JP6132106B2

JP6132106B2 - プラズマ改質医療デバイス及び方法

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Publication number: JP6132106B2
Application number: JP2014526038A
Authority: JP
Inventors: チェン，メン
Original assignee: チェン，メン
Priority date: 2011-08-17
Filing date: 2012-07-25
Publication date: 2017-05-24
Anticipated expiration: 2032-07-25
Also published as: WO2013025317A1; EP2744852A1; ES2663099T3; US20130046375A1; US20160184489A1; US20170296708A1; CN103748147A; EP2744852A4; JP2014521486A; CN103748147B; EP2744852B1; US10016533B2; US9603978B2

Description

本発明は、臨床業務用に改良された長期の生体適合性を有する医療デバイスのための、グロー放電プラズマコーティングの適用及び方法に関する。より詳細には、本発明は、ステント、カテーテル、ペースメーカ及びバイオセンサ等の埋め込み式医療デバイスであって、臨床状況における再狭窄及び血栓の両方を防止するために、固有の２ステップ・プラズマコーティング方法によって、長持ちし耐久性のある生物活性剤又は官能基をデバイス面上に成膜した医療デバイスに関する。本発明は、臨床性能及び耐久性が著しく改良された医療デバイスの作製に使用する金属及びポリマー生体材料の表面処理にも関する。

以下の説明は、著者（複数可）及び刊行年によっていくつかの刊行物に言及するものであり、特定の刊行物が最近の刊行日という理由で本発明に対する従来技術であるとみなすべきではないことに留意されたい。本明細書におけるそのような刊行物の説明は、より完全な背景のために示すものであり、特許性を決定する目的で、そのような刊行物が従来技術である承認として解釈すべきではない。

プラークの脂肪蓄積により冠動脈が狭窄するアテローム動脈硬化によって生じる冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、米国において依然として主要な健康管理問題である。毎年４５０，０００人の米国人がＣＨＤで死亡しており、約１２６万人の米国人が新たな又は再発性の冠動脈事象を有する。ＣＨＤは、米国における主な死因である［心血管疾患統計、ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／］。臨床業務において、金属又は合金製の小さなメッシュ管である冠動脈ステントは、心臓で閉塞した動脈を開けたままにして、再び狭窄する（臨床的には再狭窄と呼ばれる）のを防止する足場として機能する。しかし、約２５％の埋め込み式ベアメタルステント（ＢＭＳ）は、依然として再狭窄を経験する（典型的には６ヶ月で）。対照的に、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）は、臨床的に承認された適応症のために使用したとき再狭窄率は＜１０％に減少している。

しかし、近年ＤＥＳの安全性に関して、情報によれば、わずかではあるがステント留置後１年以内にステント中の凝血（即ちステント血栓）の危険性が著しく増加することにより問題が提起された。実際には、ＤＥＳを埋め込んだ後、遅発性ステント血栓（即ち、経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）の１〜１２か月後に生じると定義される）は、０．５％の患者に生じ、超遅発性ステント血栓（即ちＰＣＩ後の＞１年に生じる）の危険性は、ステント留置後少なくとも４年間上昇したままである［ＤａｅｍｅｎＪ等：Ｌａｎｃｅｔ、３６９：６６７〜６７８頁、２００７年］。遅発性ステント血栓は、頻繁ではないが生命を脅かす問題である。治癒の遅延が遅発性ステント血栓の主な原因と考えられており、血管内超音波［Ａｌｆｏｎｓｏ等、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ、５０：２０９５〜２０９７頁、２００７年］及び血管顕微鏡による調査［Ｋｏｔａｎｉ等、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ、４７：２１０８〜２１１１頁、２００６年］によって確認されている。毎年約６００，０００人の米国人がＤＥＳを受けており［ステント情報（ＳｔｅｎｔＦａｃｔｓ）、ｈｔｔｐ：／／ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｍｅｄｉａｒｏｏｍ．ｃｏｍ／］、これは、危険性のわずかな増加であっても心臓発作及び死亡は数千人になる恐れがあることを意味する。更に、ＤＥＳの設置後に長期の積極的な抗血栓療法（通常はアスピリン及びクロピドグレル）が必要なことによって、ＰＣＩ後の最初の１年以内に重大な合併症が患者の管理にもたらされ、この患者は外科手術が必要になる場合がある（この外科手術は抗血栓薬の一時的な中断を必要とする）。

血流を再建する冠動脈バイパス移植手術と比較すると、閉塞した動脈内で小さなバルーンを膨張させ血流を再建する冠動脈形成術は、それほど高額な臨床処置ではない。毎年約１３１万件のＰＣＩによる血管形成術が米国で実施されている［血管形成術及び心血管再生統計、ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／］。しかし、血管形成術後の再狭窄は、重大な臨床問題である。というのは、この血管損傷に対する生体応答は、動脈平滑筋細胞の成長を促進する刺激であるためである。血管形成術後の再狭窄率を低減させるためのＢＭＳの使用は、介在的心臓治療（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）の分野に革命を起こした［Ｉｎｄｏｌｆｉ等、ＩｔａｌＨｅａｒｔＪ、６（６）：４９８〜５０６頁、２００５年］。ＤＥＳは、再狭窄を減らすために傷害動脈に対して直接的に薬剤を徐放することが可能であるが、遅発性ステント血栓を生じさせ、この遅発性ステント血栓は、ステントの表面にポリマー層を残しながら薬剤が連続的に溶出することに起因すると考えられている。ポリマーコーティングは、一部の患者において慢性炎症及び過敏症反応を誘発する場合がある［Ｐｅｎｄｙａｌａ等、ＪＩｎｔｅｒｖＣａｒｄｉｏ、２２（１）：３７〜４８頁、２００９年］。剖検調査により、フィブリン成膜の残留性と関連するステントストラットが内皮を完全に覆っていないことがＤＥＳ埋込み後の遅発性ステント血栓の主要な病理解剖の根底であることが示された［Ｊｏｎｅｒ等、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ．４８：１９３〜２０２頁、２００６年；Ｂｙｒｎｅ等、ＭｉｎｅｒｖａＣａｒｄｉｏａｎｇｉｏｌ、５７（５）：５６７〜５８４頁、２００９年］。この治癒の遅延はＢＭＳを有する患者では発見されなかった。

したがって、再狭窄及び血栓を防止する医療デバイスのコーティング及び表面、具体的には、冠動脈心疾患を有する患者への使用において安全性及び効力を改良した冠動脈ステントが必要とされる。

埋め込み式ステントの生体適合性を改良する様々な方法が開発されてきた。多孔性ステント面を使用した新しい薬剤送達技術［Ｔｓｕｊｉｎｏ等、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖ、４（３）：２８７〜２９５頁、２００７年］は、望ましい薬剤溶出特性を提供することができる。しかし、この薬剤溶出特性は、依然として初期の段階である。生分解性ポリマーは、ＤＥＳの新たなプラットフォームとして探索されつつある［Ｇｒｕｂｅ等、ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＭｅｄＤｅｖｉｃｅｓ、３（６）：７３１〜７４１頁、２００６年；Ｌｏｃｋｗｏｏｄ等、ＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、２１（４）：５２９〜５５２頁、２０１０年］が、臨床用には更なる調査が必要であり、生分解性コーティングの最近の形態研究により、ステント拡張後のコーティングの割れがわかっている［Ｂａｓａｌｕｓ等、ＥｕｒｏＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ、５（４）：５０５〜１０頁、２００９年］。最近、ポリマー不含ＶＥＳＴＡｓｙｎｃ溶出ステント（ＶＥＳ）の性能及び効力が調査されている［Ｃｏｓｔａ等ＪＡＣＣＣａｒｄｉｏｖａｓｃＩｎｔｅｒｖ．１（５）：５４５〜５５１頁、２００８年］が、より複雑なサブセットの患者及び病変を有する長期の追跡調査がそれらの中間結果を確認するために必要である。ステント面に吸着する新規なポリマーコーティングが、６週齢ブタ再狭窄モデルにおける新内膜過形成を低減することが明らかにされた［Ｂｉｌｌｉｎｇｅｒ等、ＪＩｎｖａｓｉｖｅＣａｒｄｉｏｌ、１８（９）：４２３〜４２７頁、２００６年］が、そのポリマーコーティングがステント中に遅発性血栓を発達させるか否かは未解決の問題である。ポリウレタンコーティングはステントに適用されており、血小板付着を阻害し［Ｆｏｎｔａｉｎｅ等、ＪＶａｓｅＩｎｔｅｒｖＲａｄｉｏｌ、５：５６７〜５７２頁、１９９４年；Ｆｏｎｔａｉｎｅ等、ＪＥｎｄｏｖａｓｃＳｕｒ、３：２７６〜２８３頁、１９９６年］、血栓形成性を低減することがわかっている［Ｔｅｐｅ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２７（４）：６４３〜６５０頁、２００６年］。しかし、長期のポリウレタンコーティング・ステントの埋め込みは、慢性炎症を引き起こすこともわかっている［ｖａｎｄｅＧｉｅｓｓｅｎ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９４：１６９０〜１６９７頁、１９９６年］。表面結合ヘパリンとＮＯ（一酸化窒素）遊離を組み合わせた新たな２作用性ポリマーコーティングが、血栓を防止し、健全な血管の内壁を裏打ちする内皮細胞層の非血栓形成特性を模倣させるために開発された［Ｚｈｏｕ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２６：６５０６〜６５１７頁、２００５年］。しかし、ステント適用に対する体系的研究は、報告されていない。別のアプローチは、ステント面に放射性物質を付着させて再狭窄を防止することである［Ｚａｍｏｒａ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ（ＡｐｐｌＢｉｏｍａｔｅｒ）、５３：２４４〜２５１頁、２０００年］が、ステント面上で放射性薬剤の封止材として使用するポリウレタンは、慢性炎症を引き起こす点で依然として問題がある。チタン上の新たな生物模倣型ナノ構造コーティング（非薬剤）が内皮細胞密度を著しく増大させると報告されたが、更なる探索がステント適用には必要である［Ｆｉｎｅ等、ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、４：９１〜９７頁、２００９年］。まとめると、これら上述のアプローチはいずれも、１種の特定のコーティングで遅発性血栓及びステント内再狭窄の両方の問題に対処していない。なお、ＯｒｂｕｓＮｅｉｃｈ社は、血栓を防止し、再狭窄の危険性を下げるコーティングを販売している。このコーティング方法は、表面下塗り工程、生化学反応及び共有結合を含めた３つのステップからなる［ＯｒｂｕｓＮｅｉｃｈグローバルセールス拡大・マーケティングチーム、ｗｗｗ．ｏｒｂｕｓｎｅｉｃｈ．ｃｏｍ／ｇｅｎｏｕｓ／］。最近、再狭窄及び血栓の両方を同時に最小にするために、ステントへコーティングする２つの薬剤の使用が研究されている［Ｈｕａｎｇ等、ＪＩｎｔｅｒｖＣａｒｄｉｏｌ、２２（５）：４６６〜４７８頁、２００９年］。動物研究は、再狭窄の著しい減少を示したが、遅発性ステント血栓を発展させるか否かは、依然として不明である。

近年、プラズマ方法が、固有の性能を有する生体医療材料の調製及び医療デバイスの製造において広く使用されている［ＲａｔｎｅｒＢＤ：ＰｌａｓｍａＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆＰｏｌｙｍｅｒｓ、１９９７年］。例えば、ステントグラフト用外部コーティングとしての新たな窒素富化プラズマ成膜生体材料は、血管内動脈瘤修復後の移植周囲の治癒を促進することができる［Ｌｅｒｏｕｇｅ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２８（６）：１２０９〜１２１７頁、２００７年］。プラズマ成膜とは、典型的には真空室で発生させ、薄膜がプラズマ条件下で基材の表面上に成膜される薄膜形成方法である。プラズマ成膜方法では、モノマーをプラズマ反応器内に導入し、活性化させて、プラズマ状態として公知の、高度にエネルギー性の電子、イオン、遊離基及び励起したモノマー分子から構成されるガス状錯体を生成する。プラズマ成膜によって、生物活性分子の固定化に有用なアミン、ヒドロキシル、カルボン酸等多くの適切な官能基を成膜コーティングに作出することができる。さらに重要なことには、こうした化学基は、正しいモノマー及びプラズマ方法パラメータを選択することによってほぼあらゆる材料上に置くことができる。

プラズマ表面処理は、生体医療材料の表面調製問題を解決する強力なツールともなっている［Ｃｈｕ等、ＭａｔｅｒＳｃｉＥｎｇ、Ｒ３６：１４３〜２０６頁、２００２年］。例えば、酸素プラズマは、ポリマー表面への細胞の付着を向上させるために使用されてきた［Ｅｒｔｅｌ等、ＪＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、３：１６３〜１８３頁、１９１１年；Ｃｈｉｌｋｏｔｉ等、ＡｎａｌＣｈｅｍ、６７：２８８３〜２８９１頁、１９９５年；Ｅｒｔｅｌ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ、２４：１６３７〜１６５９頁、１９９０年］。プラズマは、アミン及びアミドをポリマー材料に導入し、細胞、具体的には内皮細胞の付着を向上させるためにも使用されている［Ｇｒｉｅｓｓｅｒ等、ＪＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、５：５３１〜５５４頁、１９９４年；Ｒａｍｉｒｅｓ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ、５１：５３５〜５３９頁、２０００年；Ｔｓｅｎｇ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ、４２：１８８〜１９８頁、１９９８年；Ｈａｒｓｃｈ等、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＭｅｔｈｏｄｓ、９８：１３５〜１４４頁、２０００年］。また、２つの血液タンパク質、フィブロネクチン及びビトロネクチンの吸着をプラズマ処理によって改質し［Ｍｏｏｒａｄｉａｎ等、ＪＳｕｒｇＲｅｓ、５３：７４〜８１頁、１９９２年；Ｓｔｅｅｌｅ等、ＪＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、６：５１１〜５３２頁、１９９４年］、内皮細胞付着に直接的に影響を及ぼす。ポリマーに加えて、医療デバイスの構造に広く使用されるステンレス鋼及びチタンのような金属の表面［ＧｏｔｍａｎＪ、Ｅｎｄｏｕｒｏｌ、１１：３８３〜３８９頁、１９９７年］も、種々の目的でプラズマにより処理されてきた。

米国特許第６，６１３，４３２号は、ステントでの再狭窄並びに血小板及び白血球の付着の阻害等、生体適合性を改良するための埋め込み式医療デバイスの表面上に生物活性層又はコーティングを導入する、プラズマ表面改質を使用する方法を提供している。しかし、この特許を有するプラズマ技術による大型動物研究では、特定の、しばしば大きなばらつきが、埋め込み後のプラズマ処理ステントの開存率に観測されており、これは、ベアステンレス鋼表面への単一ステップＮＨ_３／Ｏ_２プラズマ表面処理によって発生した表面生物活性の起こり得る不安定さによるものと考えられている。

上記で説明したように、ステントの改良した生体適合性のための、開発中の現在利用可能な冠動脈ステント及び方法は以下の重大な問題を有する：１）ＢＭＳによる既存のステント処置は、依然として再狭窄の高い発生率を経験する；２）ＤＥＳは、ＢＭＳと比較して、再狭窄をより良好に制御することができるので更により広範に使用されているが、遅発性ステント血栓が生じる危険性があり、これは、臨床的に重大な危険性の死亡率と関連する；及び３）調査した既存のほとんどのコーティング方法には、再狭窄及び血栓を同時に防止することができないといった重大な制限がある。したがって、再狭窄及び血栓の両方の低減を呈する、医療デバイスの表面のための新たなコーティングを提供することが望ましいと思われる。具体的には、これらの問題が発生するのを防止するデバイス及び基材を調製、作製する方法を提供することが望ましいと思われる。

米国特許第６，６１３，４３２号

心血管疾患統計、ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ＤａｅｍｅｎＪ等：Ｌａｎｃｅｔ、３６９：６６７〜６７８頁、２００７年Ａｌｆｏｎｓｏ等、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ、５０：２０９５〜２０９７頁、２００７年Ｋｏｔａｎｉ等、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ、４７：２１０８〜２１１１頁、２００６年ステント情報（ＳｔｅｎｔＦａｃｔｓ）、ｈｔｔｐ：／／ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｍｅｄｉａｒｏｏｍ．ｃｏｍ／血管形成術及び心血管再生統計、ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／Ｉｎｄｏｌｆｉ等、ＩｔａｌＨｅａｒｔＪ、６（６）：４９８〜５０６頁、２００５年Ｐｅｎｄｙａｌａ等、ＪＩｎｔｅｒｖＣａｒｄｉｏ、２２（１）：３７〜４８頁、２００９年Ｊｏｎｅｒ等、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ．４８：１９３〜２０２頁、２００６年Ｂｙｒｎｅ等、ＭｉｎｅｒｖａＣａｒｄｉｏａｎｇｉｏｌ、５７（５）：５６７〜５８４頁、２００９年Ｔｓｕｊｉｎｏ等、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖ、４（３）：２８７〜２９５頁、２００７年Ｇｒｕｂｅ等、ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＭｅｄＤｅｖｉｃｅｓ、３（６）：７３１〜７４１頁、２００６年Ｌｏｃｋｗｏｏｄ等、ＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、２１（４）：５２９〜５５２頁、２０１０年Ｂａｓａｌｕｓ等、ＥｕｒｏＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ、５（４）：５０５〜１０頁、２００９年Ｃｏｓｔａ等ＪＡＣＣＣａｒｄｉｏｖａｓｃＩｎｔｅｒｖ．１（５）：５４５〜５５１頁、２００８年Ｂｉｌｌｉｎｇｅｒ等、ＪＩｎｖａｓｉｖｅＣａｒｄｉｏｌ、１８（９）：４２３〜４２７頁、２００６年Ｆｏｎｔａｉｎｅ等、ＪＶａｓｅＩｎｔｅｒｖＲａｄｉｏｌ、５：５６７〜５７２頁、１９９４年Ｆｏｎｔａｉｎｅ等、ＪＥｎｄｏｖａｓｃＳｕｒ、３：２７６〜２８３頁、１９９６年Ｔｅｐｅ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２７（４）：６４３〜６５０頁、２００６年ｖａｎｄｅＧｉｅｓｓｅｎ等、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９４：１６９０〜１６９７頁、１９９６年Ｚｈｏｕ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２６：６５０６〜６５１７頁、２００５年Ｚａｍｏｒａ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ（ＡｐｐｌＢｉｏｍａｔｅｒ）、５３：２４４〜２５１頁、２０００年Ｆｉｎｅ等、ＩｎｔＪＮａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、４：９１〜９７頁、２００９年ＯｒｂｕｓＮｅｉｃｈグローバルセールス拡大・マーケティングチーム、ｗｗｗ．ｏｒｂｕｓｎｅｉｃｈ．ｃｏｍ／ｇｅｎｏｕｓ／Ｈｕａｎｇ等、ＪＩｎｔｅｒｖＣａｒｄｉｏｌ、２２（５）：４６６〜４７８頁、２００９年ＲａｔｎｅｒＢＤ：ＰｌａｓｍａＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆＰｏｌｙｍｅｒｓ、１９９７年Ｌｅｒｏｕｇｅ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２８（６）：１２０９〜１２１７頁、２００７年Ｃｈｕ等、ＭａｔｅｒＳｃｉＥｎｇ、Ｒ３６：１４３〜２０６頁、２００２年］Ｅｒｔｅｌ等、ＪＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、３：１６３〜１８３頁、１９１１年Ｃｈｉｌｋｏｔｉ等、ＡｎａｌＣｈｅｍ、６７：２８８３〜２８９１頁、１９９５年Ｅｒｔｅｌ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ、２４：１６３７〜１６５９頁、１９９０年Ｇｒｉｅｓｓｅｒ等、ＪＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、５：５３１〜５５４頁、１９９４年Ｒａｍｉｒｅｓ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ、５１：５３５〜５３９頁、２０００年Ｔｓｅｎｇ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ、４２：１８８〜１９８頁、１９９８年Ｈａｒｓｃｈ等、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＭｅｔｈｏｄｓ、９８：１３５〜１４４頁、２０００年Ｍｏｏｒａｄｉａｎ等、ＪＳｕｒｇＲｅｓ、５３：７４〜８１頁、１９９２年Ｓｔｅｅｌｅ等、ＪＢｉｏｍａｔｅｒＳｃｉＰｏｌｙｍＥｄ、６：５１１〜５３２頁、１９９４年ＧｏｔｍａｎＪ、Ｅｎｄｏｕｒｏｌ、１１：３８３〜３８９頁、１９９７年

本発明は、体液又は組織と接触する少なくとも１つの接触面を有する埋め込み式医療デバイスであって、接触面は、均一で同形のナノスケールプラズマコーティングを実現するためのケイ素含有モノマーを使用するプラズマ成膜工程の第１のステップ、及び窒素分子及び酸素分子の混合物を使用するプラズマ改質工程の第２のステップを含むプラズマ処理の２ステップ方法によってコーティングされる、埋め込み式医療デバイスを提供する。一実施形態では、窒素含有分子は、それぞれ６個以下の原子、好ましくは、４個以下の原子を含む。窒素含有分子は、ＮＨ_３、ＮＨ_４、Ｎ_２Ｏ、ＮＯ、ＮＯ_２及びＮ_２Ｏ_４を含むことができる。酸素含有分子は、Ｏ_２及びＯ_３を含むことができる。窒素含有分子及び酸素含有分子によるプラズマ処理は、同時であってもよい。

本発明の例示的実施形態の特徴は、冠動脈ステントを製作する金属生体材料の表面に対し高い血栓抵抗性をもつ新規な生体適合性コーティングを提供することである。環境に優しい技術として、超薄型（ナノスケール）であるが連続層のコーティングを成膜する低温プラズマ方法が発明され、このコーティングは、所望の耐摩耗性を生み出し、且つ次のプラズマ表面処理で生成する生物活性官能基を固定化して血塊及び再狭窄を防止するのに十分であるが、患者内に送達されると、割れのないステントの拡張を可能にするほど十分に薄い。プラズマ改質金属表面は、以下の特性を呈する：１）平滑筋細胞（ＳＭＣ）のアポトーシス増大及び非炎症応答と相まって、ＮＨ_３／Ｏ_２プラズマ処理ステンレス鋼（ＳＳ）表面上へ血塊を形成しない；２）直流（ＤＣ）プラズマによる薄いトリメチルシラン（ＴＭＳ）コーティング後のＮＨ_３／Ｏ_２プラズマ表面改質が続き、これにより、プラズマコーティング後１２週間目において、ＳＳウェハ上にＳＭＣ増殖を促進することなく、冠動脈内皮細胞（ＥＣ）付着の統計的に著しい向上が果たされ、このことは、安定で耐久性のある生物活性表面が形成されたことを示唆する；３）ＤＣプラズマによる２ステップ・プラズマコーティングでコーティングしたステンレス鋼ステントは、ブタ動脈における未処理の対照よりも著しく少ない内膜過形成を呈する：４）表面結合ＮＯ官能基は、フィブリノーゲン吸着の阻害及び血小板凝集の防止に遊離ＮＯと同様の役割を果たす；及び５）２０ｎｍの厚さの好ましいプラズマコーティングは、ＳＳ基材への強固な接着を示し、ステント拡張後にコーティングの割れは観察されない。医療デバイスのための著しく改良された生体適合性は、冠動脈ステントへの適用に加えて、ペースメーカ、パルス発生器、心臓除細動器及びバイオセンサ等、他の埋め込み式医療デバイスに利用することもできる。

プラズマ処理は、約５分未満の間であり、好ましくは、約２分未満の間であり、より好ましくは、約１分未満の間であり、最も好ましくは、約３０秒から約１分の間である。

一実施形態では、窒素含有分子は、ＮＨ_３であり、酸素含有分子は、Ｏ_２である。ＮＨ_３及びＯ_２それぞれによるプラズマ処理中の質量流量は、約１．５：１から約１：１．５の比の間である。代替実施形態では、窒素含有分子は、Ｎ_２Ｏであり、酸素含有分子は、Ｏ_２である。Ｎ_２Ｏ及びＯ_２それぞれによるプラズマ処理中の質量流量は、約１．５：１から約１：１．５の間の比である。

本発明の医療デバイスは、ステント、カテーテル、バルーン、シャント、弁、ペースメーカ、パルス発生器、心臓除細動器、脊髄刺激器、脳刺激器、仙椎神経刺激器、リード、インデューサ、センサ、シード、ねじ、アンカー、プレート及びジョイントを含む。少なくとも１つの接触面は、金属材料であってもポリマー材料であってもよい。少なくとも１つの接触面がポリマー材料である場合、生分解性とすることができる。

デバイスは、２ステップ・プラズマコーティング方法により成膜する生体適合性コーティングを更に含む。一実施形態では、生体適合性コーティングは、ヒドロシクロシロキサンモノマーのプラズマ重合から形成した膜である。代替実施形態では、生体適合性コーティングは、ポリアクリル酸、ポリビスフェノールＡカーボネート、ポリブタジエン、ポリカーボネート、ポリブチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸ブトリル、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリエチレンイミン、ポリメタクリル酸メチル、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン又はポリフッ化ビニリデン等のポリマーであってもコポリマーであってもよい。

本発明は、体液又は組織と接触する少なくとも１つの接触面を有する埋め込み式医療デバイス用コーティングであって、２ステップ・プラズマコーティング方法の生成物を含む接触面の上に第１の層を含むコーティングから更になる。コーティングは、第１の層の上に成膜させた第２の層を更に含むことができ、この第２の層は、ヒドロシクロシロキサンモノマーのプラズマ重合生成物を含む。

本明細書内に組み込まれ、その一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を例示し、説明と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の好ましい実施形態を例示するだけの目的であり、本発明を限定するものとして構成すべきではない。

直流（ＤＣ）及び無線周波（ＲＦ）プラズマを使用するプラズマコーティング・ステンレス鋼（ＳＳ）ウェハの水接触角度対経過時間。ＤＣ−ＴＭＳ：ＤＣプラズマを使用する、ＴＭＳ（トリメチルシラン）コーティングでコーティングしたＳＳ；ＤＣ−ＮＨ_３／Ｏ_２：ＤＣプラズマを使用する、ＴＭＳコーティングでコーティング後ＮＨ_３／Ｏ_２処理をしたＳＳ；ＲＦ−ＴＭＳ：ＲＦプラズマを使用するＴＭＳコーティングでコーティングしたＳＳ；ＲＦ−ＮＨ_３／Ｏ_２：ＲＦプラズマを使用する、ＴＭＳコーティングでコーティングした後ＮＨ_３／Ｏ_２処理をしたＳＳ。ベアＳＳ（コーティングしていない）ウェハに対する接触角度：７７°±３°（図示せず）。データは、ｎ＝４に対する平均±標準偏差。細胞播種後３日目のＳＳウェハ上のブタ内皮細胞の数対試料の種類。試料ＩＤへの注釈は図１の説明文を参照されたい。各ケースにおいて、試料集団ｎ＝３である。グラフに示す統計的有意性は、未処理対照（ベアＳＳ）に対するプラズマ処理の対ｔ検定であった。細胞播種後１日目のＳＳウェハ上のヒト冠動脈血管平滑筋細胞の数対試料の種類。試料ＩＤへの注釈は図１の説明文を参照されたい。各ケースにおいて、試料集団ｎ＝２である。細胞播種後３日目のＳＳウェハ上の内皮細胞（ＥＣ）及び平滑筋細胞（ＳＭＣ）の付着／成長対６週間及び１２週間経過後の試料の種類。試料ＩＤへの注釈は図１の説明文を参照されたい。各ケースにおいて、試料集団ｎ＝４である。グラフに示される統計的有意性は、未処理対照（ベアＳＳ）に対するプラズマ処理の対ｔ検定であった。ステント埋め込み２１日後のブタ冠動脈のステント留置セグメントのＩ／Ｍ（中膜面積に対する内膜面積）比。ベア金属ステント（ＢＭＳ）を対照として使用した。試料ＩＤへの注釈は図１の説明文を参照されたい。

本発明のプラズマ改質医療デバイス及び方法を開示し説明する前に、本発明は、本明細書に開示する特定の構成、方法ステップ及び材料に限定されず、したがって構成、方法ステップ及び材料は、ある程度変更し得ることを理解されたい。本明細書に利用する用語は、特定の実施形態を説明するだけの目的で使用し、限定する目的ではないことも理解されたい。というのは、本発明の範囲は、添付の請求項及びその均等物によってのみ限定されるためである。

本発明の背景を説明し、本発明の実践に関する更なる詳細を提供するために本明細書で言及する刊行物及び他の引用文献の資料は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で説明する引用文献は、本出願の出願日以前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書では、従来の発明によって本発明者等にそのような開示に先行する資格が与えられないことの承認として解釈すべきではない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明確に規定しない限り複数の指示対象を含むことに留意されたい。

別段に規定しない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。

本発明を説明し、特許請求する際に、以下の用語は下記に示す定義に従って使用する。

本明細書で使用する「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含む）」、「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ（ことを特徴とする）」及びそれらの文法的な均等物は、包括的又は無制限の用語であり、追加の、列挙していない要素又は方法ステップを除外するものではない。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、より制限的な用語「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ（からなる）」及び「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ（本質的にからなる）」を包含する用語として解釈すべきである。

本明細書で使用する「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ（からなる）」及びその文法的な均等物は、特許請求の範囲に特定しないいずれの要素、ステップ又は成分も除外する。

本明細書で使用する「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ（本質的にからなる）」及びその文法的な均等物は、特許請求の範囲を指定した材料又はステップに限定するものであり、これらは、特許請求する発明の基礎をなす新規の１つ又は複数の特性に実質的に影響を与えるものではない。

本発明は、体液又は組織と接触する少なくとも１つの接触面を有するプラズマ改質表面を有する埋め込み式医療デバイスであって、接触面は、プラズマコーティングの薄層の成膜、続いて窒素含有分子及び酸素含有分子によるプラズマ表面改質によって改質される、埋め込み式医療デバイスを提供する。本デバイスでは、プラズマ改質接触面は、本発明で提供する方法でプラズマ改質しない同様の表面と比較して著しく向上した内皮細胞の接着を呈し、このことは、プラズマ改質埋め込み式医療デバイス上の急速な内皮化を示唆する。

本発明は、少なくとも１つのプラズマ改質接触面を有し、結果として望ましい又は医療に有用な特性を有する構造構成要素を備える。

接触面を有する適切な構造構成要素は、ステント、カテーテル、シャント、グラフト、及び当技術分野で公知の他の医療デバイス等、血液又は他の組織と接触することを意図する医療デバイスを含む。構造構成要素は、メッシュ、コイル、ワイヤ、膨張式バルーン、又は、血管内標的位置、腔内標的位置、腫瘍治療等のための固形組織内の標的位置を含めた標的位置に埋め込むことができるあらゆる他のデバイス若しくは構造体等を含む。

埋め込み式デバイスは、永久的又は一時的な埋め込みを目的とすることができる。そのようなデバイスは、血管内カテーテル及び他の医療カテーテルによって送達されるか、又はそうしたカテーテル内に導入することができる。

適切な表面は、ステンレス鋼、ニチノール、チタン、他の金属合金、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ヒドロキシルエチル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ダクロン、延伸ポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標））、関連するフルオロポリマー複合体（Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ（登録商標））又はそれらの組合せを含む。利用可能な表面の全て又は一部を改質することができる。ポリアクリル酸、ポリビスフェノールＡカーボネート、ポリブタジエン、ポリブチレンテレフタレート、ポリメタクリル酸ブトリル、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリエチレンイミン、ポリスルホン、ポリ酢酸ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン並びにそれらのコポリマー及び変異体を含めた他の基材材料を使用することもできる。

表面を有する構造構成要素をプラズマに暴露する適切な方法は、構造構成要素をプラズマ場に個々に、群で、又は流動床を含む方法等によって置くことを含み、この流動床は米国特許第６，６１３，４３２号に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、体液又は組織と接触する少なくとも１つの接触面を有する、金属若しくは合金又はポリマー製埋め込み式医療デバイスのためのナノスケール（１００ｎｍ未満の）プラズマコーティングであって、グロー放電プラズマ成膜工程、及びその後、一酸化窒素又はオキシニトライト（ｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ）等の生物活性官能基を表面上に生成するために酸素含有分子及び窒素含有分子の混合物を使用するプラズマ表面改質によって作製するプラズマコーティングを提供する。

この２ステップ・プラズマ方法は、無線周波（ＲＦ）及び直流（ＤＣ）を含む２つの異なるプラズマ供給源を使用して、２ステップの間にプラズマ反応器からウェハ又はステントを取り出すことなく実施される。ケイ素含有モノマーは、薄いコーティング成膜のために使用される。この種類のオルガノシランは、重合され、グロー放電プラズマコーティング方法によって良好に接着して基材表面上に迅速に成膜することができる。

単独又はあらゆる組合せで利用することができる、この目的で使用できるオルガノシランは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ビニルトリクロロシラン、テトラエトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、ヘキサメチルジシラザン、テトラメチルシラン、ビニルジメチルエトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、テトラビニルシラン、ビニルトリアセトキシシラン及びメチルトリメトキシシランを含む。一実施形態では、ケイ素含有モノマーは、通常条件下、即ち０〜２５℃及び１〜２ａｔｍでは気体であるオルガノシランを含む。別の実施形態では、ケイ素含有モノマーは、１００℃未満の温度で気化することができるオルガノシランから選択される群を含む。更に別の実施形態では、ケイ素含有モノマーは、（ＣＨ_３）_３−ＳｉＨ及び（ＣＨ_３）_２−ＳｉＨ_２からなるシラン基から選択される群を含む。更に別の実施形態では、ケイ素含有モノマーは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）を含む。プラズマ成膜有機ケイ素コーティングは、従来のプラズマコーティングと同じくらい稠密な膜を呈するだけではなく、その無機−Ｓｉ−Ｓｉ−及び−Ｓｉ−Ｃ−Ｓｉ−主鎖によりステント面に対してある程度の耐摩耗性も実現する。良好な接着は、プラズマ成膜層と金属又はポリマー表面との間の化学結合の形成によるものである。

プラズマ成膜工程の第１のステップが終了すると、その結果得られるナノスケール（１００ｎｍ未満の）プラズマコーティングは、窒素分子及び酸素分子の混合物を使用して第２のプラズマ処理によって処理される。一実施形態では、ＮＨ_３／Ｏ_２の混合物をプラズマ表面処理に使用する。というのは、これらの気体は、プラズマ室内で生じる高度にエネルギー性の電子によって活性化されて表面上に一酸化窒素を形成し、それにより、表面に長持ちする生物活性を実現し、医療デバイス、例えばステントストラット上で内皮化を促進するからである。ＮＨ_３／Ｏ_２ガス混合物を使用するプラズマ処理の第２のステップは、ＮＨ_３／Ｏ_２ガス混合物が最大量でプラズマコーティング面上に接着することにより、また共有結合によって所望のオキシニトライト官能基を提供する。本発明の２ステップ処理プラズマコーティングの組合せは、安定で耐久性のある官能化表面を提供し、その結果、プラズマコーティングした埋め込み式デバイスの著しく改良された性能がもたらされる。２ステップ方法を使用する、本発明に提供される官能性で耐久性のあるプラズマコーティングは、どんな薬剤も試薬も使用せずに再狭窄及びステント内血栓を阻害する生物活性剤をステント面に作出することにより非常に費用対効果があることを証明する。非薬剤ベースのステントコーティングは、ステントの安全性及び効力を改善する新規なアプローチであると考えられている［Ｗｅｓｓｅｌｙ等、ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌ、７（４）：１９４〜２０３頁、２０１０年］。

本明細書で使用する構造構成要素は、事実上、ヒト若しくは動物宿主の内部又は面上に一時的又は永久的に埋め込むことができるあらゆるデバイスに言及する。表面を有する適切な構造構成要素は、ステント、カテーテル、シャント、グラフト等を含めた、血液と接触することを目的とする構造構成要素を含む。組織埋め込み式とすることを目的とする適切なデバイスは、近接照射療法照射源、塞栓療法材料、腫瘍床移植片、関節内移植片、接着を最小にする材料等を含む。本デバイスは、メッシュ、コイル、ワイヤ、膨張式バルーン、ビーズ、シート、又は血管内標的位置、腔内標的位置、典型的には腫瘍治療のための固形組織内標的位置等を含む標的位置に埋め込むことができるあらゆる他の構造体も含む。埋め込み式デバイスは、永久的又は一時的に埋め込むことを目的とすることができる。そのようなデバイスは、血管内カテーテル及び他の医療カテーテルによって送達するか、又はそれらのカテーテル内に導入することができる。デバイスは、腫瘍治療、心血管疾患の治療又は予防、炎症の治療、接着の低減等を含む種々の目的で埋め込むことができる。一用途では、本デバイスは、従来の再開通技法、具体的には血管形成術、アテレクトミー等の血管内再開通技法によって治療されてきた血管の過形成の治療に使用される。

例示的構造構成要素及びデバイスは、血管内ステントを含む。血管内ステントは、バルーン拡張式ステント及び自己拡張ステントの両方を含む。バルーン拡張式ステントは、Ｐａｌｍａｚ−Ｓｃｈａｔｚ（登録商標）の名で販売しているＣｏｒｄｉｓ社を含めたいくつかの商業的供給業者から入手可能である。自己拡張ステントは、典型的には形状記憶合金から構成され、Ｉｎｓｔｅｎｔ社等の供給業者から入手可能である。ステントの場合、バルーン拡張式ステントは、典型的にはステンレス鋼枠組から構成され、又は自己拡張ステントの場合、ニッケル／チタン合金から構成される。そのような構造枠組の両方が本発明の使用に適している。

例示的デバイスは、バルーンカテーテルのバルーン等のバルーンも含む。血管内バルーンカテーテルの構造は周知であり、特許文献及び医学文献に十分に記載されている。膨張式バルーンは、典型的にはポリエチレンテレフタレートから構成される非分配膨張式（ｎｏｎ−ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）バルーンであっても、典型的にはラテックス又はシリコーンゴムから構成される弾性バルーンであってもよい。これら構造材料の両方が、本発明の方法によりコーティングするのに適している。

埋め込み式デバイスは、酸素及び窒素を含む分子種から構成したガスプラズマで処理する１つ若しくは複数の表面、又は表面の一部を有する。ステントである場合、表面全体を処理するのが特に望ましい。カテーテルに取り付けるバルーンの場合は、カテーテルの中で膨張させるときに血管と接触することになるバルーンの少なくとも外側円筒面をコーティングするのが望ましい。

記載したデバイスに加えて、ワイヤ、コイル、シート、ペレット、粒子及びナノ粒子等の種々の他の埋め込み式構造体を、本発明の方法による、酸素及び窒素から構成される分子種を含むガスプラズマで処理することができる。デバイスは、組織埋め込み式近接照射療法照射源、塞栓療法材料、腫瘍床移植片等を含む。

デバイスは、そのデバイスに応じた従来の様式で患者に導入することができる。ステントの場合、ステント送達カテーテル、バルーン拡張ステントの場合、典型的には血管内バルーンカテーテル、又は自己拡張ステントの場合は格納式カテーテル。

本発明は、心血管ステントに適用するとき、及びステント設置後の再狭窄の防止に、並びに他の介入性の処置に特に有用であると思われるが、腫瘍治療等の他の療法で、又は炎症若しくは血栓を制御するのに使用することもできる。本発明に従ったあらゆるデバイスは、典型的には、箱、パウチ、トレー、管等、従来の医療デバイスの包装で包装される。使用指示は、個別の用紙に印刷しても、デバイス包装に部分的に又は全て印刷してもよい。包装内の埋め込み式デバイスは、任意選択で滅菌することができる。

以下の実施例により、当業者は本発明をどのように実践するかをより明確に理解することができるであろう。本発明を、本発明の好ましい特定の実施形態と合わせて説明してきたが、以下の実施例は例示する目的であり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の他の態様は、本発明が関連する技術分野の当業者には、明らかであろう。

ステントの作成
ステンレス鋼冠動脈ステントは、未拡張時に１．６ｍｍ（直径）×１２ｍｍ（長さ）の寸法、及び２０．６６ｍｍ^２の全露出表面積であった。ステントは、超音波槽において２％（ｖ／ｖ）洗剤８溶液により３０分間５０℃で洗浄した。次に、ステントを蒸留水にて３０分５０℃で超音波処理した。ステントに蒸留水で最後のすすぎをし、オーブンにて５０℃で３０分間乾燥させた。

次に、ステントを、銀エポキシを使用して表面積１５．３ｃｍ×７．６ｃｍを有するアルミニウムパネルに取り付けた導電性金属ワイヤに通した。ＤＣ処理群に関して、本発明者等は、酸素事前処理ステップ（１ｓｃｃｍ酸素、５０ｍＴｏｒｒ、２０ＷＤＣ、２分）、その後、ＴＭＳプラズマポリマー成膜（１ｓｃｃｍＴＭＳ、５０ｍＴｏｒｒ、５ＷＤＣ、１５秒）、及び２：１アンモニア／酸素プラズマ表面改質処理、２分間、５０ｍＴｏｒｒ及び５ＷＤＣ、を使用した。ＲＦ処理群に関して、本発明者等は、酸素事前処理ステップ（１ｓｃｃｍ酸素、５０ｍＴｏｒｒ、２０ＷＲＦ、２分）、その後、ＴＭＳプラズマポリマー成膜（１ｓｃｃｍＴＭＳ、５０ｍＴｏｒｒ、３０ＷＲＦ、４分）及び２：１アンモニア／酸素プラズマ表面改質、２分間、５０ｍＴｏｒｒ及び５ＷＲＦ、を使用した。

プラズマコーティング・ステンレス鋼ウェハの水接触角度
長期安定性を評価するためにプラズマコーティング後最大１２週間プラズマコーティング・ウェハに対して測定を行った。結果は、プラズマコーティング表面は、プラズマ処理後約２週間安定する傾向があり、ＤＣプラズマを使用するＴＭＳでコーティング後ΝΗ_３／Ｏ_２プラズマ処理をしたウェハ（図１）は、プラズマコーティング処理の１２週間後、コーティングしていない対照と比較して非常に親水性のままであったことを示し、このことは、プラズマコーティング方法によって発生した長持ちする表面生物活性を示す。

プラズマコーティングの基材表面への接着及びコーティング統合性
かみそりの刃を使用してプラズマコーティング・ステンレス鋼ウェハに網目模様を付け、その後Ｓｃｏｔｃｈ（登録商標）テープ引張り試験を行った。目視検査では、コーティングが網目を付けた領域又はその周辺領域からはがれていないことがわかり、下にある表面に強力に接着していることを示し、このことは、臨床用途においてステントを圧着、誘導及び拡張する際にステントが曲がったときコーティング統合性を保証するものである。

膨張前の寸法が１．６ｍｍ×１２ｍｍ（直径×長さ）である汎用設計のステンレス鋼ステントをコーティング割れ試験に使用した。プラズマコーティング後、ステントを光学顕微鏡を使用して倍率２０×及び５０×で撮像した。撮像後、試料をバルーンカテーテル（ｍｏｎｏｒａｉｌ（登録商標）ＭａｖｅｒｉｃｋＰＴＣＡＤｉｌａｔａｔｉｏｎＣａｔｈｅｔｅｒ、ＢｏｓｔｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、マサチューセッツ州Ｎａｔｉｃｋ）を使用して拡張し、直径３．０ｍｍに膨張させた。次に、ステントを光学顕微鏡及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって再度画像化して、拡張によりプラズマコーティングに割れが生じたかを決定した。表１にまとめた本発明者等の顕微鏡調査により、ステントの拡張により２０ｎｍの厚さを有するプラズマコーティングにいかなる割れも生じないことが実証された。

拡張後のステントのプラズマコーティングに対する顕微鏡調査

表面化学分析
ＤＣプラズマコーティングＳＳウェハをＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により分析し、その結果を表２に示す。Ｎ及びＯ両方の元素組成が、ＴＭＳコーティング、その後のＮＨ_３／Ｏ_２プラズマ表面改質を有する表面で増加したことがわかり、これは、オキシニトライト又はＮＯ（一酸化窒素）官能基が表面に形成されたことを示す。表面上のこれらＮＯ基の安定性は、プラズマ処理１週間後及び４週間後のウェハのＮ及びＯの同様のレベルによって証明された。Ｎ（１ｓ）の高解像度スペクトルの分析もＮＯ形成を示した。

これらＮＯ官能基は、プラズマコーティング表面に共有結合しているので永続的に維持することができる。このことは、文献［Ｍａａｌｅｊ等、ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ、３３（５）：１４０８〜１４１４頁、１９９９年］において、ＮＯコーティング表面がフィブリノーゲン等の血栓形成分子の結合に対してより耐性があることが報告されている。フィブリノーゲン及び他の血清タンパク質は、血小板及び媒介血小板の接着及び凝集の前に、損傷した内皮表面又はステント面に結合する。本発明者等の以前の研究では、ΝＨ_３／Ｏ_２プラズマ表面改質を使用したニトロソ化ＳＳ表面（ＮＨ_３／Ｏ_２プラズマ処理前のプラズマコーティング成膜なし）は、フィブリノーゲンの結合に対する阻害効果を有することも示した［Ｃｈｅｎ等、ＪＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓ、６７Ａ；９９４〜１０００頁、２００３年］。これらの結果は、表面結合ＮＯ官能基を有するプラズマコーティングは、血小板凝集の前に血栓促進分子の結合を阻害し、血栓防止に遊離ＮＯと同様の重要な役割を果たすことを暗示した。

ＸＰＳで決定した表面組成

プラズマコーティング・ステンレス鋼ウェハの内皮化
内皮回復は、重要な構造的機能及び抗血栓形成機能を与える血管の治癒に不可欠な要素である［Ｃｈｉｎ−Ｑｕｅｅ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、３１（４）：６４８〜６５７頁、２０１０年］。Ｇｅｎｌａｎｔｉｓ社（カリフォルニア州、ＳａｎＤｉｅｇｏ）製ブタ冠動脈内皮細胞（ＥＣ）を内皮化の評価のために使用した。まず、標準プロトコルに従って、プラズマコーティングの１週間後のＳＳウェハに培養試験を実施した。図２に示す結果は、ＤＣ及びＲＦの両方のケースにおいてＴＭＳ単独でコーティングしたＳＳウェハに観察された細胞はないことを示す。ＴＭＳコーティング、その後のＤＣ及びＲＦによるＮＨ_３／Ｏ_２プラズマ表面改質は、培養の３日後に内皮細胞接着／成長がベアＳＳと比較して２．２から２．５倍の増加をもたらした。

プラズマコーティング表面に生成した生物活性の耐久性を更に評価するために、プラズマコーティング６週間後及び１２週間後のコーティングＳＳウェハに細胞培養試験を実施した。試料は、室温で、蓋で覆ったプラスチックペトリ皿に保管した。標準ＭＴＴアッセイ［Ｌｉｕ等、Ｊ．ＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒＲｅｓＡ、７８Ａ（４）：７９８〜８０７頁、２００６年］を細胞播種後３日のウェハ上の細胞生命力を評価するために選択した。細胞培養結果（図３）は、ベアＳＳと比較して、ＤＣ−ＮＨ_３／Ｏ_２コーティングＳＳウェハ上のＥＣの付着及び成長は、プラズマコーティング方法６週間後及び１２週間後でさえ著しく向上した（２倍増加）ことを示した。一方で、６週間後及び１２週間後の両方で観測したＤＣ−ＮＨ_３／Ｏ_２コーティング表面上では、ブタ冠動脈平滑筋細胞（ＳＭＣ）の成長の促進はなかった。これらのデータは、内皮化を強化し、長持ちする表面生物活性を本発明のプラズマコーティングによってステントに生成できることを強固に示唆する。

ヒト冠動脈血管平滑細胞（ＶＳＭＣ）付着
プラズマコーティング又はプラズマ処理をしたステンレス鋼ウェハ、及びプラズマコーティング又はプラズマ処理をしていないステンレス鋼ウェハを各側に対して２時間ＵＶ光で滅菌し、その後、５群のそれぞれから２つのウェハを使用して２４ウェルプレートに置いた。次に、５０，０００個のヒト冠動脈ＶＳＭＣ（カタログ番号：Ｃ−０１７−５Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カリフォルニア州、Ｃａｒｌｓｂａｄ）を１つのウェハを含む各ウェル内に播種し、１日成長させた。次に、細胞を有するこれらのウェハを３％グルテルアルデヒドに固定し、トルイジンブルーで染色し、すすいだ。未結合の染料を除去するためにすすいだ後、次にウェハを落射蛍光顕微鏡によって調べ、デジタル写真を撮影した。次に、各顕微鏡写真視野の細胞数を数えた。図４は、ＤＣ−ＮＨ_３／Ｏ_２又はＲＦ−ＮＨ_３／Ｏ_２によるプラズマコーティング・ウェハがベアステンレス鋼ウェハよりも平滑筋細胞付着が少ないことを示す。

動物研究における再狭窄の阻害
以前と同じステント設置手順に従い、ブタ冠動脈内にステントを埋め込む、ブタを使用した大型動物試験を実施して［Ｔｈａｒｐ等、ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ、２８（６）：１０８４〜１０８９頁、２００８年］、プラズマコーティングしたステントの性能を更に評価した。２１日のエンドポイントで、動物研究の３つの区分（近位、中間及び遠位）のステント留置セグメントに組織分析を行った。ステント切片化は、ＨＳＲＬＰａｔｈｏｌｏｇｙ（バージニア州、Ｍｔ．Ｊａｃｋｓｏｎ）にて行った。ＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＳｃｉｏｎＩｍａｇｅ）を使用して２人の盲検調査官によって個別に分析を実施した。血管面積を外弾性板（ＥＥＬ）で画定する面積として測定した。新生内膜（ＮＩ）面積を計算した（血管面積−内腔面積−中膜面積）。ステント留置セグメントの中膜面積に対する内膜面積の比率（Ｉ／Ｍ）を図５に示す。ＤＣ−ＮＨ_３／Ｏ_２コーティングしたステント（ＴＭＳコーティング、続いてＤＣプラズマによるＮＨ_３／Ｏ_２プラズマ表面改質）は、冠動脈再狭窄の抑制がＢＭＳ対照よりも著しく良好であり（１つのステントのうち３つのステント区分に基づく対ｔ検定でｐ＜０．００１）、平滑筋増殖の阻害、したがってステント内再狭窄の制限に大変見込みがあることを示す。

まとめると、本発明は、同時に再狭窄の危険性を低減し、遅発性ステント血栓を阻害する大きな可能性を提供することで、ステントによる生体適合性問題を解決する非常に異なるアプローチを提供する。具体的には、本発明者等の固有の２ステップ・プラズマコーティングアプローチは、１）ケイ素含有モノマーを使用するプラズマ成膜工程の第１のステップが均一で同形のナノスケールプラズマコーティングを形成し、このコーティングは、ステント面への最強の共有結合による頑強な接着性を有するだけでなく、接着させる新たな官能基に化学的に適しているコーティング面も提供すること；２）ＮＨ_３／Ｏ_２ガス混合物を使用したプラズマ処理の第２のステップは、共有結合を介することにもよってプラズマコーティング面に接着する最大量で所望のオキシニトライト官能基を生成すること；及び３）したがって、２ステップの組合せが安定で耐久性のある官能化表面を提供し、その結果、著しく改良された性能のプラズマコーティング冠動脈ステントがもたらされることを特徴とする。実施形態で実証したように、これら２ステップ・プラズマコーティングのアプローチは、内皮化の著しい向上、耐久性のある表面生物活性及び再狭窄の大幅な減少を含めた、ステントの長期間の生体適合性の改良に大きな見込みを示していることがわかった。

これらの好ましい実施形態を特に参照して本発明を詳細に説明してきたが、他の実施形態も同じ結果を達成することができる。上記で引用した全ての引用文献、出願、特許及び刊行物並びに対応出願の開示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。上記した実施形態は、本発明の原理の適用の例示にすぎないことを理解されたい。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正形態及び代替形態を導くことができ、添付の特許請求の範囲は、そのような修正形態及び構成を包含することを意図する。したがって、本発明を図面で示し、本発明の最も実践的で好ましい実施形態（複数可）と現在考えられるものと関連付けて具体的且つ詳細に上記で十分に説明してきたが、多くの修正形態は、特許請求の範囲に示す本発明の原理及び概念から逸脱することなく行うことができることは当業者には明らかであろう。

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43. Chen M、Zamora PO、Som P等:ＮＨ_３／Ｏ_２混合ガスプラズマは、血液成分のステンレス鋼との相互作用を変える（NH₃/0₂ mixed gas plasmas alter the Interaction of blood components with stainless steel.） JBiomed Mater Res、67A: 994〜1000頁、2003年
44. Chin-Quee SL、Hsu SH、Nguyen-Ehrenreich KL、Tai .JT、Abraham GM、Pacetti SD、Chan YF、Nakazawa G、Kolodgie FD、Virmani R、Ding NN、Coleman LA:内皮細胞回復、急性血栓形成性及び単球の接着並びにフッ素化コポリマー及びホスホリルコリンポリマーステントコーティングの活性化（Endothelial cell recovery, acute thrombogenicity, and monocyte adhesion and activation on fluorinated copolymer and phosphorylcholine polymer stent coatings.） Biomaterials, 31(4): 648〜657頁、2010年
45. Liu H、Slamovich E、Webster T:最も大きいナノメートル表面粗さからなるナノ相チタニア／ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）複合体の中の骨芽細胞機能の向上（Increased osteoblast functions among nanophase titania/poly(lactide-co-glycolide) composites of the highest nanometer surface roughness.） J. Biomed Mater Res A、78 A (4): 798〜807頁
46. Tharp DL、Wamhoff BR、Wulff H、Raman G、Cheong A及びBowles DK:ＫＣａ３．１ブロッカー、ＴＲＡＭ−３４の局所送達は、急性血管形成を誘発する冠動脈平滑筋表現型の変化を防止し、狭窄を制限する（Local Delivery of the KCa3.1 Blocker, TRAM-34, Prevents Acute Angioplasty-Induced Coronary Smooth Muscle Phenotypic Modulation and Limits Stenosis.） Arterioscler Thromb Vasc Biol、28(6): 1084〜1089頁、2008年

Claims

体液又は組織と接触する少なくとも１つの接触面を含む、ヒト又は動物宿主内への埋め込み用医療デバイスであって、前記接触面は、
１）医療デバイス上にプラズマ重合されたケイ素含有モノマーからなる第１のプラズマコーティング薄層；及び
２）第１のプラズマコーティング上に重合された窒素含有分子及び酸素含有分子の混合物からなる第２のプラズマコーティング薄層；
からなり、
前記酸素含有分子は、Ｏ_２及びＯ_３からなる群から選択される分子であることを特徴とする、医療デバイス。
前記ケイ素含有モノマーは、通常条件で気体であるシラン基から選択される群を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記ケイ素含有モノマーは、１００℃未満の温度で気化する性質を有し、シラン基から選択される群を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記ケイ素含有モノマーは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ビニルトリクロロシラン、テトラエトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、ヘキサメチルジシラザン、テトラメチルシラン、ビニルジメルヒルエトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、テトラビニルシラン、ビニルトリアセトキシシラン及びメチルトリメトキシシランからなるシラン基から選択される群を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記ケイ素含有モノマーは、（ＣＨ_３）_３−ＳｉＨ及び（ＣＨ_３）_２−ＳｉＨ_２からなるシラン基から選択される群を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記窒素含有分子は、それぞれ６個以下の原子を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記窒素含有分子は、それぞれ４個以下の原子を含む、請求項５に記載のデバイス。
前記窒素含有分子は、ＮＨ_３、Ｎ_２Ｏ、ＮＯ、ＮＯ_２及びＮ_２Ｏ_４からなる群から選択される分子である、請求項１に記載のデバイス。
前記第１のプラズマコーティング薄層および前記第２のプラズマコーティング薄層からなるプラズマ改質した前記接触面は、プラズマ改質しない同様の接触面と比較して少なくとも一部の哺乳類細胞への接着の向上を呈する、請求項１に記載のデバイス。
前記ヒト又は前記動物宿主は内皮細胞を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記医療デバイスはステントであり、前記少なくとも１つの接触面はステントの内腔を含む、請求項１に記載のデバイス。
前記第１のプラズマコーティング薄層および前記第２のプラズマコーティング薄層からなるプラズマ改質した前記接触面は、血管に設置した後にプラズマ改質しない同様のステントと比較して再狭窄の減少を呈する、請求項１１に記載のデバイス。
前記プラズマコーティングの厚さは１００ｎｍ未満である、請求項１に記載のデバイス。
前記プラズマコーティングの厚さは６０ｎｍ未満である、請求項１３に記載のデバイス。
前記プラズマコーティングの厚さは２０ｎｍ未満である、請求項１３に記載のデバイス。
前記プラズマコーティングの厚さは１０から２０ｎｍの間である、請求項１３に記載のデバイス。
前記接触面のプラズマコーディングによる改質は１０分未満の間である、請求項１に記載のデバイス。
前記第１のプラズマコーティング薄層において、前記ケイ素含有モノマーが（ＣＨ_３）_３−ＳｉＨである、請求項１に記載のデバイス。
前記窒素含有分子はＮＨ_３であり、前記酸素含有分子はＯ_２である、請求項１に記載のデバイス。
前記接触面は金属又はポリマー面である、請求項１に記載のデバイス。
ステント、カテーテル、バルーン、シャント、移植片、弁、ペースメーカ、パルス発生器、心臓除細動器、脊髄刺激器、脳刺激器、リード、ねじ及びセンサを含む群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
体液又は組織と接触する少なくとも１つの接触面を含む、ヒト又は動物宿主内に埋め込むように構成した医療デバイスの接触面の改質方法であって、前記接触面が、１）プラズマ表面を生成するためのケイ素含有モノマーを使用するプラズマコーティングの薄層の成膜；及び２）次に、Ｏ_２及びＯ_３からなる群から選択される酸素含有分子及び窒素含有分子の混合物を使用する前記プラズマ表面の改質を含む２ステップ・プラズマ処理方法による改質方法。
窒素含有分子及び酸素含有分子による前記プラズマ表面改質は同時である、請求項２２に記載の改質方法。
前記プラズマコーティングの前記薄層が、グロー放電プラズマ成膜方法によって作製するナノスケールのプラズマコーティングであって、前記プラズマコーティングの厚さが１００ｎｍ未満である、請求項２２に記載の改質方法。