JP6080165B2

JP6080165B2 - Method for producing pyrazole carboxylic acid derivative

Info

Publication number: JP6080165B2
Application number: JP2013504775A
Authority: JP
Inventors: 正朗上仲; 上仲　　正朗; 秀爾米澤; 聖飯田; 睦実高木; 小川　知行; 知行小川; 哲史合田; 佳克廣瀬; 知広福田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2011-03-17
Filing date: 2012-03-15
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2032-03-15
Also published as: JPWO2012124781A1; EP2687515A1; US20140012013A1; CN103547571A; WO2012124781A1; KR20140014223A; EP2687515A4

Description

本発明は、ピラゾールカルボン酸誘導体およびそれを用いた１１βＨＳＤ−１阻害剤（Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤）の製造方法に関する。 The present invention relates to a pyrazole carboxylic acid derivative and a method for producing an 11βHSD-1 inhibitor (type I 11β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor) using the same.

ピラゾールカルボン酸誘導体は医薬品合成原料または中間体として有用な化合物であり、例えば、式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の合成中間体として利用可能である。式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、１１βＨＳＤ−１阻害活性を有し、該化合物を含有する医薬組成物はＩＩ型糖尿病治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２）。
特許文献１には、上記化合物のピラゾール１位の側鎖を構築する方法として、実施例３０に以下の記載がある。

特許文献１には、上記化合物２３のピラゾール１位の側鎖を構築する方法として、実施例２９に以下の記載がある。

特許文献１記載の方法は、上記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のピラゾール１位の側鎖を構築するまでに多段階を経る必要がある。また、側鎖構築までに３度のカラム処理および低温処理が必要であり、試薬としても爆発性の２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）や腐食性のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いる必要があり工業的製造法としては不向きである。
特許文献２にも同様に、上記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のピラゾール１位の側鎖を構築する方法として、実施例８６に以下の記載がある。

更に特許文献１には、ピラゾール環を形成する方法として、実施例８に以下の記載がある。

非特許文献１には、シクロヘキセンをハロアミド化する方法として、以下の記載がある。

また、非特許文献１には、シクロヘキセンをハロアミド化した後、トリエチルアミンを反応させることによりオキサゾリン環を形成させる方法が記載されている。
しかし、いずれの文献にも本発明のピラゾールカルボン酸誘導体およびそれを用いた式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の製造方法は記載されていない。The pyrazole carboxylic acid derivative is a compound useful as a pharmaceutical synthesis raw material or an intermediate, for example, a compound represented by the formula (XIII):

It can be used as a synthetic intermediate of the compound represented by the above or a salt thereof or a solvate thereof. The compound represented by the formula (XIII) has 11βHSD-1 inhibitory activity, and a pharmaceutical composition containing the compound is known to be useful as a therapeutic agent for type II diabetes (Patent Document 1, Patent Document) 2).
Patent Document 1 includes the following description in Example 30 as a method for constructing the side chain at the 1-position of pyrazole of the above compound.

Patent Document 1 includes the following description in Example 29 as a method for constructing the side chain at the 1-position of pyrazole of Compound 23.

The method described in Patent Document 1 needs to go through a number of steps until the side chain at the 1-position of pyrazole of the compound represented by the above formula (XIII) is constructed. In addition, three column treatments and low-temperature treatments are required before the side chain is constructed, and explosive 2-iodoxybenzoic acid (IBX), corrosive trifluoroacetic acid (TFA), etc. must be used as reagents. It is not suitable as an industrial production method.
Similarly, Patent Document 2 includes the following description in Example 86 as a method for constructing the side chain at the 1-position of pyrazole of the compound represented by the formula (XIII).

Furthermore, Patent Document 1 includes the following description in Example 8 as a method for forming a pyrazole ring.

Non-Patent Document 1 includes the following description as a method for haloamidating cyclohexene.

Non-Patent Document 1 describes a method of forming an oxazoline ring by reacting triethylamine after haloamidation of cyclohexene.
However, none of the documents describes the pyrazole carboxylic acid derivative of the present invention and the method for producing the compound represented by the formula (XIII) using the derivative.

国際公開第２００７／０５８３４６号パンフレットInternational Publication No. 2007/058346 Pamphlet 国際公開第２００８／１４２９８６号パンフレットInternational Publication No. 2008/142986 Pamphlet

ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ２００６、１２８、９６４４−９６４５Journal of the American Chemical Society 2006, 128, 9644-9645

本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用な式（ＸＩ）：

で示されるピラゾールカルボン酸誘導体の効率的な製造法を提供することである。
詳しくは、式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物またはその塩を効率的に製造する上で有用な中間体であるピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法を提供する。また、それら中間体を用いた式（ＸＩＩＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法を提供する。The object of the present invention is the formula (XI) useful as a synthetic raw material or intermediate for pharmaceuticals:

It is providing the efficient manufacturing method of the pyrazole carboxylic acid derivative shown by these.
Specifically, the formula (XIII):

A method for producing a pyrazole carboxylic acid derivative, which is an intermediate useful for efficiently producing the compound represented by the formula (1) or a salt thereof, is provided. Moreover, the manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (XIII) using those intermediates is provided.

本発明者は、ピラゾールカルボン酸誘導体の効率的な製造方法として、式（ＶＩ）：

で示される化合物をハロアミド化した後、塩基と反応させることにより、式（ＩＸ）：

で示される化合物を得、得られた式（ＩＸ）で示される化合物を塩基と反応させることにより、式（Ｘ）：

で示される化合物を得、更に加水分解することにより式（ＸＩ）：

で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を効率よく製造することができることを見出した。
また、本発明者は、式（ＩＸ）で示される化合物を塩基と反応させることにより、式（Ｘ）で示される化合物を得る工程において、以下に示すとおり、式（Ｘ−１）で示される化合物が副生することを見出した。

更に本発明者は、上記工程において、Ｒ^３とＲ^５を同一の基にすることで、効率よく式（ＸＩ）示される化合物を製造することができることを見出した。すなわち、Ｒ^３とＲ^５を同一の基にすることで、ピラゾール５位の−ＯＲ^３が−ＯＲ^５に置き換わったとしても、生成する式（Ｘ−１）で示される化合物を式（Ｘ）で示される化合物と同じ化合物にすることができる。
具体的には、式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。）
で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＶ）：

で示される化合物を得、得られた式（ＸＶ）で示される化合物を式（ＸＶＩＩ）：Ｒ^５−ＯＨ（式中、Ｒ^５はＲ^３と同一の基である。）で示される化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物を得ることができる。その後の工程については、上記したのと同様、式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物をハロアミド化した後、塩基と反応させることにより、式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物を得、得られた式（ＩＸ）で示される化合物を塩基と反応させることにより、式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。）
で示される化合物を得、更に加水分解することにより式（ＸＩ）：

で示される化合物を得ることができる。
本発明者は、更に式（ＸＩ）：

で示される化合物と式（ＸＩＩ）：

で示される化合物を反応させることにより、効率的に式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物を製造することができることを見出した。
先行技術記載の方法は、式（ＸＶＩＩＩ）：

で示される化合物を製造した後に、アダマンタン骨格上の水酸基の修飾を行うものである。
このルートは、多段階を経て製造された式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を原料としてさらに反応を行う必要があるので、その後の修飾反応の収率や最終目的物までのステップ数によっては、経済的ではない。
また、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、溶解性が低く使用できる溶媒に制限がある。式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を溶解させることができる溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられるが、アダマンタン骨格上の水酸基の修飾を行うために使用するクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）がＴＨＦと反応してポリマーを形成してしまうという問題点があることがわかった。
本発明のように先に所望の基を有するアダマンタンアミン誘導体と式（ＸＩ）：

で示される化合物を反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を効率よく製造することができることを見出した。
なお、式（ＸＩＩ）：

で示される化合物は、国際公開第２０１１／０７８１０１号パンフレット及び国際公開第２０１２／０２０７２４号パンフレット記載の方法に順じて製造することができる。As an efficient method for producing a pyrazole carboxylic acid derivative, the present inventor has the formula (VI):

After haloamidation of the compound represented by formula (IX):

A compound represented by the formula (IX) is obtained by reacting the obtained compound represented by the formula (IX) with a base:

A compound represented by formula (XI) is obtained by further hydrolysis.

It has been found that the pyrazole carboxylic acid derivative represented by can be efficiently produced.
In addition, in the step of obtaining the compound represented by the formula (X) by reacting the compound represented by the formula (IX) with a base, the inventor represents the compound represented by the formula (X-1) as shown below. The compound was found to be a by-product.

Furthermore, the present inventor has found that the compound represented by the formula (XI) can be efficiently produced by making R ³ and R ^{5 the} same group in the above step. That is, by making R ³ and R ^{5 the} same group, even when —OR ^{3 at the} 5-position of pyrazole is replaced by —OR ⁵ , the compound represented by the formula (X-1) to be generated is represented by the formula (X) It can be made the same compound as the compound shown by.
Specifically, the formula (VI):

(In the formula, R ³ and R ⁵ are not the same group.)
By hydrolyzing the compound represented by formula (XV):

The compound represented by formula (XV) was obtained and the compound represented by formula (XVII): R ⁵ —OH (wherein R ⁵ is the same group as R ³ ) and the compound represented by formula (XVII): By reacting, the formula (VI):

(In the formula, R ³ and R ⁵ are the same group.)
Can be obtained. Subsequent steps are the same as described above for formula (VI):

(In the formula, R ³ and R ⁵ are the same group.)
After haloamidation of the compound represented by formula (IX):

(In the formula, R ³ and R ⁵ are the same group.)
A compound represented by the formula (IX) is obtained by reacting the obtained compound represented by the formula (IX) with a base:

(In the formula, R ³ and R ⁵ are the same group.)
A compound represented by formula (XI) is obtained by further hydrolysis.

Can be obtained.
The inventor further provides the formula (XI):

And a compound of formula (XII):

By reacting a compound represented by formula (XIII):

It has been found that a compound represented by the following can be produced.
Prior art described methods have the formula (XVIII):

After the compound represented by formula (1) is produced, the hydroxyl group on the adamantane skeleton is modified.
This route requires a further reaction using a compound represented by the formula (XVIII) produced through multiple steps as a raw material. Not right.
In addition, the compound represented by the formula (XVIII) has low solubility and is limited in the solvent that can be used. Tetrahydrofuran (THF) can be given as a solvent that can dissolve the compound represented by the formula (XVIII), but the chlorosulfonyl isocyanate (CSI) used to modify the hydroxyl group on the adamantane skeleton reacts with THF. It has been found that there is a problem of forming a polymer.
An adamantaneamine derivative having a desired group as in the present invention and the formula (XI):

It was found that the compound represented by the formula (XIII) can be efficiently produced by reacting the compound represented by the formula (XIII).
Formula (XII):

Can be produced according to the methods described in International Publication No. 2011/0708101 and International Publication No. 2012/020724.

本発明者は、以下の発明を完成した。
（１）
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（ＶＩＩ）：Ｒ^４−ＣＮ
（式中、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物をハロゲン化剤の存在下で反応させる、
式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義であり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２）
ハロゲン化剤がＮ−ハロゲノスクシンイミド、Ｎ−ハロゲノアセトアミド、またはハロゲン分子である、前記（１）記載の製造方法。
（３）
ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＩ_２である、前記（２）記載の製造方法。
（４）
ルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・エーテル錯塩または金属ハロゲン化物である、前記（４）記載の製造方法。
（６）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩またはＳｎＣｌ_４である、前記（５）記載の製造方法。
（７）
式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（８）
塩基が有機塩基である、前記（７）記載の製造方法。
（９）
前記（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（７）記載の式（ＩＸ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１０）
式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１１）
塩基が金属アルコキシドである、前記（１０）記載の製造方法。
（１２）
前記（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（１０）記載の式（Ｘ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１３）
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１４）
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。）で示される化合物を加水分解する、
式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１５）
式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物を
式（ＸＶＩＩ）：Ｒ^５−ＯＨ（式中、Ｒ^５はＲ^３と同一の基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１６）
式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記（１５）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＶＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義であり、Ｘ^２はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（１５）記載の製造方法。
（１７）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライド、ハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（１６）記載の製造方法。
（１８）
前記（１４）記載の製造方法を包含する、前記（１５）記載の式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１９）
前記（１）〜（１８）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（１３）記載の式（ＸＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２０）
式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）
で示される化合物に、
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｘ^３は脱離基である。）で示される化合物を反応させる、
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２１）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２２）
前記（２０）記載の製造方法を包含する、前記（２１）記載の式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２３）
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（Ｖ）：Ｒ^３−Ｘ^４
（式中、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^４は脱離基である。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させる、
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２４）
前記（２０）〜（２２）のいずれかに記載の製造方法を包含する、前記（２３）記載の式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２５）
前記（２４）記載の製造方法を包含する、前記（１９）記載の製造方法。
（２６）
Ｒ^１およびＲ^２が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の製造方法。
（２７）
Ｒ^３が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）〜（１９）、（２３）〜（２５）のいずれかに記載の製造方法。
（２８）
Ｒ^３およびＲ^５が同一の置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）〜（１９）、（２３）〜（２５）のいずれかに記載の製造方法。
（２９）
前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の方法を含む、式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１３）と同意義であり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（３０）
前記（１）〜（２８）のいずれかに記載の方法を含む製造方法により
式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１３）と同意義）で示される化合物を得、
得られた式（ＸＩ）で示される化合物を
式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ^７は、式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（３１）
縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（３０）記載の製造方法。
（３２）
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択される１以上のものである、前記（３１）記載の製造方法。
（３３）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される１以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（３１）または（３２）記載の製造方法。
（３４）
式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１３）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義であり、Ｘ^５はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（３０）記載の製造方法。
（３５）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライドまたはハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（３４）記載の製造方法。
（３６）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３６−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３６）記載の化合物またはその塩。
（３６−２）
Ｒ^５およびＲ^６がエチルである、前記（３６−１）記載の化合物またはその塩。
（３７）
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３７−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（３７）記載の化合物またはその塩。
（３７−２）
Ｒ^５がエチルである、前記（３７−１）記載の化合物またはその塩。
（３７−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、２４．５±０．２および２５．６±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３７−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３８）
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３８−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３８）記載の化合物またはその塩。
（３８−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３８−１）記載の化合物またはその塩。
（３８−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３８−１）または（３８−２）記載の化合物またはその塩。
（３８−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３８−１）または（３８−２）記載の化合物またはその塩。
（３９）
式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘ^１はハロゲンである。）で示される化合物またはその塩。
（３９−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３９）記載の化合物またはその塩。
（３９−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３９−１）記載の化合物またはその塩。
（３９−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３９−１）または（３９−２）記載の化合物またはその塩。
（３９−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３９−１）または（３９−２）記載の化合物またはその塩。
（４０）
式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（４０−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（４０）記載の化合物またはその塩。
（４０−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（４０−１）記載の化合物またはその塩。
（４０−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（４０−１）または（４０−２）記載の化合物またはその塩。
（４０−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（４０−１）または（４０−２）記載の化合物またはその塩。
（４１）
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（４１−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（４１）記載の化合物またはその塩。
（４１−２）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（４１−１）記載の化合物またはその塩。
（４１−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．７±０．２、１３．９±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１７．２±０．２、１８．２±０．２、１８．６±０．２、１９．９±０．２および２０．２±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４１−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４１−４）
Ｒ^５がエチルである、前記（４１−１）記載の化合物またはその塩。
（４２）
式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（４２−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がエチルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が９．０±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、１５．０±０．２、１５．６±０．２、１８．９±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２５．０±０．２および２５．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−１）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−３）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がｎ−プロピルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−４）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．５±０．２、１１．４±０．２、１４．２±０．２、１８．１±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２３．９±０．２および２６．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−３）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−５）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−６）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．７±０．２、１１．３±０．２、１４．３±０．２、１５．０±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２および２６．０±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−７）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．６±０．２、１３．７±０．２、１５．３±０．２、１７．９±０．２、２０．１±０．２、２０．６±０．２、２１．２±０．２、２３．５±０．２、２５．４±０．２および３１．０±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−８）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．７±０．２、９．４±０．２、１１．３±０．２、１４．３±０．２、１６．３±０．２、１８．９±０．２、２０．２±０．２、２３．１±０．２、２７．７±０．２および３０．５±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４２−９）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソブチルである、前記（４２）記載の化合物またはその塩。
（４２−１０）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１０．６±０．２、１１．５±０．２、１７．６±０．２、１８．０±０．２、１８．６±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２３．１±０．２、２４．８±０．２、２７．５±０．２および２７．９±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（４２−９）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４３）
式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（４３−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（４３）記載の化合物またはその塩。
（４３−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．０±０．２および２０．３±０．２度の２θを有する、前記（４３−１）記載の化合物またはその塩の結晶。
（４４）
式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩を、メタノールを実質的に含まない溶媒を用いて結晶化する、
式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義である。）で示される化合物の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶の製造方法。
（４５）
式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物のメタノール和物の結晶または当該化合物の塩のメタノール和物の結晶を、３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒を用いて結晶変換する、
式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義である。）で示される化合物の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶の製造方法。

更に本発明者は、以下の発明を完成した。
（１Ａ）
式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を反応させる、
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２Ａ）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（３Ａ）
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物と、
式（Ｖ）：Ｒ^３−Ｘ
（式中、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を塩基の存在下で反応させる、
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（４Ａ）
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（５Ａ）
ハロゲン化剤がＮ−ハロゲノスクシンイミド、Ｎ−ハロゲノアセトアミド、またはハロゲン分子である、前記（４Ａ）記載の製造方法。
（６Ａ）
ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＩ_２である、前記（５Ａ）記載の製造方法。
（７Ａ）
ルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする前記（４Ａ）〜（６Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（８Ａ）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・エーテル錯塩または金属ハロゲン化物である、前記（７Ａ）記載の製造方法。
（９Ａ）
ルイス酸が三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩またはＳｎＣｌ_４である、前記（８Ａ）記載の製造方法。
（１０Ａ）
式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物と、塩基を反応させる、
式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１１Ａ）
塩基が有機塩基である、前記（１０Ａ）記載の製造方法。
（１２Ａ）
式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１３Ａ）
塩基が金属アルコキシドである、前記（１２Ａ）記載の製造方法。
（１４Ａ）
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１５Ａ）
Ｒ^１およびＲ^２が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（１６Ａ）
Ｒ^３が置換もしくは非置換のアルキルである、前記（３Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（１７Ａ）
Ｒ^３およびＲ^５が同一の置換もしくは非置換のアルキルである、前記（３Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の製造方法。
（１８Ａ）
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１９Ａ）
式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前記と同意義である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２０Ａ）
式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記（１９Ａ）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＶＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（１９Ａ）記載の製造方法。
（２１Ａ）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライド、ハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（２０Ａ）記載の製造方法。
（２２Ａ）
前記（１Ａ）〜（２１Ａ）のいずれかに記載の方法を含む、式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１４Ａ）と同意義であり、Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２３Ａ）
前記（１Ａ）〜（２１Ａ）のいずれかに記載の方法を含む製造方法により
式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１４Ａ）と同意義）で示される化合物を得、
得られた式（ＸＩ）で示される化合物を
式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ^７は、式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。）で示される化合物と反応させる、
式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は前記と同意義）で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２４Ａ）
縮合剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（２３Ａ）記載の製造方法。
（２５Ａ）
縮合剤が、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよび1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩から選択される１以上のものである、前記（２４Ａ）記載の製造方法。
（２６Ａ）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドから選択される１以上の添加剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記（２４Ａ）または（２５Ａ）記載の製造方法。
（２７Ａ）
式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記（１４Ａ）と同意義）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させ、
式（ＸＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義であり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩を得る工程を含むものである、前記（２３Ａ）記載の製造方法。
（２８Ａ）
ハロゲン化剤が、オキシハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキザリルハライドまたはハロゲン化チオニルから選択されるものである、前記（２７Ａ）記載の製造方法。
（２９Ａ）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（２９Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立してアルキルである、前記（２９Ａ）記載の化合物またはその塩。
（２９Ａ−２）
Ｒ^５およびＲ^６がエチルである、前記（２９Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３０Ａ）
式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３０Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（３０Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３０Ａ−２）
Ｒ^５がエチルである、前記（３０Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３０Ａ−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．２±０．２、１２．４±０．２、１８．３±０．２、２４．５±０．２および２５．６±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３０Ａ−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３１Ａ）
式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^５は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３１Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３１Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３１Ａ−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３１Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３１Ａ−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３１Ａ−１）または（３１Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３１Ａ−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３１Ａ−１）または（３１Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ）
式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物またはその塩。
（３２Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３２Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３２Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３２Ａ−１）または（３２Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３２Ａ−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３２Ａ−１）または（３２Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ）
式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３３Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３およびＲ^５がそれぞれ独立してアルキルである、前記（３３Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ−２）
Ｒ^３がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチルである、前記（３３Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ−３）
Ｒ^５がエチルである、前記（３３Ａ−１）または（３３Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３３Ａ−４）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３３Ａ−１）または（３３Ａ−２）記載の化合物またはその塩。
（３４Ａ）
式（Ｘ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（３４Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルであり、Ｒ^５がアルキルである、前記（３４Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３４Ａ−２）
Ｒ^５がイソプロピルである、前記（３４Ａ−１）記載の化合物またはその塩。
（３４Ａ−３）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．７±０．２、１３．９±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１７．２±０．２、１８．２±０．２、１８．６±０．２、１９．９±０．２および２０．２±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３４Ａ−２）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ）
式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。但し、Ｒ^３がイソブチルである化合物を除く。）で示される化合物またはその塩。
（３５Ａ−１）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がエチルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が９．０±０．２、１３．０±０．２、１３．９±０．２、１５．０±０．２、１５．６±０．２、１８．９±０．２、２２．０±０．２、２２．３±０．２、２３．１±０．２、２４．３±０．２、２５．０±０．２および２５．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−１）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ−３）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がｎ−プロピルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−４）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．５±０．２、１１．４±０．２、１４．２±０．２、１８．１±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２３．９±０．２および２６．４±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−３）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ−５）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−６）
粉末Ｘ線回折の２θの値が８．７±０．２、１１．３±０．２、１４．３±０．２、１５．０±０．２、１７．５±０．２、１９．４±０．２、２１．１±０．２、２２．７±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２および２６．０±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−５）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３５Ａ−７）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４がメチルであり、Ｒ^３がイソブチルである、前記（３５Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３５Ａ−８）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１０．６±０．２、１１．５±０．２、１７．６±０．２、１８．０±０．２、１８．６±０．２、１９．５±０．２、１９．９±０．２、２３．１±０．２、２４．８±０．２、２７．５±０．２および２７．９±０．２度から選択される２つ以上の２θを有する、前記（３５Ａ−７）記載の化合物またはその塩の結晶。
（３６Ａ）
式（ＸＶ）：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される化合物またはその塩。
（３６Ａ−１）
Ｒ^１およびＲ^２がメチルであり、Ｒ^３がイソプロピルである、前記（３６Ａ）記載の化合物またはその塩。
（３６Ａ−２）
粉末Ｘ線回折の２θの値が１２．０±０．２および２０．３±０．２度の２θを有する、前記（３６Ａ−１）記載の化合物またはその塩の結晶。

なお、本明細書中、化合物を化合物と反応させることには、化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物と反応させることを包含する。 The inventor has completed the following invention.
(1)
Formula (VI):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. And a compound represented by
Formula (VII): R⁴-CN
(Wherein R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ) In the presence of a halogenating agent,
Formula (VIII):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁵Is as defined above and X¹Is a halogen. ) Or a salt thereof.
(2)
The production method according to (1), wherein the halogenating agent is N-halogenosuccinimide, N-halogenoacetamide, or a halogen molecule.
(3)
Halogenating agent is N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or I₂The production method according to (2), wherein
(4)
The production method according to any one of (1) to (3), wherein the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid.
(5)
The production method according to (4) above, wherein the Lewis acid is boron trifluoride / ether complex salt or metal halide.
(6)
Lewis acid is boron trifluoride / n-butyl ether complex salt, boron trifluoride / diethyl ether complex salt or SnCl₄The production method according to (5), wherein
(7)
Formula (VIII):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, X¹Is a halogen. ) And a base with a compound represented by
Formula (IX):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(8)
The production method according to the above (7), wherein the base is an organic base.
(9)
The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (IX) of the said (7) description including the manufacturing method in any one of said (1)-(6).
(10)
Formula (IX):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ) And a base with a compound represented by
Formula (X):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(11)
The production method of the above-mentioned (10), wherein the base is a metal alkoxide.
(12)
The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (X) description of said (10) including the manufacturing method in any one of said (1)-(9).
(13)
Formula (X):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Hydrolyzing the compound represented by
Formula (XI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same as defined above), or a salt thereof.
(14)
Formula (VI):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R³And R⁵Are not the same group. Hydrolyzing the compound represented by
Formula (XV):

(Wherein R¹, R²And R³Is the same as defined above), or a salt thereof.
(15)
Formula (XV):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. )
Formula (XVII): R⁵-OH (wherein R⁵Is R³Is the same group. ) With a compound represented by
Formula (VI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁵Is as defined above. ) Or a salt thereof.
(16)
Formula (XV):

(Wherein R¹, R²And R³Is the same meaning as in (15) above), a halogenating agent is reacted with the compound,
Formula (XVI):

(Wherein R¹, R²And R³Is as defined above and X²Is a halogen. The production method according to (15), which comprises a step of obtaining a compound represented by (1) or a salt thereof.
(17)
The production method according to the above (16), wherein the halogenating agent is selected from phosphorus oxyhalide, phosphorus pentahalide, oxalyl halide, and thionyl halide.
(18)
The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (VI) description of the said (15) including the manufacturing method of the said (14) description.
(19)
The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (XI) of the said (13) description including the manufacturing method in any one of said (1)-(18).
(20)
Formula (I):

(Wherein R⁵And R⁶Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. )
In the compound represented by
Formula (II):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and X³Is a leaving group. )
Formula (III):

(Wherein R¹, R², R⁵And R⁶Is the same as defined above), or a salt thereof.
(21)
Formula (III):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁵And R⁶Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ) And a base with a compound represented by
Formula (IV):

(Wherein R¹, R²And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(22)
The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (IV) description of the said (21) including the manufacturing method of the said (20) description.
(23)
Formula (IV):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁵Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. And a compound represented by
Formula (V): R³-X⁴
(Wherein R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, X⁴Is a leaving group. ) In the presence of a base,
Formula (VI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(24)
The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (VI) description of the said (23) including the manufacturing method in any one of said (20)-(22).
(25)
The manufacturing method according to (19), including the manufacturing method according to (24).
(26)
R¹And R²The production method according to any one of (1) to (25), wherein is substituted or unsubstituted alkyl.
(27)
R³The production method according to any one of (1) to (19) and (23) to (25), wherein is substituted or unsubstituted alkyl.
(28)
R³And R⁵Is the same substituted or unsubstituted alkyl, The manufacturing method in any one of said (1)-(19), (23)-(25).
(29)
Formula (XIII) containing the method in any one of said (1)-(28):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same as (13) above, and R⁷Is the formula: -OR⁸(Wherein R⁸Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ), A group represented by the formula:-(CR⁹R¹⁰) M-NR¹¹-R¹²(Wherein R¹²Is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R¹¹Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R⁹Each independently is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and R¹⁰Are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3. ), Or
Formula:-(CR⁹R¹⁰) M-O-C (O) -NR¹³-R¹⁴(Wherein R¹³And R¹⁴Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁹, R¹⁰And m are as defined above. ). ) Or a salt thereof.
(30)
By the manufacturing method containing the method in any one of said (1)-(28)
Formula (XI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same as (13) above,
The resulting compound represented by the formula (XI)
Formula (XII):

(Wherein R⁷Is the formula: -OR⁸(Wherein R⁸Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ), A group represented by the formula:-(CR⁹R¹⁰) M-NR¹¹-R¹²(Wherein R¹²Is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R¹¹Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R⁹Each independently is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and R¹⁰Are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3. ), Or
Formula:-(CR⁹R¹⁰) M-O-C (O) -NR¹³-R¹⁴(Wherein R¹³And R¹⁴Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁹, R¹⁰And m are as defined above. ). ) With a compound represented by
Formula (XIII):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁷Is the same as defined above), or a salt thereof.
(31)
The process according to (30), wherein the reaction is carried out in the presence of a condensing agent.
(32)
The condensing agent is one or more selected from N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (31 ) Described production method.
(33)
The method according to (31) or (32), wherein the reaction is carried out in the presence of one or more additives selected from 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
(34)
Formula (XI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same meaning as in the above (13)), and a halogenating agent is reacted.
Formula (XIV):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is as defined above and X⁵Is a halogen. The production method according to the above (30), which comprises a step of obtaining a compound represented by (1) or a salt thereof.
(35)
The production method according to the above (34), wherein the halogenating agent is selected from phosphorus oxyhalide, phosphorus pentahalide, oxalyl halide, or thionyl halide.
(36)
Formula (III):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁵And R⁶Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(36-1)
R¹And R²Is methyl and R⁵And R⁶The compound or a salt thereof according to the above (36), wherein each independently represents an alkyl.
(36-2)
R⁵And R⁶The compound or a salt thereof according to the above (36-1), wherein is ethyl.
(37)
Formula (IV):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁵Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(37-1)
R¹And R²Is methyl and R⁵The compound or a salt thereof according to (37), wherein is alkyl.
(37-2)
R⁵Or the salt thereof according to (37-1), wherein is ethyl.
(37-3)
From the 2θ values of powder X-ray diffraction of 8.2 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 24.5 ± 0.2 and 25.6 ± 0.2 degrees The compound or a salt thereof according to (37-2), which has two or more selected 2θ.
(38)
Formula (VI):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁵Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(38-1)
R¹And R²Is methyl and R³And R⁵The compound or a salt thereof according to (38), wherein each independently represents an alkyl.
(38-2)
R³Or a salt thereof according to (38-1), wherein is ethyl, n-propyl, isopropyl or isobutyl.
(38-3)
R⁵Or a salt thereof according to (38-1) or (38-2), wherein is ethyl.
(38-4)
R⁵Or the salt thereof according to (38-1) or (38-2), wherein is isopropyl.
(39)
Formula (VIII):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, X¹Is a halogen. Or a salt thereof.
(39-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³And R⁵The compound or a salt thereof according to the above (39), wherein each independently represents an alkyl.
(39-2)
R³The compound or a salt thereof according to the above (39-1), wherein is ethyl, n-propyl, isopropyl or isobutyl.
(39-3)
R⁵Or a salt thereof according to (39-1) or (39-2), wherein is ethyl.
(39-4)
R⁵Or a salt thereof according to (39-1) or (39-2), wherein is isopropyl.
(40)
Formula (IX):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(40-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³And R⁵Or a salt thereof according to (40), wherein each independently represents alkyl.
(40-2)
R³Or a salt thereof according to (40-1), wherein is ethyl, n-propyl, isopropyl or isobutyl.
(40-3)
R⁵Or a salt thereof according to (40-1) or (40-2), wherein is ethyl.
(40-4)
R⁵Or a salt thereof according to (40-1) or (40-2), wherein is isopropyl.
(41)
Formula (X):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. However, R³Except for compounds in which is isobutyl. Or a salt thereof.
(41-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³Is isopropyl and R⁵The compound or a salt thereof according to (41), wherein is alkyl.
(41-2)
R⁵Or a salt thereof according to (41-1), wherein is isopropyl.
(41-3)
2θ values of powder X-ray diffraction are 12.7 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.2 ± 0.2, 18 The description of (41-2) above, having two or more 2θ selected from 2 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, and 20.2 ± 0.2 degrees Or a salt thereof.
(41-4)
R⁵Or a salt thereof according to (41-1), wherein is ethyl.
(42)
Formula (XI):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. However, R³Except for compounds in which is isobutyl. Or a salt thereof.
(42-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to (42), wherein is ethyl.
(42-2)
2θ values of powder X-ray diffraction are 9.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 18 .9 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2 and 25.4 The compound or a salt thereof according to (42-1), which has two or more 2θ selected from ± 0.2 degrees.
(42-3)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³Or the salt thereof according to (42), wherein is n-propyl.
(42-4)
The values of 2θ of powder X-ray diffraction are 8.5 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 21 A crystal of the compound according to the above (42-3) or a salt thereof having two or more 2θ selected from 1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2 and 26.4 ± 0.2 degrees.
(42-5)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to (42), wherein is isopropyl.
(42-6)
The 2θ values of powder X-ray diffraction were 8.7 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19 .4 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.8 ± 0.2 and 26.0 ± 0.2 degrees The compound or a salt thereof according to (42-5), which has two or more 2θ.
(42-7)
2θ values of powder X-ray diffraction are 12.6 ± 0.2, 13.7 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 20 .6 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 25.4 ± 0.2, and 21.0 selected from 31.0 ± 0.2 degrees The crystal | crystallization of the compound or its salt as described in said (42-5).
(42-8)
2θ values of powder X-ray diffraction are 8.7 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 18 2.9 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 27.7 ± 0.2, and two or more 2θ selected from 30.5 ± 0.2 degrees The crystal | crystallization of the compound or its salt as described in said (42-5).
(42-9)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to (42), wherein is isobutyl.
(42-10)
The 2θ values of powder X-ray diffraction are 10.6 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 19 Selected from .5 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, 27.5 ± 0.2 and 27.9 ± 0.2 degrees. A crystal of the compound according to (42-9) or a salt thereof, having two or more 2θs.
(43)
Formula (XV):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(43-1)
R¹And R²Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to (43), wherein is isopropyl.
(43-2)
The compound or a salt thereof according to the above (43-1), wherein the 2θ value of powder X-ray diffraction has 2θ of 12.0 ± 0.2 and 20.3 ± 0.2 degrees.
(44)
Formula (XIII):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁷Is the formula: -OR⁸(Wherein R⁸Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ), A group represented by the formula:-(CR⁹R¹⁰) M-NR¹¹-R¹²(Wherein R¹²Is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R¹¹Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R⁹Each independently is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and R¹⁰Are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3. ), Or
Formula:-(CR⁹R¹⁰) M-O-C (O) -NR¹³-R¹⁴(Wherein R¹³And R¹⁴Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁹, R¹⁰And m are as defined above. ). ) Or a salt thereof is crystallized using a solvent substantially free of methanol,
Formula (XIII):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁷Is as defined above. ) Or a non-solvate crystal of a salt of the compound.
(45)
Formula (XIII):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁷Is the formula: -OR⁸(Wherein R⁸Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ), A group represented by the formula:-(CR⁹R¹⁰) M-NR¹¹-R¹²(Wherein R¹²Is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R¹¹Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R⁹Each independently is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and R¹⁰Are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3. ), Or
Formula:-(CR⁹R¹⁰) M-O-C (O) -NR¹³-R¹⁴(Wherein R¹³And R¹⁴Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁹, R¹⁰And m are as defined above. ). Crystal of a methanol solvate of a compound represented by (1) or a salt of a methanol solvate of a salt of the compound using a solvent not containing 30% (V / V) or more of methanol,
Formula (XIII):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁷Is as defined above. ) Or a non-solvate crystal of a salt of the compound.

Furthermore, the present inventor has completed the following invention.
(1A)
Formula (I):

(Wherein R¹And R²Are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and X is a leaving group. )
Formula (III):

(Wherein R¹, R², R⁵And R⁶Is the same as defined above), or a salt thereof.
(2A)
Formula (III):

(Wherein R¹, R²And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(3A)
Formula (IV):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁵Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. And a compound represented by
Formula (V): R³-X
(Wherein R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl and X is a leaving group. ) In the presence of a base,
Formula (VI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(4A)
Formula (VI):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁵Is as defined above, and X is halogen. ) Or a salt thereof.
(5A)
The production method according to (4A), wherein the halogenating agent is N-halogenosuccinimide, N-halogenoacetamide, or a halogen molecule.
(6A)
Halogenating agent is N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or I₂The production method according to (5A), wherein
(7A)
The production method according to any one of (4A) to (6A), wherein the reaction is performed in the presence of a Lewis acid.
(8A)
The production method according to (7A), wherein the Lewis acid is boron trifluoride / ether complex salt or metal halide.
(9A)
Lewis acid is boron trifluoride / n-butyl ether complex salt, boron trifluoride / diethyl ether complex salt or SnCl₄The production method according to (8A), wherein
(10A)
Formula (VIII):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl and X is a halogen. ) And a base with a compound represented by
Formula (IX):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(11A)
The production method according to (10A), wherein the base is an organic base.
(12A)
Formula (IX):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁵Is the same as defined above), or a salt thereof.
(13A)
The production method according to the above (12A), wherein the base is a metal alkoxide.
(14A)
Formula (X):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same as defined above), or a salt thereof.
(15A)
R¹And R²The production method according to any one of (1A) to (14A), wherein is substituted or unsubstituted alkyl.
(16A)
R³The production method according to any one of (3A) to (15A), wherein is substituted or unsubstituted alkyl.
(17A)
R³And R⁵Is the same substituted or unsubstituted alkyl, The manufacturing method in any one of said (3A)-(16A).
(18A)
Formula (VI):

(Wherein R¹, R²And R³Is the same as defined above), or a salt thereof.
(19A)
Formula (XV):

(Wherein R¹, R², R³And R⁵Is as defined above. ) Or a salt thereof.
(20A)
Formula (XV):

(Wherein R¹, R²And R³Is the same as (19A) above) and a halogenating agent is reacted with
Formula (XVI):

(Wherein R¹, R²And R³Is as defined above, and X is halogen. The production method according to (19A), which comprises a step of obtaining a compound represented by (1) or a salt thereof.
(21A)
The production method according to (20A) above, wherein the halogenating agent is selected from phosphorus oxyhalide, phosphorus pentahalide, oxalyl halide, and thionyl halide.
(22A)
Formula (XIII) comprising the method according to any one of (1A) to (21A):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same as (14A) above and R⁷Is the formula: -OR⁸(Wherein R⁸Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ), A group represented by the formula:-(CR⁹R¹⁰) M-NR¹¹-R¹²(Wherein R¹²Is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R¹¹Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R⁹And R¹⁰Are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3. ), Or
Formula:-(CR⁹R¹⁰) M-O-C (O) -NR¹³-R¹⁴(Wherein R¹³And R¹⁴Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁹, R¹⁰And m are as defined above. ). ) Or a salt thereof.
(23A)
By the manufacturing method containing the method in any one of said (1A)-(21A)
Formula (XI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same as (14A) above),
The resulting compound represented by the formula (XI)
Formula (XII):

(Wherein R⁷Is the formula: -OR⁸(Wherein R⁸Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. ), A group represented by the formula:-(CR⁹R¹⁰) M-NR¹¹-R¹²(Wherein R¹²Is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R¹¹Is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R⁹And R¹⁰Are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, and m is an integer of 0 to 3. ), Or
Formula:-(CR⁹R¹⁰) M-O-C (O) -NR¹³-R¹⁴(Wherein R¹³And R¹⁴Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁹, R¹⁰And m are as defined above. ). ) With a compound represented by
Formula (XIII):

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁷Is the same as defined above), or a salt thereof.
(24A)
The production method according to (23A), wherein the reaction is performed in the presence of a condensing agent.
(25A)
(24A) ) Described production method.
(26A)
The process according to (24A) or (25A), wherein the reaction is carried out in the presence of one or more additives selected from 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
(27A)
Formula (XI):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is the same as (14A) above) and a halogenating agent is reacted,
Formula (XIV):

(Wherein R¹, R², R³And R⁴Is as defined above, and X is halogen. The production method according to the above (23A), which comprises a step of obtaining a compound represented by (2) or a salt thereof.
(28A)
The production method according to (27A), wherein the halogenating agent is selected from phosphorus oxyhalide, phosphorus pentahalide, oxalyl halide, or thionyl halide.
(29A)
Formula (III):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁵And R⁶Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(29A-1)
R¹And R²Is methyl and R⁵And R⁶The compound or a salt thereof according to the above (29A), wherein each independently represents alkyl.
(29A-2)
R⁵And R⁶Or the salt thereof according to (29A-1), wherein is ethyl.
(30A)
Formula (IV):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R⁵Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(30A-1)
R¹And R²Is methyl and R⁵The compound or a salt thereof according to (30A), wherein is alkyl.
(30A-2)
R⁵Or the salt thereof according to (30A-1), wherein is ethyl.
(30A-3)
From the 2θ values of powder X-ray diffraction of 8.2 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, 24.5 ± 0.2 and 25.6 ± 0.2 degrees A crystal of the compound according to (30A-2) or a salt thereof having two or more selected 2θ.
(31A)
Formula (VI):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁵Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(31A-1)
R¹And R²Is methyl and R³And R⁵Or a salt thereof according to (31A) above, wherein each independently represents an alkyl.
(31A-2)
R³Or a salt thereof according to (31A-1), wherein is ethyl, n-propyl, isopropyl or isobutyl.
(31A-3)
R⁵Or a salt thereof according to (31A-1) or (31A-2), wherein is ethyl.
(31A-4)
R⁵Or a salt thereof according to (31A-1) or (31A-2), wherein is isopropyl.
(32A)
Formula (VIII):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl and X is a halogen. Or a salt thereof.
(32A-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³And R⁵The compound or a salt thereof according to the above (32A), wherein each independently represents alkyl.
(32A-2)
R³Or a salt thereof according to (32A-1), wherein is ethyl, n-propyl, isopropyl or isobutyl.
(32A-3)
R⁵Or a salt thereof according to (32A-1) or (32A-2), wherein is ethyl.
(32A-4)
R⁵Or a salt thereof according to (32A-1) or (32A-2), wherein is isopropyl.
(33A)
Formula (IX):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(33A-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³And R⁵The compound or a salt thereof according to the above (33A), wherein each independently represents an alkyl.
(33A-2)
R³Or a salt thereof according to (33A-1), wherein is ethyl, n-propyl, isopropyl or isobutyl.
(33A-3)
R⁵Or a salt thereof according to (33A-1) or (33A-2), wherein is ethyl.
(33A-4)
R⁵Or a salt thereof according to (33A-1) or (33A-2), wherein is isopropyl.
(34A)
Formula (X):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³And R⁵Are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. However, R³Except for compounds in which is isobutyl. Or a salt thereof.
(34A-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³Is isopropyl and R⁵The compound or a salt thereof according to the above (34A), wherein is alkyl.
(34A-2)
R⁵Or a salt thereof according to (34A-1), wherein is isopropyl.
(34A-3)
2θ values of powder X-ray diffraction are 12.7 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.2 ± 0.2, 18 (34A-2) described above, having two or more 2θ selected from 2 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, and 20.2 ± 0.2 degrees Or a salt thereof.
(35A)
Formula (XI):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R⁴Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. However, R³Except for compounds in which is isobutyl. Or a salt thereof.
(35A-1)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to the above (35A), wherein is ethyl.
(35A-2)
2θ values of powder X-ray diffraction are 9.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 18 .9 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.0 ± 0.2 and 25.4 The compound or a salt thereof according to (35A-1), which has two or more 2θ selected from ± 0.2 degrees.
(35A-3)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to (35A), wherein is n-propyl.
(35A-4)
The values of 2θ of powder X-ray diffraction are 8.5 ± 0.2, 11.4 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 18.1 ± 0.2, 19.4 ± 0.2, 21 A crystal of the compound according to (35A-3) or a salt thereof, which has two or more 2θ selected from 1 ± 0.2, 23.9 ± 0.2, and 26.4 ± 0.2 degrees.
(35A-5)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to (35A), wherein is isopropyl.
(35A-6)
The 2θ values of powder X-ray diffraction were 8.7 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 14.3 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.5 ± 0.2, 19 .4 ± 0.2, 21.1 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 24.8 ± 0.2 and 26.0 ± 0.2 degrees A crystal of the compound or a salt thereof according to (35A-5), which has two or more 2θs.
(35A-7)
R¹, R²And R⁴Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to the above (35A), wherein is isobutyl.
(35A-8)
The 2θ values of powder X-ray diffraction are 10.6 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 19 Selected from .5 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 23.1 ± 0.2, 24.8 ± 0.2, 27.5 ± 0.2 and 27.9 ± 0.2 degrees. A crystal of the compound according to (35A-7) or a salt thereof having two or more 2θs.
(36A)
Formula (XV):

(Wherein R¹And R²Each independently is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R³Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.
(36A-1)
R¹And R²Is methyl and R³The compound or a salt thereof according to (36A), wherein is isopropyl.
(36A-2)
The compound or a salt thereof according to (36A-1), wherein 2θ values of powder X-ray diffraction have 2θ of 12.0 ± 0.2 and 20.3 ± 0.2 degrees.

In the present specification, reacting a compound with a compound includes reacting the compound or a salt thereof or a solvate thereof with the compound or a salt thereof or a solvate thereof.

本発明の式（ＸＩ）で示される化合物の新規製造方法は高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。
また、式（ＸＩ）で示される化合物は医薬品等の合成原料または中間体として有用な化合物である。式（ＸＩ）で示される化合物を用いることにより、効率的に、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。The novel method for producing a compound represented by the formula (XI) of the present invention can be used for industrial production as a high yield and safe method.
In addition, the compound represented by the formula (XI) is a compound useful as a raw material for synthesis or an intermediate for pharmaceuticals and the like. By using the compound represented by the formula (XI), the compound represented by the formula (XIII) can be efficiently produced.

化合物（ＩＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of compound (IV-1-1). 化合物（ＸＩ−１−１）の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of compound (XI-1-1). 化合物（ＸＩ−１−２）の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of compound (XI-1-2). 化合物（ＸＩ−１−３）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of the type I crystal of compound (XI-1-3). 化合物（ＸＩ−１−４）の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of compound (XI-1-4). 化合物（ＸＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of compound (XV-1-1). 化合物（Ｘ−１−３’）の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of compound (X-1-3 '). 化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of the type I crystal of compound (XIII-1-1). 化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of the II type crystal of compound (XI-1-3). 化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of the III type crystal of compound (XI-1-3). 化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物の粉末Ｘ線回折データである。It is a powder X-ray-diffraction data of the methanol solvate of compound (XIII-1-1).

以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。 The terms used in this specification will be described below. In the present specification, each term has the same meaning whether used alone or in combination with other terms.

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 “Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。 “Alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Preferred is alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.

「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。 “Alkenyl” means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.

「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。 “Alkynyl” means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。 “Cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Group and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.

「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。 “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.

「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。 The “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings are configured to share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.

「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。 “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl. (Eg 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3 -Cyclohexen-1-yl), cycloheptenyl (eg 1-cycloheptenyl), cyclooctenyl (eg 1-cyclooctenyl) and the like. Cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl are preferable. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.

「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。 “Aryl” means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like). Preferably, phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) is used.

「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。“Heteroaryl” refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
The “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Means a group which may have a bond at any substitutable position.
The “fused aromatic heterocyclic group” is 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more hetero atoms in the ring which are optionally selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a group which may have a bond at any substitutable position which is condensed with the other 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.

「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。 Examples of the “heteroaryl” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl). ), Imidazolyl (eg: 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg: 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg: 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-i Xazolyl), thiazolyl (eg: 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (eg: 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg: 2-pyridyl, 3-pyridyl) 4-pyridyl), pyridazinyl (eg: 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg: 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanil (eg: 3-furazanyl), pyrazinyl (eg: 2 -Pyrazinyl), oxadiazolyl (eg 1,3,4-oxadiazol-2-yl), benzofuryl (eg 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl 5-benzo [b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl), Zothienyl (eg 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [b] Thienyl), benzimidazolyl (eg, 1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzoimidazolyl), dibenzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl) Cinnolinyl (eg: 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), quinazolyl (eg: 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8 -Quinazolinyl), quinolyl (eg: 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl), phthalazinyl (eg: 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6 -Phthalazinyl), isoquinolyl (eg: 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl), prill, pteridinyl (eg: 2-pteridinyl, 4-pteridinyl) , 6-pteridinyl, 7-pteridinyl), carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl (eg 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4-acridinyl, 9-acridinyl), indolyl (eg 1-indolyl), 2-indolyl, 3-indolyl, 4-i Drill, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, fanadinyl (eg 1-phenazinyl, 2-phenazinyl) or phenothiazinyl (eg 1-phenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl) and the like.

「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５〜６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イル等が挙げられる。
さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。

“Heterocyclyl” means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5 to 6 member), benzene ring and / or such ring. A non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring. . The “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. Preferably it is a 5-8 membered ring. For example, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,3-dihydro-2H-isoindole-5- Ir etc. are mentioned.
Furthermore, “heterocyclyl” includes a group which forms a bridge or a spiro ring as described below.

「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。 “Acyl” refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.

「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。 “Alkylcarbonyl”, “alkenylcarbonyl”, “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkenylcarbonyl”, “arylcarbonyl”, “heteroarylcarbonyl”, “heterocyclylcarbonyl” “alkyl” moiety, “alkenyl” moiety, The “cycloalkyl” moiety, “cycloalkenyl” moiety, “aryl” moiety, “heteroaryl” moiety, and “heterocyclyl” moiety are the above “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, respectively. ”,“ Aryl ”,“ heteroaryl ”,“ heterocyclyl ”.

「アルキルスルホニル」および「アルキルオキシカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。 The alkyl part of “alkylsulfonyl” and “alkyloxycarbonyl” means the above “alkyl”.

「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ_３、ベンジル。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：ビニル。）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：エチニル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：テトラゾリル、インドリル、ピラゾリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ＯＣＦ_３、ブトキシ。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ。）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルバモイルアミノ。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル）。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。“Substituted alkyl”, “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted aryl”, “substituted heteroaryl”, “substituted heterocyclyl”, “substituted acyl”, Examples of the substituent in “substituted alkylsulfonyl”, “substituted alkyloxycarbonyl”, “substituted carbamoyl” or “substituted sulfamoyl” include, for example,
Halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano,
Substituted or unsubstituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Examples: methyl, ethyl, isopropyl , tert- butyl, CF _3, benzyl.),
Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Example: vinyl),
Substituted or unsubstituted alkynyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, eg ethynyl),
Substituted or unsubstituted aryl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Examples: phenyl, naphthyl) ,
Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, eg cyclopropyl, cyclobutyl ),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Example: cyclopropenyl) ,
Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Examples: tetrazolyl, indolyl, Pyrazolyl.),
Substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, eg pyrrolidinyl, morpholinyl , Piperazinyl, piperidyl.),
Substituted or unsubstituted alkyloxy (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Examples: methoxy, ethoxy, Propoxy, OCF ₃ , butoxy.),
Substituted or unsubstituted aryloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Example: phenyloxy) ,
Substituted or unsubstituted silyloxy,
Substituted or unsubstituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino), acylamino (eg, acetylamino, benzoylamino), arylalkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino , Alkyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, arylamino, heteroarylamino, carbamoylamino).
Substituted or unsubstituted carbamoyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Example: alkylcarbamoyl (Example: Methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl))),
Substituted or unsubstituted carbamoyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted acyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Examples: alkylcarbonyl, arylcarbonyl , Heteroarylcarbonyl, heterocyclylcarbonyl, formyl, acetyl)
Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Examples: methanesulfonyl, ethane Sulfonyl.),
Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted sulfamoyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl. Examples: methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl).
Substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, heterocyclylsulfinyl,
Nitroso,
Alkenyloxy (eg vinyloxy, allyloxy),
Arylalkyloxy (eg benzyloxy),
Azide,
Isocyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto,
Alkylthio (eg methylthio),
Examples include groups selected from the group consisting of formyloxy, haloformyl, oxalolo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, phthalimide, oxo and the like. It may be substituted with 1 to 4 such substituents.

「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基としては、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル。）などが挙げられる。As the substituent of “substituted carbamoyl” or “substituted sulfamoyl”, preferably, halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano,
Substituted or unsubstituted alkyl (the substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkynyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted aryl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkyl (halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl).
Substituted or unsubstituted cycloalkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted acyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (the substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkylsulfinyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted arylsulfinyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylsulfinyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfinyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylsulfinyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted amino (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl) and the like.

「アルキルオキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルフィニル」、「アリールアルキルオキシ」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
「アリールアルキルアミノ」、「アリールオキシカルボニルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルフィニル」および「アリールアルキルオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
「シクロアルキルスルホニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。“Alkyloxy”, “alkylamino”, “arylalkylamino”, “alkyloxycarbonylamino”, “alkylsulfonylamino”, “alkylcarbamoyl”, “alkylsulfinyl”, “arylalkyloxy” and “alkylthio” alkyl The moiety means the above “alkyl”.
The alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
The aryl moiety of “arylalkylamino”, “aryloxycarbonylamino”, “arylsulfonylamino”, “arylamino”, “arylsulfonyl”, “aryloxycarbonyl”, “arylsulfinyl” and “arylalkyloxy” The above “aryl” is meant.
The heteroaryl part of “heteroaryloxycarbonylamino”, “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylamino”, “heteroarylsulfonyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” is the above “heteroaryl” Means.
The cycloalkyl part of “cycloalkylsulfonyl” and “cycloalkylsulfinyl” means the above “cycloalkyl”.
The heterocyclyl part of “heterocyclylsulfonyl”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.

本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくはそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。Of the compounds of the present invention, the compounds of the following embodiments are preferred.
R ⁵ and R ⁶ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
Preferably each is independently substituted or unsubstituted alkyl.

Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくはそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably each is independently substituted or unsubstituted alkyl.

Ｘ^１はハロゲンである。好ましくは、臭素である。X ¹ is halogen. Preferably, it is bromine.

Ｘ^２はハロゲンである。好ましくは、塩素である。X ² is halogen. Chlorine is preferable.

Ｘ^３は脱離基である。脱離基としては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、ハロゲン(ヨウ素、臭素、塩素)などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。更に好ましくは、臭素である。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。X ³ is a leaving group. Examples of the leaving group include substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), substituted or unsubstituted benzenesulfonyloxy (eg, paratoluenesulfonyloxy, orthonitrobenzenesulfonyloxy). Etc.), halogen (iodine, bromine, chlorine) and the like. Preferably, it is halogen. More preferred is bromine.
The alkyl part of “alkylsulfonyloxy” means the above “alkyl”.

Ｘ^４は脱離基である。脱離基としては、例えば、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、ハロゲン(ヨウ素、臭素、塩素)などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。更に好ましくは、臭素である。X ⁴ is a leaving group. Examples of the leaving group include substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), substituted or unsubstituted benzenesulfonyloxy (eg, paratoluenesulfonyloxy, orthonitrobenzenesulfonyloxy). Etc.), halogen (iodine, bromine, chlorine) and the like. Preferably, it is halogen. More preferred is bromine.

Ｘ^５はハロゲンである。好ましくは、塩素である。X ⁵ is halogen. Chlorine is preferable.

Ｘは脱離基である。好ましくはハロゲンであり、さらに好ましくは塩素または臭素である。 X is a leaving group. Halogen is preferable, and chlorine or bromine is more preferable.

Ｒ^３は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは置換もしくは非置換のアルキルである。R ³ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
Preferred is substituted or unsubstituted alkyl.

Ｒ^４は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは置換もしくは非置換のアルキルである。R ⁴ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
Preferred is substituted or unsubstituted alkyl.

Ｒ^７は式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。）で示される基、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−ＮＲ^１１−Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、ｍは０〜３の整数である。）で示される基、または
式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。
好ましくは式：−ＯＲ^８（式中、Ｒ^８は前記と同意義である。）で示される基、または式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。
さらに好ましくは、式：−（ＣＲ^９Ｒ^１０）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１３−Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍは前記と同意義である。）で示される基である。R ⁷ has the formula: —OR ⁸ , wherein R ⁸ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted A cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl), a group represented by the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—NR ¹¹ — R ^{12 wherein} R ¹² is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl; ¹¹ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, R ⁹ are each Standing hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or halogen, R ¹⁰ is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, m is represented by an integer from 0-3.) A group, or a formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—O—C (O) —NR ¹³ —R ¹⁴ , wherein R ¹³ and R ¹⁴ are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl; , R ⁹ , R ¹⁰ and m are as defined above.
Preferably, a group represented by the formula: —OR ⁸ (wherein R ⁸ is as defined above), or a formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—O—C (O) —NR ¹³ —R ¹⁴ (wherein R ¹³ , R ¹⁴ , R ⁹ , R ¹⁰ and m are as defined above).
More preferably, the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—O—C (O) —NR ¹³ —R ¹⁴ (wherein R ¹³ , R ¹⁴ , R ⁹ , R ¹⁰ and m are as defined above). It is a group represented by

Ｒ^８は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
好ましくは水素または置換もしくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、水素である。R ⁸ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
Preferred is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. More preferably, it is hydrogen.

Ｒ^１２は置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルである。
好ましくは、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルである。R ¹² is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl.
Preferred is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl.

Ｒ^１１は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、好ましくは水素である。R ¹¹ is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, preferably hydrogen.

Ｒ^９はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、好ましくは水素である。Each R ⁹ is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, preferably hydrogen.

Ｒ^１０はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたはハロゲンであり、好ましくは水素である。Each R ¹⁰ is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, preferably hydrogen.

ｍは０〜３の整数であり、好ましくは０または１である。さらに好ましくは、０である。 m is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1. More preferably, it is 0.

Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、好ましくは水素である。R ¹³ and R ¹⁴ are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, preferably hydrogen.

本発明化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、¹²³Ｉおよび^３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。本発明化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
本発明化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、トリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、本発明の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、本発明化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書ＩｓｏｔｏｐｅｓｉｎｔｈｅＰｈｙｓｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，ＬａｂｅｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＰａｒｔＡ），Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７年）を参照にできる。^１４Ｃ−標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively. Examples of such isotopes are ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ O, ¹⁷ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F, ¹²³ I and ^{Like 36} Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included. The compounds of the present invention also include compounds substituted with such isotopes. The compound substituted with the isotope is useful as a pharmaceutical and includes all radiolabeled compounds of the present invention. A “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
The radioactive label of the compound of the present invention can be prepared by a method well known in the art. For example, a tritium-labeled compound can be prepared by introducing tritium into a specific compound of the present invention, for example, by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a compound in which the compound of the present invention is appropriately halogen-substituted with tritium gas in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). ^{The 14} C-labeled compound can be prepared by using a raw material having ¹⁴ C carbon.

本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include, for example, the compound of the present invention, an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (for example, calcium, barium, etc.), magnesium, and a transition metal. (Eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids Or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, Lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, male Acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and salts with ethanesulfonic acid, etc.). Particularly, salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These salts can be formed by a commonly performed method.

本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、アルコール和物や水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, alcohol solvate or hydrate) and / or a crystalline polymorph. Japanese and polymorphs are also included. The “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound of the present invention. When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate. In addition, the crystalline polymorph may be formed by recrystallizing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて本発明化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて本発明化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention also includes such various prodrugs. A prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. Prodrugs include compounds that are enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed and converted to the compounds of the present invention under physiological conditions in vivo, compounds that are hydrolyzed by gastric acid, etc. and converted to the compounds of the present invention, etc. Include. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.

本発明化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ_３ＣＯＯ−、Ｃ_２Ｈ_５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ_１５Ｈ_３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＯＯ−、ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＯＯ−、ＣＨ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、ＣＦ_３ＳＯ_３−、ＣＨ_２ＦＳＯ_３−、ＣＦ_３ＣＨ_２ＳＯ_３−、p-ＣＨ_３-Ｏ-ＰｈＳＯ_３−、ＰｈＳＯ_３−、p-ＣＨ_３ＰｈＳＯ_３−が挙げられる。When the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and an appropriate acyl halide, an appropriate acid anhydride, an appropriate sulfonyl chloride, an appropriate sulfonyl anhydride, and a mixed anion. Examples thereof include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting with hydride or reacting with a condensing agent. For example _{_{_{_{CH 3 COO-, C 2 H 5}}}} COO-, t-BuCOO-, C 15 H 31 COO-, PhCOO -, (m-NaOOCPh) COO-, NaOOCCH 2 CH 2 COO-, CH 3 CH (NH 2) _{_{_{_{COO-, CH 2 N (CH 3}}}} ) 2 COO-, CH 3 SO 3 -, CH 3 CH 2 SO 3 -, CF 3 SO 3 -, CH 2 FSO 3 -, CF 3 CH 2 SO 3 -, p- CH ₃ —O—PhSO ₃ —, PhSO ₃ —, and p-CH ₃ PhSO ₃ — can be mentioned.

「阻害」なる用語は、本発明化合物が、１１βＨＳＤ−１の働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。The term “inhibit” means that the compound of the present invention suppresses the action of 11βHSD-1.
The term “pharmaceutically acceptable” means not prophylactically or therapeutically harmful.

本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。 The general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.

式（ＩＶ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）The compound represented by the formula (IV) can be synthesized as follows.

(In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (I) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.)

第１工程
式（Ｉ）で示される化合物と、式（ＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、２，６−ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、２，６−ルチジンなど）が好ましい。
反応温度としては、−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−１０℃〜２５℃で、０．５〜４８時間反応させればよい。
式（ＩＩ）で示される化合物としては、たとえば、臭化プレニルなどが挙げられる。1st process It is the process of reacting the compound shown by Formula (I), and the compound shown by Formula (II), and manufacturing the compound shown by Formula (III).
Reaction solvents include aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene) , Xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol) , T-butanol, etc.), water and mixed solvents thereof And the like.
Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1 , 2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.) ), Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water and a mixed solvent thereof may be used. Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide).
Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropyl) Ethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.), alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
Preferably, metal hydride (eg, sodium hydride, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t -Butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) may be used. In particular, organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) are preferable.
The reaction temperature may be -40 ° C to the temperature at which the solvent used is refluxed, preferably -10 ° C to 25 ° C, for 0.5 to 48 hours.
Examples of the compound represented by the formula (II) include prenyl bromide.

第２工程
式（ＩＩＩ）で示される化合物から式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）が好ましい。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは４０℃〜７０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。Second Step This is a step for producing a compound represented by the formula (IV) from a compound represented by the formula (III).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1 , 2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.) ), Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water and a mixed solvent thereof may be used. Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide).
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, metal hydride (eg, sodium hydride, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t -Butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) may be used. In particular, metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) are preferred.
The reaction may be performed at −40 ° C. to a temperature at which the solvent used is refluxed, preferably at 40 ° C. to 70 ° C. for 0.5 to 24 hours.

式（ＸＩ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義である。）The compound represented by the formula (XI) can be synthesized as follows.

(In the formula, each symbol is as defined above.)

第３工程
式（ＩＶ）で示される化合物と、式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）が好ましい。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは１０℃〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
式（Ｖ）で示される化合物としては、たとえば、臭化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピルまたは臭化イソブチルなどが挙げられる。Third Step In this step, the compound represented by the formula (IV) is reacted with the compound represented by the formula (V) to produce the compound represented by the formula (VI).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1 , 2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.) ), Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water and a mixed solvent thereof may be used. Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide).
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, metal hydride (eg, sodium hydride, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t -Butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) may be used. In particular, metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) are preferred.
The reaction may be carried out at −40 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed, preferably 10 ° C. to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours.
Examples of the compound represented by the formula (V) include ethyl bromide, propyl bromide, isopropyl bromide, and isobutyl bromide.

第４工程
式（ＶＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩ）で示される化合物とをハロゲン化剤の存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）が好ましい。
ハロゲン化剤としては、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド（例、Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）、Ｎ−ハロゲノアセトアミド（例、Ｎ−ブロモアセトアミドなど）またはハロゲン分子（例、Ｉ_２など）などを用いることができる。特にＮ−ブロモスクシンイミドが好ましい。
好ましくは、ルイス酸の存在下で行えばよい。
ルイス酸としては、三フッ化ホウ素・エーテル錯塩（例：三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩など）または金属ハロゲン化物（例：ＳｎＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３など）などを用いることができる。特に三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩が好ましい。
−７８℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−４０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。
式（ＶＩＩ）で示される化合物としては、たとえば、アセトニトリルなどが挙げられる。Fourth Step In this step, the compound represented by the formula (VI) is reacted with the compound represented by the formula (VII) in the presence of a halogenating agent to produce a compound represented by the formula (VIII).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water and mixed solvents thereof may be used. . Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide) or nitriles (eg, acetonitrile).
As the halogenating agent, N-halogenosuccinimide (eg, N-bromosuccinimide etc.), N-halogenoacetamide (eg, N-bromoacetamide etc.) or halogen molecule (eg, I ₂ etc.) can be used. N-bromosuccinimide is particularly preferable.
Preferably, it may be performed in the presence of a Lewis acid.
Examples of Lewis acids include boron trifluoride / ether complex salts (eg, boron trifluoride / n-butyl ether complex salt, boron trifluoride / diethyl ether complex salt) or metal halides (eg, SnCl _4, AlCl ₃ etc.) Can be used. In particular, boron trifluoride / n-butyl ether complex salt is preferable.
The reaction may be performed at −78 ° C. to a temperature at which the solvent used is refluxed, preferably at −40 ° C. to room temperature for 0.5 to 12 hours.
Examples of the compound represented by the formula (VII) include acetonitrile.

第５工程
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、塩基とを反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ピリジン、２，６−ルチジンなど）が好ましい。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは４５〜７５℃で０．５〜２４時間反応させればよい。Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (IX) by reacting a compound represented by the formula (VIII) with a base.
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water and their mixed solvents, etc. Use it. Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide).
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, metal hydrides (eg, sodium hydride, etc.), metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amides, organic amines (eg, Triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) may be used. In particular, organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) are preferable.
The reaction may be performed at −40 ° C. to a temperature at which the solvent used is refluxed, preferably 45 to 75 ° C. for 0.5 to 24 hours.

第６工程
式（ＩＸ）で示される化合物から、式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはそれらの混合溶媒が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミドを用いればよい。特に金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）が好ましい。
−７８℃〜使用する溶媒が還流する温度、−４０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。Sixth step is a step of producing a compound represented by formula (X) from a compound represented by formula (IX).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and mixed solvents thereof may be used. Especially aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.) or their Mixed solvents are preferred.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, metal hydride (eg, sodium hydride), metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonate (eg, sodium carbonate, carbonate) Potassium, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide may be used. Particularly preferred are metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.).
The reaction may be performed at −78 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed, from −40 ° C. to room temperature for 0.5 to 12 hours.

第７工程
式（Ｘ）で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）と水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウムを用いればよい。特に金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）が好ましい。
０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは４０〜６０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。Seventh step The seventh step is a step of producing a compound represented by the formula (XI) by hydrolyzing the compound represented by the formula (X).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and mixed solvents thereof are used. That's fine. Mixing water with aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide) or alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) A solvent is preferred.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), hydrogen carbonate Sodium may be used. Particularly preferred are metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
The reaction may be carried out at 0 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed, preferably at 40 to 60 ° C. for 0.5 to 12 hours.

式（ＸＩ）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義である。）The compound represented by the formula (XI) can also be synthesized by the following method.

(In the formula, each symbol is as defined above.)

第８工程
式（ＩＶ）で示される化合物と、式（Ｖ）で示される化合物とを反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３およびＲ^５は同一の基ではない。
上記第３工程と同様に行えばよい。Eighth Step In this step, the compound represented by the formula (IV) is reacted with the compound represented by the formula (V) to produce the compound represented by the formula (VI).
Here, R ³ and R ⁵ are not the same group.
What is necessary is just to carry out similarly to the said 3rd process.

第９工程
式（ＶＩ）で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）と水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウムを用いればよい。特に金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）が好ましい。
０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは６０℃〜使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。Ninth step The ninth step is a step of producing a compound represented by the formula (XV) by hydrolyzing a compound represented by the formula (VI).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1 , 2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (Eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and a mixed solvent thereof may be used. Mixing water with aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide) or alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) A solvent is preferred.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), hydrogen carbonate Sodium may be used. Particularly preferred are metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
The reaction may be carried out for 0.5 to 12 hours at 0 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed, preferably 60 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed.

第１０工程
式（ＸＶ）で示される化合物から、式（ＸＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
式（ＸＶ）で示される化合物にハロゲン化剤を反応させればよい。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライド、ジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルである。特に好ましくは、塩化チオニルである。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．５〜１２時間反応させればよい。Tenth step is a step of producing a compound represented by the formula (XVI) from a compound represented by the formula (XV).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and mixed solvents thereof may be used. Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide).
A halogenating agent may be reacted with the compound represented by the formula (XV).
Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, dichlorotriphenylphosphorane, and the like. Preferred are phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, and thionyl chloride. Particularly preferred is thionyl chloride.
The reaction may be performed at −40 ° C. to a temperature at which the solvent used is refluxed, preferably at −10 ° C. to 40 ° C. for 0.5 to 12 hours.

第１１工程
式（ＸＶＩ）で示される化合物と、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは６０℃〜使用する溶媒が還流する温度で０．５〜１２時間反応させればよい。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物としては、たとえば、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールまたはイソブチルアルコールなどが挙げられる。Eleventh step is a step of producing a compound represented by the formula (VI) by reacting a compound represented by the formula (XVI) with a compound represented by the formula (XVII).
Here, R ³ and R ⁵ are the same group.
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) and mixed solvents thereof may be used. . Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide).
The reaction may be carried out for 0.5 to 12 hours at 0 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed, preferably 60 ° C. to the temperature at which the solvent used is refluxed.
Examples of the compound represented by the formula (XVII) include ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and isobutyl alcohol.

第１２工程
式（ＶＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩ）で示される化合物とをハロゲン化剤の存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第４工程と同様に行えばよい。Twelfth step is a step of producing a compound represented by the formula (VIII) by reacting a compound represented by the formula (VI) with a compound represented by the formula (VII) in the presence of a halogenating agent.
Here, R ³ and R ⁵ are the same group.
What is necessary is just to carry out similarly to the said 4th process.

第１３工程
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、塩基とを反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第５工程と同様に行えばよい。Thirteenth step A thirteenth step is a step for producing a compound represented by the formula (IX) by reacting a compound represented by the formula (VIII) with a base.
Here, R ³ and R ⁵ are the same group.
What is necessary is just to carry out similarly to the said 5th process.

第１４工程
式（ＩＸ）で示される化合物から、式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第６工程と同様に行えばよい。14th step is a step of producing a compound represented by formula (X) from a compound represented by formula (IX).
Here, R ³ and R ⁵ are the same group.
What is necessary is just to carry out similarly to the said 6th process.

第１５工程
式（Ｘ）で示される化合物を加水分解することにより、式（ＸＩ）で示される化合物を製造する工程である。
ここで、Ｒ^３とＲ^５は同一の基である。
上記第７工程と同様に行えばよい。Fifteenth step is a step of producing a compound represented by formula (XI) by hydrolyzing a compound represented by formula (X).
Here, R ³ and R ⁵ are the same group.
What is necessary is just to carry out similarly to the said 7th process.

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義である。）The compound represented by the formula (XIII) can be synthesized by the following method.

(In the formula, each symbol is as defined above.)

第１６工程
式（ＸＩ）で示される化合物から、式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）が好ましい。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニル、スルフリルクロライド、ジクロロトリフェニルホスホランなどが挙げられる。好ましくは、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロライド、塩化チオニルである。特に好ましくは、塩化チオニルである。
−４０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−２０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。Sixteenth step is a step of producing a compound represented by formula (XIV) from a compound represented by formula (XI).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and mixed solvents thereof may be used. Particularly preferred are aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide).
Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, dichlorotriphenylphosphorane, and the like. Preferred are phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, and thionyl chloride. Particularly preferred is thionyl chloride.
The reaction may be performed at −40 ° C. to a temperature at which the solvent used is refluxed, preferably at −20 ° C. to room temperature for 0.5 to 12 hours.

第１７工程
式（ＸＩＶ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。特に非プロトン性極性溶媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）が好ましい。
塩基としては、第１工程に記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。特に金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）が好ましい。
−２０℃〜使用する溶媒が還流する温度、好ましくは−１０℃〜室温で０．５〜１２時間反応させればよい。
なお、式（ＸＩＶ）で示される化合物、式（ＸＩＩ）で示される化合物は、塩や溶媒和物の形態で使用してもよい。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、国際公開第２０１１／０７８１０１号パンフレット及び国際公開第２０１２／０２０７２４号パンフレット記載の方法に順じて製造することができる。Seventeenth Step A seventeenth step is a step of producing a compound represented by the formula (XIII) by reacting a compound represented by the formula (XIV) with a compound represented by the formula (XII).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used. Preferably, aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene) Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water, and a mixed solvent thereof may be used. Particularly aprotic polar solvents (eg, N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane) Etc.) is preferable.
As the base, the base described in the first step can be used. Preferably, metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), hydrogen carbonate Sodium and organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 2,6-lutidine, etc.) may be used. Particularly preferred are metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
The reaction may be performed at −20 ° C. to a temperature at which the solvent used is refluxed, preferably at −10 ° C. to room temperature for 0.5 to 12 hours.
The compound represented by the formula (XIV) and the compound represented by the formula (XII) may be used in the form of a salt or a solvate.
The compound represented by the formula (XII) can be produced according to the methods described in International Publication No. 2011/0708101 and International Publication No. 2012/020724.

上記第１６工程において、ハロゲン化剤以外の試薬を用いることにより、Ｘ^５として各種の脱離基を有する式（ＸＩＶ）で示される化合物を合成することができ、その後、第１７工程と同様にして式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。該方法も本発明に含まれる。「脱離基」としては、カルボン酸とアミンの縮合に際して脱離する置換基であれば、特に限定されない。たとえば、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシなど）、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルオキシ（例えば、パラトルエンスルホニルオキシ、オルトニトロベンゼンスルホニルオキシなど）、Ｎ，Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｏｘｙ、Ｎ，Ｎ’−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｏｘｙ、（Ｎ−（３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ）−Ｎ’−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌｏｘｙなどが挙げられる。
たとえば、アシルハライドを塩基の存在下、式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」としてアシルオキシを有する式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造することができる。アルキルスルホニルハライドを塩基の存在下、式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることにより、「脱離基」としてアルキルスルホニルオキシを有する式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造することができる。他も同様である。In the sixteenth step, by using a reagent other than the halogenating agent, a compound represented by the formula (XIV) having various leaving groups as X ⁵ can be synthesized, and then the same as in the seventeenth step. Thus, a compound represented by the formula (XIII) can be produced. This method is also included in the present invention. The “leaving group” is not particularly limited as long as it is a substituent capable of leaving upon condensation of a carboxylic acid and an amine. For example, acyloxy (eg, acetyloxy, benzoyloxy, etc.), substituted or unsubstituted alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), substituted or unsubstituted benzenesulfonyloxy (eg, p-toluenesulfonyl) Oxy, orthonitrobenzenesulfonyloxy, etc.), N, N′-dicycyclocarboxylic amine, N, N′-diisopropylcarboxylic acid, (N- (3- (dimethylamino) propyl) -N′-ethyloxy, etc.
For example, a compound represented by the formula (XIV) having acyloxy as a “leaving group” can be produced by reacting an acyl halide with a compound represented by the formula (XI) in the presence of a base. A compound represented by the formula (XIV) having an alkylsulfonyloxy as a “leaving group” can be produced by reacting an alkylsulfonyl halide with a compound represented by the formula (XI) in the presence of a base. Others are the same.

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義である。）The compound represented by the formula (XIII) can also be synthesized by the following method.

(In the formula, each symbol is as defined above.)

第１８工程
式（ＸＩ）で示される化合物と、式（ＸＩＩ）で示される化合物とを反応させ、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、第１工程に記載の溶媒を用いることができる。
本工程は縮合剤の存在下で行うことができる。
縮合剤としては、カルボキシル基とアミノ基の縮合に使用されるアミド縮合剤を用いることができる。たとえば、カルボジイミド類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など）、ジフェニルリン酸アジド、ＢＯＰ試薬（たとえば、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＴＢＴＵなど）、ＤＭＴ−ＭＭ、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、２−クロロ１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド等があげられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩であり、特に好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
また、本工程は添加剤の存在下で行うことができる。
添加剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等があげられる。特に好ましくは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。Step 18 In this step, the compound represented by the formula (XI) is reacted with the compound represented by the formula (XII) to produce a compound represented by the formula (XIII).
As the solvent, the solvent described in the first step can be used.
This step can be performed in the presence of a condensing agent.
As the condensing agent, an amide condensing agent used for condensation of a carboxyl group and an amino group can be used. For example, carbodiimides (for example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride), diphenyl phosphate azide, BOP reagent ( For example, BOP, PyBop, TBTU, etc.), DMT-MM, 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole, 2-chloro1,3-dimethylimidazolium chloride, 4- (4,6-dimethoxy-1,3 , 5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and the like. N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is preferable, and 1-ethyl-3- (3 is particularly preferable. -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
Moreover, this process can be performed in presence of an additive.
Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like. Particularly preferred is 1-hydroxybenzotriazole.

別に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値はおおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。 Unless stated otherwise, the numerical values set forth herein and in the claims are approximate. Numerical fluctuations are due to instrument calibration, instrument error, substance purity, crystal size, sample size, and other factors.

本明細書中で用いる「結晶」とは、秩序だった長い範囲の分子構造を有する物質を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折、水分吸着、示差、熱量分析、溶液比色、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物、式（ＶＩ）で示される化合物、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＸ）で示される化合物、式（Ｘ）で示される化合物、式（ＸＩ）で示される化合物及び式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造するための中間体として有用である。
それらの中間体の中でも、特に、本明細書で記載している結晶が好ましい。たとえば、本明細書で示す粉末Ｘ線回折の２θの値（±０．２°）から選択される２つ以上の２θを有する結晶、さらには、３つ以上の２θを有する結晶、４つ以上の２θを有する結晶、５つ以上の２θを有する結晶などが好ましい。As used herein, “crystal” refers to a substance having an ordered and long range molecular structure. The crystallinity of the crystalline form can be measured by a number of techniques including, for example, powder X-ray diffraction, moisture adsorption, differential, calorimetric analysis, solution colorimetry, and dissolution characteristics.
A compound represented by formula (III), a compound represented by formula (IV), a compound represented by formula (VI), a compound represented by formula (VIII), a compound represented by formula (IX), and a compound represented by formula (X) The compound represented by the formula (XI) and the compound represented by the formula (XV) are useful as intermediates for producing the compound represented by the formula (XIII).
Among these intermediates, the crystals described in this specification are particularly preferable. For example, a crystal having two or more 2θ selected from the 2θ values (± 0.2 °) of powder X-ray diffraction shown in this specification, and a crystal having three or more 2θ, four or more Of these, a crystal having 2θ, a crystal having 5 or more 2θ, and the like are preferable.

本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。 Various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC It can be introduced with reference to COMPOUNDS.

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚで行い、ＣＤＣｌ_３またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
ｌｏｇｋ’は親油性の程度を表す値であり、以下の式により算出される。
ｌｏｇｋ’＝ｌｏｇ（ｔ_Ｒ−ｔ_０）／ｔ_０
ｔ_Ｒ：グラジエント条件下における化合物の保持時間
ｔ_０：カラムに保持されない標準物質の保持時間
測定にはＸＴｅｒｒａＭＳＣ１８５μｍ、２．１×１００ｍｍのカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）を使用し、流速０．２５ｍＬ／分でアセトニトリル／ｐＨ６．８ｂｕｆｆｅｒ（５：９５〜９５：５／２０分）の直線勾配をかけて測定した。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these are not intended to limit the present invention.
The NMR analysis obtained in each example was performed at 300 MHz and measured using CDCl ₃ or dimethyl sulfoxide (d6-DMSO).
log k ′ is a value representing the degree of lipophilicity and is calculated by the following equation.
log k ′ = log (t _R −t ₀ ) / t ₀
t _R : retention time of compound under gradient conditions t ₀ : XTerra MS C18 5 μm, 2.1 × 100 mm column (Waters) was used for measuring the retention time of the standard substance not retained on the column, and the flow rate was 0.25 mL. It was measured by applying a linear gradient of acetonitrile / pH 6.8 buffer (5:95 to 95: 5/20 minutes) per minute.

結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下のいずれかの測定条件で行った。
（装置１）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＴＴＲＩＩＩ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０Ｋｖ
試料プレート：アルミ
スキャンスピード：５．０００°／分
走査範囲：４．０００〜４０．００００°
サンプリング幅：０．０２００°

（装置２）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：３０Ｋｖ
試料プレート：アルミ
スキャンスピード：５．０００°／分
走査範囲：４．０００〜４０．００００°
サンプリング幅：０．０２００°

一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含む。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
The powder X-ray diffraction measurement of the crystal was performed under any of the following measurement conditions according to the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
(Device 1)
Rigaku TTR III
(Method of operation)
The sample was measured under the following conditions.
Measurement method: Reflection method Light source type: Cu tube Use wavelength: CuKα ray tube current: 300 mA
Tube voltage: 50Kv
Sample plate: Aluminum scan speed: 5.000 ° / min Scan range: 4.000 to 40.0000 °
Sampling width: 0.0200 °

(Device 2)
Rigaku MiniFlex II
(Method of operation)
The sample was measured under the following conditions.
Measurement method: Reflection method Light source type: Cu tube Use wavelength: CuKα ray tube current: 15 mA
Tube voltage: 30Kv
Sample plate: Aluminum scan speed: 5.000 ° / min Scan range: 4.000 to 40.0000 °
Sampling width: 0.0200 °

In general, since the diffraction angle (2θ) in powder X-ray diffraction can cause an error within a range of ± 0.2 °, the value of the diffraction angle includes a numerical value within a range of about ± 0.2 °. Therefore, the present invention includes not only a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely coincides but also a crystal in which the diffraction angle of the peak coincides with an error of about ± 0.2 °.

融点はすべて融点測定器で測定した。
（測定条件）
装置：ＢＵＣＨＩＭｅｌｔｉｎｇＰｏｉｎｔＢ−５４５
昇温速度：１℃／分All melting points were measured with a melting point meter.
(Measurement condition)
Device: BUCHI Melting Point B-545
Temperature increase rate: 1 ° C / min

工程１
水加ヒドラジン（８．００ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９６．８ｍＬ）溶液を１０℃に冷却し、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（３４．５６ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加え、さらに１時間攪拌し、化合物（Ｉ−１−１）を含む反応液を得た。Process 1
A solution of hydrazine hydrate (8.00 g, 159.8 mmol) and N, N-dimethylacetamide (96.8 mL) was cooled to 10 ° C., and diethyl ethoxymethylenemalonate (34.56 g, 159.8 mmol) was added over 1 hour. And further stirred for 1 hour to obtain a reaction solution containing the compound (I-1-1).

工程２
工程１の反応液を１０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（３０．９８ｇ、２３９．７ｍｍｏｌ）を加えて１０分攪拌した後、臭化プレニル（ＩＩ−１−１）（２９．７８ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに３時間攪拌し、化合物（ＩＩＩ―１−１）を含む反応液を得た。工程２で得られた反応液の半分を次工程で用いた。
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝〜７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）Process 2
The reaction solution in Step 1 was cooled to 10 ° C., diisopropylethylamine (30.98 g, 239.7 mmol) was added and stirred for 10 minutes, and then prenyl bromide (II-1-1) (29.78 g, 199.8 mmol) was added. ) And further stirred for 3 hours to obtain a reaction solution containing the compound (III-1-1). Half of the reaction solution obtained in step 2 was used in the next step.
¹ H NMR (d6-DMSO) δ (ppm) 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H) 1.68 (s, 3H), 3.36 (brd, J = ˜7 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz) , 2H), 5.15 (m, 1H), 5.61 (brs, 1H), 7.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 9.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H). )

工程３
工程２で得た反応液（９６．０ｇ）を５５℃に加温し、１０％−炭酸カリウム水溶液（１３８．０６ｇ）を加えて、３時間半攪拌した。反応液を２５℃に冷却した後、酢酸エチル（５１．８ｍＬ）を加え、抽出した。抽出液にエタノール（３４ｍＬ）、濃塩酸（１６．３ｇ）を加え、混合した溶液を減圧濃縮し、０℃で、１時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＶ−１−１）（２、５．４８ｇ、３０．６％）を得た。
融点：７９．７〜７９．９℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝〜７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）；８．２，１２．４，１８．３，２４．５，２５．６
化合物（ＩＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折結果を図１に示す。Process 3
The reaction solution (96.0 g) obtained in Step 2 was heated to 55 ° C., 10% aqueous potassium carbonate solution (138.06 g) was added, and the mixture was stirred for 3 and a half hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., and extracted with ethyl acetate (51.8 mL). Ethanol (34 mL) and concentrated hydrochloric acid (16.3 g) were added to the extract, and the mixed solution was concentrated under reduced pressure and crystallized at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain compound (IV-1-1) (2, 5.48 g, 30.6%).
Melting point: 79.7-79.9 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (brs, 3H), 1.72 (brs, 3H), 4.17 ( q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.47 (brd, J = ˜7 Hz, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.53 (s, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°); 8.2, 12.4, 18.3, 24.5, 25.6
The powder X-ray diffraction result of the compound (IV-1-1) is shown in FIG.

工程４
化合物（ＩＶ−１−１）（４４．８ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９７ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−１）（２７．２ｇ、２４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４９ｍＬ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（４４８ｍＬ）を加え、トルエン（２２４ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（４５ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−１）を含む濃縮液を得た。Process 4
A solution of compound (IV-1-1) (44.8 g, 199.8 mmol), potassium carbonate (41.4 g, 299.5 mmol), N, N-dimethylacetamide (197 mL) was heated to 80 ° C., and compound ( V-1-1) (27.2 g, 249.6 mmol) and a solution of N, N-dimethylacetamide (49 mL) were added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (448 mL) was added, and the mixture was extracted with toluene (224 mL). The extract was washed twice with water (45 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate containing compound (VI-1-1).

工程５
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３９．２ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（１３８．４ｇ、６９８．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５７ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程４で得た濃縮液に水（３．６ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して２時間反応を行った。Process 5
After cooling a solution of N-bromosuccinimide (39.2 g, 220.2 mmol), boron trifluoride / n-butyl ether complex (138.4 g, 698.9 mmol), acetonitrile (157 mL) to −20 ° C., step A mixed solution obtained by adding water (3.6 g, 199.8 mmol) and acetonitrile (200 mL) to the concentrated liquid obtained in 4 was added dropwise, and reacted for 2 hours.

工程６
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−１）を含む反応液に、トリエチルアミン（１０１．０ｇ、９９８．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（１７９ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（２２４ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（３５３．４ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（１５９．８ｇ）、続いて、水（２６８ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−１）を含む濃縮液を得た。Step 6
Triethylamine (101.0 g, 998.1 mmol) was added to the reaction solution containing the produced compound (VIII-1-1), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3.5 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, toluene (179 mL) was added and stirred for 1 hour. The precipitate was filtered, and the residue was washed with toluene (224 mL). The filtrate was cooled to 5 ° C., and 18% -aqueous sodium hydroxide solution (353.4 g) was added for extraction. The extract was washed twice with 5% aqueous sodium hydroxide (159.8 g) followed by water (268 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate containing compound (IX-1-1).

工程７
工程６で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３４ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２３．４ｇ、２０８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４６ｍＬ）溶液を滴下し、１．５時間攪拌した。反応液に水（４４．８ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−１）を含む反応液を得た。Step 7
N, N-dimethylacetamide (134 mL) was added to the concentrated solution obtained in Step 6 and cooled to −20 ° C., and then tert-butoxypotassium (23.4 g, 208.5 mmol) of N, N-dimethylacetamide ( 246 mL) solution was added dropwise and stirred for 1.5 hours. Water (44.8 mL) was added to the reaction solution to obtain a reaction solution containing the compound (X-1-1).

工程８
工程７で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（２９９．６ｇ）を加えて、３．５時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（１３４ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（１３７．６ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−１）（２６．８２ｇ、４７．７％）を得た。
融点：１７２．３〜１７２．６℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）；９．０，１３．０，１３．９，１５．０，１５．６，１８．９，２２．０，２２．３，２３．１，２４．３，２５．０，２５．４
化合物（ＸＩ−１−１）の粉末Ｘ線回折結果を図２に示す。Process 8
The reaction solution obtained in Step 7 was heated to 50 ° C., 8% -aqueous sodium hydroxide solution (299.6 g) was added, and the mixture was stirred for 3.5 hours. After cooling to room temperature, toluene (134 mL) was added and extracted. Concentrated hydrochloric acid (137.6 g) was added to the lower layer extract, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 20% aqueous sodium chloride solution and water, concentrated under reduced pressure, and replaced with toluene, followed by crystallization at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain compound (XI-1-1) (26.82 g, 47.7%).
Melting point: 172.3-172.6 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.80 ( s, 3H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.79 (brs, 1H), 12.45 (brs, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°); 9.0, 13.0, 13.9, 15.0, 15.6, 18.9, 22.0, 22.3, 23.1, 24.3, 25 0.0, 25.4
The powder X-ray diffraction result of the compound (XI-1-1) is shown in FIG.

工程９
化合物（ＩＶ−１−１）（４４．８ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｇ、２９９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９７ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−２）（３０．７ｇ、２４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４９ｍＬ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（４４８ｍＬ）を加え、トルエン（２２４ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（４５ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−２）を含む濃縮液を得た。Step 9
A solution of compound (IV-1-1) (44.8 g, 199.8 mmol), potassium carbonate (41.4 g, 299.5 mmol), N, N-dimethylacetamide (197 mL) was heated to 80 ° C., and compound ( V-1-2) (30.7 g, 249.6 mmol) and a solution of N, N-dimethylacetamide (49 mL) were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (448 mL) was added, and the mixture was extracted with toluene (224 mL). The extract was washed twice with water (45 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate containing compound (VI-1-2).

工程１０
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３９．２ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（１３８．４ｇ、６９８．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５５ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程９で得た濃縮液に水（３．６ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して２時間反応を行った。Step 10
After cooling a solution of N-bromosuccinimide (39.2 g, 220.2 mmol), boron trifluoride / n-butyl ether complex (138.4 g, 698.9 mmol), acetonitrile (155 mL) to −20 ° C., step A mixed solution obtained by adding water (3.6 g, 199.8 mmol) and acetonitrile (200 mL) to the concentrated liquid obtained in 9 was added dropwise and reacted for 2 hours.

工程１１
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−２）を含む反応液に、トリエチルアミン（１０１．０ｇ、９９８．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（１８０ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（２２４ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（３５３．２ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（１５９．８ｇ）、続いて、水（２６８ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−２）を含む濃縮液を得た。Step 11
Triethylamine (101.0 g, 998.1 mmol) was added to the reaction solution containing the produced compound (VIII-1-2), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, toluene (180 mL) was added and stirred for 1 hour. The precipitate was filtered, and the residue was washed with toluene (224 mL). The filtrate was cooled to 5 ° C., and 18% -aqueous sodium hydroxide solution (353.2 g) was added for extraction. The extract was washed twice with 5% aqueous sodium hydroxide (159.8 g) followed by water (268 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate containing compound (IX-1-2).

工程１２
工程１１で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３４ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２１．４ｇ、１９０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水（４４．８ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−２）を含む反応液を得た。Step 12
N, N-dimethylacetamide (134 mL) was added to the concentrated solution obtained in Step 11, cooled to −20 ° C., and then tert-butoxypotassium (21.4 g, 190.7 mmol) of N, N-dimethylacetamide ( 245 mL) solution was added dropwise and stirred for 1 hour. Water (44.8 mL) was added to the reaction solution to obtain a reaction solution containing the compound (X-1-2).

工程１３
工程１２で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（２９９．６ｇ）を加えて、１時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（１３４ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（１３６．６ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−２）（２８．７５ｇ、４８．７％）を得た。
融点：１７２．３〜１７２．６℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．５，１１．４，１４．２，１８．１，１９．４，２１．１，２３．９，２６．４
化合物（ＸＩ−１−２）の粉末Ｘ線回折結果を図３に示す。Step 13
The reaction solution obtained in Step 12 was heated to 50 ° C., 8% -aqueous sodium hydroxide solution (299.6 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, toluene (134 mL) was added and extracted. Concentrated hydrochloric acid (136.6 g) was added to the lower layer extract, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 20% aqueous sodium chloride solution and water, concentrated under reduced pressure, and replaced with toluene, followed by crystallization at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (XI-1-2) (28.75 g, 48.7%).
Melting point: 172.3-172.6 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 0.98 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.71 ( m, 2H), 1.80 (s, 3H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.79 (brs, 1H), 12.44 (brs, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 8.5, 11.4, 14.2, 18.1, 19.4, 21.1, 23.9, 26.4
The powder X-ray diffraction result of the compound (XI-1-2) is shown in FIG.

工程１４
化合物（ＩＶ−１−１）（２２．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９８．６ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−３）（１５．４ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４．６ｍＬ）溶液を加え、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（２２４ｍＬ）を加え、トルエン（１１２ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（２２ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−３）を含む濃縮液を得た。Step 14
A solution of compound (IV-1-1) (22.4 g, 99.9 mmol), potassium carbonate (20.7 g, 149.8 mmol), N, N-dimethylacetamide (98.6 mL) was heated to 80 ° C., A solution of compound (V-1-3) (15.4 g, 124.9 mmol) and N, N-dimethylacetamide (24.6 mL) was added and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (224 mL) was added, and the mixture was extracted with toluene (112 mL). The extract was washed twice with water (22 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate containing compound (VI-1-3).

工程１５
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（６９．２ｇ、３４９．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８９．６ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程１４で得た濃縮液に水（１．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８９．６ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して４時間反応を行った。Step 15
After cooling a solution of N-bromosuccinimide (19.6 g, 110.1 mmol), boron trifluoride / n-butyl ether complex (69.2 g, 349.7 mmol), acetonitrile (89.6 mL) to −20 ° C. Then, a mixed solution in which water (1.8 g, 99.9 mmol) and acetonitrile (89.6 mL) were added to the concentrated liquid obtained in Step 14 was dropped, and the reaction was performed for 4 hours.

工程１６
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−３）を含む反応液に、トリエチルアミン（５０．５ｇ、４９９．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（８９．６ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（１１２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（１７６．７ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（７９．９ｇ）、続いて、水（１３４ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−３）を含む濃縮液を得た。
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．１３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）Step 16
Triethylamine (50.5 g, 499.1 mmol) was added to the reaction solution containing the produced compound (VIII-1-3), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, toluene (89.6 mL) was added and stirred for 1 hour. The precipitate was filtered, and the residue was washed with toluene (112 mL). The filtrate was cooled to 5 ° C. and 18% -aqueous sodium hydroxide solution (176.7 g) was added for extraction. The extract was washed twice with 5% aqueous sodium hydroxide (79.9 g) followed by water (134 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrated solution containing compound (IX-1-3).
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 ( d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 5.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.78 (s, 1H)

工程１７
工程１６で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６７．２ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１０．７ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２３．２ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水（２２．４ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−３）を含む反応液を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｑｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）Step 17
N, N-dimethylacetamide (67.2 mL) was added to the concentrate obtained in Step 16, and the mixture was cooled to −20 ° C., and then tert-butoxypotassium (10.7 g, 94.9 mmol) in N, N-dimethyl was added. Acetamide (123.2 mL) solution was added dropwise and stirred for 1 hour. Water (22.4 mL) was added to the reaction solution to obtain a reaction solution containing the compound (X-1-3).
¹ H NMR (CDCl ₃ ); δ (ppm) 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.54 (s, 6H) 1.95 (s, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.05 (qq, J = 6.1 Hz, 6.1 Hz, 1H), 5.43 (brs, 1H), 6.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.5 Hz, 14.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H) )

工程１８
工程１７で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（１４９．８ｇ）を加えて、１時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（６７．２ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（６８．２ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−３）（Ｉ型結晶）（１４．５４ｇ、４９．３％）を得た。
融点：１８３．９〜１８４．４℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．７，１１．３，１４．３，１５．０，１７．５，１９．４，２１．１，２２．７，２４．３，２４．８，２６．０Step 18
The reaction solution obtained in Step 17 was heated to 50 ° C., 8% -aqueous sodium hydroxide solution (149.8 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, toluene (67.2 mL) was added and extracted. Concentrated hydrochloric acid (68.2 g) was added to the lower layer extract, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 20% aqueous sodium chloride solution and water, concentrated under reduced pressure, and replaced with toluene, followed by crystallization at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (XI-1-3) (type I crystal) (14.54 g, 49.3%).
Melting point: 183.9-184.4 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H) ), 1.41 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.98 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.81 (brs, 1H), 12.43 (brs, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 8.7, 11.3, 14.3, 15.0, 17.5, 19.4, 21.1, 22.7, 24.3, 24.8, 26 .0

工程１９
化合物（ＩＶ−１−１）（２２．４ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９９ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−４）（１９．９ｇ、１４４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液を加え、７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（２２４ｍＬ）を加え、トルエン（１１２ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（２２ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−４）を含む濃縮液を得た。Step 19
A solution of compound (IV-1-1) (22.4 g, 99.9 mmol), potassium carbonate (20.7 g, 149.8 mmol), N, N-dimethylacetamide (99 mL) was heated to 80 ° C., and compound ( V-1-4) (19.9 g, 144.9 mmol) and a solution of N, N-dimethylacetamide (25 mL) were added, and the mixture was stirred for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (224 mL) was added, and the mixture was extracted with toluene (112 mL). The extract was washed twice with water (22 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate containing compound (VI-1-4).

工程２０
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（６９．２ｇ、３４９．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７９ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程１９で得た濃縮液に水（３．６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して５時間反応を行った。Step 20
After cooling a solution of N-bromosuccinimide (19.6 g, 110.1 mmol), boron trifluoride / n-butyl ether complex salt (69.2 g, 349.4 mmol) and acetonitrile (79 mL) to −20 ° C., the process A mixed solution obtained by adding water (3.6 g, 99.9 mmol) and acetonitrile (100 mL) to the concentrated liquid obtained in 19 was added dropwise and reacted for 5 hours.

工程２１
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−４）を含む反応液に、トリエチルアミン（５０．５ｇ、４９９．１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（９０ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（１１２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（１７６．７ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（７９．９ｇ）、続いて、水（１３４ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−４）を含む濃縮液を得た。Step 21
Triethylamine (50.5 g, 499.1 mmol) was added to the reaction solution containing the produced compound (VIII-1-4), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, toluene (90 mL) was added and stirred for 1 hour. The precipitate was filtered, and the residue was washed with toluene (112 mL). The filtrate was cooled to 5 ° C. and 18% -aqueous sodium hydroxide solution (176.7 g) was added for extraction. The extract was washed twice with 5% aqueous sodium hydroxide (79.9 g) followed by water (134 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrated solution containing compound (IX-1-4).

工程２２
工程２１で得た濃縮液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６７ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１０．７ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２３ｍＬ）溶液を滴下し、１．５時間攪拌した。反応液に水（２２．４ｍＬ）を加え、化合物（Ｘ−１−４）を含む反応液を得た。Step 22
N, N-dimethylacetamide (67 mL) was added to the concentrate obtained in Step 21, and the mixture was cooled to −20 ° C., and then tert-butoxypotassium (10.7 g, 95.4 mmol) in N, N-dimethylacetamide ( 123 mL) solution was added dropwise and stirred for 1.5 hours. Water (22.4 mL) was added to the reaction solution to obtain a reaction solution containing the compound (X-1-4).

工程２３
工程２２で得た反応液を５０℃に加温したのち、８％−水酸化ナトリウム水溶液（１４９．８ｇ）を加えて、１時間攪拌した。室温まで冷却したのち、トルエン（６７ｍＬ）を加えて抽出した。下層の抽出液に濃塩酸（６７．９ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２０％−塩化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで置換したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−４）（１５．１０ｇ、４８．９％）を得た。
融点：１６６．３〜１６６．５℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１０．６，１１．５，１７．６，１８．０，１８．６，１９．５，１９．９，２３．１，２４．８，２７．５，２７．９
化合物（ＸＩ−１−４）の粉末Ｘ線回折結果を図５に示す。Step 23
The reaction solution obtained in Step 22 was heated to 50 ° C., 8% -aqueous sodium hydroxide solution (149.8 g) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, toluene (67 mL) was added and extracted. Concentrated hydrochloric acid (67.9 g) was added to the lower layer extract, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 20% aqueous sodium chloride solution and water, concentrated under reduced pressure, and replaced with toluene, followed by crystallization at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (XI-1-4) (15.10 g, 48.9%).
Melting point: 166.3-166.5 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H) ), 1.40 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.79 (brs, 1H), 12.43 (brs, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 10.6, 11.5, 17.6, 18.0, 18.6, 19.5, 19.9, 23.1, 24.8, 27.5, 27 .9
The powder X-ray-diffraction result of compound (XI-1-4) is shown in FIG.

工程２４
化合物（ＩＶ−１−１）（１３０．０ｇ、５７９．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０．２ｇ、８６９．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７７．０ｍＬ）溶液を８０℃に加温し、化合物（Ｖ−１−３）（８９．１ｇ、７２４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４３．０ｍＬ）溶液を加え、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水（１３００ｍＬ）を加え、トルエン（６５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（１３０ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−３）を含む濃縮液を得た。
工程２５
工程２４で得た反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７８０．０ｍＬ）、２０％−水酸化ナトリウム水溶液（５７９．７ｇ）を加え、６５℃に加温したのち、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのちトルエン（７８０ｍＬ）で洗浄し、抽出液に水（５２０ｍＬ）を加え、再度トルエン（７８０ｍＬ）で洗浄した。抽出液のｐＨを２０％−塩酸でｐＨ＝２．０に調節したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＶ−１−１）（１２９．４ｇ、９３．７％）を得た。
融点：８９．７〜８９．８℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１２．０，２０．３
化合物（ＸＶ−１−１）の粉末Ｘ線回折結果を図６に示す。Step 24
A solution of compound (IV-1-1) (130.0 g, 579.7 mmol), potassium carbonate (120.2 g, 869.5 mmol) in N, N-dimethylacetamide (377.0 mL) was heated to 80 ° C., A compound (V-1-3) (89.1 g, 724.6 mmol) and a N, N-dimethylacetamide (143.0 mL) solution were added and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (1300 mL) was added, and the mixture was extracted with toluene (650 mL). The extract was washed twice with water (130 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrate containing compound (VI-1-3).
Step 25
N, N-dimethylacetamide (780.0 mL) and 20% -aqueous sodium hydroxide solution (579.7 g) were added to the reaction solution obtained in step 24, and the mixture was heated to 65 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with toluene (780 mL), water (520 mL) was added to the extract, and the mixture was washed again with toluene (780 mL). The pH of the extract was adjusted to pH = 2.0 with 20% -hydrochloric acid and then crystallized at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (XV-1-1) (129.4 g, 93.7%).
Melting point: 89.7-89.8 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.77 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 7.37 (S, 1H), 11.89 (brs, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 12.0, 20.3
The powder X-ray diffraction result of the compound (XV-1-1) is shown in FIG.

工程２６
化合物（ＸＶ−１−１）（１２０．０ｇ、５０３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（６５．２ｇ、５４８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。Step 26
A solution of compound (XV-1-1) (120.0 g, 503.6 mmol) in N, N-dimethylacetamide (612 mL) was cooled to 0 ° C., and thionyl chloride (65.2 g, 548.0 mmol) was added. Stir for hours.

工程２７
生成した化合物（ＸＶＩ−１−１）を含む反応液に化合物（ＸＶＩＩ−１−１）（１５１．３ｇ、２５１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間、８０℃で２時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却したのち、８％−炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０５．９ｇ）とトルエン（１２００ｍＬ）に１５℃以下で加えた。水層を除去したのち、抽出液を水（１２００ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＶＩ−１−３’）を含む濃縮液を得た。Step 27
Compound (XVII-1-1) (151.3 g, 2517.5 mmol) was added to the reaction solution containing the produced compound (XVI-1-1), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and at 80 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was cooled to 0 ° C., it was added to an 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1305.9 g) and toluene (1200 mL) at 15 ° C. or less. After removing the aqueous layer, the extract was washed twice with water (1200 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrated solution containing the compound (VI-1-3 ′).

工程２８
Ｎ−ブロモこはく酸イミド（４９．３ｇ、２７７．２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素・ｎ−ブチルエーテル錯塩（１７４．７ｇ、８２２．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２１０ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したのち、工程２７で得た濃縮液のうち２２２．２g（化合物（ＸＶ−１−１）、２５２．２ｍｍｏｌ相当）に水（４．５６ｇ、２５２．２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２７０ｍＬ）を加えた混合溶液を滴下して０．５時間反応を行った。
化合物（ＶＩＩＩ−１−３’）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｑｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）Step 28
After cooling a solution of N-bromosuccinimide (49.3 g, 277.2 mmol), boron trifluoride / n-butyl ether complex (174.7 g, 822.0 mmol) and acetonitrile (210 mL) to −20 ° C., the process 27. A mixed solution obtained by adding water (4.56 g, 252.2 mmol) and acetonitrile (270 mL) to 222.2 g (compound (XV-1-1), corresponding to 252.2 mmol) of the concentrated liquid obtained in 27 was added dropwise. For 0.5 hour.
Compound (VIII-1-3 ′):
¹ H NMR (CDCl ₃ ); δ (ppm) 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.34 (dd, J = 8.6 Hz, 14.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 5.3 Hz, 14.5 Hz, 1H), 5.14 (qq, J = 6.3 Hz, 6.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5 .3 Hz, 8.6 Hz, 1 H), 5.27 (qq, J = 5.9 Hz, 5.9 Hz, 1 H), 5.46 (brs, 1 H), 7.78 (s, 1 H)

工程２９
生成した化合物（ＶＩＩＩ−１−３’）を含む反応液に、トリエチルアミン（１２７．５ｇ、１２６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で、３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、トルエン（２４０ｍＬ）を加えて、１時間攪拌し、沈殿物をろ過したのち、残留物をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を５℃に冷却し、１８％−水酸化ナトリウム水溶液（４４８．０ｇ）を加え、抽出した。抽出液を、５％−水酸化ナトリウム水溶液（２０１．６ｇ）、続いて、水（３６０ｍＬ）で２回洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−１−３’）を含む濃縮液４３５．２ｇを得た。Step 29
Triethylamine (127.5 g, 1260.0 mmol) was added to the reaction solution containing the produced compound (VIII-1-3 ′), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, toluene (240 mL) was added and stirred for 1 hour. The precipitate was filtered, and the residue was washed with toluene (300 mL). The filtrate was cooled to 5 ° C., and 18% -aqueous sodium hydroxide solution (448.0 g) was added for extraction. The extract was washed twice with 5% aqueous sodium hydroxide (201.6 g) followed by water (360 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to obtain 435.2 g of a concentrate containing compound (IX-1-3 ′).

工程３０
工程２９で得た濃縮液のうち１１４．４ｇ（化合物（ＸＶ−１−１）、１２０．０ｍｍｏｌ相当）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８５．８ｍＬ）を加えて、−２０℃に冷却したのち、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１７．５ｇ、１５６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５７ｍＬ）溶液を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液に水（４２．９ｍＬ）とトルエン（２８６ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層はトルエン（２８６ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合併し、水（５７．２ｍＬ）で３回洗浄した。抽出液を１４３ｇまで減圧濃縮したのち、ヘプタン（４２８．９ｍＬ）を加え、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（Ｘ−１−３’）（２８．９８ｇ、７１．６％）を得た。
融点：１２０．０〜１２０．１℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１２．７，１３．９，１５．２，１５．５，１７．２，１８．２，１８．６，１９．９，２０．２
化合物（Ｘ−１−３’）の粉末Ｘ線回折結果を図７に示す。Step 30
N, N-dimethylacetamide (85.8 mL) was added to 114.4 g (compound (XV-1-1), equivalent to 120.0 mmol) of the concentrate obtained in step 29, and the mixture was cooled to -20 ° C. , A solution of tert-butoxypotassium (17.5 g, 156.0 mmol) in N, N-dimethylacetamide (157 mL) was added dropwise and stirred for 0.5 hour. Water (42.9 mL) and toluene (286 mL) were added to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature. The organic layer was washed with water (100 mL), and the aqueous layer was back extracted with toluene (286 mL). The organic layers were combined and washed 3 times with water (57.2 mL). The extract was concentrated under reduced pressure to 143 g, heptane (428.9 mL) was added, and crystallization was carried out at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (X-1-3 ′) (28.98 g, 71.6%).
Melting point: 120.0-120.1 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H) ), 4.87 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.80 (D, J = 14.1 Hz, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 12.7, 13.9, 15.2, 15.5, 17.2, 18.2, 18.6, 19.9, 20.2
The powder X-ray diffraction result of the compound (X-1-3 ′) is shown in FIG.

工程３１
化合物（Ｘ−１−３’）（１．０１２ｇ、３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液に５％−水酸化ナトリウム水溶液（７．２ｇ）を加え、６０℃に加温したのち、８時間攪拌した。室温まで冷却したのち、反応液をトルエン（５ｍＬ）で２回洗浄した。水層のｐＨを１２％−塩酸でｐＨ＝２．０に調節したのち、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩ−１−３）（０．５９ｇ、６６．６％）を得た。
融点：１８３．９〜１８４．４℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｉ型：
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．７，１１．３，１４．３，１５．０，１７．５，１９．４，２１．１，２２．７，２４．３，２４．８，２６．０
化合物（ＸＩ−１−３）のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折結果を図４に示す。Step 31
5% -aqueous sodium hydroxide solution (7.2 g) was added to a solution of compound (X-1-3 ′) (1.012 g, 3 mmol) in 2-propanol (5 mL), heated to 60 ° C., and then for 8 hours. Stir. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed twice with toluene (5 mL). The pH of the aqueous layer was adjusted to pH = 2.0 with 12% -hydrochloric acid and then crystallized at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (XI-1-3) (0.59 g, 66.6%).
Melting point: 183.9-184.4 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H) ), 1.41 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.98 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.81 (brs, 1H), 12.43 (brs, 1H)
Type I:
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 8.7, 11.3, 14.3, 15.0, 17.5, 19.4, 21.1, 22.7, 24.3, 24.8, 26 .0
FIG. 4 shows a powder X-ray diffraction pattern of the type I crystal of the compound (XI-1-3).

なお、粉末Ｘ線回折の測定の結果から、化合物（ＸＩ−１−３）の結晶として、上記Ｉ型結晶と異なる２種類の結晶形が存在することが見出された。この２種類の結晶形を以下、各々ＩＩ型およびＩＩＩ型という。ＩＩ型およびＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折で得られる特徴的なピークや赤外吸収スペクトルの吸収帯等により識別される。以下に各結晶形の粉末Ｘ線回折による測定結果を示す。

ＩＩ型：
粉末Ｘ線回折２θ（°）：１２．６，１３．７，１５．３，１７．９，２０．１，２０．６，２１．２，２３．５，２５．４，３１．０
化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折結果を図９に示す。

ＩＩＩ型：
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．７，９．４，１１．３，１４．３，１６．３，１８．９，２０．２，２３．１，２７．７，３０．５
化合物（ＸＩ−１−３）のＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折結果を図１０に示す。From the results of the powder X-ray diffraction measurement, it was found that there are two types of crystal forms different from the above-mentioned type I crystal as the crystal of the compound (XI-1-3). These two crystal forms are hereinafter referred to as type II and type III, respectively. Type II and type III crystals are distinguished by characteristic peaks obtained by powder X-ray diffraction, absorption bands of infrared absorption spectra, and the like. The measurement result by powder X-ray diffraction of each crystal form is shown below.

Type II:
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 12.6, 13.7, 15.3, 17.9, 20.1, 20.6, 21.2, 23.5, 25.4, 31.0
The powder X-ray-diffraction result of the II type crystal of compound (XI-1-3) is shown in FIG.

Type III:
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 8.7, 9.4, 11.3, 14.3, 16.3, 18.9, 20.2, 23.1, 27.7, 30.5
The powder X-ray-diffraction result of the III type crystal of compound (XI-1-3) is shown in FIG.

工程３２
ブテニルイソプロポキシピラゾールカルボン酸（ＸＩ−１−３）（２４．６g、８３．３ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（９４．６ｍＬ）を加え、０℃で溶解した。これに塩化チオニル（１０．９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌することにより、ブテニルイソプロポキシピラゾールカルボニルクロリド（ＸＩＶ−１−１）を含む反応液を得た。Step 32
N-methylpyrrolidone (94.6 mL) was added to butenyl isopropoxypyrazole carboxylic acid (XI-1-3) (24.6 g, 83.3 mmol) and dissolved at 0 ° C. To this was added dropwise thionyl chloride (10.9 g, 91.6 mmol), and the mixture was stirred for 0.5 hour to obtain a reaction solution containing butenyl isopropoxypyrazole carbonyl chloride (XIV-1-1).

工程３３
アミノアダマンタンカルバメート塩酸塩（ＸＩＩ−１−１）は、国際公開第２０１２／０２０７２４号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物（ＸＩＩ−１−１）（２２．６ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２４６ｍＬ）を加え、０℃に冷却したのち、１８％水酸化ナトリウム水溶液（１０１．８ｇ）を加え、アミノアダマンタンカルバメート（ＸＩＩ−１−１’）を含むスラリーを得た。Step 33
Aminoadamantane carbamate hydrochloride (XII-1-1) was produced according to the method described in the pamphlet of International Publication No. 2012/020724.
Tetrahydrofuran (246 mL) was added to compound (XII-1-1) (22.6 g, 91.6 mmol), cooled to 0 ° C., 18% aqueous sodium hydroxide solution (101.8 g) was added, and aminoadamantane carbamate ( A slurry containing XII-1-1 ′) was obtained.

工程３４
工程３３で得たスラリーに、工程３２で得た反応液を０℃にて２．５時間かけて滴下した。得られた反応液に水（２２１ｍＬ）と、８％塩酸（４０．０ｇ）を加えたのち、２５℃に昇温した。８％塩酸を用いてｐＨ＝６．５に調整したのち、５０℃以下で５２０ｍＬまで減圧濃縮した。得られたスラリーに水（２２１ｍＬ）を加え、０℃で１時間晶析した。析出した固体をろ取し、メタノール（１３５ｍＬ）と酢酸エチル（１３５ｍＬ）を加え、５５℃で、溶解した。溶解液にメタノール（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１７２ｍＬ）を加え、５０℃以下で、１５０ｍＬまで濃縮した。濃縮液を３０℃に冷却し、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）が析出したことを確認したのち、1時間攪拌した。得られたスラリーに酢酸エチル（３１５ｍＬ）を加え、５０℃以下で、１８０ｍＬまで濃縮した。得られた濃縮スラリーを、−１０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）（３６．６ｇ、９０．０％）を得た。
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）：
融点：１９６．９〜２０３．５℃
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，９Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：８．２，１０．９，１２．３，１６．９，１９．５，２０．８，２４．６，２９．１
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）の粉末Ｘ線回折結果を図８に示す。Step 34
To the slurry obtained in Step 33, the reaction solution obtained in Step 32 was added dropwise at 0 ° C. over 2.5 hours. Water (221 mL) and 8% hydrochloric acid (40.0 g) were added to the resulting reaction solution, and the temperature was raised to 25 ° C. After adjusting to pH = 6.5 using 8% hydrochloric acid, the solution was concentrated under reduced pressure to 520 mL at 50 ° C. or lower. Water (221 mL) was added to the resulting slurry and crystallized at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, methanol (135 mL) and ethyl acetate (135 mL) were added, and the mixture was dissolved at 55 ° C. Methanol (20 mL) and ethyl acetate (172 mL) were added to the solution, and the mixture was concentrated to 150 mL at 50 ° C. or lower. The concentrate was cooled to 30 ° C., and after confirming that the compound (XIII-1-1) was precipitated, the mixture was stirred for 1 hour. Ethyl acetate (315 mL) was added to the resulting slurry, and the mixture was concentrated to 180 mL at 50 ° C. or lower. The obtained concentrated slurry was crystallized at −10 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain a non-solvate crystal (type I crystal) (36.6 g, 90.0%) of compound (XIII-1-1).
Crystal of non-solvate of compound (XIII-1-1) (type I crystal):
Melting point: 196.9-203.5 ° C
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34-1.48 (m, 8H), 1.79 (s, 3H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 9H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.88 (sep, J = 6.3 Hz) , 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 8.2, 10.9, 12.3, 16.9, 19.5, 20.8, 24.6, 29.1
The powder X-ray-diffraction result of the non-solvate crystal | crystallization (Type I crystal) of compound (XIII-1-1) is shown in FIG.

なお、上記と同様の方法に従って工程３４を実施した際に、上記Ｉ型結晶と異なる結晶が得られることがわかった。
この得られた結晶は、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物であった。
以下にメタノール和物のＮＭＲ分析および粉末Ｘ線回折による測定結果を示す。
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物：
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折２θ（°）：７．４，９．４，１１．９，１４．４，１８．５，１９．４，１５．１，２５．４，２９．５
化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物の粉末Ｘ線回折結果を図１１に示す。It was found that when step 34 was performed according to the same method as described above, a crystal different from the above type I crystal was obtained.
The obtained crystal was a methanol solvate of Compound (XIII-1-1).
The measurement results of the methanol solvate by NMR analysis and powder X-ray diffraction are shown below.
Methanol solvate of compound (XIII-1-1):
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.34-1.48 (m, 8H), 1.79 (s, 3H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4. 88 (sep, J = 6.3 Hz, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.35 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H) ), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)
Powder X-ray diffraction 2θ (°): 7.4, 9.4, 11.9, 14.4, 18.5, 19.4, 15.1, 25.4, 29.5
The powder X-ray-diffraction result of the methanol solvate of compound (XIII-1-1) is shown in FIG.

一旦化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物が取れると、その後、上記と同様の方法に従って工程３４を実施しても、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物が析出し、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）が析出しないことがわかった。また、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の粗結晶を、メタノールを含む溶媒を用いて結晶化しても、メタノール和物へ変換し得ることが判明した。
しかし、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物は、ICH（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）ガイドラインの基準値以上のメタノールを含んでいるため医薬品としては好ましくない。Once the methanol solvate of compound (XIII-1-1) is obtained, the methanol solvate of compound (XIII-1-1) precipitates even if step 34 is carried out according to the same method as described above, and the compound It was found that non-solvate crystals (type I crystals) of (XIII-1-1) did not precipitate. It has also been found that the crude crystal of compound (XIII-1-1) can be converted to a methanol solvate by crystallization using a solvent containing methanol.
However, a methanol solvate of compound (XIII-1-1) is not preferable as a pharmaceutical because it contains methanol that exceeds the standard value of the ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) guidelines. .

本発明者は、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の粗結晶を、メタノールを実質的に含まない溶媒を用いて結晶化することで、選択的に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶（Ｉ型結晶）を得ることができることを見出した。
「メタノールを実質的に含まない溶媒」とは、１０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒を意味する。５％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が好ましい。３％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が更に好ましい。
例えば、１０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい酢酸エチル、５％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい酢酸エチル、３％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい酢酸エチルや、
アセトン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選択される１以上の溶媒と水およびトルエンから選択される１以上の溶媒の混合溶媒、
アセトンと水の混合溶媒、１−プロパノールと水の混合溶媒、２−プロパノールと水の混合溶媒、２−プロパノールとトルエンの混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒、ジメチルスルホキシドと水の混合溶媒またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の混合溶媒などが挙げられる。The present inventor selectively crystallizes the crude crystal of compound (XIII-1-1) using a solvent substantially free of methanol, thereby selectively unsolvating the compound (XIII-1-1). It was found that crystals of the product (type I crystals) can be obtained.
“A solvent substantially free of methanol” means a solvent that does not contain 10% (V / V) or more of methanol. A solvent containing no more than 5% (V / V) of methanol is preferred. More preferred is a solvent which does not contain 3% (V / V) or more of methanol.
For example, ethyl acetate, which may contain less than 10% (V / V) methanol, ethyl acetate, which may contain less than 5% (V / V) methanol, and less than 3% (V / V) methanol Ethyl acetate, which may contain
A mixed solvent of one or more solvents selected from acetone, 1-propanol, 2-propanol, ethanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water and N, N-dimethylacetamide and one or more solvents selected from water and toluene,
Mixed solvent of acetone and water, 1-propanol and water mixed solvent, 2-propanol and water mixed solvent, 2-propanol and toluene mixed solvent, ethanol and water mixed solvent, acetonitrile and water mixed solvent, dimethyl sulfoxide And a mixed solvent of water and water, or a mixed solvent of N, N-dimethylacetamide and water.

化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（４．９５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）に１−プロパノール（１１．７ｍＬ）と水（３．９ｍＬ）を加え、５５℃で溶解した。４０℃に冷却し、I型種晶を加えたのち、２５℃で１時間攪拌した。得られたスラリーに水（４０．５ｍＬ）を加え、０℃で１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（４．７７ｇ、９６．４％）を得た。粉末Ｘ線回折の測定結果から、得られた結晶は、Ｉ型結晶であった。 1-propanol (11.7 mL) and water (3.9 mL) were added to compound (XIII-1-1) (4.95 g, 10.16 mmol), and dissolved at 55 ° C. After cooling to 40 ° C. and adding type I seed crystals, the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. Water (40.5 mL) was added to the resulting slurry and crystallized at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (XIII-1-1) (4.77 g, 96.4%). From the measurement result of the powder X-ray diffraction, the obtained crystal was a type I crystal.

化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（９．９１ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）にアセトン（６２．４ｍＬ）と水（１５．６ｍＬ）を加え、５５℃で溶解した。４０℃に冷却し、I型種晶を加えたのち、２５℃で１時間攪拌した。スラリー液を３６ｍＬまで減圧濃縮したのち、水（４２．０ｍＬ）を加え、０℃で、１時間晶析した。析出した固体をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩＩ−１−１）（９．６０ｇ、９６．９％）を得た。粉末Ｘ線回折の測定結果から、得られた結晶は、Ｉ型結晶であった。
なお、I型種晶は、工程３４の方法において、メタノールと酢酸エチルの代わりに、アセトンと水を用いることにより、調整することができる。Acetone (62.4 mL) and water (15.6 mL) were added to compound (XIII-1-1) (9.91 g, 20.32 mmol), and dissolved at 55 ° C. After cooling to 40 ° C. and adding type I seed crystals, the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The slurry was concentrated to 36 mL under reduced pressure, water (42.0 mL) was added, and crystallization was performed at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain compound (XIII-1-1) (9.60 g, 96.9%). From the measurement result of the powder X-ray diffraction, the obtained crystal was a type I crystal.
The type I seed crystal can be prepared by using acetone and water instead of methanol and ethyl acetate in the method of step 34.

また、本発明者は、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）で示される化合物のメタノール和物の結晶または当該化合物の塩のメタノール和物の結晶を、３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒を用いて結晶変換することで、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶を製造することができることを見出した。
「結晶変換」とは、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）で示される化合物のメタノール和物の結晶または当該化合物の塩のメタノール和物の結晶を、懸濁攪拌することにより、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）の非溶媒和物の結晶または当該化合物の塩の非溶媒和物の結晶に変換することを意味する。
「３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒」とは、３０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒を意味する。２０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が好ましく、１０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が更に好ましく、５％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒が特に好ましい。
「３０％（V/V）以上のメタノールを含まない溶媒」は、アセトン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン、水、トルエン、またはそれらの混合溶媒などの溶媒であって、３０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒を意味する。
特に、アセトン、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランから選択される１以上の溶媒と、水およびトルエンから選択される１以上の溶媒の混合溶媒であって、３０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒を意味する。特に、２０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒、１０％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒、５％（V/V）未満のメタノールを含んでいてもよい溶媒などが好ましい。In addition, the present inventor contains 30% (V / V) or more of methanol in a crystal of a methanol solvate of a compound represented by compound (XIII-1-1) or a crystal of a methanol solvate of a salt of the compound. It was found that a crystal of a non-solvate of compound (XIII-1-1) or a crystal of a non-solvate of a salt of the compound can be produced by crystal conversion using a non-solvent.
“Crystal transformation” refers to a compound (XIII-1) obtained by suspending and stirring a crystal of a methanol solvate of a compound represented by compound (XIII-1-1) or a methanol solvate of a salt of the compound. -1) is converted to a non-solvate crystal or a non-solvate crystal of a salt of the compound.
“A solvent that does not contain 30% (V / V) or more of methanol” means a solvent that may contain less than 30% (V / V) of methanol. A solvent that does not contain 20% (V / V) or more of methanol is preferable, a solvent that does not contain 10% (V / V) or more of methanol is more preferable, and a solvent that does not contain 5% (V / V) or more of methanol. Particularly preferred.
“30% (V / V) or higher methanol-free solvent” includes acetone, 1-propanol, 2-propanol, ethanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and It means a solvent such as tetrahydrofuran, water, toluene, or a mixed solvent thereof, which may contain less than 30% (V / V) of methanol.
In particular, one or more solvents selected from acetone, 1-propanol, 2-propanol, ethanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, water, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide and tetrahydrofuran, water and toluene Means a solvent that may contain less than 30% (V / V) of methanol. In particular, a solvent that may contain less than 20% (V / V) methanol, a solvent that may contain less than 10% (V / V) methanol, and less than 5% (V / V) methanol. A solvent that may be discharged is preferable.

２０％メタノール水（メタノール０．２０ｍＬと水０．８０ｍＬの混合物）、５０％メタノール水（メタノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、８０％メタノール水（メタノール０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）、１００％メタノール（メタノール１．００ｍＬ）に、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で６時間懸濁攪拌した。
固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、２０％メタノール水から得た固体は化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶に結晶変換されていた。一方、５０％メタノール水、８０％メタノール水、１００％メタノールからから得た固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物のままであった。20% methanol water (mixture of methanol 0.20 mL and water 0.80 mL), 50% methanol water (mixture of methanol 0.50 mL and water 0.50 mL), 80% methanol water (methanol 0.80 mL and water 0.20 mL) ) And 100% methanol (methanol 1.00 mL) were added methanol solvate (0.30 g, 0.58 mmol) of compound (XIII-1-1), respectively, and suspended and stirred at 25 ° C. for 6 hours.
The solid was collected by filtration and measured for powder X-rays without being dried. As a result, the solid obtained from 20% aqueous methanol was crystal-converted to type I crystals of compound (XIII-1-1). On the other hand, solids obtained from 50% methanol water, 80% methanol water, and 100% methanol were all methanol solvates of compound (XIII-1-1).

３０％メタノール水（メタノール０．３０ｍＬと水０．７０ｍＬの混合物）、４０％メタノール水（メタノール０．４０ｍＬと水０．６０ｍＬの混合物）、５０％メタノール水（メタノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、８０％メタノール水（メタノール０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。
３０％メタノール水（メタノール０．３０ｍＬと水０．７０ｍＬの混合物）、４０％メタノール水（メタノール０．４０ｍＬと水０．６０ｍＬの混合物）、５０％メタノール水（メタノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、８０％メタノール水（メタノール０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。
上記懸濁液を２５℃で５時間攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得られた固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物であった。
これらの結果から、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）は３０％メタノール水よりもメタノール濃度が高いメタノール水での懸濁攪拌では、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物が得られ、２０％メタノール水での懸濁攪拌では化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶が得られることを見出した。30% methanol water (mixture of methanol 0.30 mL and water 0.70 mL), 40% methanol water (mixture of methanol 0.40 mL and water 0.60 mL), 50% methanol water (methanol 0.50 mL and water 0.50 mL) ) And 80% methanol water (a mixture of 0.80 mL of methanol and 0.20 mL of water) were each added Form I crystals (0.15 g, 0.31 mmol) of Compound (XIII-1-1).
30% methanol water (mixture of methanol 0.30 mL and water 0.70 mL), 40% methanol water (mixture of methanol 0.40 mL and water 0.60 mL), 50% methanol water (methanol 0.50 mL and water 0.50 mL) ) And 80% methanol water (a mixture of 0.80 mL of methanol and 0.20 mL of water) were added methanol solvate (0.15 g, 0.29 mmol) of compound (XIII-1-1), respectively.
The suspension was stirred at 25 ° C. for 5 hours. The solid was collected by filtration and measured for powder X-rays without being dried. As a result, all of the obtained solids were methanol solvates of the compound (XIII-1-1).
From these results, the compound (XIII-1-1) was suspended and stirred in methanol water having a higher methanol concentration than 30% methanol water, and a methanol solvate of compound (XIII-1-1) was obtained. It was found that type I crystals of the compound (XIII-1-1) can be obtained by suspension stirring with% methanol water.

２５％アセトン水（アセトン０．２５ｍＬと水０．７５ｍＬの混合物）、３８％アセトン水（アセトン０．３８ｍＬと水０．６２ｍＬの混合物）、５２％アセトン水（アセトン０．５２ｍＬと水０．４８ｍＬの混合物）、８０％アセトン水（アセトン０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で５時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得られた固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。 25% acetone water (a mixture of 0.25 mL acetone and 0.75 mL water), 38% acetone water (a mixture of 0.38 mL acetone and 0.62 mL water), 52% acetone water (0.52 mL acetone and 0.48 mL water) ) And 80% aqueous acetone (a mixture of 0.80 mL of acetone and 0.20 mL of water), a methanol solvate of compound (XIII-1-1) (0.50 g, 0.96 mmol) was added, respectively, at 25 ° C. The suspension was stirred for 5 hours. The solid was collected by filtration and measured for powder X-rays without being dried. As a result, all of the obtained solids were type I crystals of the compound (XIII-1-1).

８０％アセトン水（アセトン０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で５時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得た固体は化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。 Methanol solvate (0.50 g, 0.96 mmol) of compound (XIII-1-1) was added to 80% acetone water (a mixture of acetone 0.80 mL and water 0.20 mL), and suspended and stirred at 40 ° C. for 5 hours. did. The solid was collected by filtration and measured for powder X-rays without being dried. As a result, the obtained solid was a type I crystal of the compound (XIII-1-1).

８０％アセトン水（アセトン０．８０ｍＬと水０．２０ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で５時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得た固体は化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。
これらの結果から、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）は２５％から８０％のアセトンを含有する水での懸濁攪拌では化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物から化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶が得られることを見出した。Methanol solvate (0.50 g, 0.96 mmol) of compound (XIII-1-1) was added to 80% acetone water (a mixture of acetone 0.80 mL and water 0.20 mL), and suspended by stirring at 55 ° C. for 5 hours. did. The solid was collected by filtration and measured for powder X-rays without being dried. As a result, the obtained solid was a type I crystal of the compound (XIII-1-1).
From these results, the compound (XIII-1-1) was converted from a methanol solvate of the compound (XIII-1-1) to the compound (XIII-1-) by suspension stirring in water containing 25% to 80% acetone. It was found that type I crystals of 1) were obtained.

２０％の２−プロパノール水（２−プロパノール０．２０ｍＬと水０．８０ｍＬの混合物）、５０％の２−プロパノール水（２−プロパノール０．５０ｍＬと水０．５０ｍＬの混合物）、７５％の２−プロパノール水（２−プロパノール０．７５ｍＬと水０．２５ｍＬの混合物）に化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、２５℃で９６時間懸濁攪拌した。固体をろ取し、未乾のまま粉末Ｘ線を測定したところ、得た固体はいずれも化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶であった。
これらの結果から、化合物（ＸＩＩＩ−１−１）は２０％から７５％の２−プロパノールを含有する水での懸濁攪拌では化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のメタノール和物から化合物（ＸＩＩＩ−１−１）のＩ型結晶が得られることを見出した。20% aqueous 2-propanol (mixture of 0.20 mL of 2-propanol and 0.80 mL of water), 50% aqueous 2-propanol (mixture of 0.50 mL of 2-propanol and 0.50 mL of water), 75% of 2 -Methanol solvate (0.30 g, 0.58 mmol) of compound (XIII-1-1) was added to propanol water (mixture of 0.75 mL of 2-propanol and 0.25 mL of water), respectively, and suspended at 25 ° C. for 96 hours. Cloudy stirring. The solid was collected by filtration and measured for powder X-rays without being dried. As a result, all of the obtained solids were type I crystals of compound (XIII-1-1).
From these results, the compound (XIII-1-1) was obtained from the methanol solvate of the compound (XIII-1-1) by suspension suspension in water containing 20% to 75% 2-propanol. It was found that type I crystals of 1-1) were obtained.

化合物（ＸＩ−１−４）(８０ｍｇ)のジクロロメタン溶液（２．０ｍｌ）にアミン（ＸＩＩ−１−２）（６４ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（５４μｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ＸＩＩＩ−１−２）(１００ｍｇ，７５．０％)を得た。
ｌｏｇｋ’＝０．８８６

Compound (XI-1-4) (80 mg) in dichloromethane solution (2.0 ml) was added amine (XII-1-2) (64 mg), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (65 mg). ), 1-hydroxybenzotriazole (11 mg) and triethylamine (54 μl) were added and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was poured into 0.5N hydrochloric acid aqueous solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (XIII-1-2) (100 mg, 75.0%).
logk ′ = 0.886

化合物（ＸＩ−１−４）(８０ｍｇ)のジクロロメタン溶液（３．２ｍｌ）にアミン（ＸＩＩ−１−３）（７４ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（WSCD）（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（１１ｍｇ）、トリエチルアミン（９０μｌ）を加え、室温にて３６時間攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ＸＩＩＩ−１−３）(９８ｍｇ，７３．８％)を得た。
ｌｏｇｋ’＝０．８３８

Compound (XI-1-4) (80 mg) in dichloromethane solution (3.2 ml) was added amine (XII-1-3) (74 mg), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSCD). ) (65 mg), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (11 mg), and triethylamine (90 μl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into 0.5N hydrochloric acid aqueous solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (XIII-1-3) (98 mg, 73.8%).
logk ′ = 0.838

式（ＸＩＩ）で示される化合物は、以下に示すように製造することができる。
（参考例１）The compound represented by the formula (XII) can be produced as shown below.
(Reference Example 1)

５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン (Ｓ−１)（６０．００ｇ、３６０．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（４２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）（５３．６ｇ、３７８．７２ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた後、３０分攪拌した。続いて溶液を５℃に保ち、水（６０ｍｌ）を２時間かけて加えた後、１５℃に昇温し、さらに７時間攪拌した。７％−アンモニア水を加えてｐＨ７．９とした後、６０℃に加熱して分液した。上層の抽出液に水（２４０ｍｌ）を加え、濃縮した。２５℃で１時間晶析し、析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（Ｓ−２）（６４．４３ｇ、８５．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２７−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，２Ｈ）

化合物（Ｓ−２）（３０．００ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（１５．３６ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）、酢酸（８．６１ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。
生成した化合物（Ｓ−３）を含む反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．２５ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（４５ｍｌ）を２時間かけて加え、さらに２時間攪拌した。
生成した化合物（Ｓ−４）を含む反応液に、７％−塩酸を加えてｐH２としたのち、室温に昇温し、水（１５０ｍｌ）と１６％−水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ８の溶液とし、抽出した。下層の抽出液を５℃に冷却し、４N−塩酸／酢酸エチル溶液（３５．８５ｍｌ、１４３．４ｍｍｏｌ）を加え、５℃で２時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（Ｓ−５）（２７．４８ｇ、５６．９０％）を得た。
化合物（Ｓ−３）の^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）； δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）
化合物（Ｓ−５）の^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．４４（ｂｒｄ，J＝１３Hｚ，２H），２．００（ｍ，２H），２．０１（ｂｒｓ，２H），２．０７（ｂｒｄ，J＝１３Hｚ，２H），２．０９（ｍ，１H），２．１５（ｂｒｄ，J＝１３Hz，２H），２．４０（ｂｒｓ，１H），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，１H），４．１７（ｂｒｓ，２H），６．２３（ｂｒ，２H），７．４２（ｍ，３H），７．６７（ｍ，２H），９．４２（ｂｒｓ，２H）

化合物（Ｓ−５）（２０．００ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素触媒（M）（水分５３．１％、４．２６ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）溶液を３０℃に加温し、水素０．２MPaの加圧下、５時間攪拌した。反応液をろ過し、パラジウム炭素触媒を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮液をテトラヒドロフランで置換したのち、室温で１時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＸＩＩ−１−１）（１２．７８ｇ、８７．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）； δ（ｐｐｍ）１．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，３Ｈ）
（参考例２）

A solution of 5-hydroxy-2-adamantanone (S-1) (60.00 g, 360.97 mmol) in acetone (420 ml) was cooled to 0 ° C. and chlorosulfonyl isocyanate (CSI) (53.6 g, 378.72 mmol). ) Was added over 1 hour, followed by stirring for 30 minutes. Subsequently, the solution was kept at 5 ° C., water (60 ml) was added over 2 hours, the temperature was raised to 15 ° C., and the mixture was further stirred for 7 hours. 7% -Ammonia water was added to adjust the pH to 7.9, followed by heating to 60 ° C. for liquid separation. Water (240 ml) was added to the upper extract and concentrated. Crystallization was performed at 25 ° C. for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain compound (S-2) (64.43 g, 85.3%).
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.82 (brd, J = 13 Hz, 2H), 1.96 (brd, J = 13 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2. 24 (brs, 2H), 2.27-2.28 (m, 4H), 2.48 (brs, 2H), 6.30 (br, 2H)

To a solution of compound (S-2) (30.00 g, 143.4 mmol) and dichloromethane (300 ml), benzylamine (15.36 g, 143.4 mmol) and acetic acid (8.61 g, 143.4 mmol) were added, and the temperature was 0 ° C. Cooled to.
A sodium borohydride (3.25 g, 83.7 mmol) solution in N, N-dimethylacetamide (45 ml) was added to the reaction mixture containing the compound (S-3) produced over 2 hours, and the mixture was further stirred for 2 hours. .
To the reaction solution containing the produced compound (S-4), 7% -hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2, then the temperature was raised to room temperature, and water (150 ml) and 16% -aqueous sodium hydroxide solution were added to obtain a pH 8 solution. ,Extracted. The lower layer extract was cooled to 5 ° C., 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (35.85 ml, 143.4 mmol) was added, and crystallization was performed at 5 ° C. for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain compound (S-5) (27.48 g, 56.90%).
¹ H NMR (CDCl ₃ ) of compound (S-3); δ (ppm): 1.67 (brd, J = 13 Hz, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.08 (brd, J = 12Hz, 1H), 2.30 (m, 6H), 2.79 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.51 (br, 2H), 4.55 (d, J = 3Hz , 2H), 7.24 (m, 2H), 7.30 (m, 3H)
¹ H NMR (d6-DMSO) of Compound (S-5); δ (ppm) 1.44 (brd, J = 13 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.01 (brs, 2H) 2.07 (brd, J = 13 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.15 (brd, J = 13 Hz, 2H), 2.40 (brs, 1H), 2.49 (brs). , 1H), 3.15 (brs, 1H), 4.17 (brs, 2H), 6.23 (br, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 9 .42 (brs, 2H)

A solution of compound (S-5) (20.00 g, 59.4 mmol), 5% palladium carbon catalyst (M) (moisture 53.1%, 4.26 g) and methanol (200 ml) was heated to 30 ° C. and hydrogenated. The mixture was stirred for 5 hours under a pressure of 0.2 MPa. The reaction solution was filtered to remove the palladium carbon catalyst, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrated liquid was replaced with tetrahydrofuran, followed by crystallization at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain compound (XII-1-1) (12.78 g, 87.3%).
¹ H NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.45 (brd, J = 13 Hz, 2H), 1.98 (brd, J = 13 Hz, 2H), 2.04 (m, 1H), 2. 05 (br, 1H), 2.07 (brd, J = 11 Hz, 2H), 2.12 (brd, J = 11 Hz, 2H), 2.20 (br, 2H), 3.29 (m, 1H) , 6.23 (br, 2H), 8.32 (brs, 3H)
(Reference Example 2)

化合物（Ｓ−６）は、国際公開第２００７／１１４１２５号パンフレット記載の方法に順じて製造した。
化合物（Ｓ−６）（１．６ｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）にけん濁し０℃に冷却した。濃硫酸（１．１ｇ）を滴下し０℃で２０分撹拌後、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−７）（１．５５ｇ，８５．１％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．５０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）．

Compound (S-6) was produced according to the method described in International Publication No. 2007/114125 Pamphlet.
Compound (S-6) (1.6 g) was suspended in dichloromethane (6 ml) and acetonitrile (3 ml) and cooled to 0 ° C. Concentrated sulfuric acid (1.1 g) was added dropwise, stirred at 0 ° C. for 20 minutes, and then stirred at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into a cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (S-7) (1.55 g, 85.1%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.50-1.53 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 5H), 2.12 2.18 (m, 4H), 2.68 (brs, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.82 (s, 4H).

化合物（Ｓ−７）（１．５５ｇ）のエタノール懸濁液（１６ｍｌ）にメチルヒドラジン（０．６１ｍｌ）を加え、２８時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（Ｓ−８）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２４−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９９（ｍ，１４Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）
（参考例３）

Methylhydrazine (0.61 ml) was added to an ethanol suspension (16 ml) of compound (S-7) (1.55 g), and the mixture was heated to reflux for 28 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue and the mixture was stirred and insoluble matter was filtered off. The layers were separated, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. 5N Aqueous sodium hydroxide solution was added to make the solution alkaline, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain amine (S-8).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.24-1.28 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 14H), 2.86 (s, 1H), 7.25 ( s, 1H)
(Reference Example 3)

化合物（Ｓ−６）（１．５ｇ）をジクロロメタン（６ｍｌ）、プロピオニトリル（３ｍｌ）にけん濁し０℃に冷却した。濃硫酸（９９０ｍｇ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−９）（１．１７ｇ，６５．８％）を得た。

The compound (S-6) (1.5 g) was suspended in dichloromethane (6 ml) and propionitrile (3 ml) and cooled to 0 ° C. Concentrated sulfuric acid (990 mg) was added dropwise and stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into a cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (S-9) (1.17 g, 65.8%).

化合物（Ｓ−９）（１．１７ｇ）のエタノール懸濁液（１２ｍｌ）にメチルヒドラジン（４４２μｌ）を加え、２４時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（Ｓ−１０）（６６０ｍｇ，８９．４％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，１１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）
（参考例４）

Methylhydrazine (442 μl) was added to an ethanol suspension (12 ml) of compound (S-9) (1.17 g), and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue and the mixture was stirred and insoluble matter was filtered off. The layers were separated, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain amine (S-10) (660 mg, 89.4%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.28 (m, 2H), 1.69 (brs, 2H), 1. 87-2.02 (m, 11H), 2.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H)
(Reference Example 4)

化合物（Ｓ−６）（２．０ｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）、クロロアセトニトリル（３．５ｍｌ）に懸濁し０℃に冷却した。濃硫酸（９９０ｍｇ）を滴下し、室温で６．５時間撹拌した。反応終了後、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１１）（２．３７ｇ，９４．５％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．５２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１９（ｍ，９Ｈ），２．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

Compound (S-6) (2.0 g) was suspended in dichloromethane (7 ml) and chloroacetonitrile (3.5 ml) and cooled to 0 ° C. Concentrated sulfuric acid (990 mg) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into a cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (S-11) (2.37 g, 94.5%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.52-1.55 (m, 2H), 1.96-2.19 (m, 9H), 2.71 (brs, 2H), 3.98 ( s, 2H), 4.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)

化合物（Ｓ−１１）（２．３７ｇ）のエタノール溶液（１３ｍｌ）に酢酸（２．６ｍｌ）、チオウレア（５８１ｍｇ）を加え、１４時間加熱還流を行った。反応終了後、水を加え、生じた不溶物をろ過した。ろ液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物（Ｓ−１２）（１．３３ｇ）を得た。精製することなく次の反応に用いた。

Acetic acid (2.6 ml) and thiourea (581 mg) were added to an ethanol solution (13 ml) of compound (S-11) (2.37 g), and the mixture was heated to reflux for 14 hours. After completion of the reaction, water was added and the resulting insoluble material was filtered. The filtrate was made alkaline by adding 5N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain compound (S-12) (1.33 g). Used in the next reaction without purification.

化合物（Ｓ−１２）（１．３３ｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）にトリエチルアミン（１．２６ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（４１８μｌ）を加えた。室温にて１．５時間撹拌し、反応終了後、有機層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１３）（９０７ｍｇ，５３．７％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１５（ｍ，９Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

Triethylamine (1.26 ml) was added to a dichloromethane solution (15 ml) of compound (S-12) (1.33 g), cooled to 0 ° C., and methanesulfonyl chloride (418 μl) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, the organic layer was washed with 1N aqueous hydrochloric acid. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (S-13) (907 mg, 53.7%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.49-1.52 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 9H), 2.72 (brs, 2H), 3.34 ( s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)

化合物（Ｓ−１３）（９０７ｍｇ）のエタノール懸濁液（２０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３２２μｌ）を加え、一晩加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合液を加えて撹拌後、不溶物をろ過した。分液し、水層をエーテルで洗浄した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（Ｓ−１４）（３２１ｍｇ，５４．２％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９９（ｍ，１１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）
（参考例５）

Methylhydrazine (322 μl) was added to an ethanol suspension (20 ml) of compound (S-13) (907 mg), and the mixture was heated to reflux overnight. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and a 2N aqueous hydrochloric acid solution and a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane were added to the residue. After stirring, the insoluble material was filtered off. The layers were separated and the aqueous layer was washed with ether. 5N Aqueous sodium hydroxide solution was added to make the solution alkaline, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain amine (S-14) (321 mg, 54.2%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.23-1.26 (m, 2H), 1.71-1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 2.92 ( s, 3H), 6.76 (brs, 1H)
(Reference Example 5)

化合物（Ｓ−１２）（７００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１４ｍｌ）にトリエチルアミン（０．９９ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、クロロギ酸メチル（２７２μｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌し、反応終了後、０．５Ｎ塩酸水溶液に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１５）（２６６ｍｇ，３１．８％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１６（ｍ，９Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

Triethylamine (0.99 ml) was added to a dichloromethane solution (14 ml) of the compound (S-12) (700 mg), cooled to 0 ° C., and methyl chloroformate (272 μl) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and poured into a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution after completion of the reaction. The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (S-15) (266 mg, 31.8%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.49-1.52 (m, 2H), 1.89-2.16 (m, 9H), 2.68 (brs, 2H), 3.49 ( s, 3H), 4.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.82 (s, 4H)

化合物（Ｓ−１５）（２５９ｍｇ）のエタノール懸濁液（３ｍｌ）にメチルヒドラジン（９７μｌ）を加え、２４時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液を加え、不溶物をろ過した。水層を酢酸エチルで洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、アミン（ＸＩＩ−１−２）（１３５ｍｇ，８２．４％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．２３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９９（ｍ，１１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）
（参考例６）

Methylhydrazine (97 μl) was added to an ethanol suspension (3 ml) of compound (S-15) (259 mg), and the mixture was heated to reflux for 24 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N hydrochloric acid aqueous solution was added to the residue, and insoluble matter was filtered off. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, made alkaline with 5N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain amine (XII-1-2) (135 mg, 82.4%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.23-1.26 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 11H), 2.84 (s, 1H), 3.45 ( s, 3H), 6.76 (s, 1H)
(Reference Example 6)

化合物（Ｓ−６）（５．０ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に１，１−カルボニルジイミダゾール（３．２７ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４１１ｍｇ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。原料の消失を確認した後に、ジメチルアミン（２５．２ｍｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、更に室温で１０時間撹拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｓ−１６）（２．７３ｇ，４４．１％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０６０−２．２９（ｍ，９Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，８Ｈ），４．１８−４．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

1,1-carbonyldiimidazole (3.27 g) and 4-dimethylaminopyridine (411 mg) were added to a dichloromethane solution (50 ml) of compound (S-6) (5.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After confirming disappearance of the raw materials, dimethylamine (25.2 ml, 2M tetrahydrofuran solution) was added dropwise, and the mixture was further stirred at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was acidified with 2N aqueous hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (S-16) (2.73 g, 44.1%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.48-1.57 (m, 2H), 2.060-2.29 (m, 9H), 2.72-2.86 (m, 8H), 4.18-4.22 (br, 1H), 7.82 (s, 4H)

化合物（Ｓ−１６）（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３６１μｌ）を加え、２０時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、析出した固体をろ取した。水洗後、乾燥し、アミン（Ｓ−１７）（５００ｍｇ，７７．３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１９（ｍ，１１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），３．０５−３．１０（ｂｒ，１Ｈ）
（参考例７）

Methylhydrazine (361 μl) was added to an ethanol solution (10 ml) of compound (S-16) (1.0 g), and the mixture was heated to reflux for 20 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was stirred and separated. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. After adding an aqueous sodium carbonate solution to make it alkaline, the precipitated solid was collected by filtration. After washing with water and drying, amine (S-17) (500 mg, 77.3%) was obtained.
NMR (CDCl ₃ ); δ (ppm) 1.42-1.51 (m, 2H), 1.88-2.19 (m, 11H), 2.85 (s, 6H), 3.05-3 .10 (br, 1H)
(Reference Example 7)

化合物（Ｓ−６）（２．０ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）にエチルイソシアネート（２．７ｍｌ）を加え、８．５時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥し、化合物（Ｓ−１８）（２．１５ｇ，８６．７％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．３２（ｍ，９Ｈ），２．７６−２．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２２（ｂｒ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，４Ｈ）

Ethyl isocyanate (2.7 ml) was added to a toluene solution (20 ml) of compound (S-6) (2.0 g), and the mixture was heated to reflux for 8.5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the resulting solid was washed with diisopropyl ether. It dried and the compound (S-18) (2.15g, 86.7%) was obtained.
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.57 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 9H) ), 2.76-2.84 (br, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 4.17-4.22 (br, 1H), 6.84-6.91 (m , 1H), 7.83 (s, 4H)

化合物（Ｓ−１８）（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３６１μｌ）を加え、２５時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後にアミン（Ｓ−１９）（４７５ｍｇ，７３．４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ（ｐｐｍ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．１８（ｍ，１１Ｈ），３．０３−３．２１（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．５９（ｂｒ，１Ｈ）
（参考例８）

Methylhydrazine (361 μl) was added to an ethanol solution (10 ml) of compound (S-18) (1.0 g), and the mixture was heated to reflux for 25 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was stirred and separated. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. A sodium carbonate aqueous solution was added to make the solution alkaline, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was washed with diisopropyl ether and dried to obtain amine (S-19) (475 mg, 73.4%).
NMR (CDCl ₃ ); δ (ppm) 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.87-2.18 (m, 11H) , 3.03-3.21 (m, 3H), 4.42-4.59 (br, 1H)
(Reference Example 8)

化合物（Ｓ−６）（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を−３０℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（１．５ｍｌ）を加え、−３０℃で１時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）、水（１ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した後に化合物（Ｓ−２０）（２．７３ｇ，９５．５％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３０（ｍ，９Ｈ），２．７６−２．８４（ｂｒ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｂｒ，１Ｈ），６．１０−６．３５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，４Ｈ）

A tetrahydrofuran solution (50 ml) of compound (S-6) (2.5 g) was cooled to −30 ° C., chlorosulfonyl isocyanate (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred at −30 ° C. for 1 hour. Next, sodium hydrogen carbonate (3.5 g) and water (1 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Extraction was performed with chloroform, and the organic layer was washed with saturated brine. It dried with sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was washed with diisopropyl ether and dried to obtain compound (S-20) (2.73 g, 95.5%).
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.46-1.58 (m, 2H), 2.02-2.30 (m, 9H), 2.76-2.84 (br, 2H), 4.16-4.22 (br, 1H), 6.10-6.35 (m, 1H), 7.82 (s, 4H)

化合物（Ｓ−２０）（１．０ｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）にメチルヒドラジン（３９１μｌ）を加え、２１時間加熱還流を行った。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルを加えて撹拌後、分液した。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下に濃縮した。炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後に、析出した固体をろ取した。水洗後、乾燥し、アミン（ＸＩＩ−１−１’）（４６８ｍｇ，７５．７％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ（ｐｐｍ）１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．２２（ｍ，１１Ｈ），３．２８−３．３４（ｂｒ，１Ｈ），６．０６−６．４２（ｂｒ，２Ｈ），８．０８−８．３４（ｂｒ，２Ｈ）

Methylhydrazine (391 μl) was added to an ethanol solution (10 ml) of compound (S-20) (1.0 g), and the mixture was heated to reflux for 21 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, 2N aqueous hydrochloric acid and ethyl acetate were added to the residue, and the mixture was stirred and separated. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. After adding an aqueous sodium carbonate solution to make it alkaline, the precipitated solid was collected by filtration. After washing with water and drying, amine (XII-1-1 ′) (468 mg, 75.7%) was obtained.
NMR (d6-DMSO); δ (ppm) 1.40-1.51 (m, 2H), 1.91-2.22 (m, 11H), 3.28-3.34 (br, 1H), 6.06-6.42 (br, 2H), 8.08-8.34 (br, 2H)

式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物、式（ＶＩ）で示される化合物、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＸ）で示される化合物、式（Ｘ）で示される化合物、式（ＸＩ）で示される化合物及び式（ＸＶ）で示される化合物（特に、式（ＸＩ）で示される化合物）は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造するための中間体として有用である。本発明方法により、効率的に、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。 A compound represented by formula (III), a compound represented by formula (IV), a compound represented by formula (VI), a compound represented by formula (VIII), a compound represented by formula (IX), and a compound represented by formula (X) The compound represented by formula (XI) and the compound represented by formula (XV) (in particular, the compound represented by formula (XI)) are intermediates for producing the compound represented by formula (XIII). Useful as. By the method of the present invention, the compound represented by the formula (XIII) can be produced efficiently.

Claims

Formula (VI):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ and R ⁵ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. A compound shown
Formula ^(VII): R 4 -CN
Wherein R ⁴ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl A substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl) in the presence of a halogenating agent,
Formula (VIII):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above, and X ¹ is halogen), or a method for producing a salt thereof.

The production method according to claim 1, wherein the halogenating agent is N-halogenosuccinimide, N-halogenoacetamide, or a halogen molecule.

The production method according to claim ₂ , wherein the halogenating agent is N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or I2.

The production method according to any one of claims 1 to 3, wherein the reaction is carried out in the presence of a Lewis acid.

The production method according to claim 4, wherein the Lewis acid is boron trifluoride-ether complex salt or metal halide.

The production method according to claim 5, wherein the Lewis acid is boron trifluoride / n-butyl ether complex, boron trifluoride / diethyl ether complex, or SnCl ₄ .

Formula (VIII):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ and R ⁵ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R ⁴ Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted A heterocyclyl, X ¹ is reacted with a compound represented by a halogen.), A base,
Formula (IX):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above) or a method for producing a salt thereof.

The production method according to claim 7, wherein the base is an organic base.

The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (IX) of Claim 7 including the manufacturing method in any one of Claims 1-6.

Formula (IX):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ and R ⁵ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R ⁴ Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted And a compound represented by a heterocyclyl.) Is reacted with a base,
Formula (X):

The production method according to claim 10, wherein the base is a metal alkoxide.

The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (X) of Claim 10 including the manufacturing method in any one of Claims 1-9.

Formula (X):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R ³ and R ⁵ are the same substituted or unsubstituted alkyl, and R ⁴ is substituted or unsubstituted. Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted A substituted heterocyclyl)).
Formula (XI):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above) or a salt thereof.

Formula (VI):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ and R ⁵ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R ³ And R ⁵ are not the same group).
Formula (XV):

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above) or a salt thereof.

Formula (XV):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl, or a substituted or unsubstituted heterocyclyl). ): R ⁵ —OH (wherein R ⁵ is the same group as R ³ ).
Formula (VI):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁵ are as defined above) or a method for producing a salt thereof.

Formula (XV):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or substituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl). React the agent,
Formula (XVI):

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above, and X ² is halogen), or a salt thereof,
Reaction with a compound of formula (XVII): R ⁵ —OH (wherein R ⁵ is the same group as R ³ ), formula (VI):

The production method according to claim 16, wherein the halogenating agent is selected from phosphorus oxyhalide, phosphorus pentahalide, oxalyl halide, and thionyl halide.

The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (VI) of Claim 15 including the manufacturing method of Claim 14.

The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (XI) of Claim 13 including the manufacturing method in any one of Claims 1-12 and 14-18 .

Formula (I):

Wherein R ⁵ and R ⁶ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.)
In the compound represented by
Formula (II):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and X ³ is a leaving group.
Formula (III):

(Wherein R ¹ , R ² , R ⁵ and R ⁶ are as defined above) or a salt thereof.

Formula (III):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ⁵ and R ⁶ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Reacting the indicated compound with a base,
Formula (IV):

(Wherein R ¹ , R ² and R ⁵ are as defined above) or a salt thereof.

The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (IV) of Claim 21 including the manufacturing method of Claim 20.

Formula (IV):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ⁵ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl, or a substituted or unsubstituted heterocyclyl.)
Formula ^(V): R 3 -X ⁴
Wherein R ³ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl , Substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl, and X ⁴ is a leaving group.) In the presence of a base,
Formula (VI):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁵ are as defined above) or a salt thereof.

The manufacturing method of the compound or its salt shown by the formula (VI) of Claim 23 including the manufacturing method in any one of Claims 20-22.

The manufacturing method of Claim 19 including the manufacturing method of Claim 24.

R ¹ and R ² is a substituted or unsubstituted alkyl, The method according to any one of claims 1-9.

R ³ is a substituted or unsubstituted alkyl, The method according to any one of claims 1-9.

R ³ and R ⁵ are the same substituted or unsubstituted alkyl, The method according to any one of claims 1-9.

Formula (XIII) comprising a method according to any of claims 1 to 28:

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined in claim 13, R ⁷ is the formula: —OR ⁸ (where R ⁸ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted Or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted hetero A group represented by the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—NR ¹¹ —R ¹² (wherein R ¹² is substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted) or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R ¹ is a hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, R ⁹ is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, hydrogen R ¹⁰ are each independently a substituted or unsubstituted alkyl or halogen And m is an integer of 0 to 3.) or a group represented by the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—O—C (O) —NR ¹³ —R ¹⁴ (wherein R ¹³ and R ¹⁴ is independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ⁹ , R ¹⁰ and m are the same as defined above.)) Or a salt thereof Production method.

A process comprising the process according to any one of claims 1 to 28 for formula (XI):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined in claim 13),
The obtained compound represented by the formula (XI) is represented by the formula (XII):

Wherein R ⁷ is the formula: —OR ⁸ (wherein R ⁸ is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl A substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl), a group represented by the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m-NR 11 ^-R 12 ^(wherein, R ¹² is a substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted sulfamoyl, R ¹¹ is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, R ⁹ Each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl or halogen, R ¹⁰ is independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or halogen, m is represented by an integer from 0-3.) Or a group of the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) mO—C (O) —NR ¹³ —R ¹⁴ , wherein R ¹³ and R ¹⁴ are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. And R ⁹ , R ¹⁰ and m are the same as defined above.) Are reacted with the compound represented by
Formula (XIII):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁷ are as defined above) or a salt thereof.

The process according to claim 30, wherein the reaction is carried out in the presence of a condensing agent.

32. The condensing agent is one or more selected from N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride. The manufacturing method as described.

The process according to claim 31 or 32, wherein the reaction is carried out in the presence of one or more additives selected from 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.

Formula (XI):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined in claim 13), a halogenating agent is reacted,
Formula (XIV):

31. The method according to claim 30, comprising a step of obtaining a compound represented by the formula: wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above, and X ⁵ is halogen. Production method.

The production method according to claim 34, wherein the halogenating agent is selected from phosphorus oxyhalide, phosphorus pentahalide, oxalyl halide, or thionyl halide.

Formula (III):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ⁵ and R ⁶ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Or a salt thereof.

Formula (IV):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ⁵ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl) or a salt thereof.

Formula (VI):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or an unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl, and R ⁵ is a substituted or unsubstituted alkyl Substituted, unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted Heterocyclyl.) Or a salt thereof.

Formula (VIII):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ and R ⁵ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R ⁴ Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted A heterocyclyl, or a salt thereof represented by X ¹ is halogen.).

Formula (IX):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ and R ⁵ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl, R ⁴ Is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl or substituted or unsubstituted Or a salt thereof represented by a heterocyclyl.).

Formula (X):

(Wherein R ¹ , R ² and R ⁴ are methyl, R ³ is isopropyl, and R ⁵ is isopropyl) or a salt thereof.

Formula (XI):

(Wherein R ¹ , R ² and R ⁴ are each methyl and R ³ is isopropyl) or a salt thereof.

Formula (XV):

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, and R ³ is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted Or a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocyclyl) or a salt thereof.

Formula (XIII):

Wherein R ¹ and R ² are methyl, R ³ is isopropyl, R ⁴ is methyl, and R ⁷ is of the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—O—C (O) —NR ¹³ -R ¹⁴ (wherein R ¹³ and R ¹⁴ are hydrogen and m is 0)) or a salt thereof, acetone or 1-propanol and water Crystallization using a mixed solvent having a ratio of 3/1 to 4/1 .
Formula (XIII):

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁷ are as defined above), a method for producing a crystal of a non-solvate of the compound represented by the formula:

Formula (XIII):

Wherein R ¹ and R ² are methyl, R ³ is isopropyl, R ⁴ is methyl, and R ⁷ is of the formula: — (CR ⁹ R ¹⁰ ) m—O—C (O) —NR ¹³ -R ¹⁴ (wherein R ¹³ and R ¹⁴ are each independently hydrogen, and m is 0 ).) Methanol hydrate crystals of the compound represented by 25 Crystal conversion using water containing from 80% to 80% acetone or water containing from 20% to 75% 2-propanol ,
Formula (XIII):