JP6023061B2 - ポリペプチド、ならびに呼吸器多核体ウイルス感染症の治療および制限における該ポリペプチドの使用 - Google Patents
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Description
さらなる態様では、本発明は、本発明のポリペプチドをコードする単離核酸、プロモータに作動可能に連結された本発明の単離核酸を含む組換え発現ベクター、および、本発明の組換え発現ベクターを含む組換え宿主細胞を提供する。
別の態様では、本発明は、RSV感染症を治療する方法であって、RSVに感染した対象個体に、該感染症を治療するのに有効な量の本発明のポリペプチド、ウイルス様粒子、または医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
(a)本発明の単離核酸、組換え発現ベクター、および組換え宿主細胞のうち少なくともいずれかと;
(b)薬学的に許容可能な担体と
を含む医薬組成物を提供する。
(a)本発明のポリペプチド、VLP、または組成物を、RSV結合抗体の候補を含む組成物と、RSV抗体がポリペプチド、VLP、または組成物に結合するのに適した条件下で接触させるステップと、
(b)ポリペプチド、VLP、または組成物とのRSV抗体複合体を検出するステップと
を含む方法を提供する。
(a)対象個体に、抗体応答を引き起こすのに有効な量の本発明のポリペプチド、VLP、および組成物のうち少なくともいずれかを投与するステップと、
(b)対象個体によって産生された抗体を単離するステップと
を含む方法を提供する。
(a)フォールディング核として使用されるべきポリペプチド構造モチーフを定義するステップと、
(b)(i)該ポリペプチド構造モチーフとの適合性を有するポリペプチドスカフォールドについての標的三次元トポロジー、および(b)該ポリペプチド構造モチーフに置き換えられるべき該標的三次元トポロジーの領域、を定義するステップと、
(c)該ポリペプチド構造モチーフの原子座標の終点から延長ポリペプチド鎖を成長させるステップと、
(d)該ポリペプチド構造モチーフの主鎖二面角を固定状態に維持しながら延長ポリペプチド鎖をフォールディングするステップと、
(e)標的三次元トポロジーに対するポリペプチド主鎖の根平均二乗偏差(rmsd)のユーザ定義の閾値を満たすフォールディングされたポリペプチド鎖を、対象とするポリペプチドスカフォールドとして同定するステップと、
を含む方法を提供する。
引用された参照文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に援用される。本願においては、別途記載のない限り、利用される技法はいくつかのよく知られた参照文献、例えば
サムブルック(Sambrook)ら、「分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning: A Laboratory Manual)」、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)、1989年、D.ゲッデル(D. Goeddel)編、「メソッズ・イン・エンザイモロジー(Methods in Enzymology)」第185巻、「遺伝子発現技術(Gene Expression Technology)」、米国カリフォルニア州サンディエゴ、アカデミックプレス(Academic Press)、1991年、M.P.ドイツァー(M.P. Deutshcer)編、「メソッズ・イン・エンザイモロジー(Methods in Enzymology)」、「タンパク質精製の手引き(Guide to Protein Purification)」、アカデミックプレス社(Academic Press, Inc.)、1990年;イニス(Innis)ら、「PCRプロトコール:方法および応用の手引き(PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications)」、米国カリフォルニア州サンディエゴ、アカデミックプレス(Academic Press)、1990年、R.I.フレシュニー(R.I. Freshney)、「動物細胞の培養:基本技術マニュアル(Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique)」、第2版、米国ニューヨーク州ニューヨーク、リス社(Liss, Inc.)、1987年、E.J.マレー(E.J. Murray)編、「遺伝子の導入および発現プロトコール(Gene Transfer and Expression Protocols)」、米国ニュージャージー州クリフトン、ヒューマナ出版社(The Humana Press Inc.)、第109〜128ページ、ならびにアンビオン(Ambion)1998年カタログ(米国テキサス州オースティン、アンビオン)、のうちいずれかに見られるものである。
第1の態様において、本発明は、下記すなわち:
(−/G)(−/S)(M/L/R/F)SD(R/A/I/M/V/L)(R/M)KD(L/A/V)E(E/R/K/D)R(L/F/I/A)DK(L/F/A)(L/V/F/M)EA(A/V/F/I/L)KNK(E/M/L/F/W/V)DK(F/M/E/I/V)KAA(M/L/F/I)RK(R/E/G/D/Q)(G/D/P/W/E/Q)(Q/I/P/K/F)(R/Q/K/S/G/H)EER(M/K/R/A)KD(W/L/M/K)(A/M/K/F)K(I/F/L/E/K/D)(A/V/M/F/L)R(D/K/E/Y)E(F/V/A/R/M/L)EQ(F/L/A/V/M)R(K/R)A(V/M/I)RN(F/R/V/I/A/Y)(L/E/A)(S)(E)(A/L)(L)(S)K(I)(N)D(Y/M/L)(P)I(T)(N)(D)(D/Q/K)(K)(K)(L)(T/I/M/V/A)(S)(N)(D/K)(A/T/L/V/I)(K/L/I)K(F/Y/K/E/R/L)(D/A/V/M)(A)(E/I/R)(V/A/M/L)(A/E/K/F/M/W)KK(L/I/V)E(A/L)(F/M/L/E/I)(K/A/V/M/I/L)AD(A/V/I)E(E/R/D/K/I/A)(A/M/K/L/W)(A/F/V/K)TQ(−/G)(−/S)(−/W)(配列番号1)
のアミノ酸配列を含むかまたは該アミノ酸配列で構成されている単離ポリペプチドを提供する。
1つの好ましい実施形態では、ポリペプチドは下記すなわち:
(−/G)(−/S)(M/L/R/F)SD(R/A/I/M/V)RKD(L/A/V)E(E/R/K/D)R(L/F/I/A)DK(L/F/A)(L/V/F)EA(A/V/F/L)KNK(M/L/F/V)DK(F/M/E/I)KAA(M/L/F/I)RK(R/E/G/D)(G/D/P/W/Q)(Q/I/P/F)(R/Q/K/S/H)EER(M/K/R/A)KD(W/L/M/K)(A/M/K/F)K(I/F/L/E/K/D)(A/V/M/F/L)R(D/K/Y/E)E(F/V/A/R/M)EQ(F/L/A/V/M)R(K/R)A(V/M/I)RN(F/R/V/I/Y)(L/E/A)SE(A/L)LSKIND(Y/M/L)PITND(D/Q/K)KKL(T/I/M/V/A)SND(T/L/V/I)(K/L/I)K(F/Y/K/E/L)(D/A/V/M)A(E/I/R)(V/A/M/L)(E/K/F/W)KK(L/I/V)E(A/L)(F/M/L/E/I)(K/A/V/M/L)AD(A/V/I)E(E/R/D/K/I/A)(A/M/K/L/W)(A/F/V)TQ(−/G)(−/S)(−/W)(配列番号2)
のアミノ酸配列を含むかまたは該アミノ酸配列で構成されている。
さらなる好ましい実施形態では、ポリペプチドは下記すなわち:
(−/G)(−/S)(M/L/R/F)SD(I/M)RKD(L/A)E(E/R/D)R(F/A)DK(L/F/A)(V/F)EA(A/V/L)KNK(L/F/W)DK(F/M/I)KAA(L/F/I)RK(E/G/D)(G/D/W/Q)(Q/I/P/F)(Q/K/S/H)EER(M/R/A)KD(W/L/M)(M/K/F)K(F/L/K/D)(A/M/L)R(Y/K)E(V/A/M)EQ(L/A/M)R(K/R)A(V/M/I)RN(F/R/I/Y)(L/E/A)SE(A/L)LSKIND(M/L)PITND(D/Q)KKL(I/M/A)SND(L/V/I)(K/L/I)K(F/Y/E/L)(D/A/V/M)A(E/I/R)(V/A/L)(E/F/W)KK(L/I)EA(M/L/I)(K/A/M/L)AD(A/V/I)E(R/D/I/A)(M/K/L/W)(A/F/V)TQ(−/G)(−/S)(−/W)(配列番号3)
のアミノ酸配列を含むかまたは該アミノ酸配列で構成されている。
さらなる好ましい実施形態では、ポリペプチドは、
>FFL_001
GSRSDMRKDAERRFDKFVEAAKNKFDKFKAALRKGDIKEERRKDMKKLARKEAEQARRAVRNRLSELLSKINDMPITNDQKKLMSNDVLKFAAEAEKKIEALAADAEDKFTQGSW(配列番号4);
>FFL_002
GSLSDVRKDVEKRIDKALEAFKNKMDKEKAAFRKDPPSEERRKDKKKEFREEREQVRKAIRNVLSEALSKINDLPITNDKKKLVSNDVIKKVAEMKKKVELEVADVEKKVTQGSW(配列番号5);
>FFL_004
GSMSDARKDLEERLDKLLEAAKNKMDKFKAAMRKRGQREERKKDWAKIVRDEFEQFRKAVRNFLSEALSKINDYPITNDDKKLTSNDTKKFAAEVEKKLEAFKADVEEAATQ(配列番号6);
>FFL_005
GSMSDIRKDLEERFDKLVEALKNKVDKMKAAFRKDQFHEERMKDWFKDLRKEVEQMRRAVRNYASEALSKINDLPITNDDKKLASNDVLKLVAEVWKKLEAILADVEAWFTQ(配列番号7);
>FFL_006
GSFSDIRKDAEDRADKAFEAAKNKFDKIKAAIRKDWPSEERAKDLMKKARYEMEQARRAIRNIESEALSKINDLPITNDQKKLASNDIIKEMARLFKKLEALMADIEILVTQ(配列番号8);
および>FFL_007
GSLSDIRKDAERRFDKLVEAVKNKLDKMKAALRKEGQQEERMKDLMKFMRKEVEQLRKAMRNFLSEALSKINDMPITNDDKKLISNDLKKYDAIAEKKLEAMKADVERMATQGSW(配列番号9)
からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むかまたは該アミノ酸配列で構成されている。
本明細書中に開示されるように、本発明者らは、エピトープの立体配座の安定化および免疫系への提示のためのタンパク質スカフォールドを設計するためのコンピュータ計算方法を開発した。この方法はMotaエピトープに適用されて本発明のポリペプチドが設計され、該ポリペプチドは、モノマーであり、熱安定性が高く、かつMotaへの結合親和性が極めて高いことが示される。
該方法がRSV感染を治療することからなる場合、1つ以上のポリペプチド、VLP、または組成物は、RSVに既に感染している対象個体、またはRSVに感染しているであろうことを示す症状(例えば、限定するものではないが、下気道感染、上気道感染、細気管支炎、肺炎、発熱、気力低下、食欲減退、反復性喘鳴、および喘息)を患っている対象個体に投与される。本明細書中で使用されるように、「治療する」または「治療」とは、下記すなわち:(a)対象個体におけるRSV力価の低減;(b)対象個体におけるRSV力価の何らかの増大の制限;(c)RSV症状の重症度の低減;(d)感染後のRSV症状の発症の制限または予防;(e)RSV症状の悪化の抑制;(f)以前にRSV感染の症状を示した対象個体におけるRSV症状の再発の制限または予防、のうち1つ以上を達成することを意味する。一実施形態の方法では、ポリペプチド、VLP、または組成物は、既に存在している感染症の改善および新たなRSVウイルスによる感染症の予防の提供のうち少なくともいずれか一方を行うために、「治療ワクチン」として使用される。
(a)本発明の単離核酸、組換え発現ベクター、および組換え宿主細胞のうち少なくともいずれかと;
(b)薬学的に許容可能な担体と
を含む医薬組成物を提供する。この態様では、本発明の核酸、発現ベクター、および宿主細胞は、対象個体において、コードされたポリペプチドをin vivoで発現することによりコードされたポリペプチドに対する免疫応答を誘発するための、ポリヌクレオチド系免疫原性組成物として使用することができる。ポリヌクレオチドを動物に投与するための様々な方法が利用可能である。動物に特定のポリヌクレオチドを導入するのに適した方法の選択は、当分野の技術の範囲内にある。本発明のポリヌクレオチドは、当分野で既知の他の方法、例えばトランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、形質導入、細胞融合、DEAEデキストラン法、リン酸カルシウム沈澱法、リポフェクション(リソソーム融合)、またはDNAベクタートランスポーターによっても対象個体に導入可能である(例えば、ウー(Wu)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)、1992年、第267巻、p.963〜967を参照のこと)。
(a)本発明のポリペプチド、VLP、または組成物を、RSV結合抗体の候補を含む組成物と、RSV抗体がポリペプチド、VLP、または組成物に結合するのに適した条件下で接触させるステップと;
(b)ポリペプチド、VLP、または組成物とのRSV抗体複合体を検出するステップと、を含む方法を提供する。この態様では、該方法は、RSV結合抗体の候補が本発明のポリペプチド中に存在するRSV Fエピトープを認識するか否かを決定するために実施される。任意の適切な組成物、例えば、限定するものではないが、適切な対象個体(RSVに感染した人など)由来の体液試料(血清、全血など)、ナイーブライブラリ、修飾ライブラリ、および、RSV特異的免疫応答を示すヒト提供者から直接作製されたライブラリが使用されうる。アッセイは、ポリペプチドに対する抗体の結合を促進するのに適した条件下で実施され、そのような条件は本明細書中の教示に基づいて当業者により決定されうる。任意の適切な検出アッセイ、例えば、限定するものではないが、均一系および不均一系の免疫学的測定法であって、ラジオイムノアッセイ(RIA)、ELISA、免疫蛍光検査法、免疫組織化学的検査、FACS、BIACOREおよびウエスタンブロット解析などが使用可能である。該方法は溶液中で行われてもよいし、本発明のポリペプチドを、担体または基材、例えば微量定量プレート(例えばELISA用)、メンブレンおよびビーズなどに結合または付着させてもよい。担体または基材は、ガラス、プラスチック(例えばポリスチレン)、多糖類、ナイロン、ニトロセルロース、またはテフロン(登録商標)などで作製されうる。そのような支持体の表面は、一面に均質であっても、多孔性であってもよく、かつ任意の好都合な形状のものであってよい。この態様で使用される本発明のポリペプチドは、所与のアッセイに適した任意の検出技法に有用なタグを提供するために、上記に開示されるようなコンジュゲートを含むこともできる。さらなる実施形態では、RSV F結合抗体は標準的な手順を用いて単離される。1つの実施形態では、該方法は、当分野における標準的な技法を使用した蛍光活性化細胞選別法(FACS)によるポリペプチド特異的な記憶B細胞の単離を含むこともできる(例えば、サイエンス(Science)のDOI:10.1126/science.1187659を参照のこと)。
(a)抗体応答を引き起こすのに有効な量の本発明のポリペプチド、VLP、および組成物のうち少なくともいずれかを対象個体に投与するステップと;
(b)対象個体によって産生された抗体を単離するステップと
を含む方法を提供する。本発明のポリペプチドは、本発明のポリペプチドを認識する抗体を生成するためにも使用されうる。該方法は、本発明のポリペプチド、VLP、または組成物を対象個体に投与するステップを含む。そのような抗体は、例えば、RSV研究に使用することができる。この実施形態に使用される対象個体は、抗体生産のために一般に使用される対象個体、例えば、限定するものではないが、哺乳動物、例えばげっ歯動物、ウサギ、ヤギ、ヒツジなどである。生成される抗体はポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のいずれかであってよい。ポリクローナル抗体は、適切な動物(例えばマウスまたはウサギ)に抗原ポリペプチドを注射(例えば皮下注射または筋肉内注射)することにより産生される。その後、抗体は該動物から採取された血液試料から得られる。ポリクローナル抗体を生産するために使用される技術は、広く文献に記載されている。対象個体によって産生されたポリクローナル抗体は、例えば、該抗体を産生させたポリペプチドを基材に結合させ、その基材に該抗体を結合させ、さらにその基材から溶出させることにより、さらに精製可能である。当業者であれば、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の精製および濃縮のうち少なくともいずれか一方のための様々な標準的技法について精通しているであろう。モノクローナル抗体は当分野で既知の技法を使用して生成されてもよい。
(a)フォールディング核として使用されるべきポリペプチド構造モチーフを定義するステップと、
(b)(i)該ポリペプチド構造モチーフとの適合性を有するポリペプチドスカフォールド用の標的三次元トポロジー、および(ii)該ポリペプチド構造モチーフに置き換えられるべき該標的三次元トポロジーの領域、を定義するステップと、
(c)該ポリペプチド構造モチーフの原子座標の終点から延長ポリペプチド鎖を成長させるステップと、
(d)該ポリペプチド構造モチーフの主鎖二面角を固定状態に維持しながら延長ポリペプチド鎖をフォールディングするステップと、
(e)標的三次元トポロジーに対するポリペプチド主鎖の根平均二乗偏差(rmsd)のユーザ定義の閾値を満たすフォールディングされたポリペプチド鎖を、対象とするポリペプチドスカフォールドとして同定するステップと
を含みうる。
フォールド・フロム・ループス(Fold From Loops)
FFLプロトコールはROSETTA(商標)ソフトウェア・パッケージに実装された。FFLプロトコールは、始動時の入力として構造モチーフおよびフォールディングされるべき標的トポロジーのpdbファイルを必要とする(図1)。ここでは、入力された構造モチーフは、モタビズマブのFab部分との複合体で結晶化されたRSVペプチド‐エピトープであった(PDBid 3IXT)。3ヘリックス束の標的トポロジーは、次の基準すなわち:ヘリックス束にヘリックス・ターン・ヘリックスモチーフが存在すること;テンプレートの標的トポロジーとして使用されるタンパク質の熱安定性が高いこと、に基づいて選択された。FFLプロトコールは2つの主要な段階すなわち:I)大規模な立体配座サンプリングを用いる低解像度段階と、II)配列設計および限定された立体配座サンプリングの反復を用いる全原子の段階とに分けられる。
延長ポリペプチド鎖を入力モチーフの終点に付加し、残基の総数をテンプレートトポロジーの残基総数と一致させた。入力モチーフが挿入されるトポロジーの残基はループ・ファイルを通じて定義され、入力モチーフの位置から、付加するポリペプチド鎖の長さが決定された。この低解像度段階では、ポリペプチド鎖の表現は粗雑であり、主鎖の原子のみが明示的に表現され、側鎖は球体として表現された。
大きな立体配座空間が調査される低解像度段階の後、生成されたモデルは、天然のトポロジーの座標に対する該モデルのRMSDに従ってフィルタリングされた。ここでは、5ÅのRMSD閾値が使用されて、標的トポロジーと構造的に近いモデルが配列設計段階に移され、モデルが規定の閾値を上回る場合、該モデルは自動的に廃棄された。入力モチーフ由来の元の側鎖立体配座が回復され、全原子段階の全体にわたって固定された。
設計の選択
品質フィルタ
典型的には10,000個の設計物が各FFLの実行によって生成され、適用される最初のフィルタはRosetta(商標)全原子エネルギーに基づき、RosettaEnergy(商標)による最良の50個の設計についてさらに検討がなされた。次に、最良の構造的特徴を備えた設計物を選択するために複合フィルタが適用された。検討された構造的特徴は、Rosetta(商標)において実装されるようなラマチャンドラン・スコア;水素結合に関与しない埋没した極性原子の数;および、RosettaHoles(商標)アルゴリズムによるコアパッキング判定であった。この3つの特徴による上位25個以内の設計モデルが次の段階に移行された。
Rosetta(商標)エネルギー関数の長期にわたり認識されてきた問題点は、周知のとおり溶媒に曝露される残基を正確に設計する能力がないことであり、考えられる原因の1つは適切な静電学的パラメータ化の不在に関係している。この既知の問題点を回避するために、FFL後の設計の第1のステップでは、溶媒に曝露される部位にテンプレートトポロジーとして使用されるタンパク質の残基と同一の残基を定めた。
設計の最小化
FFL設計物の大きさをさらに縮小するために、motaエピトープと接触しないタンパク質セグメントが除去された。
発現および精製
非標識タンパク質
スカフォールド構築物をコードするDNAセグメントは、コドン使用を最適化してRNA構造物(コドン・デバイス(Codon Devices)、ジェンスクリプト社(Genscript Corp.))を用いて合成され、pET29(イー・エム・ディー・バイオサイエンシズ(EMD Biosciences))にサブクローニングされ、ArcticExpress(商標)大腸菌(インビトロジェン(Invitrogen))の形質転換に用いられた。単一コロニーは、10mLのルリア・ブロス(LB)+カナマイシン(100mg/ml)中にて37℃で一晩増殖させた。このスタータカルチャーが1LのLB+カナマイシンへと拡大され、37℃でインキュベートされた。細胞が対数増殖期に達した時、250μMのIPTGを培養物に添加してタンパク質発現を誘導し、次いで細胞を12℃で一晩インキュベートした。その後、培養物をペレット化してスタートバッファー(160mMイミダゾール、4M塩化ナトリウム、160mMリン酸ナトリウム)中に再懸濁し、プロテアーゼ阻害剤タブレット(ノバジェン(Novagen))を添加して該細胞懸濁液を−20℃で冷凍した。
免疫研究用の低エンドトキシンのタンパク質を調製するために、細菌のペレットを界面活性剤バッファー(50mM NaH2PO4、500mM NaCl、10mMイミダゾール、0.5mg/mlリゾチーム、0.01mg/ml DNアーゼ、0.1% Triton(登録商標)X114)中に別途再懸濁し、また別途Ni++樹脂を、10mMイミダゾール、50mM NaH2PO4、500mM NaCl、0.1%Triton(登録商標)X114で最初に洗浄した。
FFL_001、FFL_005、FFL_006およびFFL_007のアイソトープ標識試料を、1g/Lの15N塩化アンモニウムを補足したMOPS最小培地で増殖させた。このスタータカルチャーは1LのMOPSに拡大され、37℃で一晩インキュベートされた。増殖を継続するために3mlの40% 15Nグルコースを添加し、ODλ=600に到達した時、タンパク質発現を誘導するために250μMのIPTGを培養物に添加し、次いで細胞を16℃で一晩インキュベートした。
精製されたタンパク質の単分散度および分子量を、静的光散乱デバイス(miniDAWN TREOS(登録商標)、ワイアット(Wyatt))にインライン接続されたHPLC(アジレント(Agilent)、1200系)よってさらに測定した。100μlの1〜2mg/mLタンパク質試料が使用され、収集データはASTRA(商標)ソフトウェア(ワイアット(Wyatt))で解析した。
溶液の熱安定性(Tm)は、アビブ(Aviv)62A DS分光計における円偏光二色性(CD)によって測定された。15〜25μMのタンパク質の遠紫外線波長スキャン(190〜260nm)が、1mm路程のキュベットで収集された。温度により誘発されたタンパク質変性が、210nmにおける楕円率の変化により追跡測定された。実験は1〜99度の温度範囲にわたって3分おきに2℃刻みで実施され、得られたデータは平均残基楕円率に変換されて二状態モデルにフィッティングされた。
NMR試料は、25mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、pH7.0、および90%H2O/10%D2O中に500uMの濃度で調製された。FFL_001、FFL_005、FFL_006およびFFL_007のHSQCスペクトルは、アクティブシールドされたz‐グラジエント三重共鳴cryo‐probeが装備されたBruker Avance(商標)600MHz NMR分光器で記録された。スペクトルはすべて25℃で記録された。スペクトルは、NMRPipe(商標)およびNMRView(商標)を使用して処理された(1、2)。
実験はすべて、送液バッファーとしてHBSEP(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTAおよび0.005%(v/v)サーファクタントP20(Surfactant P20))(ジー・イー・ヘルスケア(GE Healthcare))を用いて25℃でBiacore 2000(ジー・イー・ヘルスケア(GE Healthcare))において実行された。結合解析については、200〜500レスポンスユニット(response unit:RU)のモタビズマブIgGが、アミンで連結された8000〜9000RUのマウス抗ヒトIgG(ヒト抗体捕捉キット(Human Antibody Capture kit)、ジー・イー・ヘルスケア(GE Healthcare))を含有するCM5センサチップ上に捕捉された。この表面上に、様々なタンパク質濃度の試料が流速50〜100μl/分にて二連で注入された。必要に応じ、流速10μl/分での3M MgCl2の2回の60秒間注入により、表面の再生が実施された。1つのフローセルは抗ヒトIgGのみを含み、そのアナライトとの相互作用がリファレンスとして使用された。別法として、エピトープがセンサチップにアミンでカップリングされ、Mota Fabが上述と同じ流速で注入される別の様式が使用された。
モタビズマブに結合したRSV Fの部位Aペプチドの構造を、スカフォールディング(scaffolding)のための標的結合部位として使用した。(図2)このペプチド構造(PDBID:3IXTのP鎖)はヘリックス・ターン・ヘリックスモチーフであり、このことは、本発明者らが3ヘリックス束を上記スカフォールドの標的トポロジーとして選択するように導いた。PDBID:3LHP(S鎖)の構造が特定の3ヘリックス束として選択された。FFL設計の手順の詳細は表1に示されている。FFLシミュレーションに使用される種々のパラメータおよびフィルタリング基準が概説されている。手動での介入段階も、実施されるコア突然変異の数、設計物の初期のRosettaエネルギーならびに突然変異および全原子精密化ステップ後のRosettaエネルギーに関連して概説されている。
エピトープに対する免疫応答を向上させるために、FFL_001スカフォールドはHepBcAg粒子の表面にコンジュゲートされた。該スカフォールドは、スカフォールド中のエピトープに対向する端部に遺伝子工学的に導入されたシステインと、HepBcAgの主要な免疫優性領域の先端上に遺伝子工学的に導入されたリジンとの間のヘテロ二機能性の架橋剤を介してコンジュゲートされた。これにより、該スカフォールドは、エピトープがコンジュゲート粒子の径方向に外側の面に露出するように配向された。
FFL_001スカフォールドおよびHepBcAGのコンジュゲーションは、10%ショ糖および1%CHAPSを使用して標準的な条件下で実行され、その結果、ショ糖勾配超遠心分離の精製フラクションについて行われたSDS‐PAGEゲルの密度計測分析によれば、各HepB粒子におよそ75個のFFL_001スカフォールドが取り付けられた。該FFL_001コンジュゲート粒子へのMotaの結合については、Mota IgGをセンサチップ上に捕捉し、次いでMota IgGでコーティングされた表面にFFL_001粒子を結合させることによるSPRで評価され、続いてMota Fabをアナライトとして使用し、Mota‐IgGに捕捉されたFFL_001粒子へのMota Fabの結合の動態を評価した。このようにして、FFL_001コンジュゲート粒子がFFL_001モノマーと同様の高い親和性でMotaに結合することが確認された(データは示さない)。
Claims (20)
- 配列番号2のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 配列番号3のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 配列番号4〜9からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 配列番号4、配列番号5、配列番号7、および配列番号9からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 配列番号4、配列番号7、および配列番号9からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離されたポリペプチドが、そのN末端、C末端、またはそれらの両方を介して、自己集合可能なタンパク質に融合しているポリペプチド。
- 請求項5に記載の単離されたポリペプチドが、そのN末端、C末端、またはそれらの両方を介して、自己集合可能なタンパク質に融合しているポリペプチド。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする単離核酸。
- プロモータに作動可能に連結された請求項8に記載の単離核酸を含む組換え発現ベクター。
- 請求項9に記載の組換え発現ベクターを含む組換え宿主細胞。
- 請求項5または7に記載のポリペプチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 呼吸器多核体ウイルス(RSV)感染症の治療薬の製造における、請求項5または7に記載のポリペプチドの使用。
- RSV感染症の発症を制限するための医薬の製造における、請求項5または7に記載のポリペプチドの使用。
- 対象個体において免疫応答を引き起こすための医薬の製造における、請求項5または7に記載のポリペプチドの使用。
- (a)請求項5または7に記載のポリペプチドをコードする単離核酸、プロモータに作動可能に連結された前記単離核酸を含む組換え発現ベクター、および前記組換え発現ベクターを含む組換え宿主細胞のうち少なくともいずれかと、
(b)薬学的に許容可能な担体と
を含む、医薬組成物。 - 対象個体におけるRSVを原因とする疾患のモニタリング、およびRSVワクチンによる免疫に対する対象個体の応答のモニタリングのうち少なくともいずれか一方を行うための方法であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチドまたは請求項11に記載の医薬組成物を、対象個体由来の体液と接触させるステップと、対象個体の体液中のRSV結合抗体を検出するステップとを含む方法。
- 体液は血清または全血を含む、請求項16に記載の方法。
- RSV結合抗体を検出する方法であって、
(a)請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチドまたは請求項11に記載の医薬組成物を、RSV結合抗体の候補を含む組成物と、RSV抗体が前記ポリペプチドまたは前記医薬組成物に結合するのに適した条件下で生体外において接触させるステップと、
(b)前記ポリペプチドまたは前記医薬組成物とのRSV抗体複合体を検出するステップと
を含む方法。 - RSV抗体を単離するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- RSV抗体を生産する方法であって、
(a)非ヒト対象個体に、抗体応答を引き起こすのに有効な量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリペプチドまたは請求項11に記載の医薬組成物を投与するステップと、
(b)前記非ヒト対象個体によって産生された抗体を単離するステップと
を含む方法。
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