JP6105977B2 - Preventive and / or therapeutic agent for peripheral neuropathy caused by cancer chemotherapeutic agents - Google Patents
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Description
本発明は、（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害（CIPN）の発現の予防剤及び／又は治療剤に関する。 The present invention relates to peripheral cancer caused by a cancer chemotherapeutic agent comprising (±)-[2- [4- (3-ethoxy-2-hydroxypropoxy) phenylcarbamoyl] ethyl] dimethylsulfonium p-toluenesulfonate as an active ingredient. The present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for the development of neuropathy (CIPN).
がん化学療法は、エビデンスベースで定められた用法・用量および投与期間が完了することが重要である。投与の中断は、患者が本来得られるはずの治療効果が得られない事態を招き、延命効果が期待できなくなる。がん化学療法剤に起因する末梢神経障害（Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy、CIPN）は、抗がん剤の種類や投与期間によって症状や重症度が異なるが、患者の生活の質（QOL）を著しく低下させることが知られている。 For cancer chemotherapy, it is important that the dosage, administration and administration period established on an evidence basis is completed. Discontinuation of administration leads to a situation in which the patient cannot obtain the therapeutic effect that should originally be obtained, and the life-prolonging effect cannot be expected. Peripheral neuropathy (CIPN) caused by cancer chemotherapeutic agents varies significantly in symptoms and severity, depending on the type and duration of anticancer drugs, but significantly increases the patient's quality of life (QOL). It is known to reduce.
CIPNは、通常手・足先から始まり腕や脚に徐々に広がっていく。ピリピリ感やしびれ感のように感じられることもあれば、激痛や焼けるような痛み、或いは温度に過敏になる場合もある。がん化学療法を受けたがん患者の30〜40％が、このような症状を経験すると推定される。 CIPN usually begins with the hands and feet and gradually spreads to the arms and legs. It may feel like a tingling or numbness, or it may be severe or burning, or it may be sensitive to temperature. It is estimated that 30-40% of cancer patients who receive cancer chemotherapy experience such symptoms.
CIPNのコントロールにおいては、通常別のタイプの神経痛と似た方法、すなわち理学療法、マッサージや鍼などの補完療法、及びα２δサブユニットブロッカー、非ステロイド性消炎鎮痛剤、ビタミン製剤、三環系抗うつ薬、抗けいれん剤、漢方薬、及び激痛に対するオピオイド鎮痛剤などの薬物療法の組合せにより管理される。しかしこれらの治療法は、本当にCIPNに有効であることが立証されておらず、中枢作用などの副作用から投与が限定されているのが実情である。 CIPN controls are usually similar to other types of neuralgia: physical therapy, complementary therapy such as massage and acupuncture, and α2δ subunit blockers, nonsteroidal anti-inflammatory analgesics, vitamin preparations, tricyclic antidepressants It is managed by a combination of medications such as drugs, anticonvulsants, traditional Chinese medicine, and opioid analgesics for severe pain. However, these treatments have not been proved to be really effective against CIPN, and the administration is limited due to side effects such as central effects.
したがって、がん化学療法剤の抗腫瘍効果に悪影響を与えることなく、効果的にCIPNを予防・改善する薬剤が求められている。 Accordingly, there is a need for a drug that effectively prevents and improves CIPN without adversely affecting the antitumor effects of cancer chemotherapeutic agents.
（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（以下、「トシル酸スプラタスト」ということがある）は、優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎の治療薬として知られている（特許文献１）。また、当該トシル酸スプラタストは、排尿障害治療剤（特許文献２）、腎透析に伴う掻痒治療薬（特許文献３）、Ｃ型又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウィルスによる肝機能異常改善剤（特許文献４）、化学物質過敏症治療薬（特許文献５）としても、有用であることが知られている。 (±)-[2- [4- (3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy) phenylcarbamoyl] ethyl] dimethylsulfonium p-toluenesulfonate (hereinafter sometimes referred to as “splatast tosylate”) is an excellent IgE antibody. It has a production inhibitory effect and is known as a therapeutic agent for bronchial asthma, atopic dermatitis, and allergic rhinitis (Patent Document 1). In addition, suplatast tosilate is a therapeutic agent for dysuria (Patent Document 2), an agent for treating pruritus associated with renal dialysis (Patent Document 3), and an agent for improving liver function abnormality due to C-type or non-B non-C hepatitis virus (Patent Document). 4) It is also known to be useful as a chemical hypersensitivity drug (Patent Document 5).
しかしながら、トシル酸スプラタストがCIPNの予防剤、或いは改善剤として優れた効果を有することは全く知られていなかった。 However, it has not been known at all that suplatast tosylate has an excellent effect as a preventive or improving agent for CIPN.
本発明の課題は、がん化学療法剤の抗腫瘍効果に悪影響を与えることなく、効果的に末梢神経障害を改善する薬剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a drug that effectively improves peripheral neuropathy without adversely affecting the antitumor effect of a cancer chemotherapeutic agent.
本発明者らは、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害や感覚異常（CIPN）の改善に有用な化合物を求めて、多数化合物につき鋭意研究を行ったところ、予想外にも、トシル酸スプラタストが、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害に対する優れた予防効果、及び治療効果を有することを見出した。 The present inventors have conducted extensive research on a large number of compounds in search of compounds useful for improving peripheral neuropathy and sensory abnormalities (CIPN) caused by cancer chemotherapeutic agents. It was found that suplatast has excellent preventive and therapeutic effects on peripheral neuropathy caused by cancer chemotherapeutic agents.
すなわち本発明は、以下の発明に係る。
１．式（１）で表される（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害予防剤及び／又は治療剤。
That is, the present invention relates to the following inventions.
1. A cancer chemotherapeutic agent comprising (±)-[2- [4- [3- (3-ethoxy-2-hydroxypropoxy) phenylcarbamoyl] ethyl] dimethylsulfonium p-toluenesulfonate represented by the formula (1) as an active ingredient A prophylactic and / or therapeutic agent for peripheral neuropathy caused by.
本発明のトシル酸スプラタストは、がん化学療法剤に起因する末梢神経障害（CIPN）の予防及び／又は治療に優れた効果を示し、且つ副作用が少なく非常に有用である。 The suplatast tosylate of the present invention has an excellent effect in the prevention and / or treatment of peripheral neuropathy (CIPN) caused by cancer chemotherapeutic agents, and is very useful with few side effects.
本発明の有効成分である（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（トシル酸スプラタスト）は公知化合物であり、例えば特公平３−７０６８９号公報に記載の方法より製造することができる。 (±)-[2- [4- (3-Ethoxy-2-hydroxypropoxy) phenylcarbamoyl] ethyl] dimethylsulfonium p-toluenesulfonate (splatast tosylate) which is an active ingredient of the present invention is a known compound, for example, It can be produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 3-70689.
本発明でいう治療とは、疾患の予防および治療、ならびに症状の軽減および再発防止のための維持療法等を含む。 The treatment referred to in the present invention includes prevention and treatment of diseases, maintenance therapy for reducing symptoms and preventing recurrence, and the like.
トシル酸スプラタストが有効性を示すがん化学療法剤に起因する末梢神経障害（CIPN）とは、四肢末端のしびれ，知覚性運動失調，深部腱反射の低下，筋力の低下等の症状を指す。 Peripheral neuropathy (CIPN) caused by cancer chemotherapeutic agents for which suplatast tosylate is effective refers to symptoms such as numbness of the extremities, sensory ataxia, decreased deep tendon reflex, and decreased muscle strength.
トシル酸スプラタストは単剤として使用することも出来るが、ガバペンチン（ガバペン）や、プレガバリン（リリカ）等のα２δサブユニットブロッカー、ロキソプロフェン（ロキソニン）やジクロフェナク（ボルタレン）等の非ステロイド性消炎鎮痛剤、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミン複合剤等のビタミン製剤、牛車腎気丸、芍薬甘草湯、疎経活血湯等の漢方薬、三環系抗うつ薬、抗けいれん剤、モルヒネ等のオピオイド鎮痛剤等と併用して、CIPNの予防又は治療に用いることもできる。 Suplatast tosylate can be used as a single agent, but non-steroidal anti-inflammatory analgesics such as gabapentin (gabapen), α2δ subunit blockers such as pregabalin (lyrica), loxoprofen (loxonin) and diclofenac (voltaren), vitamins Used in combination with vitamin preparations such as B6, vitamin B12, and vitamin combinations, Chinese herbal medicines such as ox cart kidney testicles, shakuyakukanzoto, syokyokukanto, tricyclic antidepressants, anticonvulsants, and opioid analgesics such as morphine Thus, it can also be used for the prevention or treatment of CIPN.
これらの１つ以上の薬剤と併用することにより、本発明化合物のCIPNの予防、或いは治療効果がさらに向上するばかりでなく、併用できる薬剤単独で使用する場合に比べて投与量を低減できるため、副作用の軽減という面からも好適である。 By using in combination with one or more of these drugs, the CIPN prevention or treatment effect of the compound of the present invention can be further improved, as well as the dose can be reduced compared to the use of drugs that can be used together, It is also suitable from the viewpoint of reducing side effects.
本発明のトシル酸スプラタストは、種々の形態でヒトに投与することができる。そのような形態としては、例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤、点眼剤など）のいずれでもよく、これら製剤は当業者に周知の慣用方法により製造できる。 The suplatast tosylate of the present invention can be administered to humans in various forms. Such forms may be, for example, oral preparations, injection preparations, rectal suppositories, and external preparations (ointments, patches, eye drops, etc.), and these preparations can be produced by conventional methods well known to those skilled in the art. .
経口剤のうち、固形製剤としては、トシル酸スプラタストに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法により処理して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などとすることができる。また、経口液剤としては、トシル酸スプラタストに矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤などを用い、常法により処理して、内服液剤、シロップ剤などとすることができる。 Among oral preparations, solid preparations are treated with conventional methods after adding excipients, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and flavoring agents to suplatast tosylate. And tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, dry syrups and the like. Moreover, as an oral liquid agent, it can process by a conventional method using a corrigent, a buffering agent, a stabilizer, a corrigent, etc. to suplatast tosylate, and it can be set as an internal use liquid agent, a syrup agent, etc.
注射剤としては、トシル酸スプラタストにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により処理して、皮下用注射剤、筋肉内用注射剤、静脈内用注射剤などとすることができる。 For injection, add pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. to suplatast tosylate, and process by conventional methods to give subcutaneous injection, intramuscular injection Or an intravenous injection.
直腸投与用坐剤としては、トシル酸スプラタストに賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤などを加えた後、常法により処理して、坐剤とすることができる。 As a suppository for rectal administration, an excipient and, if necessary, a surfactant and the like are added to suplatast tosylate, and then treated by a conventional method to obtain a suppository.
外用剤のうち、軟膏剤、例えばペースト、クリーム、ゲルなどは、トシル酸スプラタストを含む基剤に安定化剤、湿潤剤、保存剤などを必要に応じて配合し、常法により処理して製剤化することができる。上記の基剤としては、例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイトなどが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。 Among external preparations, ointments such as pastes, creams, gels, etc. are formulated by adding stabilizers, wetting agents, preservatives, etc., as necessary to a base containing suplatast tosylate, and processing by conventional methods. Can be Examples of the base include white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like. Examples of preservatives include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
また、外用剤としての貼付剤は、通常の支持体上に、上記の軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどを常法により塗布することにより製造することができる。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、または軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタンなどのフィルム、あるいは発泡体シートなどが好適である。 In addition, a patch as an external preparation can be produced by applying the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like on a normal support by a conventional method. As the support, a woven fabric, a nonwoven fabric, a film made of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a foam sheet is preferable.
併用できる薬剤も、上記のトシル酸スプラタストと同様の投与形態とすることができる。 The drugs that can be used in combination can also be in the same administration form as suplatast tosylate.
上記したトシル酸スプラタスト以外の薬剤への賦形剤や添加剤は従来充分に確立されているので、本発明においてもそれらに従ってよい。したがって、トシル酸スプラタストと併用できる薬剤との２成分以上を用いる場合は、これらを含む単一の投与形態としてもよく、これらのそれぞれを含む２つ以上の投与形態としてもよい。そして、２つ以上の投与形態とする場合には、同一投与ルートの形態（例えば、両者ともに経口剤）としてキット化してもよいし、あるいは異なった投与ルートの形態（例えば、一方を経口剤とし、他方を注射剤）としてキット化してもよい。また、本発明の目的が達せられるかぎり、別々に調製した製剤を、同時にまたは時間差をおいて、同一の投与対象に用いてもよく、各製剤の１日当たりの投与回数は異なっていてもよい。 Since excipients and additives to drugs other than the above-described suplatast tosylate are well established in the past, they may be followed in the present invention. Therefore, when using two or more components of a drug that can be used in combination with suplatast tosylate, a single dosage form containing these may be used, or two or more dosage forms containing each of these may be used. When two or more administration forms are used, the same administration route form (for example, both oral preparations) may be provided as a kit, or different administration route forms (for example, one is an oral preparation). Or the other as an injection). Moreover, as long as the objective of this invention is achieved, the separately prepared formulation may be used for the same administration subject simultaneously or with a time difference, and the number of administrations per day of each formulation may be different.
上記の各種製剤中に配合されるべきトシル酸スプラタストの量は、これを投与すべき患者の症状により、あるいはその剤型などにより適宜定め得るが、一般に、成人の投与単位当たり、経口剤では約5〜10,000mg (好ましくは5〜1,000mg)、注射剤では約0.1〜5,000mg(好ましくは0.1〜500mg)、坐剤および外用剤では約5〜10,000mg(好ましくは5〜1,000mg)とするのが望ましい。 The amount of suplatast tosylate to be incorporated in the above-mentioned various preparations can be appropriately determined depending on the symptoms of the patient to whom this is to be administered, or depending on the dosage form thereof. 5 to 10,000 mg (preferably 5 to 1,000 mg), about 0.1 to 5,000 mg (preferably 0.1 to 500 mg) for injections, about 5 to 10,000 mg (preferably 5 to 1,000 mg) for suppositories and external preparations Is desirable.
また、トシル酸スプラタストの１日当たりの投与量も、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件に応じて変動し得るが、成人１日当たり、約0.1〜10,000mg(好ましくは5〜1,000mg)とするのが望ましい。該製剤は、１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。 In addition, the daily dose of suplatast tosylate may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, and other conditions, but it is about 0.1 to 10,000 mg (preferably 5 to 1,000 mg) per adult day. ) Is desirable. The preparation can be administered once a day or divided into 2 to 4 times a day.
以下の試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail by the following test examples, but the present invention is not limited thereto.
試験例１ オキサリプラチン誘発ラット疼痛過敏に対する予防効果
オキサリプラチン誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。
Test Example 1 Preventive Effect on Oxaliplatin-Induced Rat Pain Hypersensitivity Using the oxaliplatin-induced rat pain hypersensitivity model, the action of suplatast tosylate to reduce the pain threshold was examined.
6週齢の雄性SDラットにオキサリプラチン(4 mg/kg)を5%ブドウ糖注射液に溶解し、2日の間を空けて2回尾静脈内投与し、モデルを作製した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kgを蒸留水に溶解しモデル作製日から1日1回連日経口投与した。なおオキサリプラチンの溶媒投与群として、シャム（Sham）群を設けた。 A model was prepared by dissolving oxaliplatin (4 mg / kg) in 5% glucose injection solution in 6-week-old male SD rats and administering it twice in the tail vein after two days. Suplatast tosylate (100 mg / kg dissolved in distilled water and orally administered once a day from the date of model preparation. A sham group was established as a solvent administration group for oxaliplatin.
尾液浸テスト（Tail immersion test）により得られた動物の尾における冷感刺激に対する反応時間（秒）を疼痛閾値として経日的に測定し、図１に示した。なお図１中、OXAはオキサリプラチンを示す。 The reaction time (seconds) to the cooling sensation in the tail of the animal obtained by the tail immersion test was measured daily as a pain threshold, and is shown in FIG. In FIG. 1, OXA represents oxaliplatin.
オキサリプラチン投与により発現した冷水疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与28日目から明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。 From the 28th day of administration of suplatast tosylate, a clear effect of reducing pain hypersensitivity was observed against cold water pain hypersensitivity developed by oxaliplatin administration.
試験例２ アドリアマイシン誘発ラット疼痛過敏に対する予防効果
アドリアマイシン誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。
Test Example 2 Preventive Effect on Adriamycin-Induced Rat Pain Hypersensitivity Using an adriamycin-induced rat pain hypersensitivity model, the pain threshold reducing action of suplatast tosylate was examined.
7週齢の雄性SDラットにアドリアマイシン(8 mg/kg)を生理食塩液に溶解して尾静脈内投与し、アドリアマイシン誘発ラット疼痛過敏症モデルを作製した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kg)は蒸留水に溶解し、モデル作製日から1日1回連日経口投与した。なお陽性対照群として、塩酸モルヒネ(5 mg/kg)の皮下投与群を、アドリアマイシンの溶媒投与群としてシャム（Sham）群を設けた。 Adriamycin (8 mg / kg) was dissolved in physiological saline in 7-week-old male SD rats and administered into the tail vein to create an adriamycin-induced rat pain hypersensitivity model. Suplatast tosylate (100 mg / kg) was dissolved in distilled water and orally administered once a day from the date of model preparation. As a positive control group, a subcutaneous administration group of morphine hydrochloride (5 mg / kg) was provided, and a sham group was provided as a solvent administration group of adriamycin.
触覚計（Dynamic Plantar Aesthesiometer）により得られた後肢足蹠における機械刺激に対する逃避行動時圧(g)を疼痛閾値として経日的に測定し、図２に示した。なお図２中、ADRはアドリアマイシンを示す。 The escape pressure (g) for mechanical stimulation in the hindlimb footpad obtained by a tactometer (Dynamic Plantar Aesthesiometer) was measured daily as a pain threshold, and is shown in FIG. In FIG. 2, ADR represents adriamycin.
アドリアマイシン投与により発現した疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与20日目から明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。 From the 20th day after the administration of suplatast tosylate, the pain hypersensitivity was clearly reduced against the hypersensitivity developed by adriamycin administration.
試験例３ パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏に対する予防効果
パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。
Test Example 3 Preventive Effect on Paclitaxel-Induced Rat Pain Hypersensitivity Using a paclitaxel-induced rat pain hypersensitivity model, the pain threshold reducing action of suplatast tosylate was examined.
7週齢の雄性SDラットに、パクリタキセル(21 mg/kg)はCremophor:エタノール=1:1（重量比）混合溶液に溶解し、2日の間を空けて2回尾静脈内投与しモデルを作製した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kg)は蒸留水に溶解しモデル作製日から1日1回連日経口投与した。なお陽性対照群として、塩酸モルヒネ(5 mg/kg)の皮下投与群を、パクリタキセルの溶媒投与群としてシャム（Sham）群を設けた。 In 7-week-old male SD rats, paclitaxel (21 mg / kg) was dissolved in Cremophor: ethanol = 1: 1 (weight ratio) mixed solution and administered twice via the tail vein after 2 days. Produced. Suplatast tosylate (100 mg / kg) was dissolved in distilled water and orally administered once daily from the date of model preparation. As a positive control group, a morphine hydrochloride (5 mg / kg) subcutaneous administration group was provided, and a paclitaxel solvent administration group was provided as a Sham group.
触覚計（Dynamic Plantar Aesthesiometer）により得られた後肢足蹠における機械刺激に対する逃避行動時圧(g)を疼痛閾値として経日的に測定し、図３に示した。なお図３中、PACはパクリタキセルを示す。 The escape action time pressure (g) with respect to mechanical stimulation in the hind limb footpad obtained by a tactile meter (Dynamic Plantar Aesthesiometer) was measured daily as a pain threshold, and is shown in FIG. In FIG. 3, PAC indicates paclitaxel.
パクリタキセル投与により発現した疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与10日目から明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。
試験例４ パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏に対する治療効果
From the 10th day after the administration of suplatast tosylate, a clear effect of reducing hypersensitivity was observed against the pain hypersensitivity developed by paclitaxel administration.
Test Example 4 Therapeutic effect on paclitaxel-induced rat pain hypersensitivity
パクリタキセル誘発ラット疼痛過敏症モデルを用いて、トシル酸スプラタストの疼痛閾値軽減作用を検討した。 Paclitaxel-induced rat pain hypersensitivity model was used to examine the effect of suplatast tosilate on reducing the pain threshold.
7週齢の雄性SDラットにパクリタキセル(21 mg/kg)をクレモフォール（Cremophor）:エタノール=1:1（重量比）混合溶液に溶解して2日の間を空けて2回尾静脈内投与し、モデルを作製した。モデル作製日から10日後に後肢足蹠の疼痛閾値を指標に群分けを行い、群分け翌日よりトシル酸スプラタストの投与を開始した。トシル酸スプラタスト(100 mg/kg)は蒸留水に溶解しモデル作製日から1日1回連日経口投与した。なお陽性対照群として、ガバペンチン(Gabapentin、100 mg/kg)の経口投与群を、パクリタキセルの溶媒投与群としてシャム（Sham）群を設けた。 Paclitaxel (21 mg / kg) was dissolved in a mixed solution of Cremophor: ethanol = 1: 1 (weight ratio) in 7-week-old male SD rats and administered twice via the tail vein two days apart. A model was made. Ten days after the model was created, the group was divided into groups using the pain threshold of the hind footpad as an index, and administration of suplatast tosylate was started on the next day after the grouping. Suplatast tosylate (100 mg / kg) was dissolved in distilled water and orally administered once daily from the date of model preparation. As a positive control group, an oral administration group of gabapentin (100 mg / kg) was provided, and a sham group was provided as a solvent administration group of paclitaxel.
触覚計（Dynamic Plantar Aesthesiometer）により得られた後肢足蹠における機械刺激に対する逃避行動時圧(g)を疼痛閾値として経日的に測定し、図４に示した。なお図４中、PACはパクリタキセルを示す。 The pressure (g) during escape behavior with respect to mechanical stimulation in the hindlimb toes obtained by a tactometer (Dynamic Plantar Aesthesiometer) was measured daily as a pain threshold, and is shown in FIG. In FIG. 4, PAC indicates paclitaxel.
パクリタキセル投与により発現した疼痛過敏に対し、トシル酸スプラタスト投与８日目において明らかな疼痛過敏軽減効果が認められた。 On the 8th day after the administration of suplatast tosylate, an obvious pain hypersensitivity reducing effect was observed against the pain hypersensitivity developed by paclitaxel administration.
試験例５ パクリタキセルに起因するしびれに対する治療効果
左乳癌術後、左胸壁再発術後、多発性肝転移・肺転移の患者（60歳女性）に対し、2009年6月10日よりパクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）（80mg/m2）を開始した。なおパクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）は、パクリタキセルを３週投薬（第１日目、８日目、及び15日目にパクリタキセル（Paclitaxel）を点滴静注）、及び１週休薬する投与方法であり、１ヶ月を１クールとする治療方法である。
Test Example 5 Therapeutic effect on numbness caused by paclitaxel From June 10, 2009 to weekly paclitaxel for patients with multiple liver metastases / lung metastases after surgery for left breast cancer and after recurrence of the left chest wall Weekly Paclitaxel (80 mg / m 2 ) was started. In addition, paclitaxel is administered once a week (weekly Paclitaxel): administration of paclitaxel for 3 weeks (paclitaxel on the 1st, 8th, and 15th day) and a week off It is a treatment method in which one month is one course.
投与開始後、腫瘍マーカーは徐々に低下し、画像的にも肝転移の著明な縮小を認めた。パクリタキセル開始時より、しびれの予防として牛車腎気丸を投与していたが、手足、特に足底のしびれが増強した。 After the start of administration, the tumor marker gradually decreased, and a marked reduction in liver metastasis was also observed imagewise. Since the beginning of paclitaxel, oxcart kidney testicles were administered to prevent numbness, but numbness in the limbs, especially in the soles, increased.
2010年10月頃よりトシル酸スプラタストを投与開始したところ、投与開始以後、しびれの増強を認めず、2011年7月まで約２年１ヶ月、パクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）を継続した。しびれによる日常生活への支障もない。 Administration of suplatast tosylate was started around October 2010. After the start of administration, no increase in numbness was observed, and weekly paclitaxel of weekly paclitaxel was continued for about 2 years and 1 month until July 2011. There is no hindrance to daily life due to numbness.
試験例６ パクリタキセルに起因するしびれに対する治療効果
左乳癌術後、多発性肝転移の患者（59歳女性）に対し、2011年8月26日よりパクリタキセルの週一回投与（weekly Paclitaxel）（80mg/m2）を開始した。
Test Example 6 Therapeutic effect on numbness caused by paclitaxel Paclitaxel once weekly (weekly Paclitaxel) (80 mg / day) from August 26, 2011 to patients with multiple liver metastases after surgery for left breast cancer (59-year-old female) m 2 ) started.
投与開始後、腫瘍マーカーは徐々に低下し、画像的にも肝転移の著明な縮小を認めた。パクリタキセル開始時より、しびれの予防としてジクロフェナク（リリカ）を投与していたが、気分不良などの副作用により継続困難となったため、トシル酸スプラタストを投与開始した。 After the start of administration, the tumor marker gradually decreased, and a marked reduction in liver metastasis was also observed imagewise. Since the start of paclitaxel, diclofenac (Lirica) was administered to prevent numbness, but it became difficult to continue due to side effects such as bad mood, so administration of suplatast tosylate was started.
２クール目より軽度のしびれがあった。４クール目以降の治療を継続したが、転院のためトシル酸スプラタストの処方が出来なかったため、牛車腎気丸に変更したところ、しびれが増強した。 There was mild numbness from the second course. The treatment after the 4th course was continued. However, because he was unable to prescribe suplatast tosylate due to the transfer, the numbness was enhanced when he switched to Oshajinkigan.
製剤例１ （錠剤）
トシル酸スプラタスト ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０ｍｇ
微結晶セルロース ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース １５ｍｇ
乳糖 ４７ｍｇ
タルク ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
エチルセルロース ３０ｍｇ
不飽和グリセリド ２ｍｇ
二酸化チタン ２ｍｇ
上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、１錠当たりトシル酸スプラタストを５０ｍｇ含む錠剤を調製した。
Formulation Example 1 (Tablet)
Suplatast tosilate 50mg
Corn starch 50mg
Microcrystalline cellulose 50mg
Hydroxypropylcellulose 15mg
Lactose 47mg
Talc 2mg
Magnesium stearate 2mg
Ethylcellulose 30mg
Unsaturated glyceride 2mg
Titanium dioxide 2mg
The composition having the above blending ratio was processed according to a conventional method to prepare tablets containing 50 mg of suplatast tosylate per tablet.
製剤例２ （顆粒剤）
トシル酸スプラタスト ３００ｍｇ
乳糖 ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、１包当たりトシル酸スプラタストを３００ｍｇ含む顆粒剤を調製した。
Formulation Example 2 (Granule)
Suplatast tosilate 300mg
Lactose 540mg
Corn starch 100mg
Hydroxypropylcellulose 50mg
Talc 10mg
A composition comprising the above blending ratio was processed according to a conventional method to prepare granules containing 300 mg of suplatast tosylate per packet.
製剤例３ （カプセル剤）
トシル酸スプラタスト １００ｍｇ
乳糖 ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０ｍｇ
微結晶セルロース １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
上記の配合割合からなる組成物を常法に従って処理して、１カプセル当たりトシル酸スプラタストを１００ｍｇ含むカプセル剤を調製した。
Formulation Example 3 (Capsule)
Suplatast tosilate 100mg
Lactose 30mg
Corn starch 50mg
Microcrystalline cellulose 10mg
Magnesium stearate 3mg
A composition comprising the above blending ratio was processed according to a conventional method to prepare a capsule containing 100 mg of suplatast tosylate per capsule.
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