JP6045686B2 - 胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定する方法、システム及びコンピューター読み取り可能な記録媒体 - Google Patents
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Description
本発明の第一側面において、本発明は胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定する方法を提出している。本発明の実施例に基づき、当該方法は下記のステップを含む。
I.測定すべき遺伝子座の数はN。
II.両親のハプロタイプをそれぞれFH= {fh0,fh1}とMH= {mh0,mh1}
と記し、そのうち、
である。
III.未知の胎児ハプロタイプをH={h0,h1}と記し、特に、h0とh1はそれぞれ母親と父親からの遺伝である。
で、
そのうち、
で
下付xiとyiが配列対を構成し、qi={xi,yi}は我々がデコードすべき隠れ状態を構成し、全て出現可能な隠れ状態が集合Qを構成する。
IV.シーケンシングデータをS={s1,...,si,...,sN}と記し、
そのうち、
は当該遺伝子座のシーケンシング情報を代表し、ACGT四種類の塩基の数を含む。
V.平均胎児濃度と平均シーケンシング誤差率をそれぞれε及びeと記す。
I.初期状態の確率分布ベクトルをπ={πj}(j∈Q)と記す、
本発明の実施例に基づき、参考データのない情況下、
即ち、各種の隠れ状態が第一の遺伝子座で現れる可能性は等しい。
II.本発明の実施例に基づき、ハプロイド組み換え確率をpr = re/Nと記し、reは人類配偶子ゲノム再配列の平均回数を代表し、プライヤデータは25と30の間にある。
III.本発明の実施例に基づき、ハプロイド組み換え伝送マトリックスをA={ajk}(j,k∈Q)と記し、そのうち、ajkは隠れ状態遷移の確率で、即ち、
胎児ハプロタイプ
の下付xiとyiが配列対を構成し、qi={xi,yi}は我々がデコードすべき隠れ状態を構成する。例として、хi=0は“母系染色体上、対応遺伝子座でのアレロタイプはmi,0”であることを代表している。
本発明の実施例に基づき、観測配列確率マトリックスを
と記し、そのうち、
は“遺伝子座iで母親ハプロタイプと胎児ハプロタイプ(状態j、j={xi yi})を考慮する時、このようなシーケンシング情報を観測する可能性”を代表し、即ち、
そのうち、Pi,baseは“遺伝子座iで母親ハプロタイプと胎児ハプロタイプ(状態j, j={xi yi})を考慮する時、当該塩基の出現可能性”を代表し、即ち、
そのうち、指示関数は
である。
当該ステップはHMMパラメータで各遺伝子座の観測配列確率分布
を計算し、即ち、各遺伝子座上の異なる胎児ハプロタイプ(隠れ状態)下、血漿で現在の観測データ(観測配列)の出現可能性を計算する。
定義 局部確率
定義 逆方向ポインタ
最終状態を確定、
これにより、胎児ゲノムの配列に対し有効に分析を行うことができる。他の既存の出産前診断の技術方法に比べ、本方法は下記の技術的な利点があり、主に正確性と取得可能な遺伝情報量で現れている。
本発明のもう一つの側面において、本発明は胎児ゲノムにおける所定領域の核酸配列を確定するためのシステムを提出している。本発明の実施例に基づき、当該システム1000はライブラリ構築装置100、シーケンシング装置200及び分析装置400を備えることができるが、図2を参照されたい。
本発明のもう一つの側面において、本発明はコンピューター読み取り可能な記録媒体を提出している。本発明の実施例に基づき、当該コンピューター読み取り可能な記録媒体には指令が格納され、前記指令はプロセッサーに実行されることにより、胎児のシーケンシング結果に基づき、胎児の遺伝相関個体の遺伝情報に合わせ、隠れマルコフモデルに従って、所定領域の塩基情報を確定するのに適する。このため、当該コンピューター読み取り可能な記録媒体を利用すれば、前記方法を有効に実施することができ、例えば、ビタビアルゴリズム(Viterbi algorithm)を利用することにより、隠れマルコフモデルに頼り、胎児ゲノムにおける特定領域の核酸配列を確定することができることから、胎児ゲノムの遺伝情報に対する出産前診断を有効に行うことができる。
データの解析部分について、既に前で詳細に説明しており、当然ながら胎児ゲノムにおける所定領域の核酸配列を確定するシステムにも適し、くどくどと述べない。
本発明に係わる実施例は主に下記のステップ、
1)非侵襲的に胎児の遺伝物質を含む妊婦サンプルを採集し、その中に含まれた遺伝物質を抽出するステップと、
2)胎児の家人、例えば、両親と祖父母等のゲノムDNAを抽出と純化するステップと、
3)各遺伝物質に対し、異なるシーケンシングプラットホームに基づきライブラリを構築するステップと、
4)シーケンシングにより獲得されたデータに対し濾過し、濾過条件は品質値、ジョイント汚染等により設定されるステップと、
5)獲得された高品質の配列に対し必要に応じて組立処理を行い、組立結果を人類ゲノム参考配列と比較を行うステップ、を含む。
符号:
I.測定すべき遺伝子座の数はN。
II.両親のハプロタイプをそれぞれFH= {fh0,fh1}とMH= {mh0,mh1}と記し、そのうち、
である。
III.未知の胎児ハプロタイプをH={h0,h1}と記し、特に、h0とh1はそれぞれ母親と父親からの遺伝である。
そのうち、
で
下付xiとyiが配列対を構成し、qi={xi、yi}が我々がデコードすべき隠れ状態を構成し、全て出現可能な隠れ状態が集合Qを構成する。
IV.シーケンシングデータをS={s1,...,si,...,sN}と記し、
そのうち、
は当該遺伝子座のシーケンシング情報を代表し、ACGT四種類の塩基の数を含む。
V.平均胎児濃度と平均シーケンシング誤差率をそれぞれε及びeと記す。
I.初期状態の確率分布ベクトルをπ={πj}(j∈Q)と記す、
本発明の実施例に基づき、参考データのない情況下、
即ち、各種の隠れ状態が第一の遺伝子座で現れる可能性は等しい。
II.本発明の実施例に基づき、ハプロイド組み換え確率をpr = re/Nと記し、reは人類配偶子ゲノム再配列の平均回数を代表し、プライヤデータは25と30の間にある。
III.本発明の実施例に基づき、ハプロイド組み換え伝送マトリックスをA={ajk}(j,k∈Q)と記し、そのうち、ajkは隠れ状態遷移の確率で、即ち、
本発明の実施例に基づき、観測配列確率マトリックスを
と記し、そのうち、
は“遺伝子座iで母親ハプロタイプと胎児ハプロタイプ(状態j)を考慮する時、このようなシーケンシング情報を観測する可能性”を代表し、即ち、
そのうち、Pi,baseは“遺伝子座iで母親ハプロタイプと胎児ハプロタイプ(状態j)を考慮する時、当該塩基の出現可能性”を代表し、即ち、
である。
定義 局部確率
定義 逆方向ポインタ
(第四ステップ、最終状態を確定し、且つ最適なルートにバックトラックする。)
最終状態を確定、
逆方向ポインタにしたがって最適なルートにバックトラックし、、即ち、最も可能性のある胎児の単一遺伝子型は、
(第五ステップ、結果を出力する。)
(1)採集したサンプルは一つの家庭における父親と母親の妊娠期間の末梢血で、胎児が出産した後は臍帯血を採集するが、EDTA抗凝血剤管でOragene(登録商標)DNA唾液を採集し、DNA浄化キットOG−250で祖父母と外祖父母の唾液を採集する。
10 x T4ポリヌクレオチド・キナーゼ・バッファー 10μ1
dNTPs(10mM) 4μ1
T4 DNAポリメラーゼ 5μ1
Klenowフラグメント 1μ1
T4ポリヌクレオチド・キナーゼ 5μ1
DNAフラグメント 30μ1
ddH20を100μ1まで補充する。
20℃で30分間反応した後、PCR Purification Kit(QIAGEN)を使用して末端修復産物を回収する。回収したサンプルを最後に34μ1のEBバッファーに溶ける。
10 x Klenowバッファー 5μ1
dATP(lmM) 10μ1
Klenow (3 '-5' exo") 3μ1
DNA 32μ1
37℃で30分間培養した後MinElute(登録商標). PCR Purification Kit(QIAGEN)純化を経て、且つ12μ1のEBに溶ける。
2x Rapid DNAライゲーションバッファー 25μ1
PEI Adapter oligomix(20uM) 10μ1
Τ4 DNAリガーゼ 5μ1
添加塩基A の産物 10μ1
20℃で15分間反応した後、PCR Purification Kit(QIAGEN)を使用してライゲーション産物を回収する。最後に得られた産物を32μ1のEBバッファーに溶ける。
ジョイントライゲーション産物 10μ1
Phusion DNA Polymerase Mix 25μ1
PCR プライマー(10 pmol/μ1) 1μ1
Index N(10 pmol/μ1) 1μ1
超純水 13μ1
反応手順は下記の通りである。
PCR Purification Kit(QIAGEN)を使用してPCR産物を回収する。最後にサンプルを50μ1のEBバッファーに溶ける。
a.SOAP2を使用してシーケンシングデータをヒトレファレンスゲノム(NCBI 36.3 、HG18)と比較する。
b.SOAPsnp(南漢(CHS)ファミリーデータについて使用されているのは千人計画データである)を使用してデータに対し、コンセンサス配列(consensus sequence、CNS )を構築する。
c.標識座の遺伝子型を抽出する。
a.祖先及び両親ハプロタイプの集団遺伝子型マトリックスを構築、即ち、両親、祖先と南漢ファミリーの標識座の遺伝子型を抽出する。
b.BEAGLEを使用して両親のハプロタイプを推測する。
a.SOAP2を使用して血漿のシーケンシングデータをヒトレファレンスゲノム(NCBI 36.3 、 HG18)と比較する。
b.初期状態確率ベクトル及びハプロイド組み換え伝送マトリックスを構築する。
初期状態確率ベクトルの構築:参考データ無しのモデルを採用し、即ち、各初期状態確率は等しく、何れも0.25である。
ハプロイド組み換え伝送マトリックス:保守的に、我々はre=25を取る(その他は一般の方法に従う)。
c.各遺伝子座のシーケンシング情報を統計し、且つ観測配列確率マトリクス(その他は一般の方法に従う)を構築する。
d.局部確率マトリックスと逆方向ポインタ(その他は一般の方法に従う)を構築する。
e.最終状態を確定し、最適なルートにバックトラックする。
f.出力。
<工業上の利用可能性>
本発明に係わる胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定する方法、胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定するのに用いるシステムとコンピューター読み取り可能な記録媒体は、胎児ゲノムにおける所定領域の核酸配列に対する分析に有効に応用することができる。
Claims (25)
- 胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定する方法であって、
胎児ゲノムDNAサンプルに対し、シーケンスライブラリを構築するステップと、
前記シーケンスライブラリに対しシーケンシングを行うことで、複数のシーケンシングデータからなる胎児のシーケンシング結果を得るステップと、
前記胎児のシーケンシング結果に基づき、胎児の遺伝相関個体の遺伝情報をコンバインし、隠れマルコフモデルを用いて、胎児のハプロタイプを含む前記所定領域の塩基情報を確定するステップと、を含み、
前記胎児のハプロタイプを隠れ状態とし、前記胎児のシーケンシングデータを観測配列と見なし、プライヤデータに頼って組換確率、観測配列の確率分布と初期状態確率分布を推計し、ビタビアルゴリズムに基づいて、最も可能性のある胎児のハプロタイプを推計する、
ことを特徴とする胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定する方法。 - 前記胎児ゲノムDNAサンプルは妊婦の末梢血から抽出している、
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記シーケンシングはIllumina-Solexa、ABI-Solid、Roche-454、単一分子シーケンシング装置から選択した少なくとも一種類を利用して前記シーケンスライブラリに対しシーケンシングを行う、
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記胎児のシーケンシング結果を参照配列と比較することにより、前記所定領域からのシーケンシング結果を確定するステップをさらに含む、
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記参照配列はヒトレファレンスゲノムである、
ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記胎児の遺伝相関個体は胎児の両親である、
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記ビタビアルゴリズムでは0.25を採用して初期状態確率分布とし、re/Nを採用して再結合確率とし、そのうち、re=25〜30で、Nは前記所定領域の長さであり
を採用して組み替え遷移マトリックスとし、 PΓ= re/Nである、
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - re=25である、
ことを特徴とする請求項7に記載の方法。 - 前記胎児のシーケンシング結果を参照配列と比較することにより、前記所定領域からのシーケンシング結果がさらに下記の式にしたがって確定した確率が最も高い塩基を含むことを確定するステップを含み、
そのうち、
である、
ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 前記所定領域は遺伝的多型の存在が知られている遺伝子座である、
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 前記遺伝的多型は単一ヌクレオチド多型とSTRから選ばれた少なくとも一種類である、
ことを特徴とする請求項10に記載の方法。 - 胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定するシステムであって、ライブラリ構築装置、シーケンシング装置、分析装置を備え、そのうち、
前記ライブラリ構築装置は胎児ゲノムDNAサンプルに対し、シーケンスライブラリの構築に用いられ、
前記シーケンシング装置は前記ライブラリ構築装置に連結され、且つ前記シーケンスライブラリに対しシーケンシングを行うことにより、胎児のシーケンシング結果を獲得するのに用いられ、前記胎児のシーケンシング結果は複数のシーケンシングデータからなり、
前記分析装置は胎児のシーケンシング結果に基づき、胎児の遺伝相関個体の遺伝情報に合わせ、隠れマルコフモデルに基づき、胎児のハプロタイプを含む所定領域の塩基情報を確定し、
前記胎児のハプロタイプを隠れ状態とし、前記胎児のシーケンシングデータを観測配列と見なし、プライヤデータに頼って組換確率、観測配列の確率分布と初期状態確率分布を推計し、ビタビアルゴリズムに基づいて、最も可能性のある胎児のハプロタイプを推計する、
ことを特徴とする胎児ゲノムにおける所定領域の塩基情報を確定するシステム。 - さらにDNAサンプル分離装置を備え、当該DNAサンプル分離装置は妊婦の末梢血から胎児ゲノムのDNAサンプルの抽出に用いられる、
ことを特徴とする請求項12に記載のシステム。 - 前記シーケンシング装置はIllumina-Solexa、ABI-Solid、Roche-454、単一分子シーケンシング装置から選択した少なくとも一種類である、
ことを特徴とする請求項12に記載のシステム。 - さらに比較装置を備え、比較装置はシーケンシング装置に連結され、前記胎児のシーケンシング結果を参照配列と比較することで所定領域からのシーケンシング結果を確定するのに用いる、
ことを特徴とする請求項12に記載のシステム。 - 前記ビタビアルゴリズムでは0.25を採用して初期状態確率分布とし、re/Nを採用して再結合確率とし、そのうち、re=25〜30で、Nは前記所定領域の長さであり
を採用して組み替え遷移マトリックスとし、 PΓ= re/Nである、
ことを特徴とする請求項12に記載のシステム。 - re=25である、
ことを特徴とする請求項16に記載のシステム。 - 前記胎児のシーケンシング結果を参照配列と比較することにより、前記所定領域からのシーケンシング結果を確定するが、さらに、下記の式にしたがって確率が最も高い塩基を確定するステップを含み、
そのうち、
である、
ことを特徴とする請求項15に記載のシステム。 - コンピューター読み取り可能な記録媒体であって、当該コンピューター読み取り可能な記録媒体には指令が格納され、前記指令はプロセッサーに実行されることにより、胎児のシーケンシング結果に基づき、胎児の遺伝相関個体の遺伝情報に合わせ、隠れマルコフモデルに基づき、胎児のハプロタイプを含む所定領域の塩基情報を確定するのに用いられ、
前記胎児のハプロタイプを隠れ状態とし、前記胎児のシーケンシングデータを観測配列と見なし、プライヤデータに頼って組換確率、観測配列の確率分布と初期状態確率分布を推計し、ビタビアルゴリズムに基づいて、最も可能性のある胎児のハプロタイプを推計する、
ことを特徴とするコンピューター読み取り可能な記録媒体。 - 前記ビタビアルゴリズムでは0.25を採用して初期状態確率分布とし、re/Nを採用して再結合確率とし、そのうち、re=25〜30で、Nは前記所定領域の長さで、
を組み替え遷移マトリックスとし、そのうち、 PΓ= re/Nである、
ことを特徴とする請求項19に記載のコンピューター読み取り可能な記録媒体。 - re=25である、
ことを特徴とする請求項20に記載のコンピューター読み取り可能な記録媒体。 - 前記指令は前記胎児のシーケンシング結果を参照配列と比較することにより、前記所定領域からのシーケンシング結果を確定する、
ことを特徴とする請求項19に記載のコンピューター読み取り可能な記録媒体。 - 前記指令は前記胎児のシーケンシング結果を参照配列と比較することにより、前記所定領域からのシーケンシング結果が下記の式にしたがって確定した確率が最も高い塩基を含むことを確定し、
そのうち、
である、
ことを特徴とする請求項22に記載のコンピューター読み取り可能な記録媒体。 - 前記所定領域はさらに遺伝的多型の存在が知られている遺伝子座である、
ことを特徴とする請求項19に記載のコンピューター読み取り可能な記録媒体。 - 前記遺伝的多型は単一ヌクレオチド多型とSTRから選ばれた少なくとも一種類である、
ことを特徴とする請求項24に記載のコンピューター読み取り可能な記録媒体。
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