて新たなシミュレーションまたは他の結果を生成することができ、新たなシミュレーションが医師に表示されることができるように再度医師に新たなシミュレーションに関する情報を通信することができる。

上述したように、非侵襲的にＦＦＲを計算するための計算モデルについての上述した技術は、（ｉ）幾何学的形状が確実に知られていること、（ｉｉ）血圧、ヘマトクリット、心筋質量などの臨床的変数が確実に知られていること、及び／または、（ｉｉｉ）計算モデルの入口及び出口における境界条件が確実に知られていることを仮定することができる。しかしながら、現実には、ＣＦＤを使用して予測されるＦＦＲは、動脈における血行動態を記載する利用可能なデータ及び数学モデルの精度に基づいて変化する。

したがって、本開示はまた、利用可能なデータの不確実性並びに数学モデルの効果を組み込んで定量化するための方法及びシステムを記載する。さらに、本開示は、ＦＦＲ値を判定するために信頼区間を割り当てるとともに異なるパラメータに対してＦＦＲ計算の感度をランク付けするための方法及びシステムを記載する。

例えば、図３は、例示的な実施形態にかかる入力の不確実性を定義し、ＦＦＲ解析感度を計算し、ＦＦＲにおける信頼区間を計算するための例示的な方法６００を説明するフローチャートである。図３に示されるように、方法６００は、不確実性のソース及びそれらの大きさを定義することを含む複数の前処理ステップを含むことができる。例えば、方法６００は、不確実なパラメータのリストを生成すること（ステップ６０２）と、心筋質量、ヘマトクリット／粘度、圧力、体／表面積などの臨床的変数、及び／または、最大直径狭窄、狭窄長などの幾何学的形状変数の不確実性を判定すること（ステップ６０４）と、患者の幾何学的形状の不確実性を判定すること（ステップ６０６）とを含むことができる。

方法６００はまた、変数のそれぞれに関連する確率及び／または誤差を割り当てることを含むことができる。例えば、ヘマトクリットは、４０から５０の間の均一な分布を有することができ（４０から５０の間の任意の値が等しく可能性がある）、血圧は、平均１００ｍｍＨｇ及び標準偏差１０ｍｍＨｇを有するガウス分布とすることができる（約１００ｍｍＨｇの圧力に対する確率がガウス分布に基づいて割り当てられることができる）。したがって、確率空間は、これらの値の範囲として定義されることができる。本開示は、確率論的コロケーション法を使用した感度計算について記載しているが、入力感度を評価するための任意の他の同等の統計的手法が使用可能である。さらに、本開示は、Ｓｍｏｌｙａｋ直交法に基づく確率論的コロケーション法について記載しているが、やはり同様に、感度を計算するための任意の他の同等の方法が使用可能である。Ｓｍｏｌｙａｋ直交法は、入力変数の数が例えば３または４などよりも多いときに機能を補間して積分するための例示的な方法である。確率論的コロケーション法は、感度を評価して出力における入力の不確実性の影響を定量化するためにＳｍｏｌｙａｋ直交法を適用することができる。

そして、方法６００は、出力における入力の不確実性の影響を計算するためのシミュレーション及び解析ステップを含むことができる（ステップ６０８）。例えば、方法６００は、例えば粗いスパースグリッドを使用して、そのそれぞれがパラメータの固有の組み合わせに対応するコロケーション点を初期化することを含むことができる（パラメータの数ｎに依存して、初期のコロケーション点の数は、２ｎ程度のオーダーであろう）。１つの実施形態において、ここで開示された適応的確率論的コロケーション法は、（関心のある数量がパラメータ空間においてどのように変化するかに基づいて）フローズン及びアクティブパッチに作成された確率空間を分割することができる。アクティブパッチのみが、さらに改善されることができる。さらに、１つの実施形態において、適応的改善基準は、２つの連続したグリッド間におけるＦＦＲの差異に基づいて選択されることができる。さらに、各コロケーション点における解決策は、前のコロケーション点において取得された解に基づいて初期化されることができる。最後に、入力の不確実性は、心筋質量、粘度、上腕圧力などの様々な血流及び／または心臓パラメータに合わせて調整されることができる。

複数のコロケーション点のそれぞれについて、方法６００は、必要に応じて、様々な「事前解法」の技術を行うことを含むことができる（ステップ６１０）。例えば、方法６００は、２０１２年９月２４日に提出された米国特許出願第１３／６２５，６２８号に記載された様々な事前解法の技術のいずれかを行うことを含むことができ、その全体は、参照することによって本願明細書に組み込まれる。

そして、方法６００は、複数のコロケーション点のそれぞれについて、非侵襲的に且つ計算的に１つ以上のＦＦＲ値を取得するためにシミュレーションを行うための冠状動脈解法を実行することを含むことができる（ステップ６１２）。例えば、方法６００は、２０１１年１月２５日に提出された米国特許第８，３１５，８１２号明細書に記載された様々な計算的ＦＦＲモデリング技術のいずれかを行うことを含むことができ、その全体は、参照することによって本願明細書に組み込まれる。それゆえに、’８１２特許に記載されているように、ＦＦＲ値は、患者の解剖学的モデルに基づいてフロー近似または代理計算モデルを生成し、患者の血管系における１つ以上の位置についてのＦＦＲ値を推定するために代理計算モデルを解析することによって取得されることができる。例えば、解剖学的モデルは、患者の冠状血管系の３次元解剖学的モデルを生成することによって作成されることができる。そして、解剖学的モデルの代理計算モデルまたはフロー近似は、例えば患者の血管系の低次モデルを生成することによって作成されることができる。１つの実施形態において、低次モデルは、患者の血管系の１次元または集中定数モデルとすることができる。１つの実施形態において、解剖学的モデルは、１次元波動伝搬モデルとすることができ、代理計算モデルもまた、１次元波動伝搬モデルとすることができる。

１つの実施形態において、ＦＦＲ値は、物理ベースのシミュレーションとは対照的に機械学習推定を使用して取得されることができる。換言すれば、’８１２特許のように冠状動脈解法を実行する代わりに、複数のコロケーション点のそれぞれについて、方法６００は、他の多数の患者の血流の解析から収集した知識に基づいて血流特性を効率的に推定することができる。例えば、方法６００は、２０１２年９月１２日に提出された米国仮特許出願第６１／７００，２１３号に記載された様々な機械学習技術のいずれかを行うことを含むことができ、その全体は、参照することによって本願明細書に組み込まれる。それゆえに、１つの実施形態において、ＦＦＲ値は、患者の生理学的パラメータ及び測定された血流特性の特徴ベクトルに基づいて患者の幾何学的形状の様々な点についてのＦＦＲ値を推定するために機械学習アルゴリズムを訓練した後に、予測されたＦＦＲ値を取得するために特定の患者の幾何学的形状及び生理学的パラメータに対して機械学習アルゴリズムを適用することによって取得されることができる。

これらの結果に基づいて、方法６００は、確率空間におけるＦＦＲの近似を構築することができる。１つの実施形態において、方法６００は、ＦＦＲ解を読み取ること（ステップ６１４）と、例えば、再構築されたＦＦＲに基づいて様々な手段、標準偏差及び信頼区間を計算することとを含むことができる。

そして、方法６００は、終了基準が満たされたかどうかに基づいて「統計値が収束した」かどうかを判定することを含むことができ、終了基準が満たされた場合には、方法６００は、後の処理ステップに進むことができ（ステップ６１６）、または、それらが満たされなかった場合には、方法６００は、適応的改善を行うことができ、シミュレーションを行うためにコロケーション点を初期化することに戻ることができる（ステップ６０８）。１つの実施形態において、終了基準は、全てのコロケーション点がフローズン集合に属しているかどうかに基づいてアルゴリズムが終了するかどうかを判定することができる。コロケーション点は、（ａ）その近傍の全てがフローズンであるかまたは（ｂ）２つの連続する改善レベル間のこのコロケーション点におけるＦＦＲ値がカットオフよりも小さいかのいずれかの場合にフローズンと考えることができる。

終了基準が満たされた（すなわち、統計値が収束した）場合、方法６００は、出力されたＦＦＲ値の統計値を評価することなどの後処理ステップを含むことができる（ステップ６１６）。例えば、再構築されたＦＦＲを使用して、方法６００は、各空間点（面ノード）におけるＦＦＲの確率密度関数を評価することができる。このことから、ＦＦＲと信頼区間の標準偏差は、計算モデル全体で評価されることができる。

１つ以上の信頼区間値は、ステップ６１６において生成された確率情報に基づいて予測されたＦＦＲ値のそれぞれについて生成されることができる。例えば、本方法は、特定の生成されたＦＦＲ値についての信頼値を生成することを含むことができる（例えば、０．８５のＦＦＲ値において９０％信頼）。１つの実施形態において、本方法は、判定された信頼レベルが所定の閾値（例えば９０％）未満である場合には再計算または再推定されたＦＦＲ値を含むことができる。各推定されたＦＦＲ値に関する信頼レベルを出力して表示することにより、医師には、より多くの情報、洞察力及び推定されたＦＦＲ値の信頼性に関する確実性が提供されることができる。例えば、患者が問題のあるＦＦＲ値を呈し（例えば、０．８０未満）且つ生成された信頼レベルが高い場合、医師は、処置または介入を指示する際により多くの自信を有することができる。対照的に、患者のＦＦＲ値が境界問題であり（例えば、０．８０から０．８５）且つ生成された信頼レベルが低い場合、医師は、処置または介入を指示する前にさらなる検査を行う傾向をより多く有することができる。

代替的または追加的な実施形態として、本方法は、所望の信頼区間と一致するＦＦＲ値の範囲を生成することを含むことができる。例えば、９５％の所望の信頼区間を考えると、本方法は、実際のＦＦＲ値が出力範囲内におさまる９５％の機会があるＦＦＲ値の範囲を生成することを含むことができる（例えば、ＦＦＲが０．８２−０．８７である９５％の信頼がある）。所望の信頼値を低下させることは、出力されるＦＦＲ範囲の狭小化を引き起こすことができるのに対して、所望の信頼値を増加させることは、出力されるＦＦＲ範囲の拡大を引き起こすことができることが理解されるであろう。１つの実施形態において、計算された感度または信頼レベルの指示は、出力されるＦＦＲ値に関して表示されることができる。

図３の例示的な方法６００は、図１のコンピュータ４０または他のコンピュータ、サーバまたはハンドヘルド電子装置によって実行されることができる。方法６００のさらなる例示的な実施形態は、そのいずれかが２０１２年９月２４日に提出された米国特許出願第１３／６２５，６２８号の技術及び／または２０１１年１月２５日に提出された米国特許第８，３１５，８１２号明細書のいずれかと組み合わせて行われることができる一般的及び具体的な実施形態の双方に関してここで説明される。したがって、上記方法６００及び以下に記載される一般的及び特定の例示的な実施形態は、入力の不確実性に対する計算されたＦＦＲ値の感度を判定するために及び／または判定された感度に基づいて計算されたＦＦＲ値の信頼区間を計算するために使用可能である。

例示的な実施形態

例示的な一般的な実施形態において、ＦＦＲ計算における不確実性を定量化するための方法は、関心のある全ての動脈を含む患者のＣＣＴＡスキャンのディジタル表現を取得することを含む。このスキャンは記憶され、関連する全ての血管の患者固有の幾何学的形状の計算モデルに変換されることができる。計算モデルは、特定の境界条件が適用される（幾何学的形状パラメータによって判定される）位置においてトリミングされることができ、それゆえに、その位置の下流の全ての血管及び微小血管の効果を定量化する。患者のヘマトクリット、上腕血圧などの臨床的変数の値が取得されることができる。

さらに、不確実なパラメータ／変数は、例えばヘマトクリット、圧力、体表面積などの臨床的変数、及び／または、病変の大きさ、病変の長さなどの幾何学的形状変数などの不確実な入力を特定することなどによって特定されて割り当てられることができる。確率／誤差は、変数のそれぞれに割り当てられて関連付けられることができる。確率は、一般化された経験的モデルを使用してエンティティの毎日の変動、データのノイズ、不十分な情報及び／または発生した誤差の組み合わせをモデリングすることができる。本方法は、関心のある量に影響を与える変数を解析することと、関心のある量に影響を与える可能性のある変数の最適サブセットを選択することとを含むことができる。

不確実性を定量化するための例示的な一般的な方法はまた、全ての特定された変数についての粗い確率空間を構築することなどの所定の前処理ステップを含むことができる。本方法は、パラメータの固有の組み合わせに対応する各点によって例えばＳｍｏｌｙａｋスパースグリッドアルゴリズムを使用して確率論的コロケーション（例えば、直交）点を初期化することを含むことができる。コロケーション点の数は、コロケーション（直交）レベルに依存することができる。コロケーションレベルはネストされることができ、レベル０が１つのシミュレーションのみに対応し且つ数はレベルとともに増加する。実際の数は、確率変数の数に依存することができる。

１つの実施形態において、本技術が例えばｎ個の変数を特定する場合、最初に、コロケーション点は、粗い（例えば、レベル１）Ｓｍｏｌｙａｋスパースグリッドの直交点に対応することができる。これらのコロケーション点は、［０，１］超立方体空間にある。コロケーション点は、逆累積分布関数を使用する変換を使用して［０，１］から臨床的に関連する値にマッピングされることができる。そして、各コロケーション点は、シミュレーションに対する入力の固有のセットに対応することができ、各コロケーション点には、ステータス、すなわち、「アクティブ」または「フローズン」が割り当てられることができる。１つの実施形態において、全てのコロケーション点には、最初に「アクティブ」が割り当てられることができる。

そして、不確実性を定量化するための例示的な一般的な方法は、コロケーション点のうちの１つ以上においてＣＦＤシミュレーションを行うことを含むことができる。例えば、１つの実施形態において、ＣＦＤシミュレーションは、各特定された点において実行されることができる。少なくとも１つのアクティブコロケーション点が存在する場合、直交レベルがインクリメントされることができ、少なくとも１つのアクティブな隣接を有するコロケーション点が抽出されることができる。直交レベルはインクリメントされることができ、各新たなコロケーション点について、本方法は、前の直交レベルを使用した関心のある量の補間値（例えば、ラグランジュ多項式を使用した）とシミュレーションを使用したその実際の値との差異を計算することができる。この差異が予め設定された閾値未満である場合、このコロケーション点は、「フローズン」とラベル付けされることができる。それ以外の場合、点は、「アクティブ」とラベル付けされることができる。

最後に、不確実性を定量化するための例示的な一般的な方法は、関心のある量の変動を計算することなどの所定の後処理ステップを含むことができる。例えば、本方法は、シミュレーションが実行されなかったパラメータの組み合わせに対応する関心のある量を予測するなどのために確率空間における関心のある量のラグランジュ多項式補間を構築することを含むことができる。さらに、本方法は、割り当てられた確率に応じて確率空間をサンプリングすることにより、関心のある量の確率分布関数を計算することを含むことができる。

例示的な実施形態

不確実性の影響を定量化して出力における信頼区間を計算する技術の具体的な実施形態が以下において説明される。
１．冠状動脈疾患を有することが疑われる患者について以下の情報のディジタル表現を取得する。
ａ．患者のＣＣＴＡは、上行大動脈、左／右冠状動脈、左回旋動脈、左鈍縁及び／または視認可能な全ての関心のある他の血管を含む全ての関心のある血管を視覚化して計算するように実行されることができる。スキャンされた画像は、シミュレーションが実行される計算領域を取得するためにきれいにされて後処理されることができる。
ｂ．ＣＣＴＡに加えて、心拍数、収縮期及び拡張期上腕血圧、ヘマトクリット、患者の身長及び体重、並びに喫煙状況、糖尿病の有無などの患者の病歴を含む臨床的パラメータのセットが測定されることができる。
ｃ．導出量のセットがステップ（ａ）及び（ｂ）から計算されることができる。これらの導出量は、以下を含むことができる。
ｉ．心筋質量

−心筋の体積を計算するために左心室の画像セグメント化し、密度（通常は一定〜１．０５ｇ／ｃｍ＾３であると仮定される）とそれを乗算することによって取得される。
ｉｉ．体表面積−

として患者の身長（ｈ）及び体重（ｗ）から計算される。
ｉｉｉ．粘度−

としてヘマトクリット（ｈｅｍ）から計算される。ここで、ｃは０．００１２である。
ｉｖ．入口大動脈流量（Ｑ）−

としてスケーリング研究から計算される。
ｖ．冠状動脈流量

−

として心筋質量から計算される。ここで、

は拡張因子である。
ｖｉ．冠状動脈抵抗−正味の冠状動脈抵抗は、所望の冠状動脈流から計算され、個々の出口についての値は、それらの面積に基づいて計算される。
ｖｉｉ．出口大動脈抵抗−これは、大動脈圧力、大動脈流量及び所望の冠状動脈流量に基づいて計算されることができる。
２．ＣＣＴＡを受けた各患者について、以下の例示的な方法で入力の不確実性を特定してモデリングする。
ａ．臨床的変数：臨床的パラメータ、特に導出されるもの（１ｃ）は、不確実であることがある。それらは、正確な形態が知られていない限り、通常はガウシアンである確率分布関数を使用してモデリングされることができる。
ｂ．幾何学的形状変数：血管壁（特に病変近く）の大きさ、病変の長さ及びトリム平面の位置
ｃ．モデリング仮定：質量（他のパラメータに依存）に対する冠状動脈流量、ＢＳＡにおける大動脈流量、トリミングされた出口の領域における流出抵抗
３．全ての不確実なエンティティの粗い確率空間を構築する：
ａ．パラメータの各組み合わせは、直交またはコロケーション点に対応することができる。１次元の場合、コロケーション点は、区間０から１のチェビシェフノード（チェビシェフ多項式の零点）に対応することができる。これらは、１次元チェビシェフノードのテンソル積を構築することによって複数次元に拡張されることができる。Ｓｍｏｌｙａｋスパースグリッドは、収束を加速してなおも精度を維持するためにこれらのノードのサブセットを選択することができる。
ｂ．与えられた変数、例えばαについて、

から［α_Ｌ，α_Ｕ］への変換は、α、

の逆累積分布関数（ｃｄｆ）にしたがうことができる。ここで、

は、

の平均値であり、

は、その標準偏差である。無限の支持（例えば、ガウス分布）によってｐｄｆについての無制限変換を防止するために、

は、そのような場合には、逆ＣＦＤ変換の前に［０．０１，０．９９］に最初にマッピングされることができる。αがガウス変数である場合、これは、

に変換することができる。コロケーション点の各横座標は、この関数に基づいて変換されることができる。
ｃ．以下の変数は、平均値及び標準偏差を有するガウシアンと仮定されることができる。血圧、心筋質量スケーリング係数及び粘度についての標準偏差は、文献研究から導出されることができる。心筋質量についての標準偏差は、社内ゲージ研究から取得されることができる（密度は一定であると仮定されることができる）。

ｄ．幾何学的形状に起因する感度を計算するために、２つの小孔点間の血管の各セグメントは、セグメントを拡張または収縮する単一のランダム変数を使用して表されると仮定されることができる。複数の狭窄が直列して存在する場合、相関があるランダム変数がまた、幾何学的形状の不確実性をモデリングするために使用されることができる。血管拡張または血管収縮の量は、病変固有ベースで判定されることができる。中心線に沿った半径、各ノードの３次元位置を使用すること及び／または小孔間のノードを一体にグループ化することなど、拡張及び収縮のための他の技術が使用されてもよい。
ｅ．血管の各グループは、さらに解析されることができる。例えば、グループの感度が高いとみなされる場合、２つのグループに分割されることができ、高感度領域の十分な局在化が達成されるまで手順（ｅ）が繰り返される。
４．処理：
ａ．各アクティブコロケーション点において、ＣＦＤシミュレーションは、抵抗境界条件（流量に対する圧力降下の比が一定）を使用して行うことができる。各コロケーション点における圧力及び速度の解は、前のコロケーション点において得られた解に基づいて初期化されることができる。モデルにおける圧力低下が最も高い内腔位置は、コロケーションアルゴリズムの終了基準を判定するための候補位置として選択されることができる。これらの結果に基づいて、確率空間におけるＦＦＲに対する近似が構築されることができる。
ｂ．コロケーションレベルはインクリメントされることができる。新たなコロケーション点において、シミュレーションと前のコロケーションレベルを使用した補間値との間の１０個の特定された位置におけるＦＦＲの差異が計算されることができる。１０^−２の許容範囲が設定されることができ、したがって、点の状態は、

の場合にフローズンに変化することができる。全てのコロケーション点がフローズンにされるまで、このステップが繰り返されることができる。
５．後処理：
ａ．ＦＦＲの平均値、標準偏差及び低次モーメントは、確率空間内の各空間位置においてＦＦＲを積分することによって取得されることができる。これは、ラグランジュ多項式の積を積分し（オフライン）、解によって得られた対応するＦＦＲ解を有する結果を加算することによって行われることができる。
ｂ．信頼区間は、５００００−１０００００点において確率空間をサンプリングし、ヒストグラムを抽出し、その後に累積分布関数を抽出することによって計算されることができる。

本願明細書に記載されたステップのうちの１つ以上は、１人以上の人間のオペレータ（例えば、心臓専門医若しくは他の医師、患者、第三者によって提供されるウェブベースのサービス若しくは他のサービスを提供するサービスプロバイダの従業員、他のユーザなど）、または、デスクトップ若しくはポータブルコンピュータ、ワークステーション、サーバ、パーソナルディジタルアシスタントなどのそのような人間のオペレータによって使用される１つ以上のコンピュータシステムによって実行されることができる。コンピュータシステムは、ネットワークまたはデータを通信する他の方法を介して接続されることができる。

任意の実施形態に記載された任意の態様は、本願明細書に記載された任意の他の実施形態で使用されることができる。本願明細書に記載された全てのデバイス及び装置は、任意の適切な医療処置で使用されることができ、任意の適切な身体内腔及び体腔を介して進むことができ、任意の適切な身体部分を撮像するために使用されることができる。

様々な変更例及び変形例は、本開示の範囲から逸脱することなく、開示されたシステム及び方法において行うことができる。他の実施形態は、本願明細書に開示された開示の明細書及び実施を考慮すれば当業者にとって明らかであろう。明細書及び実施例は、以下の特許請求の範囲によって示される本開示の真の範囲及び精神を有する例示としてのみ考慮されることが意図される。

Claims (31)

1. 患者についての心臓血管情報を判定するためのシステムであって、前記システムは、
   少なくとも前記患者の血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信することと、
   前記患者固有のデータに基づいて前記患者の血管系の少なくとも一部を表す解剖学的モデルを作成することと、
   前記解剖学的モデルに基づいて血流特性の計算モデルを作成することと、
   不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定することと、
   前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上についての確率空間を構築することによって確率モデルを初期化することと、
   前記確率空間内の点のセットの中の各点について、前記患者の血管系の前記解剖学的モデル及び前記血流特性の前記計算モデルに基づいて前記患者の血管系内の血流特性を推定することと、
   前記解剖学的モデル中の圧力低下が最も高い少なくとも１つの位置を特定することと、
   終了基準が満たされるまで、前記確率空間を改善することと、前記改善された確率空間内の点のセットの中の各点について前記血流特性を推定することとを繰り返し行うことにより、前記確率モデル及び前記推定された血流特性に基づいて、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する前記推定された血流特性の感度を計算することと
   を実行するように構成された少なくとも１つのコンピュータシステムを備え、前記終了基準は、前記圧力低下が最も高い前記少なくとも１つの位置に基づいている、システム。
2. 前記血流特性の前記計算モデルが、低次モデルまたは１次元モデルである、請求項１に記載のシステム。
3. 前記解剖学的モデルが、３次元モデル、４次元モデルまたは１次元波動伝搬モデルである、請求項１に記載のシステム。
4. 前記確率モデルが確率論的コロケーション法に基づいて初期化される、請求項１に記載のシステム。
5. 前記感度がＳｍｏｌｙａｋ直交法に基づいて計算される、請求項４に記載のシステム。
6. 前記不確実な臨床的変数が、心筋質量、ヘマトクリット、粘度、圧力、体または表面積、心拍数、収縮期及び拡張期上腕血圧、患者の身長、患者の体重、患者の病歴、喫煙状況並びに糖尿病の有無のうちの１つ以上であり、
   前記不確実な幾何学的形状は、最大狭窄直径、狭窄長、狭窄位置、病変の大きさ、病変の長さまたは画像ベースのアーチファクトによる健全セグメントのうちの１つ以上である、請求項１に記載のシステム。
7. 前記患者の血管系の少なくとも一部を表す前記解剖学的モデルが、大動脈の少なくとも一部及び大動脈の部分から出ている複数の冠状動脈の少なくとも一部を含む、請求項１に記載のシステム。
8. 前記血流特性が血流予備量比値であり、
   前記血流予備量比が、大動脈内の圧力と前記血管系内の所定位置における圧力との比を示し、
   前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、前記血管系内の複数位置における前記血流予備量比を判定するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
9. 前記患者固有のデータが、コンピュータ断層撮影または磁気共鳴イメージング技術から得られるデータを含む、請求項１に記載のシステム。
10. 前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、撮像データを使用して前記患者の血管系の内腔の境界を配置することによって前記撮像データに基づいて前記解剖学的モデルを作成するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
11. 前記血流特性のモデルが、前記解剖学的モデルの境界を通る血流を表す少なくとも１つの集中定数モデルを含む、請求項１に記載のシステム。
12. 前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、充血レベル、運動レベルまたは薬物のうちの少なくとも１つに関連するパラメータを使用して前記血流特性を判定するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
13. 前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、前記充血レベルに関連するパラメータを使用して前記血流特性を判定するように構成されており、前記パラメータが、患者の冠状動脈抵抗、患者の大動脈血圧または患者の心拍数に関するものである、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記少なくとも１つのコンピュータシステムが、前記判定された血流特性に関する前記計算された感度の指標を表示するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
15. 前記血流特性がＦＦＲ値であり、前記計算された感度の指標が信頼区間である、請求項１４に記載のシステム。
16. 少なくとも１つのコンピュータシステムを使用した患者についての心臓血管情報を判定する方法であって、前記方法は、
    前記患者の血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信することと、
    前記患者固有のデータに基づいて前記患者の血管系の少なくとも一部を表す解剖学的モデルを作成することと、
    前記解剖学的モデルに基づいて血流特性の計算モデルを作成することと、
    不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定することと、
    前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上についての確率空間を構築することによって確率モデルを初期化することと、
    前記確率空間内の点のセットの中の各点について、前記患者の血管系の前記解剖学的モデル及び前記血流特性の前記計算モデルに基づいて前記患者の血管系内の血流特性を推定することと、
    前記解剖学的モデル中の圧力低下が最も高い少なくとも１つの位置を特定することと、
    終了基準が満たされるまで、前記確率空間を改善することと、前記改善された確率空間内の点のセットの中の各点について前記血流特性を推定することとを繰り返し行うことにより、前記確率モデル及び前記推定された血流特性に基づいて、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する前記推定された血流予備量比の感度を計算することと
    を備え、前記終了基準は、前記圧力低下が最も高い前記少なくとも１つの位置に基づいている、方法。
17. 前記血流特性の前記計算モデルが、低次モデルまたは１次元モデルである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記解剖学的モデルが、３次元モデル、４次元モデルまたは１次元波動伝搬モデルである、請求項１６に記載の方法。
19. 前記確率モデルが確率論的コロケーション法に基づいて初期化される、請求項１６に記載の方法。
20. 前記感度がＳｍｏｌｙａｋ直交法に基づいて計算される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記不確実な臨床的変数が、心筋質量、ヘマトクリット、粘度、圧力、体または表面積、心拍数、収縮期及び拡張期上腕血圧、患者の身長、患者の体重、患者の病歴、喫煙状況並びに糖尿病の有無のうちの１つ以上であり、
    前記不確実な幾何学的形状は、最大狭窄直径、狭窄長、狭窄位置、病変の大きさ、病変の長さまたは画像ベースのアーチファクトによる健全セグメントのうちの１つ以上である、請求項１６に記載の方法。
22. 前記確率モデルが、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数または不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上についての粗い確率空間を構築することによって初期化される、請求項１９に記載の方法。
23. さらに、前記判定された血流特性に基づいて前記患者の血管系の血管内の機能的に重大な狭窄の位置を判定することを備える、請求項１６に記載の方法。
24. 前記患者の血管系の少なくとも一部を表す前記解剖学的モデルが、大動脈の少なくとも一部及び大動脈の部分から出ている複数の冠状動脈の少なくとも一部を含む、請求項１６に記載の方法。
25. 前記血流特性が血流予備量比値であり、
    前記血流予備量比が、前記患者の血管系内の第１の位置における圧力と第２の位置における圧力との比を示し、
    前記血流予備量比が前記患者の血管系内の複数位置において判定される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記患者固有のデータが前記患者の血管系の撮像データを含み、前記解剖学的モデルを作成することが、撮像データを使用して前記患者の血管系の複数の血管の内腔の境界を配置することを含む、請求項１６に記載の方法。
27. さらに、
    前記判定された血流特性に関する前記計算された感度の指標を表示することを備える、請求項１６に記載の方法。
28. 前記血流特性がＦＦＲ値であり、前記計算された感度の指標が信頼区間である、請求項２７に記載の方法。
29. 患者についての心臓血管情報における不確実性または感度を判定するためのコンピュータ実行可能なプログラム命令を含む少なくとも１つのコンピュータシステムにおいて使用する持続性コンピュータ読み取り可能な媒体において、方法が、
    前記患者の血管系の幾何学的形状に関する患者固有のデータを受信することと、
    前記患者固有のデータに基づいて前記患者の血管系の少なくとも一部を表す解剖学的モデルを作成することと、
    前記解剖学的モデルに基づいて血流特性の計算モデルを作成することと、
    不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上を特定することと、
    前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上についての確率空間を構築することによって確率モデルを初期化することと、
    前記確率空間内の点のセットの中の各点について、前記患者の血管系の前記解剖学的モデル及び前記血流特性の前記計算モデルに基づいて前記患者の血管系内の血流予備量比を推定することと、
    前記解剖学的モデル中の圧力低下が最も高い少なくとも１つの位置を特定することと、
    終了基準が満たされるまで、前記確率空間を改善することと、前記改善された確率空間内の点のセットの中の各点について前記血流予備量比を推定することとを繰り返し行うことにより、前記確率モデル及び前記推定された血流予備量比に基づいて、前記特定された不確実なパラメータ、不確実な臨床的変数及び不確実な幾何学的形状のうちの１つ以上に対する前記推定された血流予備量比の感度を計算することと
    を備え、前記終了基準は、前記圧力低下が最も高い前記少なくとも１つの位置に基づいている、持続性コンピュータ読み取り可能な媒体。
30. 前記確率モデルが確率論的コロケーション法に基づいて初期化される、請求項２９に記載の持続性コンピュータ読み取り可能な媒体。
31. 前記感度がＳｍｏｌｙａｋ直交法に基づいて計算される、請求項３０に記載の持続性コンピュータ読み取り可能な媒体。
    

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