JP6057249B2 - 反応方法および反応装置 - Google Patents

Description

本発明は、反応方法および反応装置に関する。

１９９０年代頃から、主に医薬品開発の分野で、コンビナトリアル合成（combinatorial synthesis）という新しい技術が注目を集めてきた。コンビナトリアル合成とは、組み合わせによって多数の化合物群（ライブラリー）を一度に合成する手法である（特許文献１）。

コンビナトリアル合成の一手法として、例えば、スプリット・ミックス法（N-mix法）が挙げられる。スプリット・ミックス法は、H. Mario Geysenらによって構築されたペプチド固相合成法である。スプリット・ミックス法では、ペプチド増端の各段階で、アミノ酸をペプチド結合させた固相担体からサンプルを切り出すことなく、一旦、Ｎ種の担体を均一に混合した後に等分し、その後、次のＮ種のアミノ酸を結合させる。すなわち、スプリット・ミックス法では、担体ごとに１種類のペプチド鎖が生成することになり、例えば、各段階で天然アミノ酸２０種全てを結合させれば、特定の長さのペプチドについて、天然アミノ酸２０種類全ての組み合わせからなるペプチドライブラリーを構築することができる。

しかしながら、スプリット・ミックス法では、反応工程数が多くなると、副生成物の数および総量が急速に増加する。その結果、生成する化合物の構造信頼性が確保できず、アッセイの再現性が低下したり、スクリーニング上のノイズが多くなったりするという問題点が明らかになっている。

特表２００２−５１７４７４号公報

本発明は、簡便でかつ低コストであり、反応信頼性および反応効率に優れた反応方法および反応装置を提供する。

本願発明者は、複数の反応部を用いて特定の方法にて反応を行うことにより、低コストにて信頼性に優れた反応を行うことができ、簡便かつ効率的に多種類の反応生成物を得ることができることを見出した。

本発明の一態様に係る反応方法は、Ｋ×Ｍ×Ｎ個（ここで、Ｋ、Ｍ、およびＮは独立して２以上の整数である。）の反応部において反応を行う方法であって、
Ｋ×Ｍ×Ｎ個の前記反応部は、Ｘ方向にＫ個、該Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個、および該Ｘ方向および該Ｙ方向と交差するＺ方向にＮ個配列させることができ、
Ｘ方向においてｋ番目に位置し、Ｙ方向においてｍ番目に位置し、かつＺ方向においてｎ番目に位置する反応部が下記式（１）で表され、
［ｋ，ｍ，ｎ］ ・・・・・（１）
（式中、ｋは１〜Ｋの整数を表し、ｍは１〜Ｍの整数を表し、ｎは１〜Ｎの整数を表す。）
上記式（１）においてｋ＝１である反応部において１番目の反応Ａ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｋ＝Ｋである反応部においてＫ番目の反応Ａ_Ｋを行う工程と、
上記式（１）においてｍ＝１である反応部において１番目の反応Ｂ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｍ＝Ｍである反応部においてＭ番目の反応Ｂ_Ｍを行う工程と、
上記式（１）においてｎ＝１である反応部において１番目の反応Ｃ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｎ＝Ｎである反応部においてＮ番目の反応Ｃ_Ｎを行う工程と、を含む。

上記反応方法において、前記反応Ａ_１〜Ａ_Ｋは、Ｙ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる前記反応部で行われ、前記反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍは、Ｘ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる前記反応部で行われ、前記反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎは、Ｘ−Ｙ平面に平行な面に配列させることができる前記反応部で行われることができる。

上記反応方法において、前記反応部において行われる反応はペプチド合成反応、核酸合成反応、または糖鎖合成反応のいずれかであってもよい。この場合、前記反応部において行われる反応はペプチド合成反応であってもよい。

上記反応方法において、前記反応部は、担体を含む反応器であり、前記反応器は、前記反応液を通過させることができ、かつ前記担体が通過できない穴を有し、前記担体の表面が前記反応液に接触することにより、前記反応が前記担体の表面で行われてもよい。

本発明の別の一態様に係る反応装置は、Ｘ方向にＫ個、該Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個、および該Ｘ方向および該Ｙ方向と交差するＺ方向にＮ個配列させることができるＫ×Ｍ×Ｎ個の反応部（ここで、Ｋ、Ｍ、およびＮは独立して２以上の整数である。）と、前記Ｙ方向に平行に配置され、かつ、前記Ｘ方向および前記Ｚ方向に配列する第１の骨組みと、前記Ｚ方向に平行に配置され、かつ、前記Ｘ方向および前記Ｙ方向に配列する第２の骨組みと、前記Ｘ方向に平行に配置され、かつ、前記Ｙ方向および前記Ｚ方向に配列する第３の骨組みと、を含む。

上記反応装置において、前記Ｘ方向に隣り合う反応部は、同一の前記第３の骨組みによって保持され、前記Ｙ方向に隣り合う反応部は、同一の前記第１の骨組みによって保持され、前記Ｚ方向に隣り合う反応部は、同一の前記第２の骨組みによって保持されていてもよい。

上記反応装置は支持部材をさらに含み、前記支持部材は、前記第１の骨組みを貫通させる穴、前記第２の骨組みを貫通させる穴、および前記第３の骨組みを貫通させる穴を有していてもよい。

上記反応装置において、前記反応部は、担体を含む反応器であり、前記反応器は、反応液を通過させることができ、かつ前記担体が通過できない穴を有し、前記担体の表面が前記反応液に接触することにより、前記反応が前記担体の表面で行われていてもよい。

上記反応装置において、ペプチド合成反応、核酸合成反応、または糖鎖合成反応のいずれかを行ってもよい。この場合、上記反応装置はペプチド合成反応に使用されるものであってもよい。

上記反応装置は、上記反応方法に使用してもよい。

上記反応方法および上記反応装置によれば、簡便でかつ低コストであり、反応信頼性および反応効率に優れている。また、例えば、上記反応方法において、ペプチド合成反応、核酸合成反応、糖鎖合成反応等の多段階（例えばｍ段階）の反応工程（ここで、ペプチド、核酸、糖鎖を１個伸ばす工程を１工程とする）において複数種類（例えばｎ種類）の基質を用いて合成を行う場合、ｎ種類すべての基質を用いて生成される反応生成物の種類はｎ^ｍ種類であるため、これらのｎ^ｍ種類の反応生成物を別々に合成する場合、ｎ^ｍ段階の合成工程が必要になる。このため、例えば、反応段階が３段階であって、かつｎ種類の基質を使用する場合、ｎ^３段階の合成工程が必要になる。

これに対して、上記反応方法によれば、例えば、使用する基質がｎ種類であって、かつＫ＝Ｍ＝Ｎ＝ｎの場合、Ｋ＋Ｍ＋Ｎ（＝３ｎ）段階の反応工程のみでｎ^３種類の反応生成物を得ることができる。これにより、低コストにて信頼性に優れた反応を行うことができ、簡便かつ効率的に多種類の反応生成物を得ることができる。

図１は、本発明の第１の実施形態に係る反応方法の概念を模式的に説明する図である。 図２は、本発明の第１の実施形態に係る反応方法を説明するフローチャートである。 図３は、本発明の第１の実施形態に係る反応装置１００を模式的に示す斜視図である。 図４は、図３に示される反応装置１００から反応器１０を取り除いた状態を示す斜視図である。 図５は、図３に示される反応装置１００に設けられる反応器１０および複合部材４０を模式的に示す斜視図である。 図６は、図３に示される支柱部材３０がＸ方向およびＹ方向に配列された状態を模式的に示す斜視図である。 図７は、図３に示される反応装置１００から、Ｙ方向およびＺ方向に配列した反応器１０を含む連結ユニット５０ｘが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。 図８は、図７に示される連結ユニット５０ｘを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である。 図９は、図３に示される反応装置１００から、Ｘ方向およびＺ方向に配列した反応器１０を含む連結ユニット５０ｙが取り外された状態を模式的に示す斜視図である（反応器１０および紐１３は図示しない。）。 図１０は、図９に示される連結ユニット５０ｙを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である。 図１１は、図３に示される反応装置１００から、Ｘ方向およびＹ方向に配列した反応器１０を含む連結ユニット５０ｚが取り外された状態を模式的に示す斜視図である（反応器１０および紐１３は図示しない。）。 図１２は、図１１に示される連結ユニット５０ｚを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である。 図１３は、本発明の第２の実施形態に係る反応装置２００を模式的に示す斜視図である。 図１４は、図１３に示される反応装置２００から第１の骨組み１２７および第２の骨組み１２３を取り除いた状態を示す斜視図である。 図１５は、図１３に示される反応装置２００に設けられる反応器１１０を模式的に示す斜視図である。 図１６は、図１５に示される反応器１１０内に含まれる袋１３１（反応漕）を模式的に示す斜視図である。 図１７は、図１３に示される反応装置２００に設けられる反応器の別の一例（反応器２１０）を模式的に示す斜視図である。 図１８は、図１３に示される反応装置２００に設けられる反応器の他の一例（反応器３１０）を模式的に示す斜視図である。 図１９は、図１３に示される反応装置２００から、Ｙ方向およびＺ方向に配列した反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｘが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。 図２０は、図１９に示される連結ユニット１５０ｘを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である。 図２１は、図１３に示される反応装置２００から、Ｘ方向およびＺ方向に配列した反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｙが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。 図２２は、図１３に示される反応装置２００から、Ｘ方向およびＹ方向に配列した反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｚが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。 図２３は、本発明の第３の実施形態に係る反応方法を説明するフローチャートである。

以下、図面を参照しつつ、本発明を詳細に説明する。なお、本発明において、格別に断らない限り、「部」は「質量部」を意味し、「％」は「質量％」を意味する。

１．第１実施形態
１．１．反応方法
１．１．１．概念
図１は、本発明の第１実施形態に係る反応方法の概念を模式的に説明する図である。図１には、本実施形態に係る反応方法で使用される反応装置１０００が模式的に示されている。反応装置１０００はＫ×Ｍ×Ｎ個（ここで、Ｋ、Ｍ、およびＮは独立して２以上の整数である。）の反応部１を含む。

本実施形態に係る反応方法は、Ｋ×Ｍ×Ｎ個の反応部１において反応を行う方法であって、Ｋ×Ｍ×Ｎ個の反応部１は、Ｘ方向にＫ個、Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個、およびＸ方向およびＹ方向と交差するＺ方向にＮ個配列させることができ、Ｘ方向においてｋ番目に位置し、Ｙ方向においてｍ番目に位置し、かつＺ方向においてｎ番目に位置する反応部１が下記式（１）で表され、
［ｋ，ｍ，ｎ］ ・・・・・（１）
（式中、ｋは１〜Ｋの整数を表し、ｍは１〜Ｍの整数を表し、ｎは１〜Ｎの整数を表す。）
上記式（１）においてｋ＝１である反応部１において１番目の反応Ａ_１を行う工程、…および下記式（１）においてｋ＝Ｋである反応部１においてＫ番目の反応Ａ_Ｋを行う工程と、上記式（１）においてｍ＝１である反応部１において１番目の反応Ｂ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｍ＝Ｍである反応部１においてＭ番目の反応Ｂ_Ｍを行う工程と、上記式（１）においてｎ＝１である反応部１において１番目の反応Ｃ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｎ＝Ｎである反応部１においてＮ番目の反応Ｃ_Ｎを行う工程と、を含む。

すなわち、本実施形態に係る反応方法において、反応Ａ_１〜Ａ_Ｋは、Ｙ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる反応部１で行われ、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍは、Ｘ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる反応部１で行われ、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎは、Ｘ−Ｙ平面に平行な面に配列させることができる反応部１で行われることができる。より具体的には、図１を参照すると、本実施形態に係る反応方法において、反応Ａ_１は、Ｙ−Ｚ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｋ＝１である反応部１を用いて行われ、反応Ａ_２は、Ｙ−Ｚ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｋ＝２である反応部１を用いて行われ、…反応Ａ_Ｋは、Ｙ−Ｚ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｋ＝Ｋである反応部１を用いて行われる。また、本実施形態に係る反応方法において、反応Ｂ_１は、Ｘ−Ｚ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｍ＝１である反応部１を用いて行われ、反応Ｂ_２は、Ｘ−Ｚ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｍ＝２である反応部１を用いて行われ、…反応Ｂ_Ｍは、Ｘ−Ｚ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｍ＝Ｍである反応部１を用いて行われる。さらに、本実施形態に係る反応方法において、反応Ｃ_１は、Ｘ−Ｙ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｎ＝１である反応部１を用いて行われ、反応Ｃ_２は、Ｘ−Ｙ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｎ＝２である反応部１を用いて行われ、…反応Ｃ_Ｎは、Ｘ−Ｙ平面に平行な各面に含まれる、上記式（１）においてｎ＝Ｎである反応部１を用いて行われる。

なお、本実施形態に係る反応方法は、後述する第２実施形態に係る反応方法にも適用することができる。また、本実施形態において、Ｘ方向とは、Ｘ軸（図１参照）と平行な方向をいい、Ｙ方向とは、Ｙ軸（図１参照）と平行な方向をいい、Ｚ方向とは、Ｚ軸（図１参照）と平行な方向をいう（後述する他の実施形態でも同様である）。また、図１には、Ｘ方向、Ｙ方向およびＺ方向が互いに直交する場合を示している（後述する他の実施形態でも同様である）。

図１には、Ｋ，Ｍ，Ｎの数が同じである場合（Ｋ＝Ｍ＝Ｎ＝３の場合）、すなわち、（３×３×３）個の反応部１を有する反応装置１０００が示されている。また、図１において、反応部１は、Ｘ方向にＫ（＝３）個、Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ（＝３）個、およびＸ方向およびＹ方向と交差するＺ方向にＮ（＝３）個配列している。すなわち、Ｘ方向において座標軸の交点から近いほうからｋ番目に位置し、Ｙ方向において座標軸の交点から近いほうからｍ番目に位置し、かつＺ方向において座標軸の交点から近いほうからｎ番目に位置する反応部はが上記式（１）のように［ｋ，ｍ，ｎ］と表される。なお、図１では、各反応部１の位置が上記式（１）で表されている。例えば、図１において、Ｘ方向において座標軸の交点から近いほうから３番目に位置し、Ｙ方向において座標軸の交点から近いほうから２番目に位置し、かつＺ方向において座標軸の交点から近いほうから１番目に位置する反応部１は［３，２，１］と表される。

１．１．２．工程
図２は、本発明の第１の実施形態に係る反応方法を説明するフローチャートである。図２のフローチャートについて、図１に示される反応装置１０００を用いた場合を例にとり説明する。

１．１．２−１．ステップＳ１００
最初に、ステップＳ１００を行う。まず、上記式（１）においてｋ＝１である反応部１において１番目の反応Ａ_１を行う（ステップＳ１０〜１２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［１，１，１］、［１，１，２］、［１，１，３］、［１，２，１］、［１，２，２］、［１，２，３］、［１，３，１］、［１，３，２］、［１，３，３］の位置にある９個の反応部１において、１番目の反応Ａ_１を行う。

次に、上記式（１）においてｋ＝２である反応部１において２番目の反応Ａ_２を行う（ステップＳ１３、Ｓ１４、Ｓ１１、Ｓ１２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［２，１，１］、［２，１，２］、［２，１，３］、［２，２，１］、［２，２，２］、［２，２，３］、［２，３，１］、［２，３，２］、［２，３，３］の位置にある９個の反応部１において、２番目の反応Ａ_２を行う。

次いで、上記式（１）においてｋ＝３（＝Ｋ）である反応部１において３（＝Ｋ）番目の反応Ａ_{３（＝Ｋ）}を行う（ステップＳ１３、Ｓ１４、Ｓ１１、Ｓ１２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［３，１，１］、［３，１，２］、［３，１，３］、［３，２，１］、［３，２，２］、［３，２，３］、［３，３，１］、［３，３，２］、［３，３，３］の位置にある９個の反応部１において、３（＝Ｋ）番目の反応Ａ_{３（＝Ｋ）}を行う。このように、ステップＳ１２の反応をＫ回繰り返して行い、Ｘ＞ＫとなったらステップＳ１００を終了する。

１．１．２−２．ステップＳ２００
まず、上記式（１）においてｍ＝１である反応部１において１番目の反応Ｂ_１を行う（ステップＳ２０〜２２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［１，１，１］、［１，１，２］、［１，１，３］、［２，１，１］、［２，１，２］、［２，１，３］、［３，１，１］、［３，１，２］、［３，１，３］の位置にある９個の反応部１において、１番目の反応Ｂ_１を行う。

次に、上記式（１）においてｍ＝２である反応部１において２番目の反応Ｂ_２を行う（ステップＳ２３、Ｓ２４、Ｓ２１、Ｓ２２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［１，２，１］、［１，２，２］、［１，２，３］、［２，２，１］、［２，２，２］、［２，２，３］、［３，２，１］、［３，２，２］、［３，２，３］の位置にある９個の反応部１において、２番目の反応Ｂ_２を行う。

次いで、上記式（１）においてｍ＝３（＝Ｍ）である反応部１において３（＝Ｍ）番目の反応Ｂ_{３（＝Ｍ）}を行う（ステップＳ２３、Ｓ２４、Ｓ２１、Ｓ２２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［１，３，１］、［１，３，２］、［１，３，３］、［２，３，１］、［２，３，２］、［２，３，３］、［３，３，１］、［３，３，２］、［３，３，３］の位置にある９個の反応部１００において、３（＝Ｍ）番目の反応Ｂ_{３（＝Ｍ）}を行う。このように、ステップＳ２２の反応をＭ回繰り返して行い、Ｙ＞ＭとなったらステップＳ２００を終了する。

１．１．２−３．ステップＳ３００
まず、上記式（１）においてｎ＝１である反応部１において１番目の反応Ｃ_１を行う（ステップＳ３０〜３２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［１，１，１］、［２，１，１］、［３，１，１］、［１，２，１］、［２，２，１］、［３，２，１］、［１，３，１］、［２，３，１］、［３，３，１］の位置にある９個の反応部１において、１番目の反応Ｃ_１を行う。

次に、上記式（１）においてｎ＝２である反応部１において２番目の反応Ｃ_２を行う（ステップＳ３３、Ｓ３４、Ｓ３１、Ｓ３２）。すなわち、図１の反応装置１において、［１，１，２］、［２，１，２］、［３，１，２］、［１，２，２］、［２，２，２］、［３，２，２］、［１，３，２］、［２，３，２］、［３，３，２］の位置にある９個の反応部１において、２番目の反応Ｃ_２を行う。

次いで、上記式（１）においてｎ＝３（＝Ｎ）である反応部１において３（＝Ｎ）番目の反応Ｃ_{３（＝Ｎ）}を行う（ステップＳ３３、Ｓ３４、Ｓ３１、Ｓ３２）。すなわち、図１の反応装置１０００において、［１，１，３］、［２，１，３］、［３，１，３］、［１，２，３］、［２，２，３］、［３，２，３］、［１，３，３］、［２，３，３］、［３，３，３］の位置にある９個の反応部１において、３（＝Ｎ）番目の反応Ｃ_{３（＝Ｎ）}を行う。このように、ステップＳ３２の反応をＮ回繰り返して行い、Ｚ＞ＮとなったらステップＳ３００を終了する。

なお、ステップＳ１００〜Ｓ３００における反応Ａ_１〜Ａ_Ｋ、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍ、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎの順序を入れ替えてもよい。すなわち、反応Ａ_１〜Ａ_Ｋ内での順序、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍ内での順序、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎ内での順序を入れ替えてもよいし、あるいは、例えば、反応Ａ_１〜Ａ_Ｋの前に、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍまたは反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎを行ってもよいし、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍの前に反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎを行ってもよい。また、反応部１は、Ｘ方向、Ｙ方向、およびＺ方向に配列した状態で反応を行わなくてもよく、例えば、反応部１がＸ，Ｙ，Ｚ方向に配列した状態で反応させずに、例えば、本実施形態に係る反応装置１０００を用いる反応方法のように、反応部１が配列していない状態で反応を行なってもよい。さらに、反応Ａ_１〜Ａ_Ｋ、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍ、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎの種類は同じであってもよいし、それぞれ異なっていてもよい。上述した、反応Ａ_１〜Ａ_Ｋ、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍ、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎの順序を入れ替えてもよい点、反応部１の位置を変えた後に反応を行ってもよい点、ならびに反応Ａ_１〜Ａ_Ｋ、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍ、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎの種類が同じまたは異なってもよい点は、後述する第２実施形態および第３実施形態でも同様である。

本実施形態に係る反応方法において、反応部１で行われる反応はペプチド合成反応、核酸合成反応、または糖鎖合成反応のいずれかであってもよく、なかでも、本発明の効果によって、効率性、簡便性、信頼性、およびコストパフォーマンスの点でより大きな便益を享受できる点で、ペプチド合成反応であることが好ましい。また、反応部１は、反応が行われる領域であり、反応部１として例えば、後述する反応器１０、１１０、２１０、３１０を用いることができる。

１．２．反応装置
１．２．１．構成
本実施形態に係る反応装置１００の構成を図３および図４に示す。図３は、本実施形態に係る反応装置１００を模式的に示す斜視図である。図４は、図３に示される反応装置１００から反応器１０を取り除いた状態を示す斜視図である。図３の反応装置１００は、図１の反応装置１０００の一例であり、反応器１０は、図１の反応部１の一例である。なお、図３の反応装置１００は、図１の反応装置１０００と同様に、３×３×３＝２７個の反応部（反応器１０）を有しているが、反応部の数はこれに限定されない。

本実施形態に係る反応装置１００を用いて、図１の反応方法を実施することができる。また、本実施形態に係る反応装置１００は図１の反応方法と同様に、Ｋ，Ｍ，Ｎの数が同じである場合（Ｋ＝Ｍ＝Ｎ＝３の場合）を示す。

本実施形態に係る反応装置１００は、図３に示されるように、複数個（２７個）の反応部１０と、第１の骨組み（棒）２７と、第２の骨組み（棒）２３と、第３の骨組み（棒）２５とを含む。２７個の反応部１０は、Ｘ方向に３個、Ｘ方向と交差（直交）するＹ方向に３個、およびＸ方向およびＹ方向と交差（直交）するＺ方向に３個配列する。すなわち、反応部１０は、Ｘ−Ｙ平面と平行な３つの面にそれぞれ９個、Ｙ−Ｚ平面と平行な３つの面にそれぞれ９個、Ｚ−Ｘ平面と平行な３つの面にそれぞれ９個配置されている。

図３および図４に示されるように、第１の骨組み２７はＹ方向に平行に配置され、かつ、Ｘ方向およびＺ方向に配列している。第２の骨組み２３はＺ方向に平行に配置され、かつ、Ｘ方向およびＹ方向に配列している。第３の骨組み２５はＸ方向に平行に配置され、かつ、Ｙ方向およびＺ方向に配列している。図３および図４の反応装置１００では、第１の骨組み２７、第２の骨組み２３、および第３の骨組み２５はそれぞれ、複数本（９本）設けられている。なお、ｎ＝３の反応器１０の近傍に位置する第１の骨組み２７および第３の骨組み２５にはネジ溝（図示せず）が設けられており、締結部材（ナット）２４をねじ込むことにより、第１の骨組み（棒）２７および第３の骨組み（棒）２５を支持部材２０に固定することができる。また、Ｘ方向またはＹ方向に隣り合う支持部材２０の間の距離を所定の長さに保持させるために、図３および図４に示されるように、Ｘ方向またはＹ方向に隣り合う支持部材２０の間にスペーサー２９を設けてもよい。これにより、ナット２４をねじ込んで支持部材２０に固定した場合、Ｘ方向またはＹ方向に隣り合う支持部材２０の間の距離が短くなることを防止することができる。

図５は、図３に示される反応装置１００に設けられる反応器１０および複合部材４０を模式的に示す斜視図である。また、図６は、図３に示される支柱部材３０がＸ方向およびＹ方向に配列された状態を模式的に示す斜視図である。

図５に示されるように、複合部材４０は支持部材２０および支柱部材３０を含み、支柱部材３０は土台２１および第２の骨組み２３を含む。支持部材２０には、第１の骨組み２７を貫通させるための穴２０ｙ、第３の骨組み２５を貫通させるための穴２０ｘ、第２の骨組み２３を貫通させるための穴２０ｚが設けられている。

また、支柱部材３０の第２の骨組み２３にはネジ溝２２が設けられており、また、支持部材２０の穴２０ｚには、ネジ溝は設けられていない。また、図３に示されるように、土台２１の上には３個の支持部材２０が積み上げられ、上端はナット（図示せず）をねじ込むことで固定できる。

すなわち、図６に示されるように、支柱部材３０をＸ方向およびＹ方向に３個ずつ配列させ、各支柱部材３０の第２の骨組み２３を３個の支持部材２０の穴２０ｚに通すことにより、図３に示されるように、Ｚ方向に延びる支持部材２０をＸ方向およびＹ方向に配列させる。

また、図３に示されるように、支持部材２０には、反応器１０を繋ぐ紐１３を止めるネジ２４が設けられている。反応器１０、第１の骨組み２７、第２の骨組み２３、第３の骨組み２５、複合部材４０（支持部材２０および支柱部材３０）および紐１３の材質は特に限定されないが、反応の際に使用する液が接触しても反応しない材質であることが好ましい。反応器１０は例えばステンレス（メッシュ）等の金属、ポリプロピレン等のプラスチックからなり、第１の骨組み２７、第２の骨組み２３、第３の骨組み２５、複合部材４０（支持部材２０および支柱部材３０）および紐１３は例えばステンレスからなる。

反応器（反応部）１０は、図示しない担体を含む。反応器１０は、反応液を通過させることができ、かつ担体が通過できない穴を有する。反応器１０は図３に示されるように、紐１３を介して各支持部材２０に取り付けられている。また、図５に示されるように、反応器１０の上面１０ａおよび下面１０ｂに網１２（例えばステンレス網）が設けられている。網１２の網目（穴）は、反応液を通過させることができるが、担体が通過できない大きさを有する。反応器１０には、網１２の網目を介して反応液を入れたり出したりすることができる。後述するように、反応器１０では、担体の表面に反応液が接触することにより、担体の表面で反応が行われる。

担体は、反応を行う表面を有するものであれば特に限定されないが、例えば、粒子状、平板状であることができる。また、担体の材質としては、例えば、無機化合物、有機化合物（例えば樹脂等の高分子化合物）、無機／有機複合体が挙げられる。

１．２．２．反応方法
次に、図３の反応装置１００を用いた反応方法について、図７ないし図１２を参照して説明する。図７は、図３に示される反応装置１００から、Ｙ方向およびＺ方向に配列した反応器１０を含む連結ユニット５０ｘが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。図８は、図７に示される連結ユニット５０ｘを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である。図９は、図３に示される反応装置１００から、Ｘ方向およびＺ方向に配列した反応器１０を含む連結ユニット５０ｙが取り外された状態を模式的に示す斜視図である（反応器１０および紐１３は図示しない。）。図１０は、図９に示される連結ユニット５０ｙを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である。図１１は、図３に示される反応装置１００から、Ｘ方向およびＹ方向に配列した反応器１０を含む連結ユニット５０ｚが取り外された状態を模式的に示す斜視図である（反応器１０および紐１３は図示しない。）。図１２は、図１１に示される連結ユニット５０ｚを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である。

本実施形態では、３種類のアミノ酸（以下、α、β、γとする。）を用いてトリペプチドを合成する場合について述べる。すなわち、本実施形態で合成されるトリペプチドは下記の２７種類であり、具体的には下記の通りである。
α−α−α、α−α−β、α−α−γ、α−β−α、α−β−β、α−β−γ、
α−γ−α、α−γ−β、α−γ−γ、β−α−α、β−α−β、β−α−γ、
β−β−α、β−β−β、β−β−γ、β−γ−α、β−γ−β、β−γ−γ、
γ−α−α、γ−α−β、γ−α−γ、γ−β−α、γ−β−β、γ−β−γ、
γ−γ−α、γ−γ−β、γ−γ−γ

まず、連結部材４０を安定して設置するための土台２１と、土台２１から垂直に伸びる棒（第２の骨組み）２３とを有する支柱部材３０を３×３＝９個用意して、図６のように並べる。

次に、支持部材２０の穴２０ｚ（図５参照）に、支柱部材３０の第２の骨組み２３をＺ方向に串刺しにして、さらに穴２０ｘに第３の骨組み２５を串刺しにし、穴２０ｙに第１の骨組み２７を串刺しにして、構造的に安定な複合部材４０を組み立てる（図３参照）。なお、図４には、複合部材４０の各支持部材２０において各反応部１０が紐１３を介して取り付けられる位置を明らかにするために、反応部１０と接続する紐１３が取り付けられる位置に、反応部１０の位置情報［ｋ，ｍ，ｎ］（ここで、ｋ、ｍ、ｎは上記（１）で定義したとおりである。）が記載されている。なお、上記記載は任意であり、支持部材２０に直接記載せずに、上記位置情報を記載したタグ（図示せず）を支持部材２０に取り付けてもよい。タグの材質は、反応液から影響を受けにくい材質であればよい。反応器１０の位置情報が、その反応器１０が取り付けられる支持部材２０の表面に示されていることにより、所定の反応器１０の位置情報に基づいて所定の反応器１０で合成される反応生成物を知ることができる。例えば、反応装置１００で行われる反応がペプチド合成反応であって、反応生成物がペプチドである場合、あとでそのペプチド配列をペプチドシーケンサーで求めなくても、支持部材２０に記載された所定の反応器１０の位置情報に基づいて、所定の反応器１０で合成されるペプチドの配列を容易に知ることができる。また、反応装置１００で行われる反応が核酸や糖鎖の合成反応である場合も同様に、支持部材２０に記載された所定の反応器１０の位置情報に基づいて、所定の反応器１０で合成される反応生成物の配列を容易に知ることができる。

まず、図３に示される反応装置１００の支持部材２０の穴２０ｘ（図５参照）から第３の骨組み２５を抜いて、図７に示されるように、Ｙ−Ｚ平面に平行である、上記式（１）においてｋ＝３である９個の反応器１０を含む連結ユニット５０ｘを取り出す。ここで、図８に示されるように、上記式（１）においてｋ＝３である９個の反応部１０を含む連結ユニット５０ｘを１枚の板のように扱って、図９に示されるように、連結ユニット５０ｘに含まれる９個の反応器１０を、反応漕２６中の反応液２８に浸すことにより、連結ユニット５０ｘに含まれる９個の反応器１０において一括してアミノ酸γの伸長処理を一度に行う。なお、撹拌子３７を用いて反応液２８を撹拌した状態で反応を行ってもよい。次に、反応器１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｋ＝２である９個の反応器１０を含む連結ユニット５０ｘを取り出して、アミノ酸βの伸長処理を一度に行う。次いで、反応器１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｋ＝１である９個の反応器１０を含む連結ユニット５０ｘを取り出して、アミノ酸αの伸長処理を一度に行う。その後に、反応器１０を洗浄した後、支持部材２０の穴２０ｘに第３の骨組み２５を差し込んで図３で示される状態にもどす。この時点で合成された、上記式（１）で表される各反応器１０内に含まれる担体に結合したアミノ酸は、以下の表１に示す通りである。

次に、図３に示される反応装置１００の支持部材２０の穴２０ｙ（図５参照）から第１の骨組み２７を抜いて、図９に示されるように、Ｘ−Ｚ平面に平行である、上記式（１）においてｍ＝１である９個の反応器１０の連結ユニット５０ｙを取り出す。ここで、図１０に示されるように、図８に示される連結ユニット５０ｘと同様の方法にて、上記式（１）においてｍ＝１である９個の反応部１０を含む連結ユニット５０ｙを１枚の板のように扱って、連結ユニット５０ｙに含まれる９個の反応器１０を、反応漕２６中の反応液２８に浸すことにより、該９個の反応器１０において一括してアミノ酸αの伸長処理を一度に行う。次に、反応器１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｍ＝２である９個の反応器１０を含む連結ユニット５０ｙを取り出して、アミノ酸βの伸長処理を一度に行う。次いで、反応器１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｍ＝３である９個の反応器１０を含む連結ユニット５０ｙを取り出して、アミノ酸γの伸長処理を一度に行う。その後に、反応器１０を洗浄した後、支持部材２０の穴２０ｙに第１の骨組み２７を差し込んで図３で示される状態にもどす。この時点で合成された、上記式（１）で表される各反応器１０内に含まれる担体に結合したアミノ酸は、以下の表２に示す通りである。

次いで、図３に示される反応装置１００の支持部材２０の穴２０ｚから第２の骨組み２３を抜いて、図１１に示されるように、Ｘ−Ｙ平面に平行である、上記式（１）においてｎ＝３である９個の反応器１０の連結ユニット５０ｚを取り出す。ここで、図１２に示されるように、図８に示される連結ユニット５０ｘと同様の方法で、上記式（１）においてｎ＝３である９個の反応部１０を含む連結ユニット５０ｚを１枚の板のように扱うことにより、連結ユニット５０ｚに含まれる９個の反応器１０を、反応漕２６中の反応液２８に浸して、連結ユニット５０ｚに含まれる９個の反応器１０において一括してアミノ酸γの伸長処理を一度に行う。次に、反応器１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｎ＝２である９個の反応器１０を含む連結ユニット５０ｚを取り出して、アミノ酸βの伸長処理を一度に行う。次いで、反応器１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｎ＝１である９個の反応器１０を含む連結ユニット５０ｚを取り出して、アミノ酸αの伸長処理を一度に行う。その後に、各連結ユニット５０ｚの反応器１０を洗浄した後、支持部材２０の穴２０ｚに第２の骨組み２３を差し込んで図３で示される状態にもどす。この時点で合成された、上記式（１）で表される各反応器１０内に含まれる担体に結合したアミノ酸は、以下の表３に示す通りである。以上により、９工程のペプチド合成工程によって、２７種類のトリペプチドを高い信頼性にて簡便でかつ効率的に合成することができる。

なお、本実施形態では、３種類のアミノ酸を用いて２７種類のトリペプチドを合成する場合を例にとり説明したが、あるいは、例えば、９種類のアミノ酸を用いて２７種類のトリペプチドを合成してもよい。すなわち、上記連結ユニット５０ｙを用いた反応においてδ、ε、ζのアミノ酸伸長処理を行い、上記連結ユニット５０ｚを用いた反応においてではη、θ、ιのアミノ酸伸長処理を行っても良い。さらにより多い種類のアミノ酸、例えば、本実施形態において２０種類のアミノ酸を用いてトリペプチドを合成する場合、２０×２０×２０個＝８，０００個の反応器を用意して、２０＋２０＋２０＝６０工程のペプチド合成反応によって、８，０００個のトリペプチドを安価でかつ効率的に合成することができる（後述する第２実施形態でも同様の作用効果を有する。）。

なお、本実施形態に係る反応装置は、化学反応だけでなく、例えば、粒子（ビーズ）の表面に多種類の塗料をコーティングする場合にも適応することができる。すなわち、図３および図４に示される反応装置１００の反応器１０に、反応液の代わりに塗料を入れ、担体として粒子を入れて、図２のステップＳ１２、Ｓ２２、およびＳ３２の反応で使用する塗料の種類を変えることにより、各種の塗料がコーティングした多種類の粒子を簡便にかつ効率的に製造することができる。

１．２．３．作用効果
１．２．３−１．既存の技術
コンビナトリアル合成によってペプチドを合成する場合、例えば、使用するすべてのアミノ酸を用いて網羅的にペプチドを合成する場合、２０種類のアミノ酸が固定化された２０種類の担体（粒子）を混和したものを２０等分にしたうえで、それぞれについて、２０種類のアミノ酸をそれぞれ１残基伸ばし、さらにそれらを２０等分し、２０種類のアミノ酸を１残基伸ばすという方法が採用されている（スプリット合成法）。

この場合、例えば、トリペプチドを合成するには、２０×２０×２０＝８，０００種類のトリペプチドが固定化された担体（粒子）の混合物を得ることができるが、該混合物中には８，０００種類もの粒子が混在している。したがって、この粒子の混合物中から、所望の配列を有する特定の粒子を選別するためには、該粒子の混合物から所定の性質を有する粒子を選別したうえで、ペプチドシークエンサーを用いることにより、粒子のペプチド配列を求める必要がある。

さらにスプリット合成法では、所定の性質を有する粒子を同定した後で、そのトリペプチドを改めて合成して、その性質を確認する必要がある。

一方、コンビナトリアル合成には、パラレル合成法という手法もある。パラレル合成法は、通常、数個の反応漕中で反応を同時に別々に行う方法で、個々の反応槽で通常の有機合成が行われる。この方法では、必要な種類の化合物を得るためには、必要な種類の数の反応漕を用意しなければならない。パラレル合成法では、スプリット法と同様に多種類の化合物を合成することができるが、一度に反応を行うことができる反応漕の数に限りがあり、また、反応漕ごとに脱保護、縮合、洗浄などの有機化学合成の手法を適応する必要がある。さらに、パラレル合成法は単一の化合物からなるライブラリーであるため、アッセイや構造確認などの取扱いがスプリット合成法よりも容易であるが、スプリット合成法に比べて、同時に作られる化合物数が限られるという欠点を有する。

１．２．３−２．本実施形態に係る反応方法および反応装置の作用効果
これに対して、本実施形態に係る反応方法および反応装置によれば、上記式（１）においてｋ＝１である反応部において１番目の反応Ａ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｋ＝Ｋである反応部においてＫ番目の反応Ａ_Ｋを行う工程と、上記式（１）においてｍ＝１である反応部において１番目の反応Ｂ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｍ＝Ｍである反応部においてＭ番目の反応Ｂ_Ｍを行う工程と、上記式（１）においてｎ＝１である反応部において１番目の反応Ｃ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｎ＝Ｎである反応部においてＮ番目の反応Ｃ_Ｎを行う工程と、を含むことにより、既存の方法とおよび装置と比較して極めて簡便でかつ効率的に多種類の反応生成物を得ることができ、低コストにて信頼性に優れた反応を行うことができる。

すなわち、本実施形態に係る反応方法は、反応Ａ_１〜Ａ_Ｋが、Ｙ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる反応部で行われ、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍが、Ｘ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる反応部で行われ、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎが、Ｘ−Ｙ平面に平行な面に配列させることができる反応部で行われることにより、Ｙ−Ｚ平面に平行な面、Ｘ−Ｚ平面に平行な面、およびＹ−Ｚ平面に平行な面にそれぞれ配列することができる反応部を各面ごとに一体化して反応させるという、全く新規な概念に基づく反応方法である。本実施形態に係る反応方法によれば、Ｙ−Ｚ平面に平行な面、Ｘ−Ｚ平面に平行な面、およびＹ−Ｚ平面に平行な面ごとに、該当する反応部を取り出して反応を行うことにより、反応部の位置を入れ替えることなく各反応を行うことができるため、手間が少なく、複数の反応を簡便に行うことができる。

例えば、使用する基質がｎ種類であって、かつＫ＝Ｍ＝Ｎ＝ｎの場合、Ｋ＋Ｍ＋Ｎ（＝３ｎ）個の反応工程のみでｎ^３種類の反応生成物を得ることができるため、極めて簡便かつ効率的に反応を行うことができる。さらに、本実施形態に係る反応方法および反応装置によれば、すでに配列が既知の全てのペプチドが、十分量合成されているので、スプリット合成法で通常行われているようなペプチドの性質を確認する作業の必要がない。

２．第２実施形態
次に、本発明の第２の実施形態に係る反応装置２００について説明する。本実施形態に係る反応装置２００は、上記第１実施形態に係る反応装置１００と同様に、上記第１実施形態に係る反応方法の実施に用いることができる。

２．１．構成
図１３は、本発明の第２の実施形態に係る反応装置２００を模式的に示す斜視図である。図１４は、図１３に示される反応装置２００から第１の骨組み１２７および第２の骨組み１２３を取り除いた状態を示す斜視図である。

本実施形態に係る反応装置２００は、図１３に示されるように、反応部１１０と、第２の骨組み１２３と、第１の骨組み１２７と、第３の骨組み１２５とを有する。反応部１１０は、Ｘ方向にＫ個、Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個、およびＸ方向およびＹ方向と交差するＺ方向にＮ個の計Ｋ×Ｍ×Ｎ個（ここで、Ｋ、Ｍ、およびＮは独立して２以上の整数である。）配列させることができる。なお、図１３では、Ｋ，Ｍ，Ｎの数が同じである場合（Ｋ＝Ｍ＝Ｎ＝３の場合）を示している。

第１の骨組み１２７は、Ｙ方向に平行に配置され、かつ、Ｘ方向およびＺ方向に配列する。第２の骨組み１２３は、Ｚ方向に平行に配置され、かつ、Ｘ方向およびＹ方向に配列する。第３の骨組み１２５は、Ｘ方向に平行に配置され、かつ、Ｙ方向およびＺ方向に配列する。

図１３および図１４に示されるように、Ｘ方向に隣り合う反応部１１０は、同一の第３の骨組み１２５によって保持され、Ｙ方向に隣り合う反応部１１０は、同一の第１の骨組み１２７によって保持され、Ｚ方向に隣り合う反応部１１０は、同一の第２の骨組み１２３によって保持される。

次に、本実施形態に係る反応装置２００に含まれる反応器（反応部）１１０について説明する。図１５は、図１３に示される反応装置２００に設けられる反応器１１０を模式的に示す斜視図である。図１６は、図１５に示される反応器１１０内に含まれる袋１３１（反応漕）を模式的に示す斜視図である。

反応器１１０は反応液を通過させることができ、かつ担体１２４が通過できない穴を有する。より具体的には、図１５および図１６に示されるように、反応器１１０は、六面体（立方体）の各面に窓１２１を有し、その内部に空間１２２を有する。空間１２２には、担体１２４を充填した網目状の袋１３１が配置されている。この袋１３１の網目（穴）は、反応液が通過することができるが、担体１２４が通過することができない大きさを有する。後述するように、反応器１１０では、担体１２４の表面が反応液に接触することにより、担体１２４の表面で反応が行われる。

また、図１５に示されるように、反応器１１０には、第１の骨組み１２７、第２の骨組み１２３、および第３の骨組み１２５が貫通する穴１２０ｘ，１２０ｙ，１２０ｚが設けられている。

また、図１５に示される反応器１１０のかわりに、例えば、図１７に示される反応器２１０を用いることもできる。図１７は、図１３に示される反応装置２００に設けられる反応器の別の一例（反応器２１０）を模式的に示す斜視図である。反応器２１０は、図１５に示される反応器１１０において、袋１３１を網１１２に置き換えたものである。すなわち、図１７に示されるように、反応器２１０では、立方体の各面に設けられる窓１２１に網１１２が設けられており、内部に担体１２４が含まれている。この網１１２の網目（穴）は、反応液が通過することができるが、担体１２４が通過することができない大きさを有する。これにより、反応液は網１１２を介して反応器２１０を出入りできるが、担体１２４は網１１２から外に出ることができない。

あるいは、図１５に示される反応器１１０のかわりに、例えば、図１８に示される反応器３１０を用いることもできる。図１８は、図１３に示される反応装置２００に設けられる反応器の他の一例（反応器３１０）を模式的に示す斜視図である。反応器３１０は、図１５に示される反応器１１０において、袋１３１を反応槽１２５に置き換えたものである。すなわち、図１８に示されるように、反応器３１０の内部には、反応槽１２５が設けられており、この反応槽１２５の中に担体１２４（図示しない）が含まれる。反応液は、反応器３１０の窓１２１から出入りすることができる。

２．２．反応方法
次に、図１３の反応装置２００を用いた反応方法について、図１９ないし図２２を参照して説明する。図１９は、図１３に示される反応装置２００から、Ｙ方向およびＺ方向に配列した反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｘが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。図２０は、図１９に示される連結ユニット１５０ｘを用いて反応を行う工程を模式的に示す斜視図である（図２０において、反応器１１０の位置情報の記載は省略する。）。図２１は、図１３に示される反応装置２００から、Ｘ方向およびＺ方向に配列した反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｙが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。図２２は、図１３に示される反応装置２００から、Ｘ方向およびＹ方向に配列した反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｚが取り外された状態を模式的に示す斜視図である。

本実施形態では、上記第１実施形態に係る反応方法と同様に、３種類のアミノ酸（α、β、γ）を用いて２７種類のトリペプチドを合成する場合について述べる。本実施形態に係る反応方法は、上記第１実施形態に係る反応方法と基本的に同様である。

すなわち、本実施形態に係る反応方法は、Ｋ×Ｍ×Ｎ個の反応部（反応器１１０）において反応を行う方法であって、Ｋ×Ｍ×Ｎ個の反応部１は、Ｘ方向にＫ個、Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個、およびＸ方向およびＹ方向と交差するＺ方向にＮ個配列させることができ、Ｘ方向においてｋ番目に位置し、Ｙ方向においてｍ番目に位置し、かつＺ方向においてｎ番目に位置する反応部（反応器１１０）が下記式（１）で表され、
［ｋ，ｍ，ｎ］ ・・・・・（１）
（式中、ｋは１〜Ｋの整数を表し、ｍは１〜Ｍの整数を表し、ｎは１〜Ｎの整数を表す。）
上記式（１）においてｋ＝１である反応部（反応器１１０）において１番目の反応Ａ_１を行う工程、…および下記式（１）においてｋ＝Ｋである反応部（反応器１１０）においてＫ番目の反応Ａ_Ｋを行う工程と、上記式（１）においてｍ＝１である反応部（反応器１１０）において１番目の反応Ｂ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｍ＝Ｍである反応部１においてＭ番目の反応Ｂ_Ｍを行う工程と、上記式（１）においてｎ＝１である反応部（反応器１１０）において１番目の反応Ｃ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｎ＝Ｎである反応部１においてＮ番目の反応Ｃ_Ｎを行う工程と、を含む。

本実施形態に係る反応方法では、反応Ａ_１〜Ａ_Ｋは、Ｙ−Ｚ平面に平行な面に配列する反応部（反応器１１０）で行われ、反応Ｂ_１〜Ｂ_Ｍは、Ｘ−Ｚ平面に平行な面に配列する反応部（反応器１１０）で行われ、反応Ｃ_１〜Ｃ_Ｎは、Ｘ−Ｙ平面に平行な面に配列する反応部（反応器１１０）で行われることができる。

なお、図１９、図２１および図２２に示されるように、反応器１１０の表面には、反応部１１０の位置情報［ｋ，ｍ，ｎ］（ここで、ｋ、ｍ、ｎは上記（１）で定義したとおりである。）が記載されている。なお、上記記載は任意であり、反応器１１０に直接記載せずに、上記位置情報を記載したタグ（図示せず）を取り付けてもよい。タグの材質は、反応液から影響を受けにくい材質であればよい。反応器１１０の位置情報が反応器１１０の表面に示されていることにより、所定の反応器１１０の位置情報に基づいて所定の反応器１１０で合成される反応生成物を知ることができる。これにより、後で反応生成物の配列を調べなくても、所定の反応器１１０の位置情報に基づいて所定の反応器１１０で合成される反応生成物の配列を容易に知ることができる。

まず、図１３に示される反応装置２００の反応器１１０の穴１２０ｘ（図１５参照）から第３の骨組み１２５を抜いて、図１９に示されるように、Ｙ−Ｚ平面に平行である、上記式（１）においてｋ＝１である９個の反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｘを取り出す。ここで、図１９に示されるように、Ｙ方向に隣り合う第２の骨組み１２３に接し、Ｙ方向に平行に延びる連結部材１４２で第２の骨組み１２３を固定することにより、上記式（１）においてｋ＝１である９個の反応部１１０を含む連結ユニット１５０ｘを１枚の板のように扱って、連結ユニット１５０ｘに含まれる９個の反応器１１０を、反応漕１２６中の反応液１２８に浸すことにより、連結ユニット１５０ｘに含まれる９個の反応器１１０において一括してアミノ酸αの伸長処理を一度に行う。次に、反応器１１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｋ＝２である９個の反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｘを取り出して、アミノ酸βの伸長処理を一度に行う。次いで、反応器１１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｋ＝３である９個の反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｘを取り出して、アミノ酸γの伸長処理を一度に行う。その後に、反応器１１０を洗浄した後、反応器１１０の穴１２０ｘに第３の骨組み１２５を差し込んで図１３で示される状態にもどす。この時点で合成された、上記式（１）で表される各反応器１１０内に含まれる担体に結合したアミノ酸は、上記実施形態中の上記表１に示す通りである。

次に、図１３に示される反応装置２００の反応器１１０の穴１２０ｙ（図１５参照）から第１の骨組み１２７を抜いて、図２１に示されるように、Ｘ−Ｚ平面に平行である、上記式（１）においてｍ＝１である９個の反応器１１０を取り出す。ここで、図２１に示されるように、Ｘ方向に隣り合う第２の骨組み１２３に接し、Ｘ方向に平行に延びる連結部材１４２で第２の骨組み１２３を固定することにより、上記式（１）においてｍ＝１である９個の反応部１１０を含む連結ユニット１５０ｙを１枚の板のように扱って、図１９に示される連結ユニット１５０ｘと同様の方法にて、連結ユニット１５０ｙに含まれる９個の反応器１１０を、反応漕１２６中の反応液１２８に浸すことにより、該９個の反応器１１０において一括してアミノ酸αの伸長処理を一度に行う。次に、反応器１１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｍ＝２である９個の反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｙを取り出して、アミノ酸βの伸長処理を一度に行う。次いで、反応器１１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｍ＝３である９個の反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｙを取り出して、アミノ酸γの伸長処理を一度に行う。その後に、反応器１１０を洗浄した後、反応器１１０の穴１２０ｙに第１の骨組み１２７を差し込んで図１３で示される状態にもどす。この時点で合成された、上記式（１）で表される各反応器１１０内に含まれる担体に結合したアミノ酸は、上記実施形態中の上記表２に示す通りである。

次いで、図１３に示される反応装置２００の反応器１１０の穴１２０ｚから第２の骨組み１２３を抜いて、図２２に示されるように、Ｘ−Ｙ平面に平行である、上記式（１）においてｎ＝１である９個の反応器１１０を取り出す。ここで、図２２に示されるように、Ｙ方向に隣り合う第３の骨組み１２５に接し、Ｙ方向に平行に延びる連結部材１４２で第３の骨組み１２５を固定することにより、上記式（１）においてｎ＝１である９個の反応部１１０を含む連結ユニット１５０ｚを１枚の板のように扱うことにより、図１９に示される連結ユニット１５０ｘと同様の方法で、連結ユニット１５０ｚに含まれる９個の反応器１１０を、反応漕１２６中の反応液１２８に浸して、連結ユニット１５０ｚに含まれる９個の反応器１１０において一括してアミノ酸αの伸長処理を一度に行う。次に、反応器１１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｎ＝２である９個の反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｚを取り出して、アミノ酸βの伸長処理を一度に行う。次いで、反応器１１０を洗浄した後、同様の方法にて、上記式（１）においてｎ＝３である９個の反応器１１０を含む連結ユニット１５０ｚを取り出して、アミノ酸γの伸長処理を一度に行う。その後に、各連結ユニット１５０ｚの反応器１１０を洗浄した後、反応器１１０の穴１２０ｚに第２の骨組み１２３を差し込んで図１３で示される状態にもどす。この時点で合成された、上記式（１）で表される各反応器１１０内に含まれる担体に結合したアミノ酸は、上記実施形態中の上記表３に示す通りである。以上により、９工程のペプチド合成工程によって２７種類のトリペプチドを高い信頼性にて簡便でかつ効率的に合成することができる。

２．３．作用効果
本実施形態に係る反応方法および反応装置は、上記第１実施形態に係る反応方法および反応装置と同様の作用効果を有する。すなわち、本実施形態に係る反応方法および反応装置によれば、既存の方法および装置と比較して極めて簡便でかつ効率的に反応を行うことができる。これにより、低コストにて信頼性に優れた反応を行うことができ、簡便かつ効率的に多種類の反応生成物を得ることができる。

３．第３実施形態
３．１．反応方法
図２３は、本発明の第３の実施形態に係る反応方法を説明するフローチャートである。

本実施形態に係る反応方法は、Ｋ×Ｍ個（ここで、ＫおよびＭは独立して２以上の整数である。）の反応部において反応を行う方法であって、
Ｋ×Ｍ個の前記反応部は、Ｘ方向にＫ個、および該Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個配列させることができ、Ｘ方向においてｋ番目に位置し、かつＹ方向においてｍ番目に位置する反応部が下記式（２）で表され、
［ｋ，ｍ］ ・・・・・（２）
（式中、ｋは１〜Ｋの整数を表し、ｍは１〜Ｍの整数を表す。）
上記式（２）においてｋ＝１である反応部においてＸ方向に１番目の反応Ａ_１を行う工程、…および上記式（２）においてｋ＝Ｋである反応部においてＸ方向にＫ番目の反応Ａ_Ｋを行う工程と、
上記式（２）においてｍ＝１である反応部においてＹ方向に１番目の反応Ｂ_１を行う工程、…および上記式（２）においてｍ＝Ｍである反応部においてＹ方向にＭ番目の反応Ｂ_Ｍを行う工程と、
を含む。

本実施形態に係る反応方法は、ステップＳ３００を行わない以外は、上記第１実施形態に係る反応方法と同様であるため、詳しい説明は省略する。

また、本実施形態に係る反応方法は、上記第１実施形態および第２実施形態に係る反応装置と同様に、ペプチド合成反応、核酸合成反応、または糖鎖合成反応のいずれかであってもよく、なかでも、本発明の効果によってより大きな便益を享受できる点で、ペプチド合成反応であることが好ましい。

３．２．反応装置
本実施形態に係る反応方法は、上記第１実施形態に係る反応装置１００または上記第２実施形態に係る反応装置２００を用いて行うことができる。例えば、上記第１実施形態に係る反応装置１００または上記第２実施形態に係る反応装置２００において、Ｚ方向に１つのみ反応器が配置された反応装置（Ｎ＝１）を用いて反応を行うことができる。

３．３．作用効果
本実施形態に係る反応方法および反応装置は、上記第１実施形態および上記第２実施形態に係る反応方法および反応装置と同様の作用効果を有する。すなわち、本実施形態に係る反応方法および反応装置によれば、既存の方法および装置と比較して極めて簡便でかつ効率的に反応を行うことができる。これにより、低コストにて信頼性に優れた反応を行うことができ、簡便かつ効率的に多種類の反応生成物を得ることができる。

より具体的には、本実施形態に係る反応方法によれば、Ｋ×Ｍ個の反応部を用いて、Ｋ＋Ｍ工程の反応工程のみで、Ｋ×Ｍ種類の反応生成物を得ることができるため、高い信頼性にて、簡便、低コストでかつ効率的に反応を行うことができる。

４．実施例
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されない。

本実施例では、上記第１実施形態に係る反応装置１００を用いてペプチド合成反応を行い、トリペプチドを合成した。なお、本実施例では、２×２×２＝８個の反応器１０を用いて実験を行った。各反応器１０は、上記式（１）において［１，１，１］、［１，１，２］、［１，２，１］、［１，２，２］、［２，１，１］、［２，１，２］、［２，２，１］、［２，２，２］でそれぞれ表される。すなわち、本実施例では、Ｘ方向に２個、Ｙ方向に２個、Ｚ方向に２個の計８個の反応器１０を含む反応装置１００を用いた。

また、本実施例では、合成されるトリペプチドの純度および回収率を厳密に測定するために、６種類のアミノ酸（チロシン（Tyr＝Y）、フェニルアラニン（Phe＝F）、アラニン（Ala＝A）、リシン（Lys＝K）、ロイシン（Leu＝L）、アルギニン（Arg＝R））を用いて反応を行った。

まず、４個の土台２１の第２の骨組み２３にそれぞれ、支持部材２０を２個ずつ串刺しにして複合部材４０を作成した（図５参照）。ポリプロピレン製のチューブの上面および下面にそれぞれステンレス網を張り付けて反応器１０を作成した。また、８個の複合部材４０（支持部材２０）と８個の反応器１０とをそれぞれステンレス線１３で結んだ。

次に、Fmoc-グリシン(Gly＝G)が結合した樹脂（担体）(Fmoc-Gly-Alko Resin; 渡辺化学社製, ０．７１ｍｍｏｌ／ｇ,１００−２００メッシュ, １％ＤＶＢ, ３０ｍｇ, ２１．３μｍｏｌ、以下「Fmoc-Gly-樹脂」という)を８個の反応器１０の中に入れて、固相法によってペプチド合成を行った。なお、このＧｌｙは、合成されるトリペプチドの反応効率を算出するための基準値を得るために用いる。Fmoc-Gly-樹脂を入れた反応器１０をＤＭＦで５回洗浄した。

次いで、脱Ｆｍｏｃ反応（Ｆｍｏｃ基を２０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液で５分間２回処理することにより除去した。）を行った後、さらにＤＭＦで５回洗浄して、担体を調製した（０）。

［第１番目のアミノ酸伸長反応］
続いて、第１番目のアミノ酸伸長のためのカップリング反応を行った。第１番目のアミノ酸伸長には、Fmoc-PheまたはFmoc-Tyr(tert-Bu)を使用した（図２のステップＳ１００）。

まず、上記式（１）においてｋ＝１である４個の反応器１０において１番目の反応Ａ_１を行った（図２のステップＳ１０〜Ｓ１２）。より具体的には、Ｆｍｏｃアミノ酸（Fmoc-Phe）(１０ｍｍｏｌ)をペプチドカップリング剤[6-Cl-HOBt, HCTU(各１０ｍｍｏｌ)]を含むＤＭＦ(１００ｍＬ)に溶解させてから、ＤＩＥＡ(３．４８ｍＬ,２０ｍｍｏｌ)を加え、１分後に、上記式（１）においてｋ＝１である４個の反応器１０（上記式（１）において［１，１，１］、［１，２，１］、［１，１，２］、［１，２，２］でそれぞれ表される反応器１０）に上記（０）で得られた担体を投入し、３０分間攪拌することで、ｋ＝１である４個の反応器１０中でFmoc-Phe-Gly-樹脂を合成した（１−１）。

次に、上記式（１）においてｋ＝２である４個の反応器１０（上記式（１）において［２，１，１］、［２，１，２］、［２，２，１］、［２，２，２］でそれぞれ表される反応器１０）において２番目の反応Ａ_２を行った（図２のステップＳ１３、Ｓ１４、Ｓ１１、Ｓ１２）。Ｆｍｏｃアミノ酸としてFmoc-Tyr(tert-Bu)を使用した以外は上記１番目の反応Ａ_１と同様の方法にて、ｋ＝２である４個の反応器１０中でFmoc-Tyr(tert-Bu)-Gly-樹脂を合成した（１−２）。

さらに、上記（１−１）および（１−２）でそれぞれ得られた樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いで、Ｆｍｏｃ基を脱保護して、Phe-Gly-樹脂およびTyr(tert-Bu)-Gly-樹脂を得た（１−３）。

すなわち、８個の反応器１０にそれぞれ含まれる、第１番目のアミノ酸伸長反応によって得られた樹脂はそれぞれ下記表４に示す通りである。

［第２番目のアミノ酸伸長反応］
次に、第２番目のアミノ酸伸長のためのカップリング反応を行った。第２番目のアミノ酸伸長には、Fmoc-AlaまたはFmoc-Leuを使用した（図２のステップＳ２００）。

まず、上記式（１）においてｍ＝１である４個の反応器１０（上記式（１）にて［１，１，１］、［１，１，２］、［２，１，１］、［２，１，２］でそれぞれ表される反応器１０）において１番目の反応Ｂ_１を行った（図２のステップＳ２０〜Ｓ２２）。Ｆｍｏｃアミノ酸としてFmoc-Alaを使用した以外は上記１番目の反応Ａ_１と同様の方法にて、ｍ＝１である４個の反応器１０中でFmoc-Alaを伸長する反応を行った（２−１）。

次に、上記式（１）においてｍ＝２である４個の反応器１０（上記式（１）にて［１，２，１］、［１，２，２］、［２，２，１］、［２，２，２］でそれぞれ表される反応器１０）において２番目の反応Ｂ_２を行った（図２のステップＳ２３、Ｓ２４、Ｓ２１、Ｓ２２）。Ｆｍｏｃアミノ酸としてFmoc-Leuを使用した以外は上記１番目の反応Ａ_１と同様の方法にて、ｍ＝２である４個の反応器１０中でFmoc-Leuを伸長する反応を行った（２−２）。

さらに、上記（２−１）および（２−２）でそれぞれ得られた樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いで、Ｆｍｏｃ基を脱保護した（２−３）。

すなわち、８個の反応器１０にそれぞれ含まれる、第２番目のアミノ酸伸長反応によって得られた樹脂はそれぞれ下記表５に示す通りである。

［第３番目のアミノ酸伸長反応］
次いで、第３番目のアミノ酸伸長のためのカップリング反応を行った。第３番目のアミノ酸伸長には、Fmoc-Arg(Pbf)またはFmoc-Lys(Boc)を使用した（図２のステップＳ３００）。

まず、上記式（１）においてｎ＝１である４個の反応器１０（上記式（１）にて［１，１，１］、［１，２，１］、［２，１，１］、［２，２，１］でそれぞれ表される反応器１０）において１番目の反応Ｃ_１を行った（図２のステップＳ３０〜Ｓ３２）。Ｆｍｏｃアミノ酸としてFmoc-Arg(Pbf)を使用した以外は上記１番目の反応Ａ_１と同様の方法にて、ｎ＝１である４個の反応器１０中でFmoc-Arg(Pbf)を伸長する反応を行った（３−１）。

次に、上記式（１）においてｎ＝２である４個の反応器１０（上記式（１）にて［１，１，２］、［１，２，２］、［２，１，２］、［２，２，２］でそれぞれ表される反応器１０）において２番目の反応Ｃ_２を行った（図２のステップＳ３３、Ｓ３４、Ｓ３１、Ｓ３２）。Ｆｍｏｃアミノ酸としてFmoc-Lys(Boc)を使用した以外は上記１番目の反応Ａ_１と同様の方法にて、ｎ＝２である４個の反応器１０中でFmoc-Lys(Boc)を伸長する反応を行った（３−２）。

さらに、上記（３−１）および（３−２）でそれぞれ得られた樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、次いで、Ｆｍｏｃ基を脱保護した（３−３）。

すなわち、８個の反応器１０にそれぞれ含まれる、第２番目のアミノ酸伸長反応によって得られた樹脂はそれぞれ下記表６に示す通りである。

さらに、上記（３−３）で得られた表６に示される樹脂をＤＣＭで洗浄した後、ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ_２Ｏを用いて、得られたトリペプチドを別々に各樹脂から切り出し、アミノ酸分析およびＥＳＩ ＭＳによって、反応生成物（トリペプチド）の純度および収率を確認した。その結果、下記表７に示されるように、所望のアミノ酸配列を有するトリペプチドを高い収率で合成できたことが確認できた。

なお、本実施例で使用される略語は以下の通りである。
Fmoc; 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Alko; p-メトキシベンジルアルコール
tert-Bu; tert-ブチル
6-Cl-HOBt; 6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HCTU; 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシドヘキサフルオロフォスフェート
Pbf; N-2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
Boc; tert-ブトキシカルボニル
TFA; トリフルオロ酢酸
TIS; トリイソプロピルシラン

１ 反応部、１０，１１０，２１０，３１０ 反応器（反応部）、１０ａ，１０ｂ 反応器の底面、１２，１１２ 網（メッシュ）、１３ ひも、２０ 支持部材、２０ｘ，２０ｙ，２０ｚ，１２０ｘ，１２０ｙ，１２０ｚ 貫通穴、２１ 土台、２２ ネジ溝、２３，１２３ 第２の骨組み、２４ 締結部材（ナット）、２５，１２５ 第３の骨組み、２７，１２７ 第１の骨組み、２４ 締結部材（ねじ）、２６，１２６ 反応漕、２８，１２８ 反応液、２９ スペーサー、３０ 支柱部材、３７ 撹拌子、４０ 複合部材、５０ｘ，５０ｙ，５０ｚ，１５０ｘ，１５０ｙ，１５０ｚ 連結ユニット、１００，２００，１０００ 反応装置、１２１ 窓、１２２ 空間、１２４ 担体（粒子）、１３１ 袋、１４２ 連結部材、１４４ 固定部材。

Claims (11)

1. Ｋ×Ｍ×Ｎ個（ここで、Ｋ、Ｍ、およびＮは独立して２以上の整数である。）の反応部において反応を行う方法であって、
   Ｋ×Ｍ×Ｎ個の前記反応部は、Ｘ方向にＫ個、該Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個、および該Ｘ方向および該Ｙ方向と交差するＺ方向にＮ個配列させることができ、
   Ｘ方向においてｋ番目に位置し、Ｙ方向においてｍ番目に位置し、かつＺ方向においてｎ番目に位置する反応部が下記式（１）で表され、
   ［ｋ，ｍ，ｎ］ ・・・・・（１）
   （式中、ｋは１〜Ｋの整数を表し、ｍは１〜Ｍの整数を表し、ｎは１〜Ｎの整数を表す。）
   上記式（１）においてｋ＝１である反応部において１番目の反応Ａ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｋ＝Ｋである反応部においてＫ番目の反応Ａ_Ｋを行う工程と、
   上記式（１）においてｍ＝１である反応部において１番目の反応Ｂ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｍ＝Ｍである反応部においてＭ番目の反応Ｂ_Ｍを行う工程と、
   上記式（１）においてｎ＝１である反応部において１番目の反応Ｃ_１を行う工程、…および上記式（１）においてｎ＝Ｎである反応部においてＮ番目の反応Ｃ_Ｎを行う工程と、
   を含み、
   前記反応Ａ _１ 〜Ａ _Ｋ は、Ｙ−Ｚ平面に平行なＫ枚の面に配列させることができる前記反応部が属する面ごとに一体化して行われ、
   前記反応Ｂ _１ 〜Ｂ _Ｍ は、Ｘ−Ｚ平面に平行なＭ枚の面に配列させることができる前記反応部が属する面ごとに一体化して行われ、
   前記反応Ｃ _１ 〜Ｃ _Ｎ は、Ｘ−Ｙ平面に平行なＮ枚の面に配列させることができる前記反応部が属する面ごとに一体化して行われる、反応方法。
2. 前記反応部において行われる反応はペプチド合成反応、核酸合成反応、または糖鎖合成反応のいずれかである、請求項１に記載の反応方法。
3. 前記反応部において行われる反応はペプチド合成反応である、請求項２に記載の反応方法。
4. 前記反応部は、担体を含む反応器であり、
   前記反応器は、反応液を通過させることができ、かつ前記担体が通過できない穴を有し、
   前記担体の表面が前記反応液に接触することにより、前記反応が前記担体の表面で行われる、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の反応方法。
5. Ｘ方向にＫ個、該Ｘ方向と交差するＹ方向にＭ個、および該Ｘ方向および該Ｙ方向と交差するＺ方向にＮ個配列させることができるＫ×Ｍ×Ｎ個の反応部（ここで、Ｋ、Ｍ、およびＮは独立して２以上の整数である。）と、
   前記Ｙ方向に平行に配置され、かつ、前記Ｘ方向および前記Ｚ方向に配列する第１の骨組みと、
   前記Ｚ方向に平行に配置され、かつ、前記Ｘ方向および前記Ｙ方向に配列する第２の骨組みと、
   前記Ｘ方向に平行に配置され、かつ、前記Ｙ方向および前記Ｚ方向に配列する第３の骨組み と、
   を含み、
   Ｙ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる前記反応部から構成されるＫ枚の面を一枚ずつそれぞれ一体化して反応させ、
   Ｘ−Ｚ平面に平行な面に配列させることができる前記反応部から構成されるＭ枚の面を一枚ずつそれぞれ一体化して反応させ、
   Ｘ−Ｙ平面に平行な面に配列させることができる前記反応部から構成されるＮ枚の面を一枚ずつそれぞれ一体化して反応させる、反応装置。
6. 前記Ｘ方向に隣り合う反応部は、同一の前記第３の骨組みによって保持され、
   前記Ｙ方向に隣り合う反応部は、同一の前記第１の骨組みによって保持され、
   前記Ｚ方向に隣り合う反応部は、同一の前記第２の骨組みによって保持される、請求項５に記載の反応装置。
7. 支持部材をさらに含み、
   前記支持部材は、前記第１の骨組みを貫通させる穴、前記第２の骨組みを貫通させる穴、および前記第３の骨組みを貫通させる穴を有する、請求項５または６に記載の反応装置。
8. 前記反応部は、担体を含む反応器であり、
   前記反応器は、反応液を通過させることができ、かつ前記担体が通過できない穴を有し、
   前記担体の表面が前記反応液に接触することにより、前記反応が前記担体の表面で行われる、請求項５ないし７のいずれか１項に記載の反応装置。
9. ペプチド合成反応、核酸合成反応、または糖鎖合成反応のいずれかを行う、請求項５ないし８のいずれか１項に記載の反応装置。
10. ペプチド合成反応を行う、請求項９に記載の反応装置。
11. 請求項１に記載の反応方法に使用される、請求項５ないし１０のいずれか１項に記載の反応装置。

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