JP5972448B2 - コピー数変異を検出する方法及びシステム - Google Patents
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Description
GC含有量により、いくつの群に窓口を分け、各群にあるタグ配列数の平均及び全ての窓口における配列数の平均に基づいて、補正係数を算出し、窓口におけるタグ配列の数を補正して、GC含有量について補正されたタグ配列の数を求めるGC補正ユニットと、
対照群の各窓口におけるタグの総数に対するGC含有量について補正されたタグ配列数の数値を算出し、この数値に基づいて、各対照試料に応じる各窓口の当該数値の平均を求め、上述平均及び試験サンプルのタグ配列の総数に基づいて、試験サンプルの各窓口における予期のタグ配列の数を算出し、GC補正されたタグ配列の数を、対照試料群の補正された予期のタグ配列数により補正し、補正されたタグ配列の数を求める窓口補正ユニットと
を含んでもよい。
コピー数変異(copy number variation, CNV):検出対象サンプル由来の核酸配列を正常なサンプル由来の核酸配列と比べて、1kb以上の核酸分子のコピー数に変化が生じることを意味する。それは、欠失、例えば微小欠失、挿入、例えば微挿入、マイクロ重複、重複、逆位、転座、及び複雑なマルチサイト変異が含まれる。
対照試料からDNA分子を抽出するステップ310A、
対照試料から抽出されたDNA分子をランダムに断片化してから、配列決定し、対照試料のDNA断片の配列決定配列データ(即ち、読み出し)を取得するステップ311A、
対照試料の読み出しを参照ゲノムと対比させるステップ312A、
参照配列に唯一に完全適合する読み出しの数(即ち、タグ配列数)を計算するステップ313A、
対照試料をバッチ補正するステップ314A、
検品を窓口補正するように、対照試料により、予期の窓口数を求めるステップ315A、
候補CNV破過点を選定し、有意差の最も小さい候補CNV破過点を削除し、削除された候補CNV破過点に位置している前の候補CNV破過点と次の候補CNV破過点とのp値を再計算し、残りの断片数が所定の数(例えば、24)になるまでに繰り返する(即ち、候補CNV破過点の選定及び断片化)ステップ316A、及び、
この場合、終了p値の平均を計算することにより、検品の処理における反復と合併を終了させる要件とする終了閾値として、終了p値を効果的に算出することができるステップ317A
を含む。
検品からDNA分子を抽出するステップ310B、
検品から抽出されたDNA分子をランダムに断片化してから、配列決定し、対照試料のDNA断片の読み出しを取得するステップ311B、
検品のDNA断片の読み出しを参照ゲノムと対比させるステップ312B、
参照配列に唯一に完全適合する読み出しの数(即ち、タグ配列数)を計算するステップ313B、
検品をバッチ補正するステップ314B、
検品を窓口補正するように、対照試料により、予期の窓口数を求めるステップ315B、
候補CNV破過点の選定及び断片化をするステップ316B、及び、
得られた結果を濾過するステップ317B
を含む。
1、DNAの抽出:Tiangen社の製造したTIANamp Micro DNAKit(DP316)からの操作マニュアルに従い、8サンプル(以下、Sample1、Sample2、Sample3…Sample8と呼ばれる)からDNAを抽出し、得られたDNAを利用して、訂正されたイルミナ/Hiseq2000からの明細書に従って、ライブラリーを構築し、500bpに集中したDNA分子の両端に配列決定用アダプターをつけ、サンプルに対して、異なるインデックス(index)をつけ、次に、フローセル(flow cell)の界面にある相補のアダプターをハイブリッドし、核酸分子を特定の条件下でクラスタにし、そして、両端を読んでシークエンシングし、100bpの長さを有するDNA断片の配列を得た。
8サンプルを検出及び検証した結果は、表1に示す。
(1)精度:50Mのデータにより、0.45の微小欠失を有する断片を、正確に検出できる。
(2)拡張可能性:最初のDNA量に対する要求を減らすために、配列決定されたデータの数を多くするほか、対照群を大きくすることにより、精度を向上させることができる。
(3)安定、広範囲:これまでに報告される方法においては、操作自体を詳細に説明しないが、本発明は、データによるバッチ補正、グループ補正、及び、断片化用条件の選定などに関する。
Claims (15)
- 検品中の核酸分子の少なくとも一部の配列情報を読み取るステップ、
該配列情報により、ゲノムの参照配列に唯一に完全適合するタグ配列を判断するステッ
プ、
ウィンドウにゲノムの参照配列を分割して、各ウィンドウに入るタグ配列の数を計算するステップ、
各ウィンドウにおけるタグ配列の数を、GC含有量について補正し、対照試料群の補正された予期のタグ配列数により補正し、補正されたタグ配列の数を求めるステップ、
ウィンドウの出発点又は終点を分界点として、補正されたタグ配列の数からなる数値群の有意性を両側ともに計算し、有意差の小さい分界点を候補CNV破過点として選定するステップ、及び、
各CNV破過点とその前のCNV破過点との間にある配列、及び、各CNV破過点とそ
の次のCNV破過点との間にある配列に対して、該二つの配列に含まれるウィンドウにおける補正されたタグ配列の数からなる数値群の有意性をそれぞれ計算した後、有意差の最も小さい候補CNV破過点を削除して、削除された候補CNV破過点の前の候補CNV破過点と次の候補CNV破過点との有意性を再計算し、すべての候補CNV破過点の有意性が終了閾値に満たないまでに繰り返すことにより、CNV破過点を判断するステップ
を含み、
CNV破過点を判断した後に、さらに、CNV破過点の間にある断片に対して、信頼水
準を求めるステップをさらに含み、
前述の信頼水準を求めるステップは、補正されたタグ配列数の分布により、対照群を利
用して、補正されたタグ配列数の正常な信頼区間を求めるステップ、及び、断片にある補
正されたタグ配列数の平均が信頼区間から逸脱する場合に、当該CNV破過点の間にある
断片は異常があると判断するステップ、を含み、
前述検品としては、ヒト由来のサンプルであり、羊膜腔内に穿刺して吸引採取した羊水
、絨毛採取した絨毛、経皮的臍帯血採取した臍帯血、自発的に流産した胎児からの組織、
及びヒト末梢血から選ばれるいずれかの1種である
ことを特徴とするコピー数変異を検出する方法。 - 検品中の核酸分子の少なくとも一部を配列決定することにより配列情報を読み取るステップをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 各ウィンドウは、参照となるタグ配列の数が同じであり、又は同じ長さを有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 終了閾値は、正常なサンプルからなる対照試料群により得られることを特徴とする請求
項1又は2に記載の方法。 - 前述の各ウィンドウにおけるタグ配列の数をGC含有量について補正するのは、
GC含有量に基づいて群にウィンドウを分け、各群のタグ配列数の平均及び全てのウィンドウにおけるタグ配列数の平均に応じて補正係数を算出し、ウィンドウにおけるタグ配列の数を補正して、GC含有量について補正されたタグ配列の数を求めるステップを含み、
及び/又は
対照試料群の補正された予期のタグ配列数は、対照群の各ウィンドウ毎にGC含有量について補正されたタグ配列数とタグの総数の比を算出し、該比に基づいて、各対照試料の対応のウィンドウの当該比の平均を求め、該平均及び試験サンプルのタグ配列の総数に基づいて、試験サンプルの各ウィンドウにおけるタグ配列の数の予期値を算出することにより求められる
ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 候補CNV破過点を選択する場合には、単染色体又は全ゲノムに環化反応を行うことを
特徴とする請求項5に記載の方法。 - 補正されたタグ配列の数が正規分布になり、前述信頼区間が95%信頼区間であること
を特徴とする請求項1に記載の方法。 - 異なる検品を区別するように、それぞれ、各試料のDNA断片に、異なるインデックスを追加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 検品中の核酸分子の少なくとも一部の配列情報を読み取る読み取りユニット、
該配列情報により、ゲノムの参照配列に唯一に完全適合するタグ配列を判断するタグ配列決定ユニット、
ウィンドウにゲノムの参照配列を分割して、各ウィンドウに入るタグ配列の数を計算するタグ配列数算出ユニット、
各ウィンドウにおけるタグ配列の数を、GC含有量について補正し、対照試料群の補正された予期のタグ配列数に基づいて補正し、補正されたタグ配列の数を求めるタグ配列数補正ユニット、
ウィンドウの出発点又は終点を分界点として、補正されたタグ配列の数からなる数値群の有意性を両側ともに計算し、有意差の小さい分界点を候補CNV破過点として選定する候補破過点選定ユニット、及び、
各CNV破過点とその前のCNV破過点との間にある配列、及び、各CNV破過点とそ
の次のCNV破過点との間にある配列に対して、該二つの配列に含まれるウィンドウにおける補正されたタグ配列の数からなる数値群の有意性をそれぞれ計算した後、有意差の最も小さい候補CNV破過点を削除し、削除された候補CNV破過点の前の候補CNV破過点と次の候補CNV破過点との有意性を再計算し、すべての候補CNV破過点の有意性が終了閾値に満たないまでに繰り返すことにより、CNV破過点を判断する破過点決定ユニットを含み、
破過点決定ユニットでCNV破過点を判断した後に、タグ配列数の分布により、対照群
を利用して、補正されたタグ配列数の正常な信頼区間を求め、断片にあるタグ配列数の平
均が信頼区間から逸脱する場合に、当該CNV破過点の間にある断片は異常があると判断
する破過点濾過ユニットをさらに含み、
前述検品としては、ヒト由来のサンプルであり、羊膜腔内に穿刺して吸引採取した羊水
、絨毛採取した絨毛、経皮的臍帯血採取した臍帯血、自発的に流産した胎児からの組織、
及びヒト末梢血から選ばれるいずれかの1種である
ことを特徴とするコピー数変異を検出するシステム。 - 各ウィンドウは、参照となるタグ配列の数が同じであり、又は同じ長さを有することを特徴とする請求項9に記載のシステム。
- 終了閾値は、正常なサンプルからなる対照試料群により得られることを特徴とする請求
項9に記載のシステム。 - 前記タグ配列数補正ユニットは、
GC含有量に基づいて群にウィンドウを分け、各群のタグ配列数の平均及び全てのウィンドウにおけるタグ配列数の平均に応じて補正係数を算出し、ウィンドウにおけるタグ配列の数を補正して、GC含有量について補正されたタグ配列の数を求めるGC補正ユニットと、
対照群の各ウィンドウ毎にGC含有量について補正されたタグ配列数とタグの総数の比を算出し、該比に基づいて、各対照試料の対応のウィンドウの当該比の平均を求め、該平均及び試験サンプルのタグ配列の総数に基づいて、試験サンプルの各ウィンドウにおけるタグ配列の数の予期値を算出することにより対照試料群の補正された予期のタグ配列数を求め、GC補正されたタグ配列の数を、対照試料群の補正された予期のタグ配列数により補正し、補正されたタグ配列の数を求めるウィンドウ補正ユニットと
を含むことを特徴とする請求項9に記載のシステム。 - 前述タグ配列の数が正規分布になり、前述信頼区間が95%信頼区間であることを特徴
とする請求項9に記載のシステム。 - 異なる検品を区別するように、それぞれ、各試料のDNA断片に、異なるインデックスを追加することを特徴とする請求項9に記載のシステム。
- 候補破過点選定ユニットで候補CNV破過点を選択する場合には、単染色体又は全ゲノ
ムに環化反応を行うことを特徴とする請求項9に記載のシステム。
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