JP6026529B2 - 多発性骨髄腫の分子的分類のための新規分類指標 - Google Patents
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Description
本発明は、分子診断学の分野にあり、多発性骨髄腫と診断された患者から得られた試料を分類するための方法に関する。本発明はまた、多発性骨髄腫と診断された個体の予後を判定するための方法、ならびに多発性骨髄腫と診断された個体の治療に対する反応の予測のための方法にも関する。
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄における悪性の単クローン性形質細胞の蓄積を特徴とする。全生存期間(OS)の中央値は3〜4年であるが、患者毎に大きく異なる。現在は、MM患者を3つの予後カテゴリーに分類するために、血清β2mおよびアルブミンに基づく国際病期分類システム(ISS)が臨床的に幅広く用いられている[1]。
a)表1に記載の少なくとも92種の遺伝子のセットを検出するためのプローブを含む遺伝子チップを提供する段階、
b)遺伝子チップを、患者由来のmRNAを含む試料と接触させる段階、
c)試料における92種の遺伝子のセットの発現レベルを決定する段階、
d)正規化された発現値を得る目的で、発現レベルを平均/分散正規化を用いて正規化する段階、
e)正規化された発現値と表1に記載のβ値とを乗算して、個々のプローブに関する計算値を得る段階、
f)個々のプローブの計算値の積算によってEMC-92スコアを決定する段階
を含み、
EMC-92スコアが所定の閾値を上回ることによって該患者が高リスクカテゴリーに分類されることが指し示され、または所定の閾値以下であることによって該患者が低リスクカテゴリーに分類されることが指し示される、方法に関する。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
[1]
多発性骨髄腫と診断された患者の疾患転帰または予後を、該患者を高リスクまたは低リスクのカテゴリーに分類することによって判定するための方法であって、
a)表1に記載の少なくとも92種の遺伝子のセットを検出するためのプローブを含む遺伝子チップを提供する段階、
b)該遺伝子チップを、患者由来のmRNAを含む試料と接触させる段階、
c)該試料における該92種の遺伝子のセットからの個々の各遺伝子の発現レベルを決定する段階、
d)正規化された発現値を得る目的で、該発現レベルを平均/分散正規化を用いて正規化する段階、
e)該正規化された発現値と表1に記載のβ値とを乗算して、個々のプローブに関する計算値を得る段階、
f)該個々のプローブの計算値の積算によってEMC-92スコアを決定する段階
を含み、
EMC-92スコアが所定の閾値を上回ることによって、該患者が高リスクカテゴリーに分類されることが指し示され、スコアが該所定の閾値以下であることによって、該患者が低リスクカテゴリーに分類されることが指し示される、方法。
[2]
前記所定の閾値が0.827である、[1]記載の方法。
[3]
前記試料が形質細胞を含む、[1]または[2]記載の方法。
[4]
個々の各遺伝子が少なくとも1つのプローブによって検出される、[1]〜[3]いずれか一項記載の方法。
[5]
個々の各遺伝子が多数のプローブによって検出される、[4]記載の方法。
本発明者らは、本明細書において、高リスクの患者と低リスクの患者とを鑑別することができる、92種の遺伝子のセットを含む分類指標を提供する。新たに診断された多発性骨髄腫(MM)患者の生存分析において、本分類指標は優れた成績をもたらし、低リスク群への分類では全生存期間が良好な患者が同定され、一方、高リスクと同定された群では有意に不良な全生存率が示された。
a)表1に記載の少なくとも92種の遺伝子のセットを検出するためのプローブを含む遺伝子チップを提供する段階、
b)遺伝子チップを、患者由来のmRNAを含む試料と接触させる段階、
c)試料における92種の遺伝子のセットの発現レベルを決定する段階、
d)正規化された発現値を得る目的で、発現レベルを平均/分散正規化を用いて正規化する段階、
e)正規化された発現値と表1に記載のβ値とを乗算して、個々のプローブに関する計算値を得る段階、
f)個々のプローブの計算値の積算によってEMC-92スコアを決定する段階
を含み、
EMC-92スコアが所定の閾値を上回ることによってその患者が高リスクカテゴリーに分類されることが指し示され、スコアが該閾値以下であることによってその患者が低リスクカテゴリーに分類されることが指し示される、方法に関する。
これまでに記載された5つのデータセットを用いたが、それらについては、生存、ならびに骨髄腫患者の骨髄吸引液から得られた精製形質細胞のGEPも入手可能であった。これらは、HOVON65/GMMG-HD4(N=320)(GSE19784)[9]、Total Therapy 2(TT2)(n=351)[11]、TT3(n=208)(GSE2658)[11]、MRC-IX(n=247)(GSE15695)[14]およびAPEX(n=264)(GSE9782)[12]である。
2種類のAffymetrix遺伝子発現プラットフォームを用いた。Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133 Plus 2.0 Arrayを、HOVON65/GMMG-HD4、TT2、TT3およびMRC-IXに用い、一方、Affymetrix HG U133 A/BチップをAPEX研究に用いた。異なる研究間での検証が可能となるように、両方のプラットフォームに存在するプローブセットのみを含めた。プローブセット発現の下方境界は、HOVON65/GMMG-HD4セットにおけるbioBハイブリダイゼーション対照に対して最低発現5%と設定した。HOVON65/GMMG-HD4患者の95%以上で低発現であったプローブセットは除外した。データはすべてMAS5で正規化を行い、log2変換して、平均-分散のスケーリングを行った。
本発明者らは、MMにおけるOSに関して入手可能なGEPに基づく予後シグネチャーと対比して、EMC-92シグネチャーの成績を評価することに着手した。この目的のために、以下のシグネチャーを評価した:UAMS-70、UAMS-17、UAMS-80、IFM-15、遺伝子増殖指数(GPI-50)、MRC-IX-6およびMILLENNIUM-100。
EMC-92シグネチャーの成績とUAMSシグネチャーは、それらが全く異なる患者集団に由来するにもかかわらず合致していた。EMC-92シグネチャーとUAMS-70シグネチャーとの間での高リスク患者の共通部分は、本発明者らの訓練用セットおよびUAMS-70訓練用セット(すなわち、MRC-IX、TT3およびAPEX;参考文献31におけるSupplemental Table S11)のいずれとも独立したプールデータセットについて集団全体のほぼ8%であった。患者のおよそ13%が、これらのシグネチャーのいずれか1つによって高リスクと分類された。共通する高リスク群は、共通する標準リスク群と比較して、HRが最も高かった(HR=3.87、95%CI=2.76〜5.42、P=3.6×10-15)。いずれかのシグネチャーによって高リスクと分類された患者は中程度のリスクを示し、すなわち、EMC-92シグネチャーについてはHR 2.42、95%CI=1.76〜3.32であり(P=5.1×10-8)、UAMS-70シグネチャーについてはHR 2.22、95%CI=1.20〜4.11であった(P=1.1×10-2;参考文献31におけるSupplemental Table S12)。
EMC-92シグネチャーおよびUAMS-70シグネチャーによって規定される高リスク集団組成を比較するために、両方の集団における細胞遺伝学異常の頻度を、細胞遺伝学的変数が公知である独立したセット、すなわちMRC-IX(参考文献31における図4およびSupplemental Table S13)を用いて決定した。予想された通り、予後が不良な細胞遺伝学異常である1q gain、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)およびdel(13q)は高リスク集団に多く(参考文献31における図5)、一方、t(11;14)などの標準リスク細胞遺伝学異常は高リスク集団では少なかった。それに対して、EMC-92シグネチャーによって高リスクステータスを有すると判定されたMRC-IX症例では、いかなる予後不良の細胞遺伝学異常も示さなかったのは15%(39例中6例)に過ぎず、これに対して標準リスク症例では44%(168例中74例)であった(P=1.8×10-3)。同様に、UAMS-70によって規定された高リスク患者のうち4%(23例中1例)はいかなる予後不良の細胞遺伝学的異常も有しておらず、一方、UAMS-70によって規定された標準リスク患者ではこの割合は43%(183例中79例)であった(P=5.3×10-3)。
Claims (6)
- 多発性骨髄腫と診断された患者の疾患転帰または予後を、該患者を高リスクまたは低リスクのカテゴリーに分類することによって判定するための方法であって、
(i)前記患者由来の試料において、表1に記載の92種の遺伝子のセットからの個々の各遺伝子の発現レベルを決定する段階であって、前記試料が前記患者の形質細胞由来のmRNAを含む、前記段階;および
(ii)前記表1に記載の92種の遺伝子のセットからの個々の各遺伝子の発現レベルを用いて、前記患者を高リスクまたは低リスクのカテゴリーに分類する段階
を含む、前記方法。 - 前記92種の遺伝子の個々の各遺伝子を検出するためのプローブセットを提供する段階;
前記プローブセットを、前記患者由来のmRNAを含む試料と接触させる段階;および
前記92種の遺伝子の個々の各遺伝子の発現レベルを決定する段階
をさらに含む、請求項1記載の方法: - 前記各段階が、遺伝子チップ上で行われることを特徴とする、請求項2記載の方法。
- a)表1に記載の少なくとも92種の遺伝子のセットを検出するためのプローブを含む遺伝子チップを提供する段階、
b)前記遺伝子チップを、患者由来のmRNAを含む試料と接触させる段階、
c)前記試料における前記92種の遺伝子のセットからの個々の各遺伝子の発現レベルを決定する段階、
d)正規化された発現値を得る目的で、前記発現レベルを平均/分散正規化を用いて正規化する段階、
e)前記正規化された発現値と表1に記載のβ値とを乗算して、個々のプローブに関する計算値を得る段階、
f)前記個々のプローブの計算値の積算によってEMC-92スコアを決定する段階
を含み、
EMC-92スコアが所定の閾値を上回ることによって、前記患者が高リスクカテゴリーに分類されることが指し示され、スコアが前記所定の閾値以下であることによって、前記患者が低リスクカテゴリーに分類されることが指し示される、請求項3記載の方法。 - 個々の各遺伝子が少なくとも1つのプローブによって検出される、請求項1〜4いずれか一項記載の方法。
- 個々の各遺伝子が多数のプローブによって検出される、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
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