ES2629052T3 - Oligosacáridos de manosa con conexiones [beta]-1-2 multivalentes como compuestos inmunoestimuladores y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto manooligosacárido con conexión ß-1,2 oligo- o multivalente inmunoestimulador de fórmula (I)**Fórmula** en donde - n es de 0 a 6, m es de 3 a 5 y en donde cada R se selecciona independientemente entre acetilo (COCH3) e hidrógeno (H), y en donde los manooligosacáridos con conexión ß-1,2 están con un grupo conector (B) conectado a una unidad núcleo central o portador (A), - los manooligosacáridos con conexión ß-1,2 están conectados mediante alfa al grupo conector (B); - el grupo conector (B) consiste en una estructura -X-Y'-Zen donde X es cero o representa el grupo -CH2-, o un átomo de O, S o N; Y' representa un radical triazol, que está unido a X a partir del nitrógeno 1 de dicho triazol con el grupo -(CH2)p-, en donde p es de 1 a 6, y que está unido a Z a partir del carbono 4 de dicho grupo triazol con el grupo -(CH2)q-, en donde q es de 1 a 6, y los manooligosacáridos con conexión ß-1,2 están conectados mediante alfa al grupo conector (B); Z es cero o representa un átomo seleccionado entre O, S o N; y - la unidad núcleo o portador (A) es un radical alifático o aromático no sustituido o sustituido.
Description
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DESCRIPCION
Oligosacaridos de manosa con conexiones [beta]-1-2 multivalentes como compuestos inmunoestimuladores y usos de los mismos
Campo de la invencion
La invencion se refiere a compuestos inmunoestimuladores, y a su uso para modular las respuestas inmunitarias mediadas por celulas T coadyuvantes (Th) y T reguladoras (Treg).
Antecedentes de la invencion
Las alergias atopicas inmediatas de tipo I son uno de los problemas de salud mas comunes en el mundo occidental y su prevalencia aumenta constantemente (ISAAC 1998). Se ha especulado que este aumento esta asociado con la reduccion de la carga microbiana en las sociedades desarrolladas, lo que ha debilitado las respuestas de las celulas T reguladoras (Treg) y Th de tipo 1 (Th1) naturales, dando paso a respuestas Th2 intensificadas que caracterizan las enfermedades atopicas.
Las celulas T CD4+ (Treg, Th1 y Th2) son los principales reguladores de la respuesta inmunitaria alergica. Las celulas Th2 que secretan citoquinas tales como IL-4, IL-5 e IL-13 son importantes para el desarrollo de la inflamacion alergica al inducir la produccion de IgE por las celulas B, la desgranulacion de los mastocitos y el reclutamiento de eosinofilos. Las celulas T reguladoras y su citoquina IL-10 tambien tienen un papel importante en la regulacion a la baja de las respuestas de tipo Th2 frente a los alergenos. Las celulas Th1 son esenciales para la defensa contra los microbios, en particular los patogenos intracelulares, y el cancer mediante la induccion de la activacion de las celulas T citotoxicas (Tc) y las celulas asesinas naturales (NK). Ademas, las citoquinas de tipo Th1, incluyendo IFN-y, IL-12 e IL-18, estan implicadas en la supresion de respuestas inmunitarias de tipo Th2 inducidas por alergenos. Por otra parte, en la vacunacion alergenica, existe una regulacion al alza de las citoquinas IFN-y, IL-10 e IL-18, lo que indica su papel crucial en la supresion de la inflamacion alergica tambien in vivo.
Investigaciones recientes han demostrado que el momento crucial para el desarrollo de inmunidad tipo Th1 o Th2 es la infancia. Al nacer, hay una debil inmunidad de tipo Th2, que en individuos sanos se convierte en una respuesta de tipo Th1. Se cree que el cebado del sistema inmunitario por componentes microbianos en el entorno y la microflora intestinal (endotoxinas, lactobacilos, micobacterias) es esencial en esta conversion.
Se han realizado investigaciones sobre los efectos de los componentes microbianos sobre el equilibrio Th1-Th2. Se ha dedicado mucho esfuerzo a la busqueda de moleculas microbianas, que podnan utilizarse en el desarrollo de vacunas mas eficaces y seguras para la inmunizacion contra las infecciones y en nuevos enfoques terapeuticos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, atopicas y malignas. Entre estas moleculas estan el monofosforil lfpido A 3-desacilado (MPL), el derivado no toxico del lipopolisacarido de Salmonella minnesota (LPS), y secuencias de ADN bacteriano inmunoestimuladoras (CpG-ODN) que generalmente consisten en un di-nucleotido CG no metilado central. Estas moleculas se han sometido a ensayo clmicamente y se ha demostrado que son coadyuvantes eficaces y bien tolerados en una serie de vacunas para la inmunizacion contra y el tratamento del virus de la hepatitis B, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la gripe A, y Plasmodium falciparum, asf como en el tratamiento de canceres como el linfoma no Hodgkiniano y el melanoma. Se ha demostrado que estas moleculas funcionan induciendo un patron de tipo Th1 fuerte de produccion de citoquinas que actuan sobre diversos receptores de tipo Toll en celulas presentadoras de antfgeno tales como monocitos, macrofagos y celulas dendnticas. Por otra parte, en varios estudios se han demostrado los efectos potenciadores de Th1 de micobacterias y lipopolisacaridos bacterianos con la subsiguiente supresion de la respuesta de tipo Th2, inflamacion alergica, respuestas de IgE e hiperreactividad bronquial. Adicionalmente, se ha demostrado que los lactobacilos probioticos reducen la prevalencia del eccema atopico a la edad de dos anos cuando se administran oralmente durante el embarazo e inmediatamente despues del nacimiento. Tambien se ha demostrado que la inmunoterapia con oligonucleotidos CpG-ODN bacterianos unidos covalentemente a alergenos disminuye la respuesta inflamatoria nasal en pacientes con rinitis alergica. El MPL se ha sometido a ensayo con exito como un coadyuvante en la inmunoterapia alergenica.
El uso terapeutico de estos compuestos microbianos se enfrenta con ciertos problemas. El LPS es una toxina y como tal no apta para uso terapeutico. CpG-ODN es un gen y, ademas de ser costoso para la smtesis a gran escala, implica problemas potenciales con la opinion publica (tales como productos alimenticios manipulados geneticamente). El coadyuvante MPL no es una sola entidad qmmica, sino una mezcla de analogos, con diferencias reflejadas en el numero y la longitud de las cadenas de acidos grasos. Los lactobacilos probioticos son bacterias vivas, que comprenden problemas de seguridad con respecto a posibles infecciones, y ademas son diffciles de normalizar. Tambien los productos lisados micobacterianos son mezclas brutas de componentes bacterianos fuera del intervalo de normalizacion biologica. Un componente terapeutico ideal para el tratamiento de la alergia sena una molecula natural, no toxica, segura purificada con el menortamano molecular posible.
En el documento WO 02/09728 se presentan carbohidratos complejos para la prevencion y el tratamiento de una variedad de mas de 80 enfermedades. En esta publicacion, los carbohidratos se definen como cualquier polfmero que comprende mas de dos radicales azucar e incluyen clases de compuestos tales como polisacaridos (que
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incluyen mucopolisacaridos y mananos) y oligosacaridos [que estan compuestos por oligosacaridos ramificados tales como azucares sialilados incluyendo azucares de la leche; siendo los azucares clave de la leche (tambien llamados hexaosas) incorporados en la clase general de carbohidratos complejos que son difucosilacto-N-hexaosa a y b, disialil-monofucosilacto-N-hexaosa y monofucosilacto-N-hexaosa I, II y II]. Las enfermedades enumeradas incluyen afecciones asociadas con alergias; mencionadas individualmente son anafilaxis, asma y picazon asociada con alergias e hipersensibilidad y se basan, p. ej. en la inhibicion de la adherencia de los globulos blancos.
El documento US 2002/0054886 describe una vacuna, que comprende residuos de oligo-manosilo de cadena lineal con conexiones (3-1,2 para el tratamiento de la candidiasis. Los residuos de oligo-manosilo se utilizan como epftopo para provocar una respuesta de anticuerpos protectores contra la candidiasis o para prevenir la adherencia de Candida albicans a celulas de mamffero. El efecto se basa en el uso de una sustancia sintetica que imita compuestos microbianos, administrada para inducir una respuesta inmunitaria espedfica contra la sustancia.
El documento WO2006/096970 A1 describe otra aplicacion para el tratamiento de la candidiasis. En el se proporcionan productos conjugados que comprenden oligosacaridos conectados a O y conectados a S nativos, mas espedficamente residuos de oligo-manosilo de cadena lineal con conexiones p-1,2, acoplados a un portador de protema a traves de un conector. Dicho producto conjugado comprende siempre una protema. Es esencial que dicho portador de protema provoque una respuesta inmunitaria dependiente del timo. Tambien se presenta la estrategia de smtesis para conectar dichos radicales. Se sugiere que el producto conjugado formado por oligosacaridos y portador de protema anclado covalentemente por un conector, sea utilizable para inducir una respuesta inmunitaria a una especie de Candida en un sujeto que lo necesite.
El documento W02007/010084 describe polisacaridos de manano inmunoestimuladores que comprenden cadenas con conexiones p-1,2 y p-1,2-(D)-manooligosacaridos, y sus usos para modular las respuestas inmunitarias mediadas por celulas T coadyuvantes (Th). Sin embargo, la actividad de las cadenas de manooligosacaridos con conexiones p-1,2 simples sintetizadas que consisten en hasta cuatro oligosacaridos era inferior en comparacion con las mezclas brutas de oligosacaridos naturales. Por lo tanto, se necesitaban nuevas modificaciones de estas cadenas de oligosacaridos sinteticos.
Objeto y resumen de la invencion
En el esfuerzo de investigacion en curso de los autores de la presente invencion, se ha descubierto que los compuestos de manooligosacaridos con conexiones p-1-2 oligo- o multivalentes sinteticos tienen excelentes propiedades para la modulacion de respuestas inmunitarias mediadas por celulas T coadyuvantes (Th) y T reguladoras (Treg).
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto inmunoestimulador y una composicion para modular las respuestas inmunitarias mediadas por celulas T coadyuvantes (Th) y T reguladoras (Treg).
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto inmunoestimulador para su uso como medicamento. Sin embargo, otro objeto de la presente invencion es proporcionar un compuesto inmunoestimulador para su uso como un medicamento para el tratamiento de un mairnfero, incluyendo seres humanos, que padece o es susceptible a una afeccion que se puede prevenir o tratar induciendo una respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1, y/o inhibiendo una de tipo Th2.
Un objeto adicional de la presente invencion es proporcionar un compuesto inmunoestimulador para su uso como coadyuvante de una vacuna.
Otro objeto adicional de la presente invencion es proporcionar un compuesto inmunoestimulador para su uso como aditivo alimentario.
Para conseguir estos objetivos, la invencion se caracteriza en lo que se presentara en las reivindicaciones independientes.
Algunas realizaciones preferidas de la invencion se describiran en las otras reivindicaciones.
El compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la presente invencion es un conjunto o matriz de carbohidratos oligo- o multivalentes en los que numerosos manooligosacaridos con conexiones p-1,2 tienen un grupo conector conectado a una unidad nucleo central o portador. Con mas detalle, el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la presente invencion es un manooligosacarido con conexion p-1,2 oligo- o multivalente de formula (I)
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en donde n es de 0 a 6, m es de 3 a 5 y en donde cada R se selecciona independientemente entre acetilo (COCH3), e hidrogeno (H), y en donde los manooligosacaridos con conexiones P-1,2 tienen un grupo conector (B) conectado a una unidad nucleo central o portador (A).
Como se ha presentado anteriormente, el ultimo azucar de formula (I) esta conectado mediante alfa con el conector/portador.
Los autores de la presente invention han encontrado que los compuestos inmunoestimuladores proporcionan buenos resultados cuando se emplea un radical triazol como un grupo conector B de la molecula.
Dicho conector B se puede presentar como:
-X-Y'-Z-
en donde X es cero o representa un grupo -CH2-, o un atomo de O, S, o N, e; Y' representa un radical triazol, que esta unido a X del nitrogeno 1 de dicho triazol con el grupo -(CH2)p-, en donde p es de 1 a 6, y cuya Y' esta unida a Z del carbono 4 de dicho grupo triazol con el grupo -(CH2)q- en donde q es de 1 a 6, y Z es cero o representa un atomo seleccionado entre O, SoN. En la parte experimental, se han sintetizado los compuestos en donde X es un atomo de O, Y' es un grupo -(CH2)p- en donde p es 2 o 3, q es 1 y Z es cero, y se ha sometido a ensayo su actividad.
La unidad nucleo central o portador A puede ser una estructura alifatica o aromatica sustituida o no sustituida. Cuando se selecciona dicha unidad nucleo A entre moleculas relativamente pequenas y simples, la estructura global y el tamano del compuesto inmunoestimulador siguen siendo pequenos, respectivamente. Con moleculas relativamente pequenas y simples se quiere hacer referencia aqm a una estructura alifatica, aromatica o ticlica, en donde la unidad nucleo A comprende hasta 20 moleculas de carbono, preferiblemente hasta 10 moleculas de carbono, mas preferiblemente hasta 6 moleculas de carbono y lo mas preferiblemente hasta 3 moleculas de carbono en su estructura de la cadena principal. Un experto en la tecnica comprende facilmente que el tamano de la unidad nucleo tiene una correlation con el numero de manooligosacaridos con conexiones P-1,2 anclables a los mismos a traves de conectores (B). Por lo tanto, un compuesto nucleo que comprende tres moleculas de carbono puede estar conectado a traves de tres conectores (B) a tres manooligosacaridos con conexiones P-1,2. Con las tecnicas de conexion de acuerdo con la presente invencion, se pueden conectar hasta cinco radicales manooligosacarido con conexiones p-1,2 a un anillo de glucopiranosa como se ilustra en la Figura 7b.
En una realization, los radicales manooligosacarido con conexiones P-1,2 se pueden unir/trabar por medio de conectores a silicio (Si) como portador, mostrando por lo tanto, por ejemplo, 9 o 12 radicales carbohidrato. De acuerdo con otra realizacion mas, la tirosina se puede utilizar como sustancia coadyuvante portadora/de deposito.
Cuando se desea, se pueden seleccionar uno o mas sustituyentes de dicha unidad nucleo central o portador para proporcionarfuncionalidades adicionales. Uno o mas carbonos pueden estar sustituidos con un grupo o sustituyente que proporciona un sitio de union para conectar, anclar o unir dicho nucleo central o portador a otro compuesto similar o diferente, para inmovilizarlo o para modificar el mismo con otra funcionalidad u otras funcionalidades.
Un oligo- o multivalente se refiere al numero de valencia de los mano-oligosacaridos con conexion p-1,2 unidos a traves de los conectores B a una unidad nucleo central o portador en un compuesto de la invencion. Los compuestos son ventajosamente oligovalentes, por lo tanto el numero de valencia en un compuesto manooligosacarido con conexion p-1,2 es preferiblemente de 3 a 5, es decir, se prefieren los compuestos trivalentes, tetravalentes y pentavalentes. Sin embargo, si esta dispuesto como un conjunto que comprende dos o mas compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 inmunoestimuladores, que comprenden dos o mas unidades nucleo central o portador, respectivamente, dicho conjunto puede formar una estructura multivalente.
En una realizacion preferida de la invencion, los compuestos inmunoestimuladores de acuerdo con la invencion son compuestos manooligosacarido con conexiones p-1,2 trivalentes (es decir, m es 3). Los compuestos manooligosacarido con conexiones P-1,2 trivalentes representan moleculas de carbohidrato oligovalentes en las que tres (m = 3) manooligosacaridos con conexion P-1,2 estan acoplados a una unidad nucleo central o un portador a traves del grupo conector (B). Cuando se acetila, el disacarido trivalente es mas soluble en un entorno acuoso que
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los analogos correspondientes con mayor Valencia.
De acuerdo con una realization de la invention, el compuesto inmunoestimulador de la invention consiste en un derivado carbohidrato trivalente en el que tres manodisacaridos con conexion (3-1,2 estan conectados a una unidad nucleo central. Preferiblemente, el manodisacarido con conexion 3-1,2 trivalente se corresponde con la formula (II)
en donde cada R se selecciona independientemente entre acetilo (COCH3), hidrogeno (H), trifluoroacetilo (COCF3) o un grupo sulfonato u otro grupo ester.
La smtesis de los compuestos inmunoestimuladores trivalentes de acuerdo con la invencion se basa preferentemente en el uso del protocolo de la qmmica click.
De acuerdo con una realizacion de esta invencion, todos los R en dicho compuesto representado por la formula I son los mismos. De acuerdo con una realizacion preferida, el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion esta de acuerdo con la formula (II) y todos los R son acetilos. Por lo tanto, el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion es preferiblemente 1,2,3-tris[1-[(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-3-D-mano-piranosil)-(1^-2)-(3,4,6-tri- 0-acetil-a-D-manopiranosiloxietil)]-4-[metil-1-oxi]triazolil]propano como se muestra en la formula (IV):
La molecula trivalente de formula (IV) que incorpora un grupo conector que comprende un radical triazol y un derivado de propano como unidad nucleo, en la que se han acoplado tres radicales manodisacaridos con conexion 3-1,2, se encontro como la sustancia mas activa para la production de citoquinas IFN-y e IL-10 para la regulation potencial del sistema inmunitario. La molecula, que tiene un numero decreciente de valencia en comparacion con el compuesto de la invencion, no tiene actividad inmunoestimulante y un numero creciente de valencias compromete ciertos beneficios conseguidos debido al pequeno tamano. Cuando se estudian, por ejemplo, compuestos inmunoestimuladores acetilados de la invencion, el aumento en el tamano de la molecula, es decir, de trivalente a pentavalente, causa problemas de solubilidad en agua. De este modo, se ha encontrado que la molecula trivalente de acuerdo con la invencion es el compuesto inmunoestimulador mas atractivo cuando se trabaja en condiciones acuosas. Sin embargo, en diferentes matrices o condiciones, p. ej., en lipofilos, otra valencia puede proporcionar mejores propiedades sobre la molecula trivalente.
El grupo funcional R se selecciona del grupo de acetilo (COCH3), hidrogeno (H), trifluoroacetilo (COCF3) o un grupo sulfonato tal como NaSO3- o algun otro grupo funcional. En algunas aplicaciones o realizaciones de la presente invencion, puede existir la necesidad de ajustar las propiedades de un compuesto inmunoestimulador, p. ej., con respecto a la administration a un sujeto que lo necesite, la absorcion en el metabolismo, la formulation del producto farmaceutico, los problemas de estabilidad, etc. La selection del grupo funcional R para ajustarse a estos requisitos
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es un conocimiento rutinario para un experto en la tecnica.
La presente invencion tambien proporciona el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion para su uso como medicamento. Una realizacion de la presente invencion proporciona el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion para su uso como un coadyuvante de una vacuna.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion o cualquier combinacion de los mismos para su uso en el tratamiento de una afeccion que se puede prevenir o tratar induciendo una respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1 y/o inhibiendo una de tipo Th2.
La respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1 es inducida por induccion de la produccion de IFN-y en celulas T, y/o inhibicion o supresion de la funcion de celulas T de tipo Th2, mastocitos, granulocitos eosinofilos y/o granulocitos basofilos. La respuesta inmunitaria de tipo Th2 se inhibe por induccion de la produccion de IL-10 en celulas T y/o inhibicion o supresion de la funcion de celulas T de tipo Th2, mastocitos, granulocitos eosinofilos y/o granulocitos basofilos. La inhibicion de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 tambien se basa en la supresion de la produccion de IL-5 inducida por alergenos.
La invencion proporciona tambien el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de la alergia atopica inmediata de tipo I. En las realizaciones preferidas, la alergia atopica inmediata de tipo I se selecciona del grupo de smdrome de eczema atopico/dermatitis (AEDS), asma alergica, rinitis alergica, urticaria alergica, alergia alimentaria, alergia al veneno y rinoconjuntivitis alergica. En otras realizaciones, la invencion proporciona el compuesto inmunoestimulador de la invencion para su uso en el tratamiento de las enfermedades infecciosas.
La presente invencion se refiere tambien a una composicion inmunoestimuladora que comprende al menos uno de los compuestos inmunoestimuladores de acuerdo con la invencion o mezclas de los mismos y un portador farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien proporciona el uso del compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion y/o cualquier combinacion de los mismos como un aditivo alimentario.
Se describe tambien un metodo para inducir respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1 que comprende administrar a un sujeto la composicion de la invencion en una cantidad eficaz para inducir una respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1 y un metodo para la inhibicion de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 que comprende administrar a un sujeto la composicion de la invencion o el alimento de la invencion en una cantidad eficaz para inhibir parcial o totalmente el desarrollo de la respuesta inmunitaria detipo Th2.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1 ilustra la modulacion mediada por manooligosacaridos con conexion p-1,2 de la respuesta inmunitaria Th,
Figura 2 ilustra la smtesis de compuestos trivalentes que contienen manodisacarido con conexion p-1,2 de acuerdo con la formula (II) de la invencion, y mas espedficamente el compuesto (IV),
Figura 3 ilustra la modificacion del grupo funcional del compuesto trivalente que contiene manodisacarido con conexion p-1,2,
Figura 4 ilustra la smtesis del compuesto manodisacarido con conexion p-1,2 activo con un -CH2- anadido al conector que contiene triazol del compuesto (IV),
Figura 5 muestra la produccion de citoquinas (eje vertical) inducida por tres compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 multivalentes sintetizados qmmicamente de la invencion en PBMC humanas de tres sujetos evaluados mediante kits LINCOplex™ utilizando instrumental Luminex100™. El eje horizontal proporciona la concentracion, por lo tanto 20 y 200 pg/ml de cada compuesto estudiado,
Figura 6 muestra la supresion de la produccion de IL-5 inducida por alergenos (Abedul, Betula verrucosa) por dos compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 multivalentes qmmicamente sintetizados en PBMC humanas de cuatro suietos de estudio (A, B, C, D) evaluados por medio de kits LINCOplex™ - utilizando instrumental Luminex100™, y
Figuras 7a, 7b y 7c
ilustran las estructuras qmmicas de los compuestos manooligosacarido utilizados en los Ejemplos 1 y 2. Descripcion detallada de la invencion
Se cree que el mecanismo proporcionado por los compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 oligo- o multivalentes inmunoestimuladores de la presente invencion es la modulacion mediada por carbohidratos de la respuesta inmunitaria Th como se presenta en la Figura 1. Los componentes esenciales de dicho radical
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carbohidrato son manooligosacaridos con conexion p-1,2. En el contexto de esta solicitud, el termino p-1,2- manooligosacarido se refiere a radicales carbohidrato que consisten en dos a ocho radicales de manopiranosa. El compuesto oligovalente tambien puede incorporar manosa u otros radicales monosacarido.
La inflamacion alergica se caracteriza por la produccion de anticuerpos IgE, desgranulacion de los mastocitos e inflamacion eosinofilica. Estas respuestas estan mediadas por celulas inmunitarias de tipo Th2 espedficas de alergenos que secretan citoquinas tales como IL-4 e IL-5. Las celulas Th1 que secretan citoquinas, incluyendo IFN-y estan implicadas en la supresion de las respuestas inmunitarias de tipo Th2 inducidas por alergenos. La citoquina reguladora IL-10 es tambien importante en la regulacion a la baja de las respuestas inmunitarias de tipo Th2. Basandose en los experimentos descritos en los ejemplos, el descubrimiento de que los manodisacaridos con conexion p-1,2 trivalentes de acuerdo con la invencion estimulan IFN-y e IL-10 en globulos blancos humanos sugiere que estas citoquinas tienen un papel en la supresion mediada por p-1,2-manooligosacaridos de la respuesta de celulas Th2, y por lotanto en la inflamacion alergica.
La presente invencion describe compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 oligo- o multivalentes inmunoestimuladores sinteticos y el uso de tales moleculas o sus profarmacos para la modulacion de las respuestas inmunitarias mediadas por Th descritas anteriormente y en la fabricacion de un medicamento, una preparacion farmaceutica y nutricional para la prevencion o el tratamiento de alergias atopicas de tipo I y enfermedades infecciosas en un sujeto.
Cuando se habla de inmunologfa, vale la pena senalar que los inmunogenos se utilizan para estimular la respuesta inmunitaria espedfica contra el inmunogeno. Los inmunoestimulantes, sin embargo, se utilizan para estimular una activacion no espedfica del sistema inmunitario con el fin de potenciar una respuesta inmunitaria espedfica contra un inmunogeno co-administrado.
El termino inmunoestimulante o compuesto inmunoestimulador se refiere a una sustancia biologicamente activa, cuyas actividades afectan o juegan un papel en el funcionamiento del sistema inmunitario del sujeto anfitrion mediante la estimulacion de respuestas de celulas T coadyuvantes de tipo 1 y T de tipo reguladora. El termino sujeto se refiere a un mamffero, incluyendo un ser humano. El inmunoestimulante induce la activacion no espedfica del sistema inmunitario. Los inmunoestimulantes se utilizan entre otras aplicaciones tambien como coadyuvantes de vacunas para mejorar una respuesta inmunitaria humoral o celular espedfica contra un inmunogeno de vacuna co- administrado junto con un compuesto inmunoestimulador.
Por lo tanto, el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion es tambien adecuado para su uso como un coadyuvante de vacunas. El compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion o sus mezclas se anaden a vacunas como coadyuvante para estimular la respuesta del sistema inmunitario al antfgeno diana, pero no confieren en sf mismos inmunidad. Especialmente, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para su uso como coadyuvantes en inyecciones de desensibilizacion. Asimismo, los compuestos de la invencion se pueden utilizar como coadyuvante en vacunas contra enfermedades infecciosas. Preferiblemente, cuando se utiliza como coadyuvante, el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion se puede co-administrar con el componente principal, el inmunogeno en cuestion. Sin embargo, el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la invencion puede ser modificado geneticamente opcionalmente para que se una o se conecte adicionalmente a dicho inmunogeno o a otro componente de la composicion de vacuna.
Tambien se describe un metodo para inducir una respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1. El metodo implica la administracion a un sujeto de una composicion de acuerdo con la invencion en una cantidad eficaz para inducir la smtesis de citoquinas de tipo Treg y/o Th1. En realizaciones preferidas, el metodo implica, pero no se limita a, la induccion de la smtesis de IFN-y en celulas T.
Tambien se describe un metodo para inhibir una respuesta inmunitaria de tipo Th2. El metodo implica la administracion a un sujeto de la composicion de acuerdo con la invencion en una cantidad eficaz para inhibir parcial o totalmente el desarrollo de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 a un alergeno. En realizaciones preferidas, los mecanismos de inhibicion incluyen, pero no se limitan a, la induccion de la produccion de IL-10 en celulas T. El metodo tambien puede implicar la supresion de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 por inhibicion o supresion de la funcion de celulas T de tipo Th2, mastocitos y granulocitos eosinofilos y basofilos.
Mas espedficamente, el compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la presente invencion es preferible para un uso en donde una respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1 es inducida por
a) induccion de la produccion de IFN-y en celulas T, y/o
b) inhibicion o supresion de la funcion de las celulas T de tipo Th2, mastocitos, granulocitos eosinofilos y/o granulocitos basofilos.
Ademas, se prefiere un compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la presente invencion para un uso en donde una respuesta inmunitaria detipo Th2 es inhibida por
a) induccion de la produccion de IL-10 en celulas T y/o
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b) inhibicion o supresion de la funcion de celulas T de tipo Th2, mastocitos, granulocitos eosinofilos y/o granulocitos basofilos.
Tambien se describe un metodo para modular una respuesta inmunitaria mediada por Th. Preferiblemente, la respuesta inmunitaria estimulada de acuerdo con la invencion esta polarizada hacia la respuesta de tipo Th1 y alejada de la respuesta de tipo Th2. En un aspecto, el metodo implica la administracion a un sujeto de dicha composicion en una cantidad eficaz para estimular la produccion de citoquinas de tipo Th1. En realizaciones preferidas, el metodo implica, pero no se limita a, la induccion de la smtesis de IFN-y en celulas T. En otro aspecto, el metodo implica la administracion a un sujeto de dicha composicion en una cantidad eficaz para inhibir parcial o totalmente el desarrollo de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 al alergeno. En realizaciones preferidas, los mecanismos de inhibicion incluyen, pero no se limitan a, la induccion de la produccion de IL-10 en celulas T. El metodo tambien puede implicar la supresion de la respuesta inmunitaria de tipo Th2 por inhibicion o supresion de la funcion de celulas T de tipo Th2, mastocitos y granulocitos eosinofilos y basofilos.
La invencion se refiere ademas al uso de una composicion de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento, una preparacion farmaceutica o nutricional para la prevencion o el tratamiento de alergias atopicas inmediatas de tipo I. En las realizaciones preferidas, la alergia atopica inmediata de tipo I se selecciona del grupo que consiste en smdrome de eczema atopico/dermatitis (AEDS), asma alergica, rinitis alergica, urticaria alergica, alergia alimentaria, alergia al veneno y rinoconjuntivitis alergica. En otras realizaciones, el compuesto de la invencion se puede utilizar para la prevencion y el tratamiento de enfermedades infecciosas. El termino prevenir, prevencion o que previene utilizado en la presente memoria se refiere a la inhibicion total o parcial del desarrollo del trastorno en un sujeto que tiene o esta en alto riesgo de desarrollar dicho trastorno. El termino tratar, tratamiento o que trata se define como la administracion a un sujeto de una cantidad de dicho compuesto o composicion eficaz para prevenir la aparicion, aliviar los smtomas o detener la progresion del trastorno. El termino cantidad eficaz utilizado en la presente memoria se refiere a una cantidad eficaz, a dosis y durante periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado terapeutico deseado. La cantidad terapeuticamente eficaz vana tfpicamente de aproximadamente 1 |jg a varios gramos dependiendo de la composicion y especialmente del modo de administracion. Por ejemplo la cantidad tfpica para la administracion parenteral de manodisacarido con conexion p-1,2 trivalente de acuerdo con la invencion, es de 1 jg a 100 jg, preferiblemente de 2 jg a 30 jg, lo mas preferiblemente de 3 jg a 10 jg, y para la administracion oral la cantidad puede ser tfpicamente mucho mayor de unos pocos mg hasta varios gramos. Si se administra un profarmaco, la cantidad eficaz depende de la cantidad de compuesto manooligosacarido con conexion p-1,2 inmunoestimulador, p.ej., manodisacarido con conexion p-1,2 trivalente, que puede dar como resultado y de la cantidad que realmente se libera.
En realizaciones adicionales, el medicamento o preparacion farmaceutica de la invencion se pueden administrar a un sujeto por medio de cualquier ruta conocida en la tecnica, incluyendo rutas entericas, mucosales, parenterales y topicas. Las rutas entericas incluyen la ruta oral y cualquier ruta que implique la absorcion desde el tracto gastrointestinal. Las rutas mucosales incluyen, pero no se limitan a, las rutas oral, nasal, sublingual, bucal, pulmonar, transdermica y ocular. Las rutas parenterales incluyen, pero no se limitan a, las rutas intravenosa, intradermica, intramuscular y subcutanea.
En algunas realizaciones, la composicion de la invencion se utiliza conjugada con un portador farmaceuticamente aceptable. Una composicion inmunoestimuladora de acuerdo con la invencion incluye tfpicamente al menos uno de los compuestos inmunoestimuladores de acuerdo con la invencion o mezclas de los mismos, y un portador farmaceuticamente aceptable. El termino portador farmaceuticamente aceptable se refiere a una sustancia portadora con la que el ingrediente activo se combina para facilitar la aplicacion a un sujeto y que es fisiologicamente aceptable para el receptor. El portador farmaceuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que consiste en, pero no se limita a, portadores transdermicos, portadores transmucosales, portadores orales, portadores parenterales, portadores para formulaciones de deposito y portadores para formulaciones de liberacion prolongada.
El compuesto inmunoestimulador de la presente invencion se puede encapsular, incorporar o disolver en una matriz, que puede proporcionar un suministro sistemico de liberacion prolongada. Puede estar opcionalmente adaptado para que su utilizacion proporcione un suministro prolongado dentro de una region de tejido localizada, por ejemplo dentro del sitio de la reaccion alergica, el sitio de infeccion o el sitio de vacunacion. Se pretende que esta liberacion sostenida o liberacion controlada hagan referencia a la inclusion de la liberacion que se produce como resultado de la biodegradacion in vivo del deposito o componente de la misma, o como resultado de la transformacion metabolica o disolucion liberando dicho compuesto inmunoestimulador. Por ejemplo, en inyecciones subcutaneas, cuando el compuesto inmunoestimulador se utiliza como adyuvante junto con el alergeno, este podna funcionar por sf mismo como un deposito que se filtrara a la sangre/tejido circundantes con el tiempo.
Alternativamente, el compuesto inmunoestimulador de la presente invencion se puede conjugar desde la unidad nucleo o un portador directamente a un grupo de lfpidos que puede proporcionar a continuacion una preparacion de deposito. Estos compuestos inmunoestimuladores modificados con lfpidos o lipidados se pueden utilizar para la formacion de suspensiones, la incorporacion a emulsiones, membranas lipfdicas, vesfculas lipfdicas, liposomas y similares.
En realizaciones adicionales, la composicion farmaceutica de la invencion puede incluir otro compuesto terapeutico.
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El termino compuesto terapeutico utilizado en la presente memoria es preferentemente un medicamento para la alergia, un medicamento para el asma o un agente antimicrobiano. En otras realizaciones, la composicion farmaceutica de la invencion comprende un antigeno. El termino antigeno incluye en sentido amplio cualquiertipo de molecula (p. ej., protema, peptido, polisacarido, glicoprotema, acido nucleico o combinacion de los mismos) que es reconocido por un sistema inmunitario del anfitrion y es capaz de provocar una respuesta inmunitaria espedfica. En algunas realizaciones, el antfgeno es una preparacion alergenica para inmunoterapia alergenica espedfica (vacunacion alergenica o inmunoterapia sublingual). El termino alergeno utilizado en la presente memoria se refiere a una sustancia que puede inducir una respuesta alergica o asmatica en un sujeto susceptible, e incluye, pero no esta limitada a polenes, venenos de insectos, caspa de animales, esporas de hongos y acaros del polvo de la casa. El termino inmunoterapia espedfica para alergenos, que tambien se conoce como inmunoterapia alergenica, terapia de hiposensibilizacion o desensibilizacion inmunologica, se refiere al tratamiento de un sujeto con un trastorno alergico administrando cantidades progresivamente incrementadas de alergeno por cualquiera de las rutas conocidas para inducir tolerancia inmunologica al alergeno para prevenir nuevas reacciones alergicas. Por lo tanto, la composicion de la invencion puede comprender tambien una preparacion alergenica para inmunoterapia alergenica espedfica; y/o un medicamento adicional para la alergia o el asma.
Alternativamente, la composicion farmaceutica de la invencion comprende adicionalmente una preparacion de antfgeno espedfico de microbios para la vacunacion o inmunizacion contra enfermedades infecciosas y/o un agente antimicrobiano. El termino enfermedad infecciosa se refiere a una enfermedad que surge de la presencia de microorganismos foraneos o patogenos infecciosos en el organismo. El termino patogenos infecciosos, es decir microbios, se refiere a virus, bacterias y parasitos. Como tal, el termino patogenos infecciosos tambien incluye la flora normal, lo cual no es deseable. En un aspecto, la administracion combinada de la composicion farmaceutica de la invencion y del antfgeno microbiano es util para estimular una respuesta inmunitaria mejorada a celulas malignas y patogenos. El termino antigenos microbianos utilizado en la presente memoria incluye microorganismos intactos, asf como productos aislados naturales y fragmentos o derivados de los mismos, y tambien compuestos sinteticos, que son identicos o similares a antfgenos microbianos naturales. En otras realizaciones mas, la composicion farmaceutica de la invencion comprende anticuerpos o fragmentos de anticuerpos que se unen a, o reconocen espedficamente, antfgenos microbianos.
En otras realizaciones mas, el compuesto de la invencion se utiliza como aditivo alimentario. El compuesto de la invencion tambien se puede formular en una preparacion nutricional. La preparacion nutricional es preferiblemente administrable entericamente, p. ej., polvo, comprimido, capsula, un producto concentrado lfquido, un producto solido o una bebida lista para beber. Alternativamente, la preparacion nutricional de la realizacion se combina con una matriz adecuada como aditivo de productos alimenticios habituales. En otras realizaciones, la preparacion nutricional de la invencion se utiliza para el enriquecimiento de formulas infantiles y otros productos alimenticios funcionales. Una realizacion adicional que comprende la composicion de la invencion podna ser una goma de mascar.
Smtesis de compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 de acuerdo con la invencion
Las smtesis y el desarrollo en este campo han sido impulsados por la necesidad de inhibidores potentes de carbohidratos para comprender los diferentes factores implicados en las interacciones protema-carbohidrato. Se ha demostrado que caractensticas tales como estructura, forma, tamano, geometna y valencia son factores determinantes que influyen en las propiedades de union generalmente debiles de los ligandos de carbohidratos. Para superar estas interacciones de union debiles, se han generado productos neoglicoconjugados multivalentes que van desde aglomerados y oligomeros hasta sistemas polidispersados macromoleculares tales como glicopolfmeros y dendnmeros de glicol para proporcionar antiadhesinas de mayor afinidad. Un gran numero de estos ligandos de carbohidratos multivalentes demostraron poderosas propiedades inhibidoras cuando se sometieron a ensayo contra sus lectinas animales o vegetales espedficas. En el area de la multivalencia, el desarrollo de carbohidratos multivalentes de tamano variable como efectores de procesos biologicos a traves del agrupamiento de receptores ha sido un tema de interes. Generalmente, los carbohidratos implicados en la union estan conectados entre sf a traves de conectores. La cicloadicion 1,3-dipolar de Huisgen entre azidas y alquinos para producir triazoles es probablemente la reaccion "click" mas potente para tales conexiones. En el campo de la qmmica de los carbohidratos, la qmmica click se ha utilizado para la smtesis de productos glicoconjugados y macrociclos de carbohidratos en los que un azucar que posee una funcion azido se injerta sobre un sacarido, un peptido o una cadena polimerica.
Actualmente se dispone de algunos procedimientos para la smtesis de compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 de la invencion. Uno especialmente adecuado es el llamado protocolo de qmmica Click (Ballell et al., 2006; Perez-Balderas et al., 2005).
Dicho protocolo de qmmica Click se ha utilizado ahora para sintetizar moleculas trivalentes basadas en manodisacaridos con conexion p-1,2 de acuerdo con la invencion. La reaccion click mediada por Cu(I) entre el 2- azidoetil glicosido de manodisacarido con conexion p-1,2 y el compuesto de tri-O-propargilo basado en glicerol proporciono las moleculas trivalentes deseadas con buen rendimiento.
Los compuestos trivalentes basados en manodisacaridos con conexion p-1,2 9 (forma acetilo) y 10 (forma hidroxilo) se prepararon a partir de tioglicosido parcialmente protegido 1 (Crich et al., 2006) en un numero mmimo de etapas,
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como se muestra en la Figura 2. El compuesto 9 es congruente con el compuesto de formula (IV) de la invencion. Se introdujo un grupo acetilo (para la ayuda anquimerica durante la glicosilacion a-selectiva) en la posicion C-2 de 1 para proporcionar el donador de glicosilo 2. La glicosilacion entre el donador 2 y el 2-azidoetanol (Pfaendler et al., 1996) en presencia de N-yodosuccinimida-TMSOTf (Ohlsson et al., 2000) proporciono el producto 1,2-trans 3 con un rendimiento de 62%. La desacetilacion de Zemplen del compuesto 3 proporciono el aceptor de glicosilo 4 (Alpe et al., 2003) con un rendimiento cuantitativo.
Utilizando la glicosilacion selectiva de p mediada por BSP/Tf2O (Crich et al., 2001) del compuesto 4 y el donador de glicosilo 5 (Crich et al., 2002) se proporciono el disacarido 6 con un rendimiento de 65%. La presencia de la conexion p fue confirmada por el valor de la constante de acoplamiento 1Jch de 157,0 Hz del carbono anomerico a 6 100,8 (Bocks et al., 1974), mientras que la presencia de la conexion a se confirmo por el valor de la constante de acoplamiento 1Jch de 168,2 Hz del carbono anomerico a 6 98,6 (Crich et al., 2000). La desproteccion mediada por TFA (Codee et al., 2005) de todos los grupos eter del glicosido 6 seguida de acetilacion convencional proporciono el compuesto 7 con un rendimiento de 91% en dos etapas. La aplicacion de un acoplamiento click fuerte entre el 2- azidoetil glicosido 7 y el tri-O-propargil-glicerol 8 (Mourer et al., 2008) proporciono el compuesto trivalente acetilado 9 con un rendimiento de 87%, que tras la desacetilacion de Zemplen proporciono el compuesto trivalente completamente desprotegido 10 con un rendimiento de 93% (Figura 2).
Modificacion de grupos funcionales de compuestos mano-oligosacarido trivalentes con conexion p-1,2 de acuerdo con la invencion
El compuesto manooligosacarido con conexion p-1,2 de la presente descripcion comprende varios grupos funcionales representados por R en las formulas (I, II, III) y en las Figuras 2, 3 y 4. Estos se pueden convertir en derivados de manoligosacaridos de los mismos mediante tratamiento rutinario, en donde al menos un hidrogeno de los grupos hidroxilo del anillo se sustituye por otro radical qrnmico. En una realizacion, se utiliza un grupo acetilo o acilo C2-C6 o un grupo protector tal como un grupo bencilo o clorobencilo para formar un derivado de manopiranosa. El uso de grupos protectores u otros sustituyentes en estas posiciones puede ser beneficioso durante la smtesis de compuestos o, alternativamente, la formulacion o administracion de un medicamento que comprende los compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 de la presente invencion. Al convertir los grupos funcionales R en sus derivados, todos los grupos representados por R se pueden convertir en la misma etapa de reaccion o alternativamente la conversion puede tener lugar en grupos R en posiciones seleccionadas dando como resultado un compuesto que tiene sustituyentes variables. Sin embargo, preferiblemente, todos los grupos R se hacen reaccionar para representar el mismo sustituyente. Los derivados acetilo y acilo se pueden hidrolizar in vivo para formar un producto conjugado de manopiranosa.
Esto se ilustra mas espedficamente en la Figura 3, que muestra como el manosido trivalente 10 puede derivatizarse a otros grupos funcionales. Tras la reaccion con anhndrido trifluoroacetico/piridina, 10 trivalente se puede transformar en 11, mientras que en el tratamiento con SO3.Py/piridina (de Paz et al., 2005) los grupos hidroxilo de 10 se pueden convertir en grupos sulfato mas hidrofilos formando asf el trivalente 12 como se muestra en la Figura 3. La derivatizacion, si se desea, se puede eliminar, p. ej., antes de la administracion, proporcionando de nuevo el compuesto 10.
Modificacion estructural en la porcion conectora de los compuestos mano-oligosacarido con conexion p-1,2 de acuerdo con la invencion
Los autores de la presente invencion han encontrado y demostrado experimentalmente que los compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 proporcionan excelentes resultados incluso cuando se han empleado estructuras conectoras diferentes. El conector puede comprender, por ejemplo, un radical triazol o un derivado del mismo.
La reaccion de cicloadicion de azida-alquino mediada por cobre (qmmica click) produce el radical triazol en el punto de anclaje. Estos radicales triazol pueden mejorar las bioactividades de una molecula por asociacion con la diana a traves de enlaces de hidrogeno. Por lo tanto, puede no ser solo un conector pasivo. Para conseguir su efecto, estos radicales triazol se pueden reemplazar por una simple cadena de carbono con una longitud de espaciador similar. Se puede sintetizar una molecula trivalente que contiene manodisacarido que tiene una cadena de carbono simple con una forma mas o menos similar.
Para sintetizar compuestos trivalentes que contienen manodisacaridos con conexion p-1,2, se puede utilizar un tioglicosido como donador de glicosilo para la introduccion de la conexion a inicial. La glucosilacion a-selectiva mediada por NIS/TMSOTf de dicho tioglicosido con alcohol alflico podna proporcionar un alilglicosido. La desacetilacion de Zemplen de este alilglicosido podna proporcionar un aceptor de glicosilo, que tras la glicosilacion p-selectiva mediada por BSP/Tf2con un donador de glicosilo podna proporcionar un disacarido. La hidroboracion con 9-BBN seguida de oxidacion con H2O2/NaOH podna convertir el doble enlace de dicho disacarido en un alcohol primario formando asf un 2-hidroxietil glicosido (Soderquist et al., 1980). Tras el tratamiento con CBrVPPhb, se puede transformar un grupo hidroxilo en un grupo bromo para proporcionar un intermedio de acuerdo con Bentz et al., 2006 y Matsuda et al., 2006).
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Con el anion acetiluro, este podna formar ademas un enlace carbono-carbono para proporcionar un compuesto trivalente que, tras la hidrogenacion catalttica/hidrogenolisis en presencia de hidrogeno sobre Pd-C al 10%, podna proporcionar un compuesto trivalente que contenga un manodisacarido con conexion p-1,2 saturado y completamente desprotegido. La acetilacion convencional del mismo podna proporcionar un derivado acetilado. Ademas, el tratamiento con SO3/Py/piridina podna proporcionar un derivado sulfatado.
Ejemplos
Smtesis experimental de compuestos manooligosacarido trivalentes con conexion p-1,2 Compuestos
La smtesis experimental de manosidos trivalentes con conexion p se describe a continuacion utilizando los numeros de referencia de la Figura 2.
Fenil 2-0-acetil-4,6-0-benciliden-3-0-p-metoxibencil-1-tio-a-D-manopiranosido (2): A una solucion del compuesto 1 (1,85 g, 3,85 mmoles) en piridina (10 mL) se le anadio anhndrido acetico (5 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporo seguido de co-evaporacion con tolueno (3x10 mL). La mezcla de reaccion bruta se purifico sobre SiO2 (hexano/EtOAc, 5:1) para proporcionar el compuesto 2 puro (1,9 g, 94%) en forma de una espuma incolora. ESI-HRMS, Calc. para C2gH3oO7SNa [M + Na]+: 545,1610; Encontrado: 545,1622.
2-Azidoetil 2-0-acetil-4,6-0-benciliden-3-0-p-metoxibencil-a-D-manopiranosido (3): A una solucion del compuesto 2 (1,5 g, 2,87 mmoles) y 2-azidoetanol (300 mg, 3,44 mmoles) en CH2Cl2 (15 mL) se le anadieron tamices moleculares de 4 A (1,5 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos en atmosfera de argon. Se anadio NIS (775 mg, 3,44 mmoles) y la mezcla de reaccion se enfrio a -40°C seguido de la adicion de TMSOTf (38 mg, 31 pl, 0,17 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a la misma temperatura y se sofoco con Et3N (100 pl). La mezcla de reaccion se filtro sobre un lecho de celite y se lavo con CH2O2 (40 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (30 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2 X 30 mL) y solucion de salmuera (2 x 30 mL), respectivamente. La capa organica se seco a continuacion (Na2SO4), se concentro y se purifico sobre SO2 (hexano/EtOAc, 7:2) para proporcionar 3 puro (890 mg, 62%) en forma de una espuma incolora. ESI-HRMS, Calc. para C25H29N3OsNa [M + Na]+: 522,1852; Encontrado: 522,1839.
2-Azidoetil 4,6-0-benciliden-3-0-p-metoxibencil-a-D-manopiranosido (4): A una solucion del compuesto 3 (780 mg, 0,05 mmoles) en MeOH (20 mL) se le anadio metoxido de sodio (0,1 M en MeOH, 600 pL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio Dowex® 50WX8-100 (H+) para neutralizar. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con metanol (3x10 mL). La capa organica combinada se evaporo hasta sequedad a presion reducida para proporcionar el compuesto 4 (690 mg, cuantitativo) en forma de un aceite incoloro. Los datos de caracterizacion para 4 estan de acuerdo con lo referido en la bibliograffa (Alpe et al., 2003).
2-Azidoetil (4,6-0-benciliden-2,3-di-0-p-metoxibencil-(6-D-mano-piranosil)-(1^2)-4,6-0-benciliden-3-0-p-
metoxibencil-Gf-D-manopiranosido (6): A una solucion de donador de glicosilo 5 (1,5 g, 2,49 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) se le anadieron tamices moleculares de 4 A (2 g) y la mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente en atmosfera de argon. Se anadieron BSP (630 mg, 2,99 mmoles) y TTBP (930 mg, 3,74 mmoles) a -60°C seguido de la adicion de Tf2O (920 mg, 550 pl, 3,24 mmoles) y agitacion en las mismas condiciones durante 30 min. El compuesto 4 (950 mg, 2,08 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se anadio a la mezcla de reaccion a -78°C y se agitaron durante 2 h a esta temperatura antes de enfriar con Et3N (1 mL). La mezcla de reaccion se filtro a continuacion a traves de un lecho de celite seguido de lavado con CH2Cl2 (60 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (2 x 30 mL), salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4), se concentro y se purifico sobre SiO2 (hexano/EtOAc, 5:2) para proporcionar el isomero p 6 (1,27 g, 65%) en forma de una espuma incolora. ESI-HRMS, Calc. para C52H57N3O-MNa [M + Na]+: 970,3739; Encontrado: 970,3717.
2-Azidoetil (2,3,4,6-tetra-0-acetil-j6-D-manopiranosil)-(1^2)-3,4,6-tri-0-acetil-a-D-manopiranosido (7): A una solucion agitada del compuesto 6 (1,0 g, 1,05 mmoles) y 1,3-propanoditiol (915 mg, 850 pL, 8,44 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se le anadio TFA-H2O (5 mL, 4:1) a 0°C y se continuo la agitacion durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (15 mL) y se lavo con CH2Cl2 (4X15 mL) para eliminar todos los materiales organicos no polares. La capa acuosa se evaporo seguido de co-evaporacion con tolueno (4 x 20 mL) a presion reducida. El producto bruto se disolvio a continuacion en piridina (20 mL) seguido de la adicion de Ac2O a 0°C, despues de lo cual la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. Los disolventes se evaporaron a presion reducida seguido de co-evaporacion con tolueno (3 x 20 mL). La mezcla bruta se purifico a continuacion sobre SiO2 (hexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el producto acetilado 7 (675 mg, 91%) en forma de un polvo de color blanco. ESI-HRMS, Calc. para C28H39N3O1sNa [M + Na]+: 728,2127; Encontrado: 728,2112.
1,2,3-Tris[1-[(2,3,4,6-tetra-0-acetil16-D-manopiranosil)-(1^2)-(3,4,6-tri-0-acetil-a-D-manopiranosiloxi-etil)]-4-[metil-1- oxi]triazolil]propano (9), es decir, compuesto de acuerdo con la formula (IV) de la invencion: A una solucion de 2- azidoetil glicosido 7 (300 mg, 0,43 mmoles) y 8 (26,6 mg, 0,13 mmoles) en ‘BuOH^O^^Ch (6 ml, 1:1:1, v/v/v), se le anadieron sulfato de cobre (6,2 mg, 0,04 mmoles) y ascorbato sodico (15,3 mg, 0,08 mmoles) respectivamente y se calentaron a 55°C durante 12 h. Se vertieron NH4Cl saturado y agua (20 mL, 1:1) en la solucion seguido de extraccion con CH2Cl2 (3 X 20 mL). La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro, se concentro y se purifico sobre
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SiO2 (MeOH en CH2CI2 al 4%) para proporcionar el compuesto del tftulo 9 puro (260 mg, 87%) en forma de un solido incoloro. Rf: 0,45 (7% MeOH en CH2Cl2); [a]o25 -67 ,5° (c 1, CHCh); RMN H1 (600 ,13 MHz, CDCls) 5 7 ,80 (s, 1 H), 7 ,73 (s, 1 H), 7 ,72 (s, 1 H), 5 ,48-5 ,46 (m, 3 H), 5 ,25-5 ,21 (m, 6 H), 5 ,04-5 ,00 (m, 3 H), 4 ,91-4 ,87 (m, 3 H), 4 ,81-4 ,77 (m, 5 H),
4 ,70-4 ,69 (m, 3 H), 4 ,67-4 ,55 (m, 10 H), 4 ,34-4 ,30 (m, 3 H), 4 ,28-4 ,27 (m, 3 H), 4 ,20-4 ,16 (m, 3 H), 4 ,14-4 ,09 (m, 3 H), 4 ,02-3 ,99 (m, 6 H), 3 ,93-3 ,90 (m, 3 H), 3 ,82 (quintete, J = 5 ,2 Hz, 1 H), 3 ,69-3 ,54 (m, 10 H), 2,23 (s ancho, 9 H), 2 ,12 (s ancho, 9 H), 2 ,09 (s ancho, 9 H), 2 ,04 (s ancho, 9 H), 2 ,03 (s ancho, 6 H), 2 ,02 (s ancho, 9 H), 2 ,01 (s, 3 H), 2 ,00 s ancho, 9 H); RMN C13 (150 ,9 MHz, CDCh) 5 170 ,8 (3 C), 170,6, 170,5 (2 C), 170,3, 170, 2 (4 C), 170,1, 169,9, 169,8 (2 C), 169,6 (3 C), 169,2, 169,1 (2 C), 145,5, 145,0, 144,9, 123,8, 123,7 (2 C), 97,4 (3 C), 96,2 (3 C), 77,1, 72,1 (2 C), 72,0, 71,9, 71,8 (2 C), 70,6, 70 ,5 (2 C), 70,0 (4 C), 69,9, 68,9 (2 C), 68,8, 68,4 (3 C), 66,0 (3 C), 65,9 (3 C), 64,7 (3 C), 64,4 (2 C), 63,5, 62,3 (3 C), 61,6, 61,5 (2 C), 49,7 (2 C), 49,6, 20,7 (6 C), 20,6 (6 C), 20,5 (6 C), 20,4 (3 C); MALDI-TOF-MS, Calc. para C96H131N9O57Na [M + Na]+: 2344 ,752; encontrado: 2344 ,768.
1,2,3-Tris[1-((6-D-manopiranosil)-(1^2)-(cr-D-manopiranosiloxietil)]-4-[metil-1-oxi]triazolil]propano (10): A una solucion del compuesto 9 (47 mg, 0,02 mmoles) en MeOH (3 mL) se le anadio metoxido de sodio (0,1 M en MeOH, 100 pl) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio Dowex® 50WX8-100 (H+) para neutralizar. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con metanol (3 x 20 mL). La capa organica combinada se evaporo hasta sequedad a presion reducida para proporcionar 10 puro (27 mg, 93%) en forma de una espuma de color blanco. [a]D25-2,0° (c 1, H2O); RMN H1 (600,13 MHz, D2O) 5 8,09 (s ancho, 2 H), 8,08 (s, 1H), 4,92-4,90 (m, 3H), 4,74 (s ancho, 2 H), 4,70-4,64 (m, 13 H), 4,14-4,09 (m, 3 H), 4,08-4,06 (m, 3 H), 4,00 (d, J = 3,2 Hz, 3 H), 3,97-3,87 (m, 8 H), 3,74-3,61 (m, 21 H), 3,55 (t, J = 9,7 Hz, 3 H), 3,36-3,32 (m, 3 H), 3,02-2,98 (m, 3 H); RMN C13 (150,9 MHz, D2O) 5 144,0 (3 C), 125,6 (3 C), 98,5 (3 C), 97,3 (3 C), 77,0 (3 C), 76,8, 76,3 (3 C), 72,8 (2 C), 72,7 (3 C), 70,7 (3 C), 69,8 (3 C), 69,0 (2 C), 66,6 (4 C), 66,5 (3 C), 65,5 (3 C), 63,3 (2 C), 62,1,60,9 (3 C), 60,2 (3 C), 50,1 (3 C); MALDI-TOF-MS, Calc. para C54H89N9O36Na [M + Na]+: 1462,530; encontrado: 1462,548.
El mismo compuesto, de acuerdo con la formula (IV) de la invencion, es decir, 1,2,3-tris[1-[(2,3,4,6-tetra-0-acetil16-D- manopiranosil)-(1^2)-(3,4,6-tri-0-acetil-cr-D-manopiranosiloxietil)]-4-[metil-1-oxi]triazolil]-propano (9) se produjo a mayor escala en otro experimento. La smtesis completa o la caracterizacion de productos intermedios o productos finales no se muestran aqrn, pero dicha smtesis proporciono el compuesto puro 1,2,3-tris[1-[(2,3,4,6-tetra-0-acetil-j6- D-manopiranosil)-(1^2)-(3,4,6-tri-0-acetil-cr-D-manopiranosiloxietil)]-4-[metil-1-oxi]triazolil]-propano (9) a partir de los compuestos 7 y 8 de manera analoga a la descrita anteriormente (230 mg, 74%) en forma de un solido incoloro.
Smtesis del analogo del compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la formula (IV) de la invencion con conector elongado
3-Azidopropil 2-0-acetil-4,6-0-benciliden-3-0-p-metoxibencil-cr-D-manopiranosido (13): A una solucion del compuesto 2 (2 g, 3,82 mmoles) y 3-azido-1-propanol (464 mg, 4,59 mmoles) en CH2O2 (15 mL) se le anadieron tamices moleculares de 4 A (1,5 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo atmosfera de argon. Se anadio NIS (1,03 g, 4,59 mmoles) y la mezcla de reaccion se enfrio a -40°C seguido de la adicion de TMSOTf (45 mg, 36 pl, 0,20 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a la misma temperatura y se sofoco con Et3N (100 pl). La mezcla de reaccion se filtro sobre un lecho de celite y se lavo con CH2O2 (40 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (30 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2 X 30 mL) y solucion de salmuera (2 x 30 mL), respectivamente. La capa organica se seco despues (Na2SO4), se concentro y se purifico sobre SiO2 para proporcionar 13 puro (1,09 g, 56%) en forma de una espuma incolora. Calc. para C26H3-iN3O-i8Na [M + Na]+: 536,2127; encontrado: 536,1952
3-Azidopropil 4,6-0-benciliden-3-0-p-metoxibencil-<c-D-manopiranosido (14): A una solucion del compuesto 13 (920 mg, 1,79 mmoles) en MeOH (20 mL) se le anadio metoxido de sodio (0,1 M en MeOH, 600 pL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Se anadio Dowex® 50WX8-100 (H+) para neutralizar. La mezcla de reaccion se filtro y se lavo con metanol (4x15 mL). La capa organica combinada se evaporo hasta sequedad a presion reducida para proporcionar el compuesto 14 (827 mg, 96%) en forma de un aceite incoloro.
3-Azidopropil (4,6-0-benciliden-2,3-di-0-p-metoxibencil-(6-D-manopiranosil)-(1^2)-4,6-0-benciliden-3-0-p-
metoxibencil-cr-D-manopiranosido (15): A una solucion de donador de glicosilo 5 (1,24 g, 2,03 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) se le anadieron tamices moleculares de 4 A (2 g) y la mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente en atmosfera de argon. Se anadieron BSP (511 mg, 2,44 mmoles) y TTBP (727 mg, 2,92 mmoles) a -60°C seguido de la adicion de Tf2O (690 mg, 412 pl, 2,44 mmoles), despues de lo cual la mezcla de reaccion se agito en las mismas condiciones durante 30 min. El compuesto 14 (800 mg, 1,69 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se anadio a la mezcla de reaccion a -78°C y se agito durante 2 h a esta temperatura antes de enfriar con Et3N (1 mL). La mezcla de reaccion se filtro a continuacion a traves de un lecho de celite seguido de lavado con CH2Cl2 (60 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (2 x 30 mL), salmuera (20 mL), se seco (Na2SO4) se concentro y se purifico sobre SiO2 para proporcionar el isomero p de 15 (930 mg, 57%) en forma de una espuma incolora. ESI-HRMS, Calc. para C53H59N3O-MNa [M + Na]+: 985,0500; encontrado: 984,3821.
3-Azidopropil (2,3,4,6-tetra-0-acetil-(6-D-manopiranosil)-(1^2)-3,4,6-tri-0-acetil-cr-D-manopiranosido (16): A una solucion agitada del compuesto 15 (800 mg, 0,832 mmoles) y 1,3-propanoditiol (901 mg, 835 pL, 8,32 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) se le anadio TFA-H2O (5 mL, 4:1) a 0°C y se continuo la agitacion durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (15 mL) y se lavo con CH2Cl2 (4X15 mL) para eliminar todos los materiales organicos no polares. La capa acuosa se evaporo seguido de co-evaporacion con tolueno (4 x 20 mL)
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a presion reducida. El producto bruto se disolvio a continuacion en piridina (15 mL) seguido de la adicion de AC2O (10 mL) a 0°C, despues de lo cual la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. Los disolventes se evaporaron a presion reducida seguido de co-evaporacion con tolueno (3 x 20 mL). La mezcla bruta se purifico a continuacion sobre SO2 (hexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el producto acetilado 16 (365 mg, 61%) en forma de un polvo de color blanco. ESI-HRMS, Calc. para C29H4-iN3O-i8Na [M + Na]+: 742,6507; Encontrado: 742,2282.
1,2,3-Tris[1-[(2,3,4,6-tetra-0-acetil16-D-manopiranosil)-(1^2)-(3,4,6-tri-0-acetil-Gr-D-manopiranosil-oxipropil)]-4- [metil-1-oxi]triazolil]propano (17): A una solucion de 8 (26,6 mg, 0,13 mmoles) y 2-azidopropil glicosido 16 (300 mg, 0,41 mmoles) en ‘BuOH:H2O:CH2Cl2 (6 mL, 1:1:1, v/v/v) se le anadieron sulfato de cobre (6,3 mg, 0,042 mmoles) y ascorbato de sodio (15,4 mg, 0,08 mmoles) respectivamente y la mezcla se calento a 55°C durante 12 h. Se vertieron NH4Cl saturado y agua (20 mL, 1:1) en la solucion seguido de extraccion con CH2Cl2 (3 X 20 mL). La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro, se concentro y se purifico sobre SiO2 (4% MeOH en CH2Ch) para proporcionar 17 puro (160 mg, 62%) en forma de un solido incoloro. RmN H1 (600,13 MHz, CDCh) 5 7,69 (s, 1 H), 7,63 (s, 2 H), 5,485,47 (m, 3 H), 5,26-5,21 (m, 6 H), 5,05-5,03 (m, 3 H), 4,96-4,93 (m, 3 H), 4,77-4,73 (m, 8 H), 4,63 (s, 4 H), 4,49-4,45 (m, 6 H), 4,34-4,28 (m, 6 H), 4,34-4,22 (m, 3 H), 4,04-4,00 (m, 6 H), 3,87-3,85 (m, 3 H), 3,79-3,76 (m, 1 H), 3,76-3,73 (m, 3 H), 3,68-3,64 (m, 7 H), 3,48-3,37 (m, 3 H), 2,23 (s ancho, 9 H), 2,22-2,19 (m, 6 H), 2,09 (s ancho, 9 H), 2,08 (s ancho, 9 H), 2,04 (s, ancho, 9 H), 2,02 (s, ancho, 9 H), 2,01 (s, ancho, 9 H), 1,99 (s, ancho, 9 H); RMN C13 (150,9 MHz, CDCh) 5 170,9 (3 C), 170,6 (3 C), 170,4 (3 C), 170,3 (3 C), 169,9 (3 C), 169,6 (3 C), 169,3 (3 C), 145,6, 145,2 (2 C), 122,9, 122,7 (2 C), 97,8 (3 C), 96,3 (3 C), 77,3, 72,1 (3 C), 72,0 (3 C), 70,6 (3 C), 70,3 (3 C), 70,2 (2 C), 68,7 (3 C), 68,5 (3 C), 66,1 (3 C), 65,0 (3 C), 64,8 (3 C), 64,6 (2 C), 63,8, 62,4 (3 C), 61,8 (3 C), 47,1 (3C), 30,0 (3 C), 20,8 (6 C), 20,7 (9 C), 20,6 (6 C); ESI- HRMS, Calc. para C99H137N9O57H [M + H]+: 2364,8100; encontrado: 2364,8168.
Ensayos biologicos de compuestos manooligosacarido con conexion (3-1,2 sinteticos de acuerdo con la invencion
Los compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 de acuerdo con la invencion se sometieron a ensayo a continuacion para determinar su actividad inmunologica. Como los experimentos fueron conducidos por expertos en el campo de la inmunologfa, las muestras han sido renombradas, documentadas y referidas en consecuencia. Los compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 sintetizados en experimentos previos son referidos en los ensayos biologicos como sigue:
CM-C8-2010 se refiere a un compuesto manooligosacarido con conexion p-1,2 de acuerdo con la realizacion preferida y descrito anteriormente como compuesto de formula IV y proporcionado en la Fig. 2 como compuesto 9.
RP-I-82 2010 se refiere a un compuesto manooligosacarido con conexion p-1,2 de acuerdo con la otra realizacion preferida y se somete a ensayo su actividad biologica en el ejemplo 4. El esquema de smtesis para este compuesto se describe en la Fig. 4 y su estructura como producto final 17.
CM-C4-2010, CM-C7-2010 y CM-C4-2011 se refieren a estructuras proporcionadas en las Figuras 7a, Fig. 7b y Fig. 7c, respectivamente.
Ademas de las citoquinas comentadas en la descripcion, los cultivos celulares se sometieron a ensayo adicionalmente para determinar el efecto sobre el factor de necrosis tumoral TNF en el ejemplo 4. El TNF es una citoquina inflamatoria pleiotropica que se expresa en los mastocitos y esta presente a concentraciones mas altas en el lfquido broncoalveolar de pacientes con asma, particularmente en el lfquido de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con asma mas severa. Se ha sugerido que quizas desempena un papel en el asma refractario.
PBMC humanas
Las PBMC humanas se aislaron a partir de muestras de sangre heparinizada con centrifugacion en gradiente de densidad de Ficoll (Ficoll-Paque, Amersham Pharmacia Biotech, Suecia). Las PBMC se lavaron dos veces con solucion salina equilibrada de Hanks (HBSS) y se suspendieron en medio RPMI con un suplemento de suero autologo al 5%, L-glutamina 2 mM (Fluka Biochemica, Alemania) y 100 pg/ml de gentamicina (Biological Industries, Israel). La suspension celular se diluyo en el medio de cultivo basado en RPMI a 106 celulas/mL y se aplicaron sobre placas de cultivo de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA, EE.UU.).
Ejemplo 1 Induccion de citoquinas por compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 sinteticos
Los oligosacaridos sinteticos se sometieron a ensayo para determinar la produccion de citoquinas IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-y, en muestras de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) de tres sujetos atopicos. Las PBMC se estimularon anadiendo oligosacaridos solubilizados en suspension de cultivo celular. Los oligosacaridos con conexion p-1,2 polivalentes sinteticos utilizados en este ejemplo son una molecula de acuerdo con el compuesto de formula (IV) de la invencion (codificado como CM-C8-2010), monosacarido trivalente (R = H) codificado como CM- C4-2010 y disacarido pentavalente (R = O) codificado como CM-C7-2010. Las estructuras qmmicas de CM-C4-2010 y CM-C7-2010 se muestran en las Figuras 7a y 7b. Las respuestas de citoquinas de PBMC se detectaron 72 h despues del comienzo de la estimulacion midiendo la secrecion de citoquinas con kits LINCOplex™ de citoquina humana de alta sensibilidad (LINCO Research, St. Charles, MO, EE.UU.) utilizando instrumental Luminex100™. Los analisis se realizaron de acuerdo con el protocolo del fabricante empleando la tecnologfa Luminex. De los
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oligosacaridos sometidos a ensayo, un fuerte inductor de IFN-y e IL-10 fue una molecula de acuerdo con el compuesto de formula (IV) de la invencion codificada como CM-C8-2010, un inductor moderado una molecula codificada como CM-C7-2010 y un inductor debil una molecula codificada como CM-C4-2010 (Figura 5). No se observo produccion de IL-4 e IL-5 en absoluto.
Ejemplo 2 Efecto de compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 sinteticos sobre la respuesta inmunitaria inducida por alergenos
Para demostrar que la invencion era valida, se estudio el efecto de la molecula sintetica de acuerdo con el compuesto de formula (IV) de la invencion codificado como CM-C8-2010 sobre la produccion de IL-5, una de las principales citoquinas de tipo Th2 que promueven la inflamacion alergica, en un cultivo de PBMC estimulado por alergenos (abedul) de cuatro pacientes alergicos al abedul (A, B, C, D) con rinitis alergica. Como control negativo se utilizo monosacarido acetilado trivalente codificado como CM-C4-2011. La estructura qmmica de CM-C4-2011 se muestra en la Figura 7c. Las PBMC se aislaron y cultivaron como se ha descrito anteriormente. Se utilizo extracto de alergeno completo de abedul a una concentracion de 50 pg/mL y CM-C8-2010 a una concentracion de 20 pg/mL. Los cultivos se incubaron durante 72 horas. Tras la estimulacion, se midio la produccion de IL-5 con kits LINCOplex™ utilizando instrumental Luminex100™. En los cultivos de todos los pacientes con rinitis, CM-C8-2010 suprimio eficazmente la respuesta de IL-5 inducida por alergenos de abedul, mientras que no se observo supresion con CM-C4-2011 (Fig. 6).
Ejemplo 3 Comparacion de compuestos manooligosacarido con conexion p-1,2 sinteticos con coadyuvantes de la tecnica anterior en la supresion de la respuesta inmunitaria inducida por alergenos
El efecto de la molecula sintetica de acuerdo con el compuesto de formula (IV) de la invencion codificado como CM- C8-2010 sobre la produccion de IL-4, IL-5 e IL-13, las principales citoquinas de tipo Th2 que promueven la inflamacion alergica, fue estudiado en un cultivo de PBMC estimulado con alergeno (abedul) de 26 pacientes alergicos al abedul con rinitis alergica. El efecto se comparo con el del monofosforil lfpido A 3-desacilado (MPL), el derivado no toxico del lipopolisacarido de Salmonella minnesota (LPS), y la secuencia de ADN bacteriano inmunoestimuladora (CpG-ODN-1). Estas moleculas han sido sometidas a ensayo clmicamente de manera satisfactoria como coadyuvantes en la inmunoterapia con alergenos. Se utilizo otra secuencia de ADN bacteriano (CpG-ODN-2) sin actividad inmunoestimuladora como control negativo. Las PBMC se recogieron durante una estacion con gran cantidad de polen de abedul, se aislaron y se cultivaron como se ha descrito anteriormente. Se utilizo extracto de alergeno completo de abedul a una concentracion de 50 pg/mL y CM-C8-2010 a concentraciones de 200 y 20 pg/mL. Se utilizaron CpG-ODN-1 y CpG-ODN-2 a una concentracion de 5 pg/mL y MPL a una concentracion de 10 pg/mL basandose en experimentos publicados anteriormente. Los cultivos se incubaron durante 24 horas. Tras la estimulacion, se midieron las producciones de IL-4, IL-5 e IL-13 con kits LINCOplex™ utilizando instrumental Luminex100™. Para el analisis solo se incluyeron los cultivos con fuertes respuestas de citoquinas inducidas. CM-C8-2010 suprimio las respuestas de IL-4, IL-5 e IL-13 inducidas por alergenos de abedul de manera mas eficaz que CpG-ODN-1 o MPL (Tabla 1). El efecto supresor se observo en mayor numero de sujetos que con CpG-ODN-1 o MPL.
Tabla 1: Porcentaje medio (DT) de respuesta de citoquinas inducida por Abedul
- IL-4 IL-5 IL-13
- Numero de sujetos
- 19 15 17
- CM-C8-2010; 200 pg/mL
- 78,6 (24,3) 70,6 (22,6) 58,5 (48,0)
- CM-C8-2010; 20 pg/mL
- 90,8 (22,7) 86,0 (25,9) 85,9 (97,5)
- CpG-ODN-1; 5 pg/mL
- 139,8 (71,8) 75,4 (29,7) 73,3 (80,3)
- CpG-ODN-2; 5 pg/mL
- 99,5 (35,6) 105,8 (38,8) 92,7 (108,5)
- MPL; 10 pg/mL
- 88,0 (23,8) 91,3 (20,6) 61,6 (68,3)
Los resultados muestran que el compuesto de acuerdo con la presente invencion proporciona una mejor supresion en comparacion con los coadyuvantes de la tecnica anterior. En este experimento los resultados mostraron adicionalmente una menor variacion entre pacientes para el compuesto de acuerdo con la presente invencion que 5 para los compuestos de la tecnica anterior. Las reacciones alergicas dependen de varias respuestas y se ven afectadas por numerosos factores reguladores. Por lo tanto, cuando CpG-ODN-1 proporciona una respuesta leve con respecto a IL-5 e IL-13, la respuesta a IL-4 es deficiente. En comparacion con esto, el resultado obtenido con un compuesto de la invencion es muy prometedor, ya que tales caractensticas pronostican una mejor expectativa de terapia y adecuacion a la mayor parte de los pacientes.
10 Ejemplo 4 Induccion de citoquinas por oligosacarido sintetico
Se sometio a ensayo el oligosacarido sintetico codificado como RP-I-82 para determinar la produccion de citoquinas IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF e IFN-y en las muestras de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) de tres sujetos. Las PBMC se estimularon anadiendo oligosacarido solubilizado en suspension de cultivo celular. El oligosacarido oligovalente sintetico con conexion p-1,2 utilizado en este ejemplo era una molecula de acuerdo con el 15 compuesto de formula (IV) de la invencion (codificado como RP-I-82). El esquema de smtesis y la estructura qmmica del RP-I-82 se muestran en la Figura 4 (compuesto 9). Un control positivo fue manano de Candida albicans (CAM) hidrolizado con acido. Las respuestas de citoquinas de las PBMC se detectaron 24 horas despues del comienzo de la estimulacion midiendo la secrecion de citoquinas con kits LINCOplex™ de citoquina humana de alta sensibilidad (LINCO Research, St. Charles, MO, EE.UU.) utilizando instrumental Luminex100™. Los analisis se realizaron de 20 acuerdo con el protocolo del fabricante empleando la tecnologfa Luminex. El oligosacarido sometido a ensayo era un fuerte inductor de IL-10 y TNF y un inductor moderado de IFN-y (Tabla 2). No se observo produccion de IL-4, IL-5 e IL-13 en absoluto.
Tabla 2. Produccion de citoquinas (pg/mL), media (DT).
- IL-4 IL-5 IL-13 IL-10 IFN-y TNF
- Sin estfmulo
- 2,0 (0,6) 0,0 (0,0) 0,5 (0,0) 7,7 (4,4) 1,3 (0,4) 18 (14)
- RP-I-82; 20 pg/mL
- 2,6 (0,8) 0,1 (0,2) 0,6 (0,2) 110(109) 10 (15) 52 (26)
- RP-I-82; 200 pg/mL
- 2,7 (0,2) 0,2 (0,2) 0,5 (0,0) 843 (253) 18 (25) 295 (146)
- CAM; 200 pg/mL
- 61 (36) 20 (2,2) 48 (8,4) 193 (11) 727(901) 156 (158)
25 A partir de estos resultados, se puede concluir que el compuesto de acuerdo con la presente invencion (RP-I-82) proporciona una induccion espedfica de citoquinas de la produccion de IL-10, IFN-y y TNF en suspension de cultivo celular. Para IL-10 y TNF esta fue considerablemente mayor que para el control, manano de Candida albicans (CAM). Tambien es digno de mencion que dicho control, CAM indujo todas las citoquinas en comparacion con la muestra del blanco (sin estimulacion), mientras que el compuesto de acuerdo con la presente invencion (RP-I-82) 30 proporciono una induccion selectiva, un papel importante en la regulacion a la baja de las respuestas de tipo Th2 hacia los alergenos.
Referencias
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Claims (15)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto manooligosacarido con conexion p-1,2 oligo- o multivalente inmunoestimulador de formula (I)
imagen1 en donde- n es de 0 a 6, m es de 3 a 5 y en donde cada R se selecciona independientemente entre acetilo (COCH3) e hidrogeno (H), y en donde los manooligosacaridos con conexion P-1,2 estan con un grupo conector (B) conectado a una unidad nucleo central o portador (A),- los manooligosacaridos con conexion p-1,2 estan conectados mediante alfa al grupo conector (B);- el grupo conector (B) consiste en una estructura-X-Y'-Z-en dondeX es cero o representa el grupo -CH2-, o un atomo de O, S o N;Y' representa un radical triazol, que esta unido a X a partir del nitrogeno 1 de dicho triazol con el grupo -(CH2V, en donde p es de 1 a 6, y que esta unido a Z a partir del carbono 4 de dicho grupo triazol con el grupo -(cH2)q-, en donde q es de 1 a 6, y los manooligosacaridos con conexion p-1,2 estan conectados mediante alfa al grupo conector (B);Z es cero o representa un atomo seleccionado entre O, S o N; y - la unidad nucleo o portador (A) es un radical alifatico o aromatico no sustituido o sustituido. - 2. El compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la reivindicacion 1, en dondeX es O,Y' representa un radical triazol, que esta unido a X a partir del nitrogeno 1 de dicho triazol con el grupo-(CH2)p-, en donde p es de 1 a 3; y que esta unido a Z a partir del carbono 4 con el grupo -(CH2)q-, en donde q es 1 o2, yZ es O.
- 3. El compuesto inmunoestimulador de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el compuesto esta de acuerdo conla formula (II)5101520253035
imagen2 en donde cada R se selecciona independientemente entre un grupo acetilo (COCH3), hidrogeno (H), trifluoroacetilo (COCF3) o sulfonato u otro grupo ester. - 4. El compuesto inmunoestimulador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde cada R es acetilo (COCH3).
- 5. El compuesto inmunoestimulador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.
- 6. El compuesto inmunoestimulador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como coadyuvante de una vacuna.
- 7. El compuesto inmunomodulador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o cualquier combinacion de las mismas, para su uso en el tratamiento de una afeccion que se puede prevenir o tratar induciendo una respuesta inmunitaria de tipo Treg y/o Th1, y/o inhibiendo una de tipo Th2.
- 8. El compuesto inmunoestimulador para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde la afeccion es la alergia atopica inmediata de tipo I.
- 9. El compuesto inmunoestimulador para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en donde la afeccion se selecciona del grupo que consiste ena) smdrome de eccema atopico/dermatitis (AEDS),b) asma alergica,c) rinitis alergicad) urticaria alergica,e) alergia alimentaria,f) alergia al veneno, yg) rinoconjuntivitis alergica.
- 10. El compuesto inmunoestimulador para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde la afeccion es una enfermedad infecciosa.
- 11. La composicion inmunoestimuladora que comprende al menos uno de los compuestos inmunoestimuladores de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 anteriores o sus mezclas, y un portador farmaceuticamente aceptable, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en portadores transdermicos, portadores transmucosales, portadores orales, portadores parenterales, portadores para formulaciones de deposito, y portadores para formulaciones de liberacion prolongada.
- 12. La composicion inmunoestimuladora de acuerdo con la reivindicacion 10 u 11, en donde el portador es un portador transmucosal para administracion sublingual y/o bucal.
- 13. La composicion inmunoestimuladora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde esta comprende adicionalmente una preparacion alergenica para inmunoterapia con alergenos espedficos; y/o un medicamento adicional para la alergia o el asma.
- 14. La composicion inmunoestimuladora de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 anteriores, en donde esta comprende adicionalmente un antigeno espedfico de microbios para la vacunacion contra enfermedadesinfecciosas; y/o un agente antimicrobiano.
- 15. El compuesto inmunomodulador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a combinacion de las mismas, para su uso como un aditivo alimentario o una preparacion nutricional.4 o cualquier
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