JP6011999B2 - Method for producing N-acylamino acid or N-acylpeptide using amino acid ionic liquid - Google Patents
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Description
本発明は、イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドを利用してＮ−アシルアミノ酸又はＮ−アシルペプチドを合成する方法に関する。 The present invention relates to a method for synthesizing an N-acyl amino acid or N-acyl peptide using an ionic liquidized amino acid or peptide.
Ｎ−アシルアミノ酸、例えば、アシルグリシンおよびアシルグルタミン酸は、シャンプー、洗剤、化粧品などに配合される界面活性剤として用いられる。従来、これらの物質は、アミノ酸と脂肪酸クロライドとをアルカリ条件下、水及び任意の親水性有機溶媒中で縮合することによって製造されてきた（特許文献１）。ここで脂肪酸クロライドは、脂肪酸と三塩化リン（ＰＣｌ3）から合成されるが、三塩化リンは毒物であり、取り扱いが困難であった。また、三塩化リンはリンの価格高騰が懸念され、入手が困難になりつつある。さらに、上記縮合反応では、副生する塩（ＮａＣｌ）を除去するための別工程が必要であった。
また、脂肪酸とアミノ酸とを加熱してＮ−アシルアミノ酸を合成する方法も行われてきた(特許文献２)。しかし、この方法は、グルタミン酸のように合成反応の原料として使用できないアミノ酸も存在し、必ずしもすべてのＮ−アシルアミノ酸を合成できる製造方法ではなかった。
一方、イオン液体化されたアミノ酸については、近年合成に成功して以来注目を集めており（非特許文献１）、その利用に関する検討は始まったばかりである（特許文献３、特許文献４）。
N-acyl amino acids such as acyl glycine and acyl glutamic acid are used as surfactants incorporated in shampoos, detergents, cosmetics and the like. Conventionally, these substances have been produced by condensing amino acids and fatty acid chlorides in water and any hydrophilic organic solvent under alkaline conditions (Patent Document 1). Here, the fatty acid chloride is synthesized from a fatty acid and phosphorus trichloride (PCl 3 ). However, phosphorus trichloride is a poison and difficult to handle. In addition, phosphorus trichloride is becoming difficult to obtain due to concerns about the rising price of phosphorus. Further, in the condensation reaction, a separate step for removing the salt (NaCl) by-produced is necessary.
A method of synthesizing an N-acylamino acid by heating a fatty acid and an amino acid has also been performed (Patent Document 2). However, this method includes amino acids that cannot be used as raw materials for synthesis reactions, such as glutamic acid, and is not necessarily a production method that can synthesize all N-acyl amino acids.
On the other hand, ionic liquid amino acids have attracted attention since they were successfully synthesized in recent years (Non-patent Document 1), and studies on their use have just begun (Patent Documents 3 and 4).
本発明は、脂肪酸クロライドを使用せずに、Ｎ−アシルアミノ酸又はＮ−アシルペプチドを合成する方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a method for synthesizing an N-acyl amino acid or an N-acyl peptide without using a fatty acid chloride.
本発明は、（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドと、（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルとを、（Ａ）：（Ｂ）のモル比が１：１０〜１０：１の条件下で反応させると、良好にＮ−アシルアミノ酸又はＮ−アシルペプチドを製造することができるとともに、上記課題を解決できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は以下の内容を含み得るものである。
［１］
（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドと、（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルとを、（Ａ）：（Ｂ）のモル比が１：１０〜１０：１の条件下で反応させる工程を含む、Ｎ−アシルアミノ酸又はＮ−アシルペプチドの製造方法。
［２］
（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルを構成する脂肪酸が、炭素数４〜４１の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪酸から選択される、［１］記載の製造方法。
［３］
（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルを構成する脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、ヤシ油脂肪酸、パーム油脂肪酸、マカデミアナッツ油脂肪酸、ヒマワリ種子油脂肪酸、コメヌカ油脂肪酸、およびダイマージリノール酸から選択される、［１］に記載の製造方法。
In the present invention, (A) an ionic liquidized amino acid or peptide is reacted with (B) a fatty acid or an ester thereof under a condition where the molar ratio of (A) :( B) is 1:10 to 10: 1. In this case, the N-acylamino acid or N-acyl peptide can be produced satisfactorily, and the above-described problems can be solved.
That is, the present invention can include the following contents.
[1]
(A) The process which makes the amino acid or peptide liquefied, and (B) fatty acid or its ester react on the conditions whose molar ratio of (A) :( B) is 1: 10-10: 1. , A method for producing an N-acylamino acid or an N-acyl peptide.
[2]
(B) The production method according to [1], wherein the fatty acid or the fatty acid constituting the ester thereof is selected from saturated or unsaturated linear or branched fatty acids having 4 to 41 carbon atoms.
[3]
(B) Fatty acid constituting the fatty acid or its ester is caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, oleic acid, coconut oil fatty acid, palm oil fatty acid, macadamia nut oil The production method according to [1], which is selected from fatty acids, sunflower seed oil fatty acids, rice bran oil fatty acids, and dimer linoleic acid.
［４］
（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルが、ラウリン酸メチルエステルである、［１］に記載の製造方法。
［５］
（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドが、
４級ホスホニウム型イオン、４級アンモニウム型イオン、イミダゾリウム型イオン、ピリジニウム型イオン、ピロリジニウム型イオンおよびピぺリジニウム型イオンから選択される少なくとも１種のカチオンと、
アミノ酸又はペプチドのアニオンとが、
イオン結合しているカルボキシラートである、［１］〜［４］の何れか１項記載の製造方法。
［６］
（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドを構成するカチオンが、４級アルキルホスホニウムイオン、４級アルキルアンモニウムイオン、ジアルキルイミダゾリウムイオン、アルキルピリジニウムイオン、ジアルキルピロリジニウムイオン及びジアルキルピぺリジニウムイオンから選ばれる少なくとも１種である、［１］〜［５］の何れか１項記載の製造方法。
［７］
前記４級アルキルホスホニウムイオン、４級アルキルアンモニウムイオン、ジアルキルイミダゾリウムイオン、アルキルピリジニウムイオン、ジアルキルピロリジニウムイオン及びジアルキルピぺリジニウムイオンにおけるアルキル基の炭素数が１〜１２である［６］に記載の製造方法。
[4]
(B) The manufacturing method as described in [1] whose fatty acid or its ester is lauric acid methyl ester.
[5]
(A) an amino acid or peptide that has been converted into an ionic liquid,
At least one cation selected from a quaternary phosphonium ion, a quaternary ammonium ion, an imidazolium ion, a pyridinium ion, a pyrrolidinium ion, and a piperidinium ion;
An amino acid or peptide anion,
The production method according to any one of [1] to [4], wherein the carboxylate is ion-bonded.
[6]
(A) The cation constituting the liquefied amino acid or peptide is selected from quaternary alkylphosphonium ions, quaternary alkylammonium ions, dialkylimidazolium ions, alkylpyridinium ions, dialkylpyrrolidinium ions and dialkylpiperidinium ions. The production method according to any one of [1] to [5], which is at least one kind.
[7]
The production according to [6], wherein the alkyl group in the quaternary alkylphosphonium ion, quaternary alkylammonium ion, dialkylimidazolium ion, alkylpyridinium ion, dialkylpyrrolidinium ion and dialkylpiperidinium ion has 1 to 12 carbon atoms. Method.
［８］
（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドを構成するアミノ酸が、プロリン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、アラニン、β−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、及びアルギニンから選択される、［１］〜［７］の何れか１項記載の製造方法。
［９］
（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドが、アミノ酸又はペプチドのアミノ基又はカルボキシル基の少なくとも一部において保護されているものである、［１］〜［８］の何れか１項記載の製造方法。
［１０］
反応が、０〜２００℃の温度で行われる、［１］〜［９］の何れか１項記載の製造方法。
［１１］
反応が、６０〜８０℃の温度で行われる、［１］〜［９］の何れか１項記載の製造方法。
［１２］
反応が、不活性ガス雰囲気下で行われる、［１］〜［１１］の何れか１項記載の製造方法。
［１３］
不活性ガスが、アルゴンである、［１２］記載の製造方法。
[8]
(A) An amino acid constituting an ionic liquid or peptide is a proline, glycine, N-methylglycine, alanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, threonine, glutamic acid, aspartic acid, lysine, and The production method according to any one of [1] to [7], which is selected from arginine.
[9]
(A) The production according to any one of [1] to [8], wherein the ionic liquidized amino acid or peptide is protected at least in part of the amino group or carboxyl group of the amino acid or peptide. Method.
[10]
The production method according to any one of [1] to [9], wherein the reaction is performed at a temperature of 0 to 200 ° C.
[11]
The method according to any one of [1] to [9], wherein the reaction is performed at a temperature of 60 to 80 ° C.
[12]
The production method according to any one of [1] to [11], wherein the reaction is performed in an inert gas atmosphere.
[13]
The production method according to [12], wherein the inert gas is argon.
本発明によると、脂肪酸クロライドを使用せずに、Ｎ−アシルアミノ酸又はＮ−アシルペプチドを合成することができる。本発明では、イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドが、反応原料のみならず反応溶媒としても作用するため、反応原料を高濃度化することができ、かつ従来の三塩化リンを使用する方法等と比べて小さな反応設備でも製造が可能となる。さらに、合成反応において脂肪酸クロライドを使用しないので、三塩化リンのような毒物の混入を回避できると共に、ＮａＣｌのような塩の除去も必要ない。 According to the present invention, an N-acylamino acid or N-acyl peptide can be synthesized without using a fatty acid chloride. In the present invention, since the amino acid or peptide that has been converted into an ionic liquid acts not only as a reaction raw material but also as a reaction solvent, the concentration of the reaction raw material can be increased, and a conventional method using phosphorus trichloride, etc. In comparison, it is possible to manufacture even a small reaction facility. Furthermore, since no fatty acid chloride is used in the synthesis reaction, contamination with poisons such as phosphorus trichloride can be avoided, and removal of salts such as NaCl is not necessary.
［（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチド］
本発明では、（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドを反応原料として用いる。
当該イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドとしては、４級化ヘテロ原子を有する化合物を構成するカチオン（例えば、４級ホスホニウム型イオン、４級アンモニウム型イオン、イミダゾリウム型イオン、ピリジニウム型イオン、ピロリジニウム型イオンおよびピぺリジニウム型イオン等）と、アミノ酸又はペプチドのアニオンとがイオン結合しているものが挙げられる。本発明においては、カルボキシラート、つまり、アミノ酸又はペプチド中のカルボキシル基により、上記４級化ヘテロ原子を有する化合物を構成するカチオンとイオン結合を形成しているものが好ましい。
具体的に上記カチオンは、４級アルキルホスホニウムイオン、４級アルキルアンモニウムイオン、ジアルキルイミダゾリウムイオン、アルキルピリジニウムイオン、ジアルキルピロリジニウムイオン及びジアルキルピぺリジニウムイオンから選ばれる少なくとも１種が好ましく、４級アルキルホスホニウムイオンまたは４級アルキルアンモニウムイオンから選ばれる少なくとも１種がより好ましく、４級アルキルホスホニウムイオンがさらに好ましい。
上記カチオンにおけるアルキル基の各炭素数は１〜１２であるのが好ましく、より好ましくは１〜６であり、最も好ましくは１〜４である。複数あるアルキル基は同一でも異なっていてもよい。４級アルキルホスホニウムイオン、４級アルキルアンモニウムイオンの場合には、同一であるのが好ましい。
炭素数が１〜１２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、等が挙げられる。
炭素数が１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
炭素数が１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
[(A) Amino acid or peptide in ionic liquid form]
In the present invention, (A) an ionic liquidized amino acid or peptide is used as a reaction raw material.
As the ionic liquid amino acid or peptide, a cation constituting a compound having a quaternized hetero atom (for example, quaternary phosphonium ion, quaternary ammonium ion, imidazolium ion, pyridinium ion, pyrrolidinium type) Ions and piperidinium-type ions) and amino acid or peptide anions are ionically bonded. In the present invention, a carboxylate, that is, an amino acid or a carboxyl group in a peptide that forms an ionic bond with a cation constituting the compound having a quaternized hetero atom is preferable.
Specifically, the cation is preferably at least one selected from quaternary alkylphosphonium ions, quaternary alkylammonium ions, dialkylimidazolium ions, alkylpyridinium ions, dialkylpyrrolidinium ions and dialkylpiperidinium ions, and quaternary alkylphosphoniums. At least one selected from ions or quaternary alkyl ammonium ions is more preferable, and quaternary alkyl phosphonium ions are more preferable.
It is preferable that each carbon number of the alkyl group in the said cation is 1-12, More preferably, it is 1-6, Most preferably, it is 1-4. A plurality of alkyl groups may be the same or different. In the case of a quaternary alkylphosphonium ion and a quaternary alkylammonium ion, it is preferably the same.
Examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, sec-pentyl group, tert- Examples include pentyl group, isopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 2-ethylhexyl group, tert-octyl group, nonyl group, isononyl group, decyl group, isodecyl group, undecyl group, dodecyl group, and the like.
Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, sec-pentyl group, tert- A pentyl group, an isopentyl group, a hexyl group, etc. are mentioned.
Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include methyl group, ethyl group, isopropyl group, propyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
より具体的に上記カチオンとしては、テトラブチルホスホニウムイオン、テトラエチルホスホニウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、ヘキシルトリエチルアンモニウムイオン、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムイオン、１，３−ジメチルイミダゾリウムイオン、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムイオン、１−ブチル−３−メチルピリジニウムイオン、１−ブチルピリジニウムイオン、１−メチル−１−ブチルピロリジニウムイオンなどが挙げられる。上記カチオンとしては、テトラブチルホスホニウムイオン、テトラエチルホスホニウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、またはヘキシルトリエチルアンモニウムイオンが好ましく、テトラブチルホスホニウムイオン、またはテトラエチルホスホニウムイオンがより好ましく、テトラブチルホスホニウムイオンがさらに好ましい。
これらは、塩化物、臭化物、水酸化物などとして、東京化成工業株式会社、北興化学株式会社や東洋合成株式会社などから容易に入手することができる。
かさ高い有機カチオンとアニオンとを組み合わせた塩は融点が低く、低温でも溶融状態にある。このような塩類のうち、融点が100℃以下のものはイオン液体（ionic liquid）とよばれ、特に常温で液体状態のものを常温イオン液体（room temperature ionic liquid）という。例えば、「イオン液体とコロイド化学」（福岡大学理学集報36（1）：45-54）に記載された１−ブチル-３-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（bmimBF4）等を言い、この文献の内容は、本件明細書の記載に含まれるものとする。
More specifically, the cation includes tetrabutylphosphonium ion, tetraethylphosphonium ion, tetramethylammonium ion, tetraethylammonium ion, tetrabutylammonium ion, hexyltriethylammonium ion, 1-ethyl-3-methylimidazolium ion, 1, Examples include 3-dimethylimidazolium ion, 1-butyl-3-methylimidazolium ion, 1-butyl-3-methylpyridinium ion, 1-butylpyridinium ion, 1-methyl-1-butylpyrrolidinium ion, and the like. The cation is preferably a tetrabutylphosphonium ion, a tetraethylphosphonium ion, a tetramethylammonium ion, a tetraethylammonium ion, a tetrabutylammonium ion, or a hexyltriethylammonium ion, more preferably a tetrabutylphosphonium ion or a tetraethylphosphonium ion, More preferred is butylphosphonium ion.
These can be easily obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Hokuko Chemical Co., Ltd., Toyo Gosei Co., Ltd. and the like as chlorides, bromides, hydroxides and the like.
Salts combining bulky organic cations and anions have a low melting point and are in a molten state even at low temperatures. Among such salts, those having a melting point of 100 ° C. or lower are called ionic liquids, and those in a liquid state at room temperature are called room temperature ionic liquids. For example, 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate (bmimBF4) described in “Ionic liquids and colloid chemistry” (Fukuoka University Journal of Science 36 (1): 45-54) The contents shall be included in the description of this specification.
本発明の「イオン液体化されたアミノ酸又はペプチド」を構成するアミノ酸としては、一分子内にアミノ基とカルボキシ基を少なくとも一つずつ有するものであれば、特に限定されないが、例えば、プロリン（Pro）、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、バリン(Val)、ロイシン(leu)、イソロイシン(Ile)、グリシン(Gly)、Ｎ−メチルグリシン、メチオニン(Met)、セリン(Ser)、アラニン(Ala)、β−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、スレオニン（Thr）、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン (Gln)、グルタミン酸(Glu)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、及びアルギニン(Arg)、またはそれらの誘導体などが挙げられる。これらのアミノ酸のうち、プロリン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、アラニン、β−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、及びアルギニンが好ましく、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、アラニン、β−アラニン、Ｎ−メチル−β−アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、及びアルギニンがより好ましく、グリシン、グルタミン酸、及びリジンがより好ましい。 The amino acid constituting the “ionic liquidized amino acid or peptide” of the present invention is not particularly limited as long as it has at least one amino group and one carboxyl group in one molecule. For example, proline (Pro ), Tyrosine (Tyr), phenylalanine (Phe), valine (Val), leucine (leu), isoleucine (Ile), glycine (Gly), N-methylglycine, methionine (Met), serine (Ser), alanine (Ala) ), Β-alanine, N-methyl-β-alanine, threonine (Thr), aspartic acid (Asp), glutamine (Gln), glutamic acid (Glu), histidine (His), lysine (Lys), and arginine (Arg) Or derivatives thereof. Of these amino acids, proline, glycine, N-methylglycine, alanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, threonine, glutamic acid, aspartic acid, lysine, and arginine are preferred, glycine, N-methylglycine, Alanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, glutamic acid, aspartic acid, lysine, and arginine are more preferable, and glycine, glutamic acid, and lysine are more preferable.
ペプチドとしては、前記アミノ酸の２以上がペプチド結合で結合した化合物が挙げられる。ペプチドを構成するアミノ酸の数は１００以下が好ましく、５０以下がより好ましく、１０以下がさらに好ましく、５以下がさらにより好ましい。 Examples of the peptide include compounds in which two or more of the amino acids are bound by a peptide bond. The number of amino acids constituting the peptide is preferably 100 or less, more preferably 50 or less, further preferably 10 or less, and still more preferably 5 or less.
本発明の「イオン液体化されたアミノ酸又はペプチド」としては、アミノ基又はカルボキシル基の少なくとも一部が保護されていてもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、（Ｃ7−Ｃ10）アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、（Ｃ7−Ｃ14）アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
In the “ionic liquidized amino acid or peptide” of the present invention, at least a part of the amino group or carboxyl group may be protected.
Examples of the protecting group for the amino group include a formyl group, (C 1 -C 6 ) alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), (C 1 -C 6 ) alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxy) Carbonyl, tert-butoxycarbonyl), benzoyl group, (C 7 -C 10 ) aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), (C 7 -C 14 ) aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9- (Fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), ( C 2 -C 6) alkenyl group (e.g., 1-Ali ), And the like. These groups are substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (C 1 -C 6 ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), nitro groups and the like. It may be substituted with a group.
カルボキシ基の保護基としては、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、（Ｃ7−Ｃ10）アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the carboxyl group include (C 1 -C 6 ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), (C 7 -C 10 ) aralkyl groups (eg, benzyl). ), phenyl group, trityl group, a silyl group (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert- butyldimethylsilyl, tert- butyldiethylsilyl, tert- butyldiphenylsilyl), (C 2 -C 6) alkenyl group (Eg, 1-allyl) and the like. These groups are substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (C 1 -C 6 ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), nitro groups and the like. It may be substituted with a group.
本発明の「（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチド」は、例えば、上記の４級化ヘテロ原子を有する化合物（例えば、上記４級ホスホニウム型イオン、４級アンモニウム型イオン、イミダゾリウム型イオン、ピリジニウム型イオン、ピロリジニウム型イオンおよびピペリジニウム型イオン等から選ばれる１種以上のカチオンと、水酸化物イオンからなる化合物）とアミノ酸又はペプチドとを例えば、略等モルで混合し、非減圧下、もしくは減圧下（特に限定されないが、例えば2500〜20000Pa(または20〜150mmHg)）で加熱し（好ましくは40〜70℃）、水を蒸発させて脱水縮合して、イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドを調製することができる。
なお、４級化ヘテロ原子を有する化合物、アミノ酸及びペプチド、イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドについての非特許文献１（Acc. Chem. Res. 2007, 40, pp.1122-1129）の記載は、本件明細書の記載に含まれるものとする。
The “(A) ionic liquidized amino acid or peptide” of the present invention is, for example, a compound having the quaternized hetero atom (for example, the quaternary phosphonium ion, the quaternary ammonium ion, the imidazolium ion). , One or more cations selected from a pyridinium ion, a pyrrolidinium ion, a piperidinium ion, and the like, and a compound comprising a hydroxide ion) and an amino acid or a peptide, for example, are mixed in an approximately equimolar amount, Alternatively, an amino acid or peptide that has been ionic liquidized by heating (preferably, 40 to 70 ° C.) under reduced pressure (for example, 2500 to 20000 Pa (or 20 to 150 mmHg)), evaporating water and performing dehydration condensation Can be prepared.
In addition, the description of Non-Patent Document 1 (Acc. Chem. Res. 2007, 40, pp. 1122-1129) about a compound having a quaternized heteroatom, an amino acid and a peptide, and an amino acid or peptide that has been made into an ionic liquid, It shall be included in the description of this specification.
［（Ｂ）脂肪酸又はそのエステル］
本発明では、上記（Ａ）成分と反応させる第２の成分として、（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルを用いる。
ここで（Ｂ）脂肪酸又は該脂肪酸のエステルを構成する脂肪酸は、炭素数４〜４１の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪酸が好ましい。脂肪酸又はそのエステルは単一の成分からなる脂肪酸又はエステルでも、複数の成分からなる脂肪酸又はエステルからなるものでも良く、例えば、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ツベルクロステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、α-リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ-リノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、アラキドン酸、ドコサペンタエン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、ヒマシ油脂肪酸、脱水ヒマシ油脂肪酸、マカデミアナッツ油脂肪酸、ヤシ油脂肪酸、ピーナッツ油脂肪酸、魚油脂肪酸、菜種油脂肪酸（カノラ油脂肪酸）、ハイブリッドヒマワリ油脂肪酸、ヒマワリ油脂肪酸、ヒマワリ種子油脂肪酸、パーム油脂肪酸、綿実油脂肪酸、大豆油脂肪酸、サンフラワー油脂肪酸、小麦胚芽油脂肪酸、コメヌカ油脂肪酸、ゴマ油脂肪酸、コーン油脂肪酸、月見草種子油脂肪酸、ラノリン脂肪酸、非ヒドロキシラノリン脂肪酸、ヒドロキシラノリン脂肪酸、乳脂肪脂肪酸等が挙げられる。これらの脂肪酸は、水素添加がされていてもよい。また、不飽和脂肪酸の分子間重合反応によって得られる二塩基酸であるダイマー酸（例えばダイマージリノール酸）であってもよい。これらは混合して使用することもできる。
[(B) Fatty acid or ester thereof]
In this invention, (B) fatty acid or its ester is used as a 2nd component made to react with the said (A) component.
Here, (B) the fatty acid or the fatty acid constituting the fatty acid ester is preferably a saturated or unsaturated linear or branched fatty acid having 4 to 41 carbon atoms. The fatty acid or ester thereof may be a fatty acid or ester composed of a single component or a fatty acid or ester composed of a plurality of components, for example, butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, caprin Acid, lauric acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, tuberculostearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, α-linolenic acid, stearidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosapentaenoic acid , Docosahexaenoic acid, linoleic acid, γ-linolenic acid, dihomo-γ-linolenic acid, arachidonic acid, docosapentaenoic acid, oleic acid, elaidic acid, erucic acid, nervonic acid, castor oil fatty acid, dehydrated castor oil fatty acid, macadamia nut oil Fatty acid, coconut oil fatty acid, peanut fat Fatty acid, fish oil fatty acid, rapeseed oil fatty acid (canola oil fatty acid), hybrid sunflower oil fatty acid, sunflower oil fatty acid, sunflower seed oil fatty acid, palm oil fatty acid, cottonseed oil fatty acid, soybean oil fatty acid, sunflower oil fatty acid, wheat germ oil fatty acid, rice bran Examples include oil fatty acids, sesame oil fatty acids, corn oil fatty acids, evening primrose seed oil fatty acids, lanolin fatty acids, non-hydroxy lanolin fatty acids, hydroxy lanolin fatty acids, and milk fat fatty acids. These fatty acids may be hydrogenated. Moreover, dimer acid (for example, dimer dilinoleic acid) which is a dibasic acid obtained by the intermolecular polymerization reaction of unsaturated fatty acid may be sufficient. These can also be used as a mixture.
これらのうち、炭素数６〜３６の脂肪酸が好ましく、炭素数８〜２４の脂肪酸がより好ましい。飽和の脂肪酸が好ましく、直鎖の脂肪酸が好ましい。
具体的には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、ヤシ油脂肪酸、パーム油脂肪酸、マカデミアナッツ油脂肪酸、ヒマワリ種子油脂肪酸、コメヌカ油脂肪酸、またはダイマージリノール酸が好ましく、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、ヤシ油脂肪酸、パーム油脂肪酸がより好ましく、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸がさらに好ましい。
脂肪酸のエステルとしては、上記脂肪酸のアルキルエステル、グリセリンエステルおよびベンジルエステルが挙げられる。アルキルのアルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換の、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、メチル基、エチル基がより好ましい。
Among these, fatty acids having 6 to 36 carbon atoms are preferable, and fatty acids having 8 to 24 carbon atoms are more preferable. Saturated fatty acids are preferred and linear fatty acids are preferred.
Specifically, caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, oleic acid, coconut oil fatty acid, palm oil fatty acid, macadamia nut oil fatty acid, sunflower seed oil fatty acid, rice bran Oil fatty acid or dimer linoleic acid is preferable, caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, oleic acid, coconut oil fatty acid, palm oil fatty acid are more preferable, and caprin Acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid are more preferable.
Examples of fatty acid esters include alkyl esters, glycerin esters, and benzyl esters of the above fatty acids. Examples of the alkyl group of the alkyl include a linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably it is a C1-C3 alkyl group, and a methyl group and an ethyl group are more preferable.
特に好ましい上記（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルは、カプリン酸、カプリン酸メチルエステル、カプリン酸エチルエステル、ラウリン酸、ラウリン酸メチルエステル、ラウリン酸エチルエステル、ミリスチン酸、ミリスチン酸メチルエステル又はミリスチン酸エチルエステルである。中でもラウリン酸メチルエステルが（Ｂ）成分として好適である。 Particularly preferred (B) fatty acid or ester thereof is capric acid, capric acid methyl ester, capric acid ethyl ester, lauric acid, lauric acid methyl ester, lauric acid ethyl ester, myristic acid, myristic acid methyl ester or myristic acid ethyl ester. It is. Among them, lauric acid methyl ester is suitable as the component (B).
本発明では、上記（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドと、（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルとを、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１０〜１０：１の条件下で反応させる。好ましくは、（Ａ）：（Ｂ）＝６：１〜１：６、より好ましくは、（Ａ）：（Ｂ）＝２：１〜１：２で反応させる。本発明では、（Ａ）成分に、（Ｂ）成分が溶解して、反応が行われる。従って、（Ａ）成分を、（Ｂ）成分に対して等モル以上の量で反応させることが好ましい場合もある。 In the present invention, (A) the amino acid or peptide that has been liquefied and (B) a fatty acid or an ester thereof are reacted under the conditions of (A) :( B) = 1: 10 to 10: 1. Preferably, (A) :( B) = 6: 1 to 1: 6, more preferably (A) :( B) = 2: 1 to 1: 2. In this invention, (B) component melt | dissolves in (A) component, and reaction is performed. Accordingly, it may be preferable to react the component (A) in an amount of equimolar or more with respect to the component (B).
本発明では、反応場に（Ｃ）水を存在させてもよい。（Ｃ）水が存在する場合には、その量は反応場全体の５０質量％以下であるのが好ましく、３０質量％以下であるのがより好ましく、５質量％以下であるのがさらに好ましく、実質的に存在しないことがさらにより好ましい。
本発明では、反応場が不活性ガス雰囲気下、好ましくは、窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス雰囲気下であることが好ましい。
In the present invention, (C) water may be present in the reaction field. (C) When water is present, the amount thereof is preferably 50% by mass or less, more preferably 30% by mass or less, and further preferably 5% by mass or less, based on the entire reaction field. Even more preferably, it is substantially absent.
In the present invention, the reaction field is preferably an inert gas atmosphere, preferably a nitrogen gas, helium gas, or argon gas atmosphere.
本発明では、（Ａ）イオン液体化されたアミノ酸又はペプチドと（Ｂ）脂肪酸又はそのエステルとの反応は、両者を混合し、例えば、０〜２００℃の温度、好ましくは、室温（２０℃）〜１００℃、より好ましくは６０℃〜８０℃の温度に保持して行うのが好ましい。反応の終了はＨＰＬＣによる生成物反応の停止確認により確認するのが好ましく、最終反応生成物は、樹脂、有機溶媒、および晶析の方法により単離するのがよく、その同定はＨＰＬＣにより行うのがよい。
尚、アミノ基又はカルボキシ基が保護されている（Ａ）成分のアミノ酸又はペプチドを反応原料として用いた場合には、これらの保護基を、常法により、例えば、接触還元法等により、脱離（脱保護）させることができる。
In the present invention, (A) the reaction of an ionic liquid amino acid or peptide and (B) a fatty acid or an ester thereof is a mixture of both, for example, a temperature of 0 to 200 ° C., preferably room temperature (20 ° C.). It is preferable to carry out the reaction at a temperature of -100 ° C, more preferably 60 ° C-80 ° C. The completion of the reaction is preferably confirmed by confirming the termination of the product reaction by HPLC, and the final reaction product is preferably isolated by resin, organic solvent, and crystallization method, and identification is performed by HPLC. Is good.
In addition, when the amino acid or peptide of component (A) in which the amino group or carboxy group is protected is used as a reaction raw material, these protecting groups are removed by a conventional method, for example, a catalytic reduction method or the like. (Deprotection).
本発明の合成方法により得られたＮ−アシルアミノ酸又はＮ−アシルペプチドは、界面活性剤、油剤、ゲル化剤、紛体、抗菌剤、抗ウィルス剤、美白剤、抗シワ剤等に使用することができ、種々の化粧料（医薬部外品を含む）に配合することができる。例えば、石鹸、洗顔料（クリーム状、ぺースト状、液状、ジェル状、エアゾールなど）、ヘアシャンプー、ボディシャンプー、シャワージェルなどの清浄用組成物、歯磨きなどの口腔組成物などなど、幅広い用途で使用することができる。
次に本発明を実施例により具体的に説明する。なお、実施例は本発明の単なる例示であり、特に断らない限り、本発明の範囲が実施例に限定されることはない。
The N-acylamino acid or N-acylpeptide obtained by the synthesis method of the present invention should be used for surfactants, oils, gelling agents, powders, antibacterial agents, antiviral agents, whitening agents, antiwrinkle agents, etc. And can be blended into various cosmetics (including quasi drugs). For example, soap, facial cleanser (cream, paste, liquid, gel, aerosol, etc.), hair shampoo, body shampoo, shower gel and other cleaning compositions, toothpaste and other oral compositions, etc. Can be used.
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples. In addition, an Example is a mere illustration of this invention, and the range of this invention is not limited to an Example unless there is particular notice.
実施例１
（Ａ）成分として、市販のイオン液体化グリシン−テトラブチルホスホニウム（以下Ｇｌｙ−ＴＢＰ、片山製薬所製、無色透明の液体、水分含量０．１１質量％）を用いた。
高純度アルゴン雰囲気化において、上記Ｇｌｙ−ＴＢＰの１ｋｇに対し、ラウリン酸メチルエステル（以下Ｌａｕ−ＯＭｅ、和光純薬工業株式会社製）が５００ｍｍｏｌとなるようにＬａｕ−ＯＭｅを加え（Ｇｌｙ−ＴＢＰ：Ｌａｕ−ＯＭｅのモル比＝６：1）溶解させた。得られた溶液をよく攪拌して溶液全体が均一になったことを確認後、水浴中で攪拌しながら６０℃に加熱して反応を開始した。各経時サンプルをＨＰＬＣで分析し、Ｎ−アシルアミノ酸（Ｎ−ラウロイルグリシン）の生成確認を行った。８６時間後のＮ−アシルアミノ酸（Ｎ−ラウロイルグリシン）の収率は、約８２％であった。
Example 1
As the component (A), commercially available ionic liquid glycine-tetrabutylphosphonium (hereinafter Gly-TBP, manufactured by Katayama Pharmaceutical Co., Ltd., colorless transparent liquid, water content 0.11% by mass) was used.
In a high-purity argon atmosphere, Lau-OMe is added to 1 kg of the Gly-TBP so that lauric acid methyl ester (hereinafter Lau-OMe, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is 500 mmol (Gly-TBP: The molar ratio of Lau-OMe = 6: 1) was dissolved. After stirring the obtained solution well and confirming that the whole solution became uniform, the reaction was started by heating to 60 ° C. with stirring in a water bath. Each time-lapsed sample was analyzed by HPLC, and production of N-acylamino acid (N-lauroylglycine) was confirmed. The yield of N-acylamino acid (N-lauroylglycine) after 86 hours was about 82%.
実施例２
上記Ｇｌｙ−ＴＢＰに対し、Ｌａｕ−ＯＭｅが等モル（Ｇｌｙ−ＴＢＰ：Ｌａｕ−ＯＭｅのモル比＝１：１）となるようにＬａｕ−ＯＭｅを加える以外は実施例１と同様にしてＮ−アシルアミノ酸（Ｎ−ラウロイルグリシン）を得た。反応開始から８６時間後の収率は、約６２％であった。
Example 2
N-acyl is the same as in Example 1 except that Lau-OMe is added in an equimolar amount (Gly-TBP: Lau-OMe molar ratio = 1: 1) to Gly-TBP. An amino acid (N-lauroylglycine) was obtained. The yield after 86 hours from the start of the reaction was about 62%.
実施例３
反応を８０℃で行った以外は、実施例２と同様にしてＮ−アシルアミノ酸（Ｎ−ラウロイルグリシン）を得た。反応開始から５４時間後に得られたＮ−アシルアミノ酸（Ｎ−ラウロイルグリシン）の収率は、６９％であった。
Example 3
An N-acylamino acid (N-lauroylglycine) was obtained in the same manner as in Example 2 except that the reaction was performed at 80 ° C. The yield of N-acylamino acid (N-lauroylglycine) obtained 54 hours after the start of the reaction was 69%.
実施例４
（Ａ）成分として、上記Ｇｌｙ−ＴＢＰの代わりに市販のイオン液体化リジン−テトラブチルホスホニウム（以下Ｌｙｓ−ＴＢＰ、片山製薬所製、無色透明の液体、水分含量０．１１質量％）を用いた以外は、実施例３と同様にしてＮ−アシルアミノ酸（Ｎε−ラウロイルリジン及びＮα−ラウロイルリジン）を得た。反応開始から７２時間後に得られたＮ−アシルアミノ酸の収率は、Ｎε−ラウロイルリジンが約３２％、Ｎα−ラウロイルリジンが約２３％であった。
Example 4
As the component (A), a commercially available ionic liquid lysine-tetrabutylphosphonium (hereinafter Lys-TBP, manufactured by Katayama Pharmaceutical Co., Ltd., colorless transparent liquid, water content 0.11% by mass) was used in place of the Gly-TBP. Except for the above, N-acylamino acids (N ε -laurolysine and N α -lauroyllysine) were obtained in the same manner as in Example 3. The yield of N-acylamino acid obtained 72 hours after the start of the reaction was about 32% for N ε -lauroyl lysine and about 23% for N α -lauroyl lysine.
実施例５
（Ａ）成分として、上記Ｇｌｙ−ＴＢＰの代わりに市販のイオン液体化グルタミン酸−テトラブチルホスホニウム（以下Ｇｌｕ−ＴＢＰ、片山製薬所製、無色透明の液体、水分含量０．１１質量％）を用いた以外は、実施例３と同様にしてＮ−アシルアミノ酸（Ｎ−ラウロイルグルタミン酸）を得た。反応開始から５４時間後に得られたＮ−アシルアミノ酸(Ｎ−ラウロイルグルタミン酸)の収率は約１５％であった。
結果を以下の表１にまとめる。
Example 5
As the component (A), a commercially available ionic liquid glutamic acid-tetrabutylphosphonium (hereinafter referred to as Glu-TBP, manufactured by Katayama Pharmaceutical Co., Ltd., colorless transparent liquid, water content 0.11% by mass) was used in place of the Gly-TBP. Except for the above, an N-acylamino acid (N-lauroylglutamic acid) was obtained in the same manner as in Example 3. The yield of N-acylamino acid (N-lauroylglutamic acid) obtained 54 hours after the start of the reaction was about 15%.
The results are summarized in Table 1 below.
アシルアミノ酸の単離
実施例３により得られたＮ−ラウロイルグリシンに対し２倍容量のイオン交換水を加え、均一になるまでよく撹拌した。その後得られた混合液のpH測定を行いながら35%塩酸を滴下し、混合液のpHを３．０に調整した。ｐＨを３．０に調整した混合液には、白色結晶の析出が確認された。析出した白色結晶を桐山ロートにより固液分離した。分離して得られた結晶についてカールフィッシャー法による水分分析およびHPLCによる成分分析を実施したところ、Ｎ−ラウロイルグリシン結晶（純度９２％、水分含量３２％）が取得できたことを確認した。
Isolation of acylamino acid Two times the volume of ion-exchanged water was added to N-lauroylglycine obtained in Example 3, and the mixture was stirred well until uniform. Thereafter, 35% hydrochloric acid was added dropwise while measuring the pH of the obtained mixture, and the pH of the mixture was adjusted to 3.0. Precipitation of white crystals was confirmed in the mixed solution adjusted to pH 3.0. The precipitated white crystals were separated into solid and liquid using a Kiriyama funnel. Moisture analysis by the Karl Fischer method and component analysis by HPLC were performed on the crystals obtained by separation, and it was confirmed that N-lauroylglycine crystals (purity 92%, moisture content 32%) were obtained.
Claims (13)
４級ホスホニウム型イオン、４級アンモニウム型イオン、イミダゾリウム型イオン、ピリジニウム型イオン、ピロリジニウム型イオンおよびピぺリジニウム型イオンから選択される少なくとも１種のカチオンと、
アミノ酸又はペプチドのアニオンとが、
イオン結合しているカルボキシラートである、請求項１〜４の何れか１項記載の製造方法。 (A) an amino acid or peptide that has been converted into an ionic liquid,
At least one cation selected from a quaternary phosphonium ion, a quaternary ammonium ion, an imidazolium ion, a pyridinium ion, a pyrrolidinium ion, and a piperidinium ion;
An amino acid or peptide anion,
The production method according to any one of claims 1 to 4, wherein the carboxylate is ion-bonded.
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