EA032730B1 - Способ прогнозирования исхода болезни у пациента с диагнозом множественной миеломы - Google Patents

Способ прогнозирования исхода болезни у пациента с диагнозом множественной миеломы Download PDF

Info

Publication number
EA032730B1
EA032730B1 EA201400131A EA201400131A EA032730B1 EA 032730 B1 EA032730 B1 EA 032730B1 EA 201400131 A EA201400131 A EA 201400131A EA 201400131 A EA201400131 A EA 201400131A EA 032730 B1 EA032730 B1 EA 032730B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
gene
risk
patient
patients
genes
Prior art date
Application number
EA201400131A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400131A1 (ru
Inventor
Рован Кёйпер
Питер Сонневельд
Original Assignee
Эразмус Юниверсити Медикал Сентер Роттердам
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эразмус Юниверсити Медикал Сентер Роттердам filed Critical Эразмус Юниверсити Медикал Сентер Роттердам
Publication of EA201400131A1 publication Critical patent/EA201400131A1/ru
Publication of EA032730B1 publication Critical patent/EA032730B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6834—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase
    • C12Q1/6837—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase using probe arrays or probe chips
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу прогнозирования исхода болезни у пациента с диагнозом множественной миеломы путём классификации указанного пациента в категорию высокого риска или низкого риска на основании данных анализа экспрессии набора из 92 генов, который включает обеспечение набора указанных в табл. 1 зондов нуклеиновой кислоты для обнаружения каждого из соответствующих им 92 генов, указанных в табл. 1, контактирование указанного набора зондов нуклеиновой кислоты с содержащим мРНК образцом, полученным из клеток плазмы пациента, определение в образце уровней экспрессии каждого из 92 генов, нормализацию уровней экспрессии каждого из 92 генов путем нормализации "среднее/отклонение", умножение нормализованного значения для каждого гена на бета-значение для каждого гена с получением рассчитанного значения для каждого гена, суммирование рассчитанных значений для каждого гена с получением единого балла для всех генов вместе, классификацию пациента в категорию высокого риска или низкого риска, исходя из того, что балл, который выше заданного порогового значения, указывает на то, что пациент подлежит классификации в категорию высокого риска, и балл, который равен или ниже заданного порогового значения, указывает на то, что пациент подлежит классификации в категорию низкого риска. Предпочтительно анализ экспрессии генов осуществляется на биочипе генов. Предпочтительно бета-значение для каждого гена представляет собой бета-значение, указанное в табл. 1. Предпочтительно заданное пороговое значение равно 0,827.

Description

Изобретение относится к области молекулярной диагностики и относится к способам классификации образцов, полученных от больных, у которых диагностирована множественная миелома. Изобретение также относится к способу определения прогноза индивидуально диагностированной множественной миеломы, также как и способу предсказания ответа на лечение индивидуально диагностированной множественной миеломы.
Уровень техники
Множественная миелома характеризуется накоплением злокачественных моноклональных плазмацитов в костном мозге. Медиана общей выживаемости (OS) составляет от 3 до 4 лет, однако широко варьирует между больными. В настоящее время в клинике широко используют международную систему стадирования (ISS), основанную на сывороточном в2т и альбумине, относя больных множественной миеломой к трём прогностическим категориям [1].
На основании цитогенетики могут быть разграничены два класса множественной миеломы, различающиеся природой множественной миеломы и прогнозом. Гипердиплоидная множественная миелома, ~60% больных, характеризуется трисомией множества добавочных хромосом (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 и 21), имеет относительно хороший прогноз. Не-гипердиплоидная множественная миелома, ~40% случаев, характеризуется повторными транслокациями, вовлекающими ген тяжёлой цепи иммуноглобулина 14q32, приводящими к активации транскрипции CCND1, CCND3, MAF, MAFB или FGFR3/MMSET [2, 3]. Транслокация t(11;14), вовлекающая CCND1, даёт относительно благоприятный прогноз, тогда как транслокация t(4;14), вовлекающая FGFR3 и MMSET, имеет плохой прогноз [4, 5]. Транслокации t(14;16) и t(14;20), вовлекающие онкогены MAF, также дают плохой прогноз, хотя в последнее время это обсуждается [6]. Кроме того, del(17p), del(13q) и 1с.|-гены. обнаруженные стандартным кариотипированием, были объявлены связанными с плохим прогнозом [7].
На основе анализа генной экспрессии было опубликовано много классификаций множественной миеломы, которые включают классификацию Университета медицинских наук Арканзаса (UAMS) и совсем недавно классификацию группы авторов. Молекулярная классификация миеломы UAMS состоит из семи раздельных кластеров генной экспрессии, включая кластеры транслокации MS, MF и CD-1/2, а также гипердиплоидный кластер (HY), кластер со связанными с пролиферацией генами (PR), и кластер, характеризующийся низким процентом заболеваний костей (LB) [8]. Классификация авторов показала три дополнительных кластера: NFkB, СТА и PRL3 [9].
Экспрессия генов способна объяснить даже большое количество вариаций в выживании по сравнению с ISS и цитогенетикой. Одним из первых характерных признаков выживаемости, основанным на экспрессии генов, был классификатор UAMS-70-гена, и в дальнейшем усовершенствованный классификатор UAMS-17-гена [10, 11]. Другие классификаторы включают признаки Миллениума, признаки MRCIX-6-гена и классификатор IFM [12-14]. Кроме того, было доложено о признаках для предсказания пролиферации плазмацитов, таких как недавно опубликованный индекс пролиферации генной экспрессии (GPI) [15].
Целью данного исследования является совершенствование прогностических признаков, основанных на профилях генной экспрессии (GEP) больных с множественной миеломой, леченых как стандартным вводным лечением, так и индукцией бортезомибом, с последующими во всех случаях высокими дозами мелфалана и поддерживающей терапией.
Сущность изобретения
Авторы представляют в данном документе классификатор, содержащий набор из 92 генов, способный произвести различие между больными с высоким риском и больными с низким риском. В анализе выживаемости больных с недавно установленным диагнозом множественной миеломы классификатор приносит прекрасные результаты, где классификация в группу низкого риска определяет больных с хорошей общей выживаемостью, тогда как группа, определённая как высокого риска, показывает значительно худшие показатели общей выживаемости.
Изобретение поэтому относится к способу определения исхода болезни или прогнозу у больного с поставленным диагнозом множественная миелома путём классификации упомянутого больного в категории высокого риска или низкого риска, упомянутый способ состоит из этапов:
a) обеспечение биочипа, содержащего пробы для обнаружения, по меньшей мере, генов набора из 92 генов в соответствии с табл. 1;
b) обеспечение контакта биочипа с пробой, содержащей мРНК от больного;
c) определение уровней экспрессии генов набора из 92 генов в пробе;
d) нормализация уровней экспрессии, используя среднее/отклонение нормализацию для того, чтобы получить нормализованное значение экспрессии;
e) увеличение нормализованного значения экспрессии с бета уровнем в соответствии с табл. 1 для получения рассчитанного значения для индивидуальной пробы;
f) определение числа ЕМС-92 суммированием рассчитанных значений для индивидуальной пробы, где число ЕМС-92 выше предварительно определённой пороговой величины показывает, что больной может быть классифицирован в категорию высокого риска, и число около или ниже предварительно
- 1 032730 определённой пороговой величины - это показывает, что больной может быть классифицирован в категорию низкого риска.
Подробное описание изобретения
Авторы представляют в данном документе классификатор, содержащий набор из 92 генов, способный произвести различие между больными с высоким риском и больными с низким риском. В анализе выживаемости больных с недавно установленным диагнозом множественной миеломы классификатор приносит прекрасные результаты, где классификация в группу низкого риска определяет больных с хорошей общей выживаемостью, тогда как группа, определённая как высокого риска, показывает значительно худшие показатели общей выживаемости.
Классификатор был разработан на основе экспериментальных данных, в которых больных с плохой общей выживаемостью (OS) отличали от больных со стандартной OS. Поэтому модель SPCA была построена с использованием данных HOVON65/GMMG-HD4 как стандартного набора (см. экспериментальный раздел ниже). Количество из 1088 наборов проб было основано для связи с прогрессивносвободной выживаемостью (PFS) в моновариантном регрессионном анализе Кокса (PFS < 10%). Основываясь на данных наборах проб, авторы разработали классификатор с набором 92 проб (табл. 1). Данный классификатор будет назван ЕМС-92-генный признак.
Таблица 1
№ Пробы Бета Ген Хромосома Группа
1 226217 at -0,0319 SLC30A7 1 р21.2
2 208967 s at 0,0113 AK2 1 р35.1
3 202553 s at 0,0054 SYF2 1 p36.ll
4 217728 at 0,0773 S100A6 1 q21.3
- 2 032730
5 223381 at -0,0070 NUF2 1 q23.3
6 218365 s at 0,0035 DARS2 1 q25.1
7 211963 s at 0,0303 ARPC5 1 q25.3
8 222680 s at 0,0205 DTL 1 q32.3
9 221826 at 0,0200 ANGEL2 1 q32.3
10 201795 at 0,0067 LBR 1 q42.12
11 202813 at 0,0548 TARBP 1 1 q42.2
12 202322 s at 0,0129 GGPS1 1 q42.3
13 202728 s at -0,1105 LTBP1 2 p22.3
14 209683 at -0,0561 FAM49A 2 p24.2
15 201930 at -0,0090 MCM6 2 q21.3
16 228416 at -0,0778 ACVR2A 2 q22.3
17 206204 at 0,0477 GRB14 2 q24.3
18 215177 s at -0,0768 ITGA6 2 q31.1
19 224009 x at -0,0520 DHRS9 2 q31.1
20 AFFX-HUMISG F3A/M97935 MA at 0,0525 STAT1 2 q32.2
21 222154 s at 0,0154 SPATS2L : 2 q33.1
22 207618 s at 0,0746 BCS1L ! 2 q35
23 239054 at -0,1088 SFMBT1 3 p21.1
24 217852 s at 0,0008 ARL8B 3 p26.1
25 219510 at -0,0097 POLQ 3 ql3.33
26 202107 s at 0,0225 MCM2 3 q21.3
27 22035 l at 0,0420 CCRL1 ; 3 q22.1
28 208942 s at -0,0997 SEC62 ι 3 q26.2
29 233437 at 0,0446 GABRA4 4 pl2
30 225366 at 0,0140 PGM2 4 pl4
31 218662 s at -0,0176 NCAPG 4 P15.31
32 204379 s at 0,0594 FGFR3 4 pl6.3
33 201307 at 0,0165 SEPTI 1 4 q21.1
34 202542 s at 0,0870 AIMP1 4 q24
35 205046 at 0,0087 CENPE 4 q24
36 226218 at -0,0644 IL7R 5 P13.2
37 202532 s at -0,0006 DHFR 5 ql4.1
38 226742 at -0,0345 SARI В 5 q31.1
39 231738 at 0,0686 PCDHB7 5 q31.3
40 214150 x at -0,0349 ATP6V0E1 5 q35,l
41 201555 at -0,0052 MCM3 6 pl2.2
42 209026 x at 0,0255 TUBB 6 p21.33
43 211714 x at 0,0221 TUBB 6 p21.33
44 213002 at -0,0418 MARCKS 6 p22.2
45 221041 s at -0,0520 SLC17A5 6 ql3
46 217824 at -0,0041 NCUBE1 6 q!5
47 22381 I s at 0,0556 SUN1 / GET4 7 p22.3
48 202842 s at -0,0626 DNAJB9 7 q31.1
49 208232 x at -0,0493 Unknown 8 pl2
50 208732 at -0,0618 RAB2A 8 ql2.1
51 201398 s at -0,0254 TRAM1 8 ql3.3
52 233399 x at -0,0184 ZNF252 8 q24.3
- 3 032730
53 200775 s at 0,0163 HNRNPK 9 q21.32
54 230034 х at -0,0330 MRPL41 9 q34.3
55 204026 s at 0,0046 ZWINT 10 q21.1
56 243018 at 0,0407 Unknown 11 pl4.1
57 222713 s at 0,0278 FANCF 11 pl4.3
58 221755 at 0,0396 EHBP1L1 11 q 13.1
59 231210 at 0,0093 Cllorf85 11 ql3.1
60 202884 s at 0,0714 PPP2R1B 11 q23.1
61 219550 at 0,0559 R0B03 11 q24.2
62 238780 s at -0,0529 Unknown 11 q24.3
63 208747 s at -0,0874 CIS 12 P13.31
64 38158 at 0,0423 ESPL1 12 ql3.13
65 217732 s at -0,0252 ITM2B 13 ql4.2
66 214482 at 0,0861 ZBTB25 14 q23.3
67 200701 at -0,0210 NPC2 14 q24.3
68 238662 at 0,0490 ATPBD4 15 q 14
69 217548 at -0,0423 C15orf38 15 q26.1
70 213007 at -0,0106 FANCI 15 q26.1
71 231989 s at 0,0730 SMG1 16 P12.3
72 238116 at 0,0661 DYNLRB2 16 q23.2
73 212282 at 0,0530 TMEM97 17 qll.2
74 203145 at -0,0002 SPAG5 17 q 11.2
75 201292 at -0,0372 TOP2A 17 q21.2
76 210334 x at 0,0175 BIRC5 17 q25.3
77 212055 at 0,0384 C18orflO 18 ql2.2
78 242180 at -0,0585 TSPAN16 19 pl3.2
79 208904 s at -0,0334 RPS28 19 P13.2
80 213350 at 0,0056 RPS11 19 ql3.3
81 200875 s at 0,0437 NOP56 20 P13
82 212788 x at -0,0164 FTL 19 pl3
83 215181 at -0,0342 CDH22 20 q 13.12
84 221677 s at 0,0126 DONSON 21 q22.11
85 201102 s at 0,0349 PFKL 21 q22.3
86 208667 s at -0,0390 ST13 22 ql3.2
87 216473 x at -0,0576 DUX4 4/10 q35.2/q26.3
88 20093 3 x at -0,0323 RPS4X X ql3.1
89 218355 at 0,0116 KIF4A X q!3.1
90 221606 s at 0,0208 HMGN5 X q21.1
91 225601 at 0,0750 HMGB3 X q28
92 214612.. x at 0,0496 MAGEA6 X q28
Дихотомизация точек предела пороговой величины основана на соответствующем клиническом определении больных с высоким риском как больных, которые имеют общую выживаемость менее чем 2 года. Определение достигает в пропорции 21,7% в тренировочном наборе и величины точки предела 0,827. Внутри всех четырёх наборов данных TT2(n=351)[11], TT3(n=08)[11], MRC-IX(n=247)[14] и APEX(n=264)[12] EMC-92-генный признак выделял группу высокого риска, которая была значительно отделена от группы стандартного риска (фиг. 1a-d).
В наборах данных, содержащих больных с недавно поставленным диагнозом, ЕМС-92-генный признак выбрал популяцию высокого риска в среднем из 17,7%, со значительно более коротким OS и отношением рисков 3,52 (p=2,5x10-8; TT2), 2,7 (p=0,07x10-2; TT3) и 2,38 (p=3,6x10-6; MRC-IX). В повторном определении ЕМС-92-генного признака также выделены больные высокого риска с большим отношением риска 3,14 (p=5,3x10-9; АРЕХ). Пропорция больных высокого риска в данном недавнем исследовании была ниже по сравнению с MRC-IX и TT2 исследованиями, однако незначительно (15,9%, n=264 против 19,6%, n=; p=0,2) (табл. 1.1).
В мультивариантном ковариантном анализе ЕМС-92-генный признак является независимым от большинства стандартных прогностических факторов и клинических признаков. Три набора данных были в распоряжении для данного анализа: HOVON65/GMMG-HD4, APEX и MRC-IX. Мультивариантный анализ исследования HOVON65/GMMG-HD4 продемонстрировал, что вместе с ЕМС-92-признаком, del(17p), 32ш[>35 мг/л] и аллогенная трансплантация в значительной мере относятся к короткой выживаемости, тогда как было обнаружено, что WHO статус [0] в значительной мере относится к длительной выживаемости. Было обнаружено, что в APEX уровень белка, ISS и изотип IgG в значительной мере связаны. Для MRC-IX были обнаружены главным образом ISS - связанные коварианты. WHO[2], 1q ген и IGH-расщепление показали явное содействие. IGH-расщепление послужило признаком всех пациентов с цитогенетической абберацией локуса IGH. Возраст являлся небольшим, но значимым отношением риска в исследовании. Во всех трёх наборах данных ЕМС-92-генный признак оставался главным предопределителем для выживания после коррекции для имеющихся различий.
- 4 032730
Образцам во всех четырёх проверочных наборах были присвоены ярлыки молекулярных кластеров ближайшей соседней классификации. Логистическая регрессия для связей между молекулярными кластерами и высоким риском исхода выявила значительную связь между классифицированным высоким риском и кластерами MF, MS и HY.
При сравнении UAMS-17-генного и ЕМС-92-генного наборов в независимых наборах данных (т.е. TT3, MRC-IX и APEX), значительно большая пропорция больных была классифицирована как высокого риска ЕМС-92-набором из 92 генов (p=0,009). Кроме того, предполагаемое отношение риска (высокий риск/стандартный риск) было выше для ЕМС-92-генного классификатора, исключая исследование TT3.
В популяции исследования MRC-IX, ЕМС-92-генный классификатор исключительно точно идентифицировал 31 больного, как больных высокого риска, которые были пропущены UAMS-17-генным классификатором (50% величина выживаемости на 11, 24 и 51 месяц для общей группы высокого риска, средней группы высокого риска и группы стандартного риска соответственно). Кроме того, UAMS-17генный классификатор исключительно идентифицировал 10 больных как больных с высоким риском, с низким отношением риска по сравнению с 31 больным, классифицированным как высокого риска ЕМС92-генным классификатором.
Преимущество ЕМС-92-генного классификатора было даже более явным в популяции APEX. В нём 24 больных были исключительно идентифицированы как высокого риска по ЕМС-92-генному классификатору, которые были пропущены UAMS-17 классификатором. Эти 24 больных сформировали группу, в которой общая выживаемость после 20 месяцев составила 14%, тогда как популяция высокого риска, идентифицированная как в ЕМС-92, так и в UAMS-17 классификаторах, показала общую выживаемость 25% после 20 месяцев.
Кроме того, UAMS-70-генный, MRC-IX-6-генный набор, счёт GPI, Миллениум и IFM наборы были приложены к наборам данных. В парном образе мультивариантного анализа, основанного на выбранных независимых наборах данных, включая два классификатора по времени и корректированных по исследованию и возрасту, ЕМС-92-генный классификатор имел наиболее низкие отношения риска и самые низкие значения p из всех классификаторов.
Точками пересечения больных высокого риска между ЕМС-92-генным и UAMS-17-генным классификаторами являются ~8% от общей популяции. Около 14% больных были классифицированы как высокого риска одним из данных классификаторов. Точки пересечения группы высокого риска показали наибольшие различия по сравнению с точками пересечения группы стандартного риска, как указано отношениями риска (HR=5,40; p=3,1x10-3; TT3), (HR=3,84; p=5x10-7; MRC-IX) и (HR=3,39; p=1,9x10-5; АРЕХ). 14% больных однозначно классифицированы как высокого риска одним из двух признаков, показывая среднее отношение рисков. Для UAMS-17-генной группы высокого риска это привело к отношениям риска 4,08 (p=7,6x10-2), 1,92 (p=7,7x10-2) и 2,31 (p=2,3x10-2) для TT3, MRC-IX и APEX. ЕМС-92-генная группа высокого риска дала отношение рисков 0 (p=1,0 нет исходов), 1,98 (p=2,9x10-34) и 3,21 (p=1,6x106) для TT3, MRC-IX и APEX.
В клинической практике прогноз у больных множественной миеломой основан, главным образом, на этапе ISS и интерфазной флюоресценцией гибридизации in situ (FISH). Отдельные хромосомные абберации, выявленные FISH, имеют прогностическое значение [25]. Del(17p) считается наиболее значимой, связанной с неблагоприятным исходом и присутствует у 9% больных [26, 27]. Однако 60% больных с данной делецией не показывают специфического плохого исхода [28]. Комбинации хромосомных аббераций, t(4;14), del(17p) и ISS дополнительно определяют больных с плохим прогнозом [29].
Ранее, в классификации UAMS кластеры MS, MF и PR показали низкие PFS и OS, тогда как кластеры HY, LB, CD-1 и CD-2 связаны с длительными PFS и OS [8]. Здесь мы оценили вариабельность PFS и OS в GEP-основанных кластерах по классификации HOVON65. Больные, леченые VAD, показали значимое различие в PFS и OS между кластерами с явно сниженной выживаемостью в подгруппе MF, тогда как у больных, леченых бортезомибом (PAD), не найдено значимого различия.
Базовая терапия бортезомибом показывает преодоление определённых неблагоприятных прогностических маркеров, таких как del(17p), выражающееся в лучшей PFS и OS у больных с плохими прогностическими маркерами, такими как ISS-3, del(17p) и t(4;14) [16]. Оба хромосомных маркера и HOVON65 GEP основанная классификация различны при лечении и не могут быть применимы для точной диагностики больных с высоким риском. Поэтому были разработаны GEP признаки высокого риска.
Предыдущие классификаторы, включая UAMS-17/70-генный и MRC-IX-6-генный классификаторы, оба способны прогнозировать в независимых наборах данных [11, 14]. Напротив, признаки MILLENIUM и IFM демонстрировали ненадёжные характеристики в независимых проверочных наборах [12, 13].
ЕМС-92 признак экспрессии гена, представленный в данном документе, является высокодифференциальным для больных с высоким риском в сравнении с множественной миеломой стандартного риска в различных (начальных) режимах. Проверки UAMS TT2 (основанные на талидомиде) [17], TT3 (основанные на бортезомибе) [18] и MRC-IX исследование (поддерживающая терапия талидомидом как у молодых, так и у пожилых больных) [19, 20] показали высокую надёжность в условиях данных независимых тестов. Это верно для и того и другого продолжающейся пригодности модели - которая явилась высоко
- 5 032730 качественным индикатором пригодности - также, как и дихотомизированный результат для высокого риска/стандартного риска, который требуется для практического использования в клинических условиях.
При мультивариантном анализе ЕМС-92-генный признак высокого риска остаётся устойчивым предсказателем ранней смерти. Тем не менее, устойчивость данных стадирования ISS (уровни сывороточного альбумина и 32ш) оказывается другим важным соучастником для объяснения связанной с выживанием вариабельностью в присутствии признака. Поэтому внедрение ISS в признаки должно потенциально вести к ещё лучшему предсказанию выживаемости.
У больных, классифицированных как высокого риска, слишком сильно представлены молекулярные кластеры MF, MS и PR, и недостаточно представлен кластер HY. Это хорошо кореллирует с прежними данными: HY представляет гипердиплоидных больных с, в основном, благоприятным прогнозом; с другой стороны, MS и MF представляют больных с транслокацией t(4;14) и t(14;16/20), которых обычно считают имеющими неблагоприятный прогноз. Наконец, PR представляет кластер пролиферации, который показывает связь с плохим прогнозом [8, 11, 15]. В связи с этим анализ распространения ЕМС-92генного признака демонстрирует, что регуляция клеточного цикла является в числе главных обнаруженных функций.
В ЕМС-92-генном признаке, также как для набора генов, связанного с выживаемостью при моновариантном анализе, нахождение на хромосоме 1q является высокозначимым (табл. 1), так как ранее показано в UAMS-17-генном признаке [11]. Также наборы проб, расположенных на хромосоме 4, являются значимыми. Обнаружено, что такие наборы проб рассредоточены по всей хромосоме и не только на дистальном конце р- плеча, где расположены MMSET и FGFR3. Хромосому 4 ранее не считали фактором риска, однако доложено о низкой частоте нескольких генов и/или снижении воздействия данной хромосомы [30].
ЕМС-92-генный признак был сравнен в мультивариантном анализе с UAMS-17/70-генным, MRCIX-6-генным, счёт GPI, Millenium и IFM классификаторами. Три выбранных набора данных были сформированы из публично доступных наборов данных множественной миеломы, позволяя независимое сравнение признаков, которые не были подготовлены для этих наборов данных (Kuiper R. et al., Leukemia 2012, 1-8, вставлено в данный документ по ссылке). Выходные данные от признаков вставляли в модель пропорционального риска Кокса, см. табл. 2. Во всех трёх сравнениях ЕМС-92 признак получил самое высокое отношение рисков (HR) и поэтому является наиболее обоснованным прогностическим фактором из всех признаков (включая UAMS-70 от Signal Genetics).
Таблица 2. Сравнение ЕМС 92 с традиционными тестами (HR - отношение риска)
Выбранный набор данных Признак HR величина Р
Comparison 1 MRCIX 4- APEX + ТТЗ SKY9211 1,75 4,60Е-04
UAMS1710 1,22 3, ЗОЕ-01
UA.MS7O10 1,80 L10E-03
IFMIS17 1,25 9,10Е-02
Comparison 2 APEX + ТТ2 + ТТЗ SKY92 2,53 3,70Е-09
MRCIX613 1,50 4Д0Е-03
IFM15 1,38 2,50Е-02
Comparison 3 MRCIX + ТТ2 + ТТЗ SKY92 2,95 5,60Е-12
Millennium 1001^ 0,81 1,ЗОЕ-01
IFM15 1,13 4,00Е-01
Выяснено, что ЕМС-92-генный признак является лучшим дихотомизированным представлением по своим проверочным наборам. Кроме того, по сравнению с другими классификаторами пропорция больных высокого риска является большей. Можно предположить, что различия между больными высокого риска и стандартного риска становятся менее определёнными, если пропорция высокого риска повышается. Следует отметить, что даже при такой высокой пропорции различия в сроке выживаемости больше для ЕМС-92, если сравнивать с другими классификаторами, выбирающими небольшие группы риска.
При мультивариантном анализе, комбинирующем признаки, ЕМС-92-генный признак имеет наилучшие отличающие способности.
В заключение, авторы разработали признак высокого риска, значительно отличающий больных с высоким риском от стандартного риска множественной миеломы, независимо от режима лечения, возраста и обстановки рецидивов. Использование данного признака в клинической обстановке может вести к более информированному выбору лечения и, потенциально, к лучшему исходу для больного.
В заключение, исследование авторов затрагивает разработку ясного признака высокого риска, внедрение наиболее известных прогностических маркеров, основанных на клинике, цитогенетике и GEP, и показывает, что разработанный ЕМС-92-генный признак является самым лучшим независимым прогностическим маркером для узнавания плохой выживаемости. Данный ЕМС-92-генный признак является пригодным для отбора группы высокого риска у больных множественной миеломой, для которых вариантом будущего может считаться более интенсивное лечение.
Таким образом, изобретение связано со способом определения исхода болезни или прогноза у
- 6 032730 больного с диагнозом множественная миелома путём классификации упомянутого больного в категорию высокого риска или низкого риска, упомянутый способ содержит этапы:
a) обеспечение биочипа, содержащего пробы для обнаружения, по меньшей мере, генов набора из 92 генов в соответствии с табл. 1;
b) обеспечение контакта биочипа с образцом, содержащим mRNA от больного;
c) определение уровня экспрессии генов набора из 92 генов в образце;
d) нормализацию уровней экспрессии, используя среднюю/различную нормализацию для того, чтобы получить нормализованную величину экспрессии;
e) увеличение величины нормализованной экспрессии с бета величиной в соответствии с табл. 1 для получения рассчитанной величины для индивидуальной пробы;
f) определение ЕМС-92 счёта суммированием рассчитанных величин индивидуальных проб, в которых ЕМС-92 счёт выше предварительно определённой границы показывает, что больной должен быть классифицирован в группу высокого риска, и счёт около или ниже границы показывает, что больной должен быть классифицирован в категорию низкого риска.
Как дополнительно детализировано в данном документе, предпочтительная пограничная величина составляет по меньшей мере 0,75, в особенности предпочтительной является пограничная величина 0,827.
В сущности, авторы докладывают в данном документе о разработке и проверке ЕМС-92 признака, которые базируются на клинических исследованиях HOVON65/GMMG-HD4. Стандартные прогностические маркеры, такие как стадирование ISS и неблагоприятная цитогенетик,а были дополнены признаками, основанными на экспрессии генов для того, чтобы повысить достоверность в предсказании исхода при множественной миеломе, более достоверные прогнозы могут вести к разработке программ лечения, которые специально направлены на улучшение выживаемости больных множественной миеломой с высоким риском.
Для клинической значимости признак должен иметь как способность разделять группы риска так явно, как возможно, так и прогнозировать стабильные группы значимого размера. ЕМС-92 признак сочетает оба критерия. Во всех проверочных наборах группа больных высокого риска могла быть значительно определена и пропорция больных высокого риска являлась стабильной через проверочные наборы. Проверочные наборы представляют различные лекарственные режимы, включая талидомид (MRC-IX, ЕЕ2) и бортезомиб (APEX, TT3). Также признак являлся значимым для как подходящих для трансплантации (например, TT3), так и для неподходящих для трансплантации больных (поднабор MRC-IX), также как для впервые диагностированных (например, TT2) и рецидивирующих больных (APEX). Напротив, предсказаниям по IFM-15 и MILLENIUM-100 признакам в проверочных наборах не удалось достичь значимости в независимых наборах данных, таких как MRC-IX и TT3.
В заключение, авторы выявили признак риска, который более отличителен для больных с высоким риском по сравнению со стандартным риском при множественной миеломе, независимо от режима лечения, возраста и обстановки рецидивов. Использование данного признака в клинической обстановке может вести к более информированному выбору лечения и, потенциально, к лучшему исходу для больного.
Подписи к чертежам
Фиг. 1 представляет ЕМС-92 классификатор в предсказании общей выживаемости. Признак высокого риска по четырём проверочным наборам с фиксированной величиной точки предела 0,827. A: UAMS общая терапия 2. В: UAMS общая терапия 3. С: MRC-IX. D: APEX.
Фиг. 2 - отношение между границей и логарифмическим ранговым представлением ЕМС-92 признака в HOVON-65/GMMG-HD4 OS. Модель имеет оптимальное представление для границы по меньшей мере 0,75. Точки предела для высокого риска основаны на определении высокого риска, как имеющего OS < 2 года, внутри тренировочного набора, который соответствует границе в 0,827.
Примеры
Пример 1. Больные.
Были использованы пять предварительно описанных наборов данных, в них выживаемость, а также GEP очищенной плазмы, полученной при игольной аспирации костей больных миеломой, были доступны. Это были HOVON-65/GMMG-HD4 (n=320) (GSE19784) [9]. Общая терапия 2 (TT2) (n=351) [11], TT3 (n=208) (GSE2658) [11], MRC-IX (n=247) (GSE15695) [14] и APEX (n=264) (GSE9782) [12].
HOVON-65/GMMG-HD4 данные были использованы как тренировочный набор. Данное многоцентровое исследование сравнивало эффективность бортезомиба (PAD) со стандартным лечением (VAD) у впервые диагностированных больных. Больные были рандомизированы для индукции терапии тремя VAD или PAD циклами [16]. Для общего количества у 290 больных были доступны как отдалённые результаты, так и GEP [9].
Другие четыре независимых набора данных были использованы для проверки. Два набора данных, TT2 и TT3, были произведены из клинических исследований, проводимых у впервые диагностированных больных, которых лечили в комплексном режиме. Первый был рандомизированным проспективным исследованием лечения, в котором произвольно выбранным больным назначали, получать или не получать талидомид в течение всех фаз лечения [17]. Последний из двух был проведен в той же группе, соответст
- 7 032730 вуя тому же режиму, однако с добавлением бортезомиба к талидомиду [18]. TT3 является очень маленьким набором с только 15 исходами OS, однако они включены во всей полноте.
Исследование MRC-IX включало как молодых, так и пожилых впервые диагностированных больных. Для молодых больных лечение состояло из индукции винкристином или без винкристина после трансплантации. Пожилые больные были лечены вначале основанным на талидомиде в противовес мельфалану лечением. Поддержанием как для молодых, так и пожилых больных было сравнение талидомида в противовес без талидомида [19, 20]. Исследование и набор данных, обозначенных здесь, как APEX, состоит из трёх исследований APEX, SUMMIT и CREST. Данные исследования предназначены для тестирования эффективности бортезомиба в случаях рецидивов [21-23].
Набор данных IFX, на котором основан IFM-признак, не был оценен из-за несовместимости платформы GEP.
Пример 2. Анализ экспрессии гена.
Два типа платформ Affymetrix генной экспрессии были использованы. Affymetrix GeneChip® Human Genome U133 Plus 2-0 Array была использована в HOVON-65/GMMG-HD4, TT2, TT3 и MRC-IX, тогда как Affymetrix HG U133 А/В чипы были использованы в исследовании APEX. Для обеспечения проверки между различными исследованиями были включены только наборы проб, существующие на обеих платформах. Нижняя граница экспрессии набора проб была установлена в 5% самой низкой экспрессии по bioB контролю гибридизации в наборе HOVON-65/GMMG-HD4. Наборы проб с низкой экспрессией y > 95% больных HOVON-65/GMMG-HD4 были исключены. Все данные были нормализованы MAS5, log2 трансформирован и средние отклонения масштабированы.
HOVON-65/GMMG-HD4 молекулярный классификатор был продемонстрирован ранее [9]. Для присвоения кластеру ярлыка для новых проверочных образцов был использован алгоритм Евклида ближайших соседей с HOVON-65/GMMG-HD4, как эталонная последовательность.
HOVON-65/GMMG-HD4 было использовано, как тренировочный набор для построения основанного на GEP классификатора выживаемости. Модель была построена, используя рамки контрольного основного компонентного анализа (SPCA). Все расчёты были проведены в R статистической среде, используя пакет выживания для анализа выживания. Пакет maxstat использовали для определения оптимальных величин точек предела для высокого риска.
Данные были анализированы, используя Ingenuity Pathway Analysis (Ingenuity Systems®, www.Ingenuity.Com). Все наборы генов соответствовали основанному на SPCA классификатору выживаемости, так же как были анализированы генные наборы, произведенные начальным моновариантным ранжированием (FDR<10%). Наборы проб, присутствующие как в HG U133 Plus 2-0, так и в А/В платформах, были использованы как эталонные. Величины p были произведены из точных тестов значимости Фишера, корректированных для умножительного тестирования, используя коррекцию Бенджамина Хохберга.
Пример 3. Сравнение с опубликованными генными признаками.
Авторы выставляют представление ЕМС-92 признака в связи с доступными основанными на GEP прогностическими признаками для OS при множественной миеломе. С этой стороны были оценены следующие признаки: UAMS-70, UAMS-17, UAMS-80, IFM-15, индекс генной пролиферации (GPI-50), MRC-IX-6 и MILLENIUM-100.
Данные признаки были оценены, как постоянные переменные, также как использование величин пределов, как опубликовано (фиг. 2 и 2а-е в ссылке 31 и дополнительные документы А и В в ссылке 31). В целом, представление ЕМС-92 признака открыло, что ясность, последовательность, которые благоприятно сравнимы с ранее опубликованными признаками. В частности, признаки ЕМС-92, UAMS, MRC-IX и GPI-50 демонстрировали значимость во всех проверочных наборах, тестируя как для дихотомизации, так и для постоянных величин признаков. Значимость была достигнута в трёх из пяти исследований для IFM-15 признака, используя дихотомизированную модель, тогда как признак MILLENIUM-100 имел значимое представление в дихотомизированной модели в одном из четырёх независимых исследований. Таким образом, представление было менее ясным для признаков IFM-15 и MILLENIUM-100. Несмотря на то что индекс пролиферации GPI-50 обнаружил значимость при тестировании во всех проверочных наборах, пропорция больных высокого риска была значительно ниже по сравнению с пропорцией, обнаруженной при использовании как ЕМС-92, так и UAMS-80 признаков. Ранжированные, взвешенные пропорции высокого риска были: GPI: 10,0%, UAMS-17: 12,4%, UAMS-70: 13,0%, MRC-IX-6: 13,3%, ЕМС92: 19,1% и UAMS-80: 23,4%. Для определения, какой признак лучше объясняет наблюдаемую выживаемость, было проведено попарное сравнение. Для каждого сравнения ЕМС-92 было наилучшим предсказателем OS, тестированным в независимом окружении (фиг. 3 и дополнительная табл. S9 в ссылке 31).
Пример 4. Классификаторы комбинированного риска.
Представление признака ЕМС-92 было в соответствии с признаками UAMS, хотя они были произведены из совершенно различных популяций больных. Пересечение больных высокого риска между признаками ЕМС-92 и UAMS-70 было ~8% общей популяции выбранных наборов данных, которые были независимы как от авторского тренировочного набора, так и UAMS-70 тренировочного набора (т.е.
- 8 032730
MRC-IX, TT3 и APEX; дополнительная табл. S11 в ссылке 31). Примерно 13% больных были классифицированы как высокого риска любым из данных признаков. Пересекающиеся группы высокого риска имели самый высокий HR по сравнению с пересекающимися группами стандартного риска (HR=3,87, 95% CI=2,76-5,42, p=3,6x10-15). Больные, классифицированные как высокого риска любым признаком, показав средний риск, который с HR, равным 2,42, 95% CI=1,76-3,32, для ЕМС-92 признака (p=5,1x10-8) и HR=2,22, 95% CI-1,20-4,11, для UAMS-70 признака (p=1,1x10-2; дополнительная таблица S12 в ссылке 31).
Пример 5. ЕМС-92 признак и FISH.
Для сравнения по полноте популяции высокого риска, как определено в признаках ЕМС-92 и в UAMS-70, была определена частота цитогенетических аббераций в обеих популяциях, используя хорошо известный независимый набор для таких цитогенетических переменных, т.е. MRC-IX (фиг. 4 и дополнительная табл. S13 в ссылке 31). Как ожидалось, прогностически плохие цитогенетические аббераций гена 1q, del(17h), t(4;14), t(14;16), t(14;20) и del(13q) были достигнуты в популяциях высокого риска (фиг. 5 по ссылке 31), тогда как цитогенетические аббераций стандартного риска, такие как t(11;14), были ослаблены в популяции с высоким риском. В противоположность, только 15% (6 из 39) случаев MRC-IX со статусом высокого риска, как определено признаком ЕМС-92, показали отсутствие любой прогностически плохой цитогенетической абберации, как противоположность к 44% (74 из 168) в случаях стандартного риска (p=1,8x10-3). Сходным образом, определённых по UAMS-70 больных высокого риска 4% (1 из 23) не имел любой прогностически плохой цитогенетики, тогда как из определённых по UAMS-70 больных стандартного риска данной пропорции было 43% (79 из 183) (p=5,3x10-3).
Следующие ссылки включены в данное описание в качестве ссылки. Их содержание должно считаться как нераздельная часть данного описания.
1. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, et al.
International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(l 5):3412-20.
2. Bergsagel PL, Ku.ehl WM. Molecular Pathogenesis and a Consequent Classification of Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2005 Sep 10;23(26):6333-8.
3. Fonseca R, Debes-Marun CS, Picken EB, Dewaid GW, Bryant SC, Winkler JM, et al.
The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood. 2003 Oct 1 ; 102(7):2562-7.
4. Fonseca R, Hoyer JD, Aguayo P, Jalal SM. Ahmann GJ. Rajkumar SV, et al.
- 9 032730
Clinical significance of the translocation (11; 14)(q 13 ;q32) in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 1999;35(5-6):599-605.
5. Keats JJ, Reiman T, Maxwell CA, Taylor BJ, Larratt LM, Mant MJ, et al. In multiple myeloma, t(4;14)(pl6;q32) is an adverse prognostic factor irrespective of FGFR3 expression. Blood. 2003 Feb 15;101(4): 1520-9.
6. Avet-Loiseau H, Malard F, Campion L, Magrangeas F, Sebban C, Lioure B, et al. Translocation t(14;16) and multiple myeloma: is it really an independent prognostic factor? Blood. 2011 Feb 10;117(6):2009-ll.
7. Cremer FW, Bila J, Buck I, Kartal M, Hose D, Ittrich C, et al. Delineation of distinct 5 subgroups of multiple myeloma and a model for clonal evolution based on interphase cytogenetics. Genes, chromosomes & cancer. 2005 Oct;44(2):194- 203.
8. Zhan F, Huang Y, Colla S, Stewart JP, Hanamura I, Gupta S, et al. The molecular classification of multiple myeloma. Blood. 2006 Sep 15; 108(6):2020-8.
9. Broyl A, Hose D, Lokhorst H, de Knegt Y, Peeters J, Jauch A, et al. Gene expression profiling for molecular classification of multiple myeloma in newly diagnosed patients. Blood. 2010 Oct 7;116(14):2543-53.
10. Chng WJ, Kuehl WM, Bergsagel PL, Fonseca R. Translocation t(4;14) retains prognostic significance even in the setting of high-risk molecular signature. Leukemia. 2008 Feb;22(2):459-61.
11. Shaughnessy JD, Jr., Zhan F, Burington BE, Huang Y, Colla S, Hanamura 1, et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood. 2007 Mar 15;109(6):2276-84.
12. Mulligan G, Mitsiades C, Bryant B, Zhan F, Chng WJ, Roels S, et al. Gene expression profiling and correlation with outcome in clinical trials of the proteasome inhibitor bortezomib. Blood. 2007 Apr 15; 109(8):3177-88.
13. Decaux O, Lode L, Magrangeas F, Charbonnel C, Gouraud W, Jezequel P, et al. Prediction of survival in multiple myeloma based on gene expression profiles reveals cell cycle and chromosomal instability signatures in high-risk patients and hyperdiploid signatures in lowrisk patients: a study of the Intergroupe Francophone du Myelome. J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4798-805.
14. Dickens NJ. Walker BA, Leone PE, Johnson DC, Brito JL, Zeisig A, et al. Homozygous deletion mapping in myeloma samples identifies genes and an expression signature relevant to pathogenesis and outcome. Clin Cancer Res. 2010 Mar 15; 16(6): 1856-64.
15. Hose D, Rome T, Hielscher T, Moreaux J, Messner T, Seckinger A, et al. Proliferation is a central independent prognostic factor and target for personalized and risk- 10 032730 adapted treatment in multiple myeloma. Haematologica. 2011 Jan;96(l ):87-95.
16. Sonneveld P, Schmidt-Wolf I, van der Holt B, Jarari Le, Bertsch U, Salwender H, et al. HOVON-65/GMMG-HD4 Randomized Phase III Trial Comparing Bortezomib, Doxorubicin, Dexamethasone (PAD) Vs VAD Followed by High-Dose Melphalan (HDM) and Maintenance with Bortezcmib or Thalidomide In Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM). Blood. 2010 Nov 19;116(21 ):40-.
17. Barlogie B, Pineda-Roman M, van Rhee F, Haessler J, Anaissie E, Hollmig K, et al. Thalidomide arm of To:al Therapy 2 improves complete remission duration and survival in myeloma patients with metaphase cytogenetic abnormalities. Blood. 2008 Oct 15;112(8):311521.
18. Pineda-Roman M, Zangari M, Haessler J, Anaissie E, Tricot. G, van Rhee F, et al. Sustained complete remissions in multiple myeloma linked to bortezomib in total therapy 3: comparison with total therapy 2. British journal of haematology. 2008 Mar; 140(6):625-34.
19. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Bell SE, Szubert AJ, Navarro-Coy N, et al. Thalidomide Maintenance Significantly Improves Progression-Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) of Myeloma Patients When Effective Relapse Treatments Are Used: MRC Myeloma IX Results. Blooc.. 2010 Nov 19; 116(21 ):623-.
20. Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Rawstron AC, Bell S, Cocks K, et al. Thalidomide Combinations Improve Response Rates; Results from the MRC IX Study. Blood. 2007 Nov 16;110(11 ):3593-
21. Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, Siegel D, Irwin D, Richardson PG, et al. A 25 phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. British journal of haematology. 2004 Oct; 127(2): 165-72.
22. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. The New England journal of medicine. 2003 Jun 26;348(26):2609-17.
23. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. The New England journal of medicine. 2005 Jun 16;352(24):2487-98.
24. Bair E, Hastie T, Paul D, Tibshirani R. Prediction by Supervised Principal Components. J Amer Statistical Assoc. 2006 Mar 1 ;101(473): 119-37.
25. Avet-Loiseau H, Magrangeas F, Moreau P, Attal M, Facon T, Anderson K, et al. Molecular Heterogeneity of Multiple Myeloma: Pathogenesis, Prognosis, and Therapeutic Implications. J Clin Oncol. 2011 May 10;29(14): 1893-7.
26. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, Charbonnel C, Garban F, Hulin C, et al.
- 11 032730
Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome, Blood. 2007 Apr 15; 109(8):3489-95.
27. Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, Shaughnessy J, Gutierrez N, Stewart AK, et 10 al. International Myeloma. Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia. 2009 Dec;23(12):2210-21.
28. Avet-Loiseau H, Leleu X, Roussel M, Moreau P. Guerin-Charbonnel C, Caillot D, et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4630-4.
29. Neben K, Jauch A, Bertsch U, Heiss C, Hielscher T, Seckinger A, et al. Combining information regarding chromosomal aberrations t(4;14) and del(17pl3) with the International Staging System classification allows stratification of myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Haematologica. 2010 Jul;95(7): 1150-7.
30. Carrasco DR, Tonon G, Huang Y, Zhang Y, Sinha R, Feng B, et al. Highresolution genomic profiles define distinct clinico-pathogenetic subgroups of multiple myeloma patients. Cancer Cell. 2006;9(4):313-25.
31. Kuiper, R. et al., Leukemia 2012, 1 - 8 advance on line publication, 22 june 2012;
doi:10.1038/leu.2012.127.

Claims (4)

1. Способ прогнозирования исхода болезни у пациента с диагнозом множественной миеломы путём классификации указанного пациента в категорию высокого риска или низкого риска на основании данных анализа экспрессии набора из 92 генов, который включает:
a) обеспечение набора указанных в табл. 1 зондов нуклеиновой кислоты для обнаружения каждого из соответствующих им 92 генов, указанных в табл. 1,
b) контактирование указанного набора зондов нуклеиновой кислоты с содержащим мРНК образцом, полученным из клеток плазмы пациента,
c) определение в образце уровней экспрессии каждого из 92 генов,
d) нормализацию уровней экспрессии каждого из 92 генов путем нормализации среднее/ отклонение ,
e) умножение нормализованного значения для каждого гена на бета-значение для каждого гена с получением рассчитанного значения для каждого гена,
f) суммирование рассчитанных значений для каждого гена с получением единого балла для всех генов вместе,
g) классификацию пациента в категорию высокого риска или низкого риска исходя из того, что балл, который выше заданного порогового значения, указывает на то, что пациент подлежит классификации в категорию высокого риска, и балл, который равен или ниже заданного порогового значения, указывает на то, что пациент подлежит классификации в категорию низкого риска.
2. Способ по п.1, в котором анализ экспрессии генов осуществляется на биочипе генов.
3. Способ по п.2, в котором бета-значение для каждого гена представляет собой бета-значение, указанное в табл. 1.
4. Способ по п.3, в котором заданное пороговое значение равно 0,827.
EA201400131A 2011-07-14 2012-07-12 Способ прогнозирования исхода болезни у пациента с диагнозом множественной миеломы EA032730B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11173971A EP2546357A1 (en) 2011-07-14 2011-07-14 A new classifier for the molecular classification of multiple myeloma.
PCT/EP2012/063722 WO2013007795A1 (en) 2011-07-14 2012-07-12 A new classifier for the molecular classification of multiple myeloma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400131A1 EA201400131A1 (ru) 2014-04-30
EA032730B1 true EA032730B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=46506441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400131A EA032730B1 (ru) 2011-07-14 2012-07-12 Способ прогнозирования исхода болезни у пациента с диагнозом множественной миеломы

Country Status (18)

Country Link
US (3) US9976185B2 (ru)
EP (2) EP2546357A1 (ru)
JP (1) JP6026529B2 (ru)
KR (1) KR101933742B1 (ru)
AU (1) AU2012282437B2 (ru)
BR (1) BR112014000648B1 (ru)
CA (1) CA2841536C (ru)
CL (1) CL2014000103A1 (ru)
DK (1) DK2732048T3 (ru)
EA (1) EA032730B1 (ru)
ES (1) ES2633165T3 (ru)
IL (1) IL230164A (ru)
MX (1) MX346314B (ru)
NZ (1) NZ619896A (ru)
PL (1) PL2732048T3 (ru)
PT (1) PT2732048T (ru)
WO (1) WO2013007795A1 (ru)
ZA (1) ZA201400159B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2546357A1 (en) 2011-07-14 2013-01-16 Erasmus University Medical Center Rotterdam A new classifier for the molecular classification of multiple myeloma.
WO2017138810A2 (en) * 2016-02-12 2017-08-17 Skylinedx B.V. Predicting response to immunomodulatory drugs (imids) in multiple myeloma patients
US20210166789A1 (en) 2017-04-04 2021-06-03 Skylinedx B.V. Method for identifying gene expression signatures
US10973820B2 (en) 2017-12-13 2021-04-13 Facio Intellectual Property B.V. Compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression
WO2019206217A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 北京师范大学 多发性骨髓瘤分子分型及应用
CN110218789B (zh) * 2019-04-22 2022-10-04 曾文炳 一种用于预测多发性骨髓瘤患者总体生存率的基因探针组合物及试剂盒
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
WO2021105474A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Facio Intellectual Property B.V. New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression
WO2021105481A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Facio Intellectual Property B.V. Novel compounds for treatment of diseases related to dux4 expression

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1964930A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Molecular classifier for prognosis in multiple myeloma
US20080274911A1 (en) * 2006-11-07 2008-11-06 Burington Bart E Gene expression profiling based identification of genomic signature of high-risk multiple myeloma and uses thereof
WO2010064016A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods for determining a prognosis in multiple myeloma

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070015146A1 (en) * 2001-05-22 2007-01-18 Gene Logic, Inc. Molecular nephrotoxicology modeling
CA2466483A1 (en) * 2001-11-07 2003-07-03 John D. Shaughnessy Diagnosis prognosis and identification of potential therapeutic targets of multiple myeloma based on gene expression profiling
DK2087139T3 (en) * 2006-11-07 2017-02-13 Univ Arkansas Gene expression profiling-based identification of high-risk multiple myeloma genomic signatures
WO2010151731A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 University Of Utah Research Foundation Materials and methods for the identification of drug-resistant cancers and treatment of same
EP2546357A1 (en) 2011-07-14 2013-01-16 Erasmus University Medical Center Rotterdam A new classifier for the molecular classification of multiple myeloma.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080274911A1 (en) * 2006-11-07 2008-11-06 Burington Bart E Gene expression profiling based identification of genomic signature of high-risk multiple myeloma and uses thereof
EP1964930A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Molecular classifier for prognosis in multiple myeloma
WO2010064016A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods for determining a prognosis in multiple myeloma

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VIER DECAUX, LAURENCE LOD�, FLORENCE MAGRANGEAS, CATHERINE CHARBONNEL, WILFRIED GOURAUD, PASCAL J�Z�QUEL, MICHEL ATTAL, JEAN-LUC H: "Prediction of survival in multiple myeloma based on gene expression profiles reveals cell cycle and chromosomal instability signatures in high-risk patients and hyperdiploid signatures in low-risk patients: a study of the Intergroupe Francophone du My�lome.", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 26, no. 29, 10 October 2008 (2008-10-10), US, pages 4798 - 4805, XP002667014, ISSN: 0732-183X, DOI: 10.1200/jco.2007.13.8545 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10815532B2 (en) 2020-10-27
MX2014000440A (es) 2014-07-09
CL2014000103A1 (es) 2014-07-04
WO2013007795A1 (en) 2013-01-17
DK2732048T3 (en) 2017-08-07
US20180237866A1 (en) 2018-08-23
CA2841536C (en) 2020-09-22
EA201400131A1 (ru) 2014-04-30
US9976185B2 (en) 2018-05-22
AU2012282437A1 (en) 2014-01-23
AU2012282437B2 (en) 2016-04-21
KR20140044364A (ko) 2014-04-14
KR101933742B1 (ko) 2018-12-28
PL2732048T3 (pl) 2017-10-31
JP2014520540A (ja) 2014-08-25
EP2732048A1 (en) 2014-05-21
BR112014000648B1 (pt) 2020-04-07
US20140221313A1 (en) 2014-08-07
EP2732048B1 (en) 2017-05-10
PT2732048T (pt) 2017-07-18
CA2841536A1 (en) 2013-01-17
IL230164A (en) 2017-12-31
US20210010091A1 (en) 2021-01-14
MX346314B (es) 2017-03-15
EP2546357A1 (en) 2013-01-16
ES2633165T3 (es) 2017-09-19
ZA201400159B (en) 2017-09-27
JP6026529B2 (ja) 2016-11-16
BR112014000648A2 (pt) 2017-02-14
NZ619896A (en) 2016-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210010091A1 (en) Classifier for the molecular classification of multiple myeloma
Zhou et al. The molecular characterization and clinical management of multiple myeloma in the post-genome era
US7332280B2 (en) Classification of patients having diffuse large B-cell lymphoma based upon gene expression
US20180282820A1 (en) Monitoring treatment or progression of myeloma
ES2614494T3 (es) Identificación basada en establecimiento de perfiles de expresión génica de firmas genómicas de mieloma múltiple de alto riesgo
US20120015906A1 (en) Uses of bortezomib in predicting survival in multiple myeloma patients
ES2603956T3 (es) Método y programa para determinar la sensibilidad a la quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de mama
Patel et al. High NPM1 mutant allele burden at diagnosis correlates with minimal residual disease at first remission in de novo acute myeloid leukemia
Gaksch et al. Residual disease detection using targeted parallel sequencing predicts relapse in cytogenetically normal acute myeloid leukemia
US20210102260A1 (en) Patient classification and prognositic method
Rose et al. A robust molecular pattern for myelodysplastic syndromes in two independent cohorts investigated by next-generation sequencing can be revealed by comparative bioinformatic analyses.
US20230108495A1 (en) Risk-stratification of meningioma patients
US20230073558A1 (en) Methods for predicting aml outcome
Sota et al. Comparative analysis of transformation methods for gene expression profiles in breast cancer datasets
WO2016008048A1 (en) Methods and devices for predicting anthracycline treatment efficacy
KR20230060494A (ko) 말초 t세포 림프종 예후 예측용 신규 바이오마커 및 이의 용도
Davidson et al. Molecular subtypes of high-grade serous ovarian cancer across racial groups and gene expression platforms
JP2013048561A (ja) 前立腺癌の予後の予測方法
EP3411517A1 (en) Method for identifying high-risk aml patients

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM