JP6073306B2 - 免疫賦活化合物としての多価[β]−1,2−結合マンノースオリゴ糖及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明者らの、継続的な研究努力において、合成オリゴ価又は多価β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物が、Tヘルパー(Th)及び制御性T(Treg)細胞によって媒介される免疫応答を制御する優れた特性を有することが見出された。
のオリゴ価又は多価β−1,2−結合マンノオリゴ糖である(式中、nは0から6であり、mは3から5であり、各Rは、アセチル(COCH3)、水素(H)、トリフルオロアセチル(COCF3)、スルホネート基又は他のエステル基から独立して選択され、β−1,2−結合マンノオリゴ糖は、リンカー基(B)によって中心のコアユニット又は担体(A)に連結されている)。
−X−Y−Z−
からなることができる(式中、Xは、ゼロである、又は基−CH2−、又は原子O、S若しくはNを表し;Yは、炭素鎖を表し、場合により置換されていてもよく、1から8個の炭素原子からなる骨格を有し、最も好ましくは、脂肪族C4〜C6炭素鎖であり;Zは、ゼロである、又はO、S若しくはNから選択される原子を表す。しかし、リンカー基(B)は、p−ニトロフェニルアジピン酸ジエステル又はチオアセテートペンタンに由来する部分を含まない。
−X−Y’−Z−
として提示できる(式中、Xは、ゼロである、又は基−CH2−、又は原子O、S、若しくはNを表し;Y’は、トリアゾール部分を表し、前記トリアゾールの1位の窒素から基−(CH2)p−によってXと結合しており(ここで、pは1から10であり、好ましくは、1から6である)、Y’は、前記トリアゾール基の4位の炭素から基−(CH2)q−によってZと結合しており(ここで、qは1から6である);Zはゼロである、又はO、S若しくはNから選択される原子を表す)。実験パートにおいて、Xが原子Oであり、Y’が基−(CH2)p−であり、pが2又は3であり、qが1であり、Zがゼロである化合物を合成し、活性について試験した。
に従い、式中、各Rは、アセチル(COCH3)、水素(H)、トリフルオロアセチル(COCF3)、又はスルホネート基若しくは他のエステル基から独立して選択される。
に従ってもよく、式中、各Rは、アセチル(COCH3)、水素(H)、トリフルオロアセチル(COCF3)、又はスルホネート基若しくは他のエステル基から独立して選択され、nは、典型的には4又は6である。
で示されている、1,2,3−トリス[1−[(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→2)−(3,4,6−トリ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシルオキシエチル)]−4−[メチル−1−オキシ]トリアゾリル]プロパンである。
a)T細胞におけるIFN−γ産生の誘導、並びに/又は
b)Th2型T細胞、肥満細胞、好酸性顆粒球、及び/若しくは好塩基性顆粒球の機能の阻害又は抑制
によってTreg及び/又はTh1型免疫応答が誘導される使用に好ましい。
a)T細胞におけるIL−10産生の誘導、並びに/又は
b)Th2型T細胞、肥満細胞、好酸性顆粒球、及び/若しくは好塩基性顆粒球の機能の阻害又は抑制
によってTh2型免疫応答が阻害される使用に好ましい。
タンパク質−糖質相互作用に関与する様々な因子を理解するために、強力な糖質阻害剤が必要であることから、この分野における合成及び発現が推進されている。構造、形状、サイズ、幾何学的形状及び原子価などの特徴が、糖質リガンドの一般的に弱い結合特性への影響において決定因子になることが証明されている。これらの結合相互作用の弱さを克服するために、クラスター及びオリゴマーから、糖ポリマー及びグリコールデンドリマーなどの高分子の多分散系までの範囲の多価ネオ複合糖質を生成して、親和性が高い抗接着因子を得ている。これらの、多数の多価糖質リガンドは、その動物又は植物の特異的なレクチンに対して試験された際に、強力な阻害特性を実証した。多価の領域において、受容体のクラスター化を通じて、生物学的プロセスのエフェクターとして多価糖質のサイズ変動が発現することは、興味深い話題である。一般的に、結び付きに関与する糖質は、リンカーを介して互いに連結される。Huisgenによる、トリアゾールをもたらすためのアジド及びアルキンの1,3−双極子付加環化は、そのような結合において、おそらく最も強力な「クリック」反応である。糖質化学の分野において、クリックケミストリーは、アジドの機能を有する糖質が、糖類、ペプチド又はポリマー鎖に移植される、複合糖質及び糖質の大員環の合成に使用されている。
本発明のβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物は、式(I、II、III)及び図2、3及び4においてRで表される、いくつかの官能基を含む。これらは、ごく普通の処理により、それらのマンノオリゴ糖誘導体に変換でき、環状ヒドロキシル基の少なくとも1個の水素が別の化学部分に置き換えられる。一実施形態において、アセチル基若しくはC2〜C6アシル基、又はベンジル基若しくはクロロベンジル基などの保護基を使用してマンノピラース誘導体を形成する。これらの位置において、保護基又は他の置換基を使用することは、化合物を合成する間、或いは、本発明のβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物を含む医薬品を製剤又は投与する間、有益になり得る。官能基Rをそれらの誘導体に変換する場合、Rで表される基すべてが同一の反応ステップで変換される可能性があり、又は選択される位置でR基への変換が発生する可能性があり、変化できる置換基を有する化合物が生じる。しかし、R基すべてが反応して、同一の置換基を表すことが好ましい。アセチル及びアシル誘導体は、in vivoで加水分解でき、マンノピラース複合体を形成する。
本発明者らは、異なるリンカー構造を利用した場合でも、β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物により、優れた結果が得られることを見出し、実験的に示した。リンカーは、例えば、トリアゾール部分又はその誘導体を含むことができる。
β−結合三価マンノシドの実験的合成を、図2の参照番号を使用して、以下に記載した。
3−アジドプロピル2−O−アセチル−4,6−O−ベンジリデン−3−O−p−メトキシベンジル−α−D−マンノピラノシド(13):CH2Cl2(15mL)中の化合物2(2g、3.82mmol)及び3−アジド−1−プロパノール(464mg、4.59mmol)の溶液に、4Åモレキュラーシーブ(1.5g)を加え、アルゴン雰囲気下で、混合物を室温で30分間撹拌した。NIS(1.03g、4.59mmol)を加え、反応混合物を−40℃まで冷却し、続いてTMSOTf(45mg、36μl、0.20mmol)を加えた。反応混合物を、同一温度で2時間撹拌し、Et3N(100μl)を用いてクエンチした。反応混合物をceliteのパッドを通して濾過し、CH2Cl2(40mL)を用いて洗浄した。合わせた有機層を、水(30mL)、飽和水性NaHCO3(2×30mL)及びブライン溶液(2×30mL)をそれぞれ用いて洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、SiO2を通して精製して、無色の泡として、純粋な13(1.09g、56%)を得た。C26H31N3O18Na[M+Na]+に対する計算値:536.2127;実測値:536.1952
次に、本発明によるβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物を、その免疫学的活性について試験した。免疫学の分野における専門家が試験を行うので、それに合うように試料すべての名前を変更し、文書化し、報告した。先の実験で合成されたβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物は、以下の生物学的試験で言及されている。
ヒトPBMCは、ヘパリン添加血液試料から、Ficoll(Ficoll−Paque、Amersham Pharmacia Biotech、Sweden)密度勾配遠心法を用いて単離した。PBMCを、ハンクス液(HBSS)を用いて2回洗浄し、5%自己血清、L−グルタミン(Fluka Biochemica、Germany)2mM及びゲンタマイシン(Biological Industries、Israel)100μg/mlを添加したRPMI媒体中で懸濁した。細胞懸濁液をRPMIベースの培養物を希釈して106細胞/mlとし、48ウェル培養プレート(Costar、Cambridge、MA、USA)に加えた。
合成β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物によるサイトカインの誘導
アトピーの対象3例の末梢血単核細胞(PBMC)試料における、サイトカインIL−4、IL−5、IL−10及びIFN−γの生成について、合成オリゴ糖を試験した。可溶化オリゴ糖を細胞培養物懸濁液に加えることによりPBMCを刺激した。この例で使用される合成多価β−1,2−結合オリゴ糖は、本発明の式(IV)の化合物(CM−C8−2010とコード化されている)、CM−C4−2010とコード化された三価単糖(R=H)及びCM−C7−2010とコード化された五価二糖(R=O)による分子である。CM−C4−2010及びCM−C7−2010の化学構造は、図7a及び7bに示されている。PBMCに由来するサイトカイン反応を、Luminex100(商標)という計測器を使用し、高感受性ヒトサイトカインLINCOplex(商標)キット(LINCO Research、St.Charles、MO、USA)を用いてサイトカイン分泌を測定することにより、刺激開始から72時間後に検出した。製造者のプロトコールに従って、Luminexの技術を利用してアッセイを行った。試験したオリゴ糖のうち、IFN−γ及びIL−10の高度な誘導因子は、CM−C8−2010とコード化された本発明の式(IV)の化合物による分子であり、中等度の誘導因子は、CM−C7−2010とコード化された分子であり、軽度の誘導因子はCM−C4−2010とコード化された分子であった(図5)。IL−4及びIL−5の生成は、まったく見られなかった。
アレルゲン誘導免疫応答に対する合成β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物の効果
本発明が正当であることを示すために、アレルギー性炎症を促進する主なTh2型サイトカインの1つであるIL−5の産生に対する、CM−C8−2010とコード化されている本発明の式(IV)の化合物による合成分子の効果を、アレルギー性鼻炎を有するカバノキアレルギー患者4名(A、B、C、D)の、アレルゲン(カバノキ)で刺激したPBMC培養物において研究した。CM−C4−2011とコード化された三価アセチル化単糖を、陰性対照として使用した。CM−C4−2011の化学構造は図7cに示されている。PBMCを、上で記載したように単離し、培養した。カバノキ全体のアレルゲン抽出物を50μg/mlの濃度で、及びCM−C8−2010を20μg/mlの濃度で使用した。培養物を72時間インキュベートした。続いて刺激を与え、Luminex100(商標)という計測器を使用し、LINCOplex(商標)キットを用いてIL−5の生成を測定した。すべての鼻炎患者の培養物において、CM−C8−2010は、カバノキアレルギーを誘導するIL−5反応を効果的に抑制したが、CM−C4−2011では抑制が見られなかった(図6)。
アレルゲン誘導免疫応答の抑制における合成β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物と先行技術のアジュバントとの比較
アレルギー性炎症を促進する主なTh2型サイトカインである、IL−4、IL−5及びIL−13産生に対する、CM−C8−2010とコード化された本発明の式(IV)の化合物による合成分子の効果を、アレルギー性鼻炎を有するカバノキアレルギー患者26名の、アレルゲン(カバノキ)で刺激したPBMC培養物において研究した。効果を、3−脱アシル化モノホスホリルリピドA(MPL)、サルモネラ・ミネソタのリポ多糖(LPS)の非毒性誘導体及び免疫賦活細菌DNA塩基配列(CpG−ODN−1)の効果と比較した。これらの分子を、アレルゲン免疫療法におけるアジュバントとして、臨床的に試験することに成功した。免疫賦活活性を伴わない、別の細菌DNA塩基配列(CpG−ODN−2)を陰性対照として使用した。カバノキ花粉が多い時期の間に収集したPBMCを、上で記載したように単離し、培養した。カバノキ全体のアレルゲン抽出物を50μg/mlの濃度で、及びCM−C8−2010を200及び20μg/mlの濃度で使用した。CpG−ODN−1及びCpG−ODN−2を5μg/mlの濃度で、及びMPLを、先に発表されている実験に基づき10μg/mlの濃度で使用した。培養物を24時間インキュベートした。刺激後に、Luminex100(商標)という計測器を使用し、LINCOplex(商標)キットを用いてIL−4、IL−5及びIL−13の生成を測定した。分析に関しては、高度に誘導されるサイトカイン反応を有する培養物のみが含まれた。CM−C8−2010は、カバノキアレルギーを誘導するIL−4、IL−5及びIL−13反応をCpG−ODN−1又はMPLよりも効果的に抑制した(表1)。抑制効果は、CpG−ODN−1又はMPLを用いた対象よりも多くの対象で見られた。
合成オリゴ糖によるサイトカインの誘導
対象3例の末梢血単核細胞(PBMC)試料において、サイトカインIL−4、IL−5、IL−10、IL−13、TNF及びIFN−γの産成について、RP−I−82とコード化された合成オリゴ糖を試験した。細胞培養物懸濁液内に可溶化オリゴ糖を加えることにより、PBMCを刺激した。この実施例で使用される合成オリゴ価β−1,2−結合オリゴ糖は、本発明の式(IV)の化合物(RP−I−82とコード化されている)による分子であった。RP−I−82の合成スキーム及び化学構造は図2に示されている(化合物9)。陽性対照は、酸加水分解したカンジダ・アルビカンスのマンナン(CAM)であった。Luminex100(商標)という計測器を使用し、高感受性ヒトサイトカインLINCOplex(商標)キット(LINCO Research、St.Charles、MO、USA)を用いてサイトカイン分泌を測定することによる刺激開始から24時間後に、PBMCに由来するサイトカイン反応を検出した。製造者のプロトコールに従って、Luminexの技術を利用してアッセイを行った。試験したオリゴ糖は、IL−10及びTNFの高度な誘導因子であり、IFN−γの中等度の誘導因子であった(表2)。IL−4、IL−5及びIL−13の生成はまったく見られなかった。
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Claims (15)
- 式(II)
のβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物
(式中、各Rは、アセチル(COCH3)、水素(H)、及びトリフルオロアセチル(COCF3)からなる群から独立して選択される)を含む、免疫賦活剤。 - 前記β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物の各Rがアセチル(COCH3)である、請求項1に記載の免疫賦活剤。
- 医薬品として使用するための、請求項1又は2に記載の免疫賦活剤。
- ワクチンのアジュバントとして使用するための、請求項1又は2に記載の免疫賦活剤。
- Treg及び/若しくはTh1型を誘導すること、並びに/又はTh2型免疫応答を阻害することによって予防又は処置できる状態の処置に使用するための、請求項1又は2に記載のβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物の少なくとも1つ、又はそれら化合物の組み合わせを含む免疫賦活剤。
- 状態が、I型即時型アトピー性アレルギーである、請求項5に記載の使用のための免疫賦活剤。
- 状態が、
a)アトピー性湿疹/アトピー性皮膚炎症候群(AEDS)、
b)アレルギー性喘息、
c)アレルギー性鼻炎、
d)アレルギー性蕁麻疹、
e)食物アレルギー、
f)毒物アレルギー、及び
g)アレルギー性鼻結膜炎
からなる群から選択される、請求項5又は6に記載の使用のための免疫賦活剤。 - 状態が、感染性疾患である、請求項5に記載の免疫賦活剤。
- 式(II)
のβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物
(式中、各Rは、アセチル(COCH3)、水素(H)、及びトリフルオロアセチル(COCF3)からなる群から独立して選択される)の少なくとも1つ、又はそれらの混合物、及び医薬として許容できる担体を含み、該医薬として許容できる担体が、経皮担体、経粘膜担体、経口担体、非経口担体、デポー製剤用担体、及び徐放性製剤用担体からなる群から好ましくは選択される、免疫賦活組成物。 - 前記β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物の各Rがアセチル(COCH3)である、請求項9に記載の免疫賦活組成物。
- 担体が、舌下及び/又はバッカル投与のための経粘膜担体である、請求項9又は10に記載の免疫賦活組成物。
- 特異的アレルゲン免疫療法のためのアレルゲン調製物;及び/又は追加的なアレルギー薬又は喘息薬をさらに含む、請求項9から11までのいずれか一項に記載の免疫賦活組成物。
- 感染性疾患に対するワクチン接種のための微生物特異的抗原;及び/又は抗微生物剤をさらに含む、請求項9から12までのいずれか一項に記載の免疫賦活組成物。
- 式(II)
のβ−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物
(式中、各Rは、アセチル(COCH3)、水素(H)、及びトリフルオロアセチル(COCF3)からなる群から独立して選択される)の少なくとも1つ、又はそれらの組み合わせを含む、食品添加剤、又は栄養調製物。 - 前記β−1,2−結合マンノオリゴ糖化合物の各Rがアセチル(COCH3)である、請求項14に記載の食品添加剤、又は栄養調製物。
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